• +Lenalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone est indiqué chez les patients adultes pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité.
• +Lenalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité
• +·Traitement initial: Lenalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +Le traitement par Lenalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ne doit pas être instauré si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est <1,0 x 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <50 x 109/l.
• +La dose initiale recommandée est de 25 mg de Lenalidomid Zentiva par voie orale en une prise par jour soit
• +a.les jours 1 à 14 de chaque cycle de traitement de 21 jours, soit
• +b.les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours.
• +Le bortézomib doit être administré par injection sous-cutanée (1,3 mg/m2 de surface corporelle) deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de 21 jours ou d'un cycle de 28 jours.
• +La dose recommandée de dexaméthasone est de
• +a.20 mg par voie orale une fois par jour les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 ou
• +b.40 mg par voie orale une fois par jour les jours 1 à 4 et 9 à 12 de chaque cycle.
• +Huit cycles de 21 jours ou six cycles de 28 jours maximum (traitement initial de 24 semaines) sont recommandés.
• +Tableau 1: Schéma posologique recommandé pour Lenalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +8 cycles maximum Jour (d’un cycle de 21 jours)
• + 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15-21
• +Lenalidomid Zentiva (25 mg) • • • • • • • • • • • • • •
• +Bortezomib (1.3 mg/m2) • • • •
• +Dexamethason (20 mg) • • • • • • • •
• +
• +ou
• +6 cycles maximum Jour (d’un cycle de 28 jours)
• + 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22-28
• +Lenalidomid Zentiva (25 mg) • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
• +Bortezomib (1.3 mg/m2) • • • •
• +Dexamethason (40 mg) • • • • • • • •
• +
• +·Poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas reçu une autogreffe de cellules souches: Lenalidomid Zentiva en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie
• +Continuation du traitement avec 25 mg de Lenalidomid Zentiva par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours en association avec la dexaméthasone. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une intolérance.
• +·Poursuite du traitement: autogreffe de cellules souches
• +Chez les patients dont le traitement par une autogreffe de cellules souches est poursuivi, une mobilisation des cellules souches hématopoïétiques devrait survenir au cours des premiers 4 cycles du traitement initial.
• -Ajustement de la posologie
• -La posologie de Lenalidomid Zentiva ou d'autres médicaments utilisés dans le cadre d'un traitement d'association (dexaméthasone, melphalan, prednisone) doit être adaptée en fonction des résultats cliniques et des valeurs de laboratoire.
• +Adaption de la dose
• +La posologie de Lenalidomid Zentiva ou d'autres médicaments utilisés dans le cadre d'un traitement d'association (dexaméthasone, melphalan, prednisone, bortézomib) doit être adaptée en fonction des résultats cliniques et des valeurs de laboratoire.
• +Lenalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité
• +Paliers de réduction de la posologie
• + Lénalidomide
• +Dose initiale 25 mg
• +Palier de dose -1 20 mg
• +Palier de dose-2 15 mg
• +Palier de dose -3 10 mg
• +Palier de dose -4 5 mg
• +Palier de dose -5 2,5 mg par jour ou 5 mg toutes les 48 h
• +
• +Thrombocytopénie
• +Modification de la numération plaquettaire Action recommandée
• +Chute <30 x 109/l Arrêt du traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• +Retour ≥50 x 109/l Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
• +Pour toute nouvelle rechute <30 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide
• +Retour ≥50 x 109l/l Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure. Ne pas prendre une dose inférieure à 2,5 mg une fois par jour.
• +
• +Neutropénie
• +Modification de la numération des neutrophiles Action recommandée a
• +Première chute <0,5 x 109/l ou neutropénie fébrile (fièvre ≥38 °C; <1 x 109/l) Retour ≥1 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
• +Pour toute nouvelle chute <0,5 x 109/l ou neutropénie fébrile Retour à ≥1 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure. Ne pas prendre une dose inférieure à 2,5 mg une fois par jour.
• +
• +a À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• +
• -Instructions posologiques particulières
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Posologies spéciales
• +Patients insuffisants hépatiques
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Patients insuffisants rénaux
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité éligibles à une greffe et qui reçoivent Lenalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, l'hémogramme complet doit être contrôlé tous les 7 jours (une fois par semaine) au cours du premier cycle de traitement et ensuite avant le début de chaque cycle consécutif. Des contrôles mensuels réguliers sont nécessaires (chaque 4 semaines) en cas de poursuite du traitement par Lenalidomid Zentiva en association avec la dexaméthasone.
• -Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration du lénalidomide avec de la dexaméthasone ou d'autres chimiothérapies (p.ex. melphalan et prednisone) est associée à un risque accru d'événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). Le risque thrombo-embolique veineux est plus faible chez les patients atteints d'un myélome multiple en traitement d'entretien après une autogreffe de cellules souches ainsi que chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou porteurs d'un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en.
• +Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration du lénalidomide avec de la dexaméthasone ou d'autres chimiothérapies (p.ex. melphalan et prednisone) est associée à un risque accru d'événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). Le risque thrombo-embolique veineux est plus faible chez les patients atteints d'un myélome multiple en traitement d'entretien après une autogreffe de cellules souches ainsi que chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou porteurs d'un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie.
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui avaient reçu le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, la fréquence des cancers hématologiques secondaires allait de 0,0% jusqu'à 0,8% et la fréquence des cancers secondaires solides de 0,4% jusqu'à 4,5%.
• +Chez les patients atteints d'un LF qui avaient été traités par une association de lénalidomide et rituximab, la fréquence des cancers hématologiques secondaires était de 0,7% et la fréquence des cancers secondaires solides de 1,4%.
• +Patients atteints d'un myélome multiple non traité éligibles à une greffe et qui ont reçu le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +Dans les études PETHEMA GEM2012 (données regroupées des bras A et B (RVd), n=458) et IFM 2009 (bras A (RVd), n=356) l'effet indésirable sévère suivant a été le plus fréquemment observé (≥5%) avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone:
• +·pneumonie (5,9%) dans l'étude PETHEMA GEM2012.
• +Dans l'étude PETHEMA GEM2012, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone administrés par voie sous-cutanée étaient la neuropathie périphérique (35,2%), la neutropénie (31,9%) et la thrombocytopénie (25,3%).
• +Dans l'étude IFM 2009, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone administrés par voie intraveineuse étaient la neuropathie périphérique (54,8%) et la lymphopénie (52,2%).
• +Patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe et traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +Dans l'étude SWOG S0777 (bras B (RVd), n=262), les effets indésirables sévères observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone par voie intraveineuse étaient plus fréquents (≥5%) que ceux observés avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone:
• +·hypotension (6,5%), infection pulmonaire (5,7%), déshydratation (5,0%).
• +Les effets indésirables plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone qu'avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone étaient la fatigue (73,7%), la neuropathie périphérique (71,8%), la thrombocytopénie (57,6%), la constipation (56,1%) et l'hypocalcémie (50,0%).
• -Occasionnels: Pneumonie atypique, pneumonie à Pneumocystis carinii, endocardite subaiguë, herpès ophtalmique, zona, infections des oreilles, candidose oesophagienne, réactivation du virus* (virus de l'hépatite B ou herpès zoster).
• +Occasionnels: Pneumonie atypique, pneumonie à Pneumocystis carinii, endocardite subaiguë, herpès ophtalmique, zona, infections des oreilles, candidose œsophagienne, réactivation du virus* (virus de l'hépatite B ou herpès zoster).
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• -Le lénalidomide inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires, dont le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) et les interleukines 1β (IL-1β), 6 (IL-6) et 12 (IL-12) des cellules mononucléaires du sang périphérique stimulées par des lipopolysaccharides (LPS), et provoque une formation accrue de la cytokine antiinflammatoire IL-10 dans les cellules stimulées par LPS.
• +Le lénalidomide inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires, dont le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) et les interleukines 1β (IL-1β), 6 (IL-6) et 12 (IL-12) des cellules mononucléaires du sang périphérique stimulées par des lipopolysaccharides (LPS), et provoque une formation accrue de la cytokine antiinflammatoire IL-10 dans les cellules stimulées par LPS.
• +Expérience clinique du lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, éligibles à une greffe
• +L'efficacité (conformément aux critères de réponse de l'International Myeloma Working Group, IMWG) et la sécurité du lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) ont été évaluées dans deux études cliniques multicentriques de phase III: PETHEMA GEM2012 et IFM 2009.
• +PETHEMA GEM2012
• +PETHEMA GEM2012 était une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée, de phase III, comparant 2 régimes de conditionnement (busulfan-melphalan et MEL200) administrés avant la greffe à des patients qui avaient reçu RVd en tant que traitement initial. RVd avait été administré pendant 6 cycles de 4 semaines (24 semaines). Les patients ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21, 1,3 mg/ m2 de bortézomib par voie sous-cutanée les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 de cycles consécutifs de 28 jours. À la suite du traitement initial, les patients ont reçu soit un régime de conditionnement par busulfan-melphalan soit par MEL200 (randomisation selon le rapport 1:1) et une AGSC. Par ailleurs, les patients ont reçu deux cycles de traitement supplémentaires (8 semaines) par RVd à la suite de l'AGSC. Au total, 458 patients ont été inclus dans l'étude.
• +Dans l'étude PETHEMA GEM2012, à la fin du traitement initial par RVd, les taux de VGPR ou mieux étaient à 67%, les taux de CR à 33% et 47% (217/458) des participants à l'étude étaient MRM-négatifs. 64% (196/305) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4). Les taux de VGPR ou mieux après la greffe étaient à 75%, les taux de CR à 44% et 59% (287/458) des participants à l'étude étaient MRM-négatifs. 79% (271/344) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4).
• +IFM 2009
• +IFM 2009 était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, contrôlée, de phase III visant à comparer RVd avec et sans AGSC en traitement initial chez des patients éligibles à une greffe atteints de myélome multiple non préalablement traité. Les patients ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 20 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de cycles consécutifs de 21 jours. RVd a été administré en 8 cycles de 3 semaines (24 semaines) sans AGSC immédiate (bras A) ou en trois cycles de 3 semaines (9 semaines) avant l'AGSC (bras B). Les patients dans le bras B ont reçu en outre deux cycles de 3 semaines supplémentaires de RVd après l'AGSC. Au total, 700 patients ont été inclus dans l'étude.
• +Dans l'étude IFM 2009, les taux de VGPR ou mieux à la fin du traitement initial étaient à 68% et les taux de CR à 31%. 57% (136/237) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4).
• +Expérience clinique avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe
• +L'étude SWOG S0777 a évalué l'administration supplémentaire de bortézomib à un traitement de base par le lénalidomide et la dexaméthasone en tant que traitement initial, suivi d'un traitement supplémentaire par Rd jusqu'à la progression de la maladie chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, pour lesquels une greffe de cellules souches n'était pas imminente.
• +Les patients dans le bras de traitement sous lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 20 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de cycles consécutifs de 21 jours pendant un maximum de huit cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients dans le bras de traitement avec le lénalidomide et la dexaméthasone (Rd) ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 et 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours pendant un maximum de six cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients dans les deux bras de traitement ont pris continuellement le schéma Rd: 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 et 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours. Il avait été prévu de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie.
• +Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 523 patients ont été inclus dans l'étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les deux bras.
• +Les résultats de la SSP (analyse du Comité d'adjudication indépendant (IRAC), règles de censure de l'EMA), avec une date d'échéance du 1er décembre 2016 et une période de suivi de l'évolution médiane des participants survivants de 60,6 mois, ont indiqué une réduction de 24% du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur de RVd (HR = 0,76; IC à 95%: 0,62; 0,94). La SSP médiane était de 41,7 mois (IC à 95%: 33,1; 51,5) dans le bras RVd contre 29,7 mois (IC à 95%: 24,2; 37,8) dans le bras Rd.
• +Chez les participants dans le bras RVd, une réduction du risque de décès de 28% a été observée par rapport au bras Rd (HR = 0,72; IC à 95% = 0,56 à 0,94). La SG médiane était globalement de 89,1 mois (IC à 95%: 76,1; non évaluable) dans le bras RVd, comparé à 67,2 mois (IC à 95%: 58,4; 90,8) dans le bras Rd. Les taux de VGPR ou mieux dans le bras RVd (58%) étaient également plus élevés que dans le bras Rd (32%).
• +
• -Des études ont été effectuées sur la toxicité pour l'animal en phase de développement (effets tératogènes et toxicité embryonnaire/foetale) chez le rat, le lapin et le singe. Au cours d'une étude chez le singe, le lénalidomide a été administré en doses pouvant aller jusqu'à 4 mg/kg/jour. Les résultats de l'étude indiquent que l'administration de lénalidomide à des singes femelles gravides a donné lieu à des malformations chez la progéniture comparables à celles causées par le thalidomide.
• +Des études ont été effectuées sur la toxicité pour l'animal en phase de développement (effets tératogènes et toxicité embryonnaire/fœtale) chez le rat, le lapin et le singe. Au cours d'une étude chez le singe, le lénalidomide a été administré en doses pouvant aller jusqu'à 4 mg/kg/jour. Les résultats de l'étude indiquent que l'administration de lénalidomide à des singes femelles gravides a donné lieu à des malformations chez la progéniture comparables à celles causées par le thalidomide.