• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Etoricoxib.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, povidonum K29-32, magnesii stearas, carmellosum natricum conexum*.
• -Filmüberzug: Hypromellosum, lactosum monohydricum#, titanii dioxidum (E 171), triacetinum, indigocarminum (E 132), ferri oxidum (E 172).
• -*Entspricht 0,06 mg (30 mg) bzw. 0,13 mg (60 mg) Natrium.
• -#lactosum monohydricum: 0,56 mg (30 mg) bzw. 1,12 mg (60 mg).
• +Composition
• +Principes actifs
• +étoricoxib.
• +Excipients
• +Noyau: Calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, povidonum K29-32, magnesii stearas, carmellosum natricum conexum*.
• +Film: Hypromellosum, lactosum monohydricum#, titanii dioxidum (E 171), triacetinum, indigocarminum (E 132), ferri oxidum (E 172).
• +*Équivalent 0,06 mg (30 mg) resp. 0,13 mg (60 mg) de sodium.
• +#lactosum monohydricum: 0,56 mg (30 mg) resp. 1,12 mg (60 mg).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Etoricoxib Sandoz ist indiziert zur symptomatischen Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Patienten mit Arthrosen.
• -Die Entscheidung, einen selektiven COX-2-Hemmer zu verschreiben, sollte auf einer Beurteilung des individuellen Gesamtrisikos eines Patienten basieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Etoricoxib Sandoz sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Therapie mit Etoricoxib Sandoz mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Arthrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Etoricoxib Sandoz wird oral eingenommen. Etoricoxib Sandoz kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Etoricoxib Sandoz est indiqué dans le traitement symptomatique des inflammations et douleurs chez les patients souffrant d'arthrose.
• +La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit s'appuyer sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +En raison de l'augmentation possible des risques cardiovasculaires du traitement par Etoricoxib Sandoz avec la dose et la durée de traitement, Etoricoxib Sandoz doit être utilisé à la dose minimale efficace pendant la période la plus courte possible. La nécessité et l'efficacité du traitement devront être évaluées régulièrement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Etoricoxib Sandoz est pris par voie orale. Etoricoxib Sandoz peut être pris indépendamment des repas.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg einmal täglich. Wenn bei einzelnen Patienten eine ungenügende Symptomlinderung erzielt wird, kann eine Dosis von 60 mg einmal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Falls damit auch kein erhöhter therapeutischer Nutzen erreicht wird, sollten andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden.
• -Ältere Patienten, Geschlecht und Rasse
• -Eine Dosisanpassung für ältere Patienten oder aufgrund von Geschlecht und Rasse ist nicht nötig.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) soll eine Tagesdosis von 60 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) soll die Dosis reduziert werden; eine Dosis von 60 mg jeden zweiten Tag soll nicht überschritten werden, eine Dosis von 30 mg täglich kann in Betracht gezogen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen Erfahrungen oder pharmakokinetische Daten vor (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Niereninsuffizienz
• -Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min sollte wegen den potenziellen pharmakodynamischen Auswirkungen eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden und die Nierenfunktion überwacht werden. Die Anwendung von Etoricoxib bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min ist kontraindiziert.
• -Anwendung bei Kindern
• -Etoricoxib Sandoz ist zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren kontraindiziert.
• -Kontraindikationen
• -Etoricoxib Sandoz ist kontraindiziert bei
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Etoricoxib oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• -·Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria oder allergieähnlichen Symptomen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika;
• -·im dritten Trimenon der Schwangerschaft und in der Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»);
• -·aktiven Magen- und/oder Duodenalulzera oder aktiven gastrointestinalen Blutungen;
• -·entzündlichen Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa);
• -·schwerer Leberfunktionsstörung (Leberzirrhose und Aszites);
• -·schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min);
• -·mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV);
• -·bei bekannter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine) oder einer Angioplastie.
• -·Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemeiner Warnhinweis für die Anwendung von systemischen nicht-steroidalen Antirheumatika
• -Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
• -Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in Plazebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2-Selektivität der einzelnen NSAR korreliert. Da für Etoricoxib zur Zeit keine vergleichbaren klinischen Studiendaten unter maximaler Dosierung und Langzeittherapie vorliegen, kann ein ähnlich erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit erheblichen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollte Etoricoxib nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Auch wegen diesem Risiko sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
• -Die renalen Effekte der NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie. Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Etoricoxib deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika, ACE-Hemmer oder AII-Antagonisten einnehmen sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.
• -Zusätzlich für Etoricoxib Sandoz
• -Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Thrombozyten kein Ersatz für Acetylsalicylsäure bei der kardiovaskulären Prophylaxe. Weil Etoricoxib als COX-2-Hemmer die Thrombozytenaggregation nicht hemmt, sollten thrombozytenaggregationshemmende Therapien nicht abgesetzt werden.
• -Langzeitanwendung von NSAR hatte papilläre Nekrosen und andere Nierenschäden zur Folge. Renale Prostaglandine können bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion eine kompensatorische Rolle spielen. Bei bestehender Verminderung der Nierenperfusion kann daher die Anwendung von Etoricoxib eine weitere Verringerung der Prostaglandinsynthese und in der Folge eine Verringerung der renalen Durchblutung bewirken und dadurch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Patienten mit bereits signifikant eingeschränkter Nierenfunktion oder dekompensierter Herzinsuffizienz sind für eine derartige Veränderung besonders gefährdet. Die Ãœberwachung der Nierenfunktion ist bei diesen Patienten in Betracht zu ziehen.
• -Bei Patienten mit erheblicher Dehydratation ist eine Behandlung mit Etoricoxib Sandoz mit Vorsicht einzuleiten. Es wird empfohlen, die Patienten vor Beginn der Therapie mit Etoricoxib Sandoz zu rehydrieren.
• -Wie bei anderen Prostaglandinsynthese-Hemmern wurden bei einigen Patienten unter Etoricoxib Sandoz Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Die Möglichkeit des Auftretens von Flüssigkeitseinlagerungen, Ödemen und Hypertonie ist zu berücksichtigen, wenn Etoricoxib bei Patienten mit vorbestehenden Ödemen, Hypertonie oder Herzinsuffizienz eingesetzt wird. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschliesslich Etoricoxib, können mit dem Neuauftreten oder Wiederauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Sicherheit»). Etoricoxib kann besonders bei hohen Dosen mit vermehrter und schwererer Hypertonie als einige andere NSAR und COX-2-Hemmer in Verbindung gebracht werden. Aus diesem Grund sollte dem Blutdruck-Monitoring während der Therapie mit Etoricoxib spezielle Aufmerksamkeit zukommen. Wenn der Blutdruck stark steigt, sollte eine Therapieänderung erwogen werden.
• -Unabhängig von der Art der Behandlung haben Patienten mit gastrointestinalen Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUB) in der Anamnese, sowie Patienten über 65 Jahre bekanntermassen ein höheres Risiko für PUB.
• -Bei ca. 1% der Patienten, die in klinischen Studien bis zu einem Jahr mit Etoricoxib 30 mg, 60 mg und 90 mg täglich behandelt wurden, wurde eine Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder der Aspartataminotransferase (AST) (auf ca. das 3fache oder mehr des oberen Normwertes) beobachtet.
• -Bei Symptomen und/oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder bei pathologischen Leberfunktionswerten muss der Verlauf kontrolliert werden. Bei persistierender Erhöhung der Leberwerte (um das 3fache des oberen Normwertes), sollte Etoricoxib Sandoz abgesetzt werden.
• -Die Anwendung von Etoricoxib bei älteren Patienten und Patienten mit renalen, hepatischen oder kardiovaskulären Störungen sollte angemessen überwacht werden. Falls sich der Zustand dieser Patienten während der Behandlung verschlechtert, sollten entsprechende Massnahmen getroffen werden, einschliesslich Therapieabbruch.
• -Nach Markteinführung wurde in Zusammenhang mit der Verwendung von NSAR und einigen selektiven COX-2-Hemmern sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige davon tödlich, einschliesslich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Es scheint, dass die Patienten zu Beginn der Therapie das höchste Risiko haben: der Zeitpunkt des Auftretens dieser Hautreaktionen lag bei der Mehrheit der Fälle innerhalb des ersten Monates der Behandlung. Schwerwiegende Hypersensitivitäts-Reaktionen (wie z.B. Anaphylaxie und Angioödem) wurden für Patienten die Etoricoxib erhielten, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Einige selektive COX-2-Hemmer wurden mit einem erhöhten Risiko für Hautreaktionen bei Patienten, die eine Vorgeschichte mit Arzneimittel-Allergien haben, in Zusammenhang gebracht. Etoricoxib sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Hypersensitivität abgesetzt werden.
• -Etoricoxib kann Fieber, ein Infektionssymptom, maskieren. Der Arzt bzw. die Ärztin sollte sich dessen bewusst sein, wenn Etoricoxib Sandoz bei Patienten verwendet wird, die wegen einer Infektion behandelt werden.
• -Wie bei anderen Medikamenten mit Wirkung auf COX-2 wird die Anwendung von Etoricoxib für Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Wirksamkeit und Verträglichkeit von Etoricoxib wurden bei Kindern nicht geprüft.
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten ist vergleichbar. Bei älteren Patienten wurde in klinischen Studien eine höhere Inzidenz für unerwünschte Wirkungen beobachtet, die relativen Unterschiede zwischen der Etoricoxib- und den Kontrollgruppen war vergleichbar für ältere und jüngere Patienten. Eine grössere Empfindlichkeit kann bei einigen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden.
• -Lactose-Intoleranz
• -Etoricoxib Sandoz Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Natrium-Gehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• -Orale Antikoagulanzien: Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin kam es unter Anwendung von Etoricoxib 120 mg täglich zu einer ca. 13%igen Verlängerung der Prothrombinzeit (INR). Patienten unter oralen Antikoagulanzien sollten daher hinsichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden, insbesondere in den ersten Tagen nach Therapiebeginn mit Etoricoxib oder nach Dosisänderung von Etoricoxib.
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Eine sorgfältige Ãœberwachung der Antikoagulation ist bei Comedikation bzw. nach Absetzen von Etoricoxib Sandoz erforderlich, da bei gleichzeitiger Therapie mit einer erhöhten pharmakodynamischen Wirkung (Verlängerung der Prothrombinzeit) der oralen Antikoagulation gerechnet werden muss.
• -Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten: NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva verringern. In Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten kann das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion und einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Diese Wechselwirkungen sollten bei Patienten, die Etoricoxib und ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig erhalten, beachtet werden. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydratisiert sein und eine Ãœberwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschliessend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.
• -Acetylsalicylsäure: In einer Studie mit gesunden Probanden hatte im Steady-State die Anwendung von 120 mg Etoricoxib einmal täglich keine Wirkung auf die thrombozytenaggregationshemmenden Eigenschaften von Acetylsalicylsäure (81 mg einmal täglich). Etoricoxib kann mit Acetylsalicylsäure in der zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen Dosierung kombiniert werden (niedrig dosierte Acetylsalicylsäure). Die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Etoricoxib kann jedoch im Vergleich zur Monotherapie mit Etoricoxib vermehrt zu gastrointestinalen Ulzera oder anderen Komplikationen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib mit Acetylsalicylsäure in höheren Dosen als den zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen oder mit anderen NSAR wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ciclosporin und Tacrolimus: Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder Tacrolimus mit Etoricoxib wurde nicht untersucht; jedoch kann die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit NSAR die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärken. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, wenn Etoricoxib zusammen mit einer von beiden Substanzen angewendet wird.
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen
• -Wirkung von Etoricoxib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Lithium: NSAR vermindern die renale Ausscheidung von Lithium und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Lithium. Daher sollte die Konzentration von Lithium im Blut bei Bedarf engmaschig überwacht und die Lithiumdosis entsprechend angepasst werden, solange beide Arzneimittel angewendet werden und wenn das NSAR abgesetzt wird.
• -Methotrexat: In zwei Studien wurde die gleichzeitige Anwendung von 60 mg, 90 mg oder 120 mg Etoricoxib einmal täglich über sieben Tage hinweg bei Patienten untersucht, die Methotrexat in Dosen von 7,5-20 mg einmal wöchentlich bei rheumatoider Arthritis erhielten. Etoricoxib 60 mg und 90 mg hatten keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Methotrexat oder seine renale Clearance. In einer Studie hatte Etoricoxib 120 mg keine Wirkung, in der anderen Studie aber erhöhte Etoricoxib 120 mg die Plasmakonzentration von Methotrexat um 28% und verringerte die renale Clearance von Methotrexat um 13%. Eine entsprechende Ãœberwachung toxischer Methotrexat-Wirkungen ist daher angebracht, wenn Etoricoxib mit Methotrexat gleichzeitig verabreicht wird.
• -Orale Kontrazeptiva: Eine 21 Tage lang dauernde gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib 60 mg und einem oralen Kontrazeptivum mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 0,5-1 mg Norethindron erhöhte die Steady-State- AUC0-24 h von EE um 37%. Eine gleichzeitige oder um 12 Stunden versetzte Anwendung von Etoricoxib 120 mg und demselben oralen Kontrazeptivum erhöhte die Steady-State- AUC0-24 h von EE um 50-60%. Dieser Anstieg der EE-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib ist bei der Wahl eines Kontrazeptivums zu bedenken. Ein Anstieg der EE-Exposition kann zu einer erhöhten Häufigkeit der spezifischen Nebenwirkungen oraler Kontrazeptiva führen (z.B. venöse thromboembolische Ereignisse bei Risikopatientinnen).
• -Hormonersatztherapie (HRT, Hormone Replacement Therapy): Eine 28 Tage lang dauernde Anwendung von Etoricoxib 120 mg mit einer Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen (0,625 mg Premarinâ„¢, ein in USA vertriebenes Arzneimittel) erhöhte die Steady-State- AUC0-24 h von unkonjugiertem Estron (41%), Equilin (76%) und 17-β-Estradiol (22%). Die Auswirkungen der zur Langzeittherapie empfohlenen Dosen (30 mg und 60 mg Etoricoxib) wurden nicht untersucht. Die Wirkungen von Etoricoxib 120 mg auf die Exposition (AUC0-24 h) dieser Estrogen-Bestandteile von Premarin lagen unter der Hälfte der Werte, die nach Erhöhung der Dosis von Premarin allein von 0,625 mg auf 1,25 mg beobachtet wurden. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhungen ist nicht bekannt und höhere Dosen Premarin wurden nicht in Kombination mit Etoricoxib untersucht. Diese Anstiege der Estrogenkonzentrationen sind bei der Wahl einer postmenopausalen Hormontherapie bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib zu bedenken, da eine erhöhte Estrogenexposition zu einem grösseren Risiko für spezifische Nebenwirkungen einer Hormonersatztherapie führen kann.
• -Prednison/Prednisolon: In Interaktionsstudien hatte Etoricoxib keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prednison/Prednisolon.
• -Digoxin: Die einmal tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg für 10 Tage veränderte bei gesunden Probanden weder die Steady-State- AUC0-24 h noch die renale Ausscheidung von Digoxin. Die Cmax von Digoxin stieg an (um ca. 33%). Dieser Anstieg ist jedoch normalerweise für die meisten Patienten nicht von Bedeutung. Hoch-Risikopatienten für eine Digoxin-Toxizität sollten jedoch diesbezüglich überwacht werden, wenn Etoricoxib und Digoxin gleichzeitig verabreicht werden.
• -Wirkung von Etoricoxib auf Arzneimittel, die durch Sulfotransferasen metabolisiert werden
• -Etoricoxib ist ein Inhibitor der humanen Sulfotransferase-Aktivität, insbesondere der SULT1E1, und es wurde gezeigt, dass es zu einem Anstieg der Serum-Konzentration von Ethinylestradiol führt. Da die Kenntnisse über die Wirkungen multipler Sulfotransferasen gegenwärtig begrenzt sind und die klinischen Konsequenzen für viele Arzneimittel noch untersucht werden, wird empfohlen, mit Vorsicht vorzugehen, wenn Etoricoxib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die hauptsächlich durch humane Sulfotransferasen metabolisiert werden (z.B. Salbutamol oral und Minoxidil).
• -Wirkung von Etoricoxib auf Arzneimittel, die durch CYP-Isoenzyme metabolisiert werden
• -Basierend auf In-vitro-Studien wird durch Etoricoxib keine Inhibition der Cytochrom(CYP)-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 erwartet. In einer Studie an gesunden Probanden veränderte die tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg die hepatische CYP3A4-Aktivität nicht, wie mittels des Erythromycin-Atemtests gemessen wurde.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Etoricoxib
• -Die Metabolisierung von Etoricoxib erfolgt hauptsächlich über CYP-Enzyme. CYP3A4 scheint in vivo zur Metabolisierung von Etoricoxib beizutragen. In-vitro-Studien legen nahe, dass auch CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 und CYP2C19 die Hauptwege der Metabolisierung katalysieren können, jedoch wurden ihre Rollen noch nicht quantitativ in vivo untersucht.
• -Ketoconazol: Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP3A4, verabreicht in Dosen von 400 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen, hatte bei gesunden Probanden keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 60 mg Etoricoxib (43%ige Vergrösserung der AUC).
• -Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von Etoricoxib und Rifampicin, einem starken Induktor der CYP-Enzyme, bewirkte eine 65%ige Abnahme der Plasmakonzentration von Etoricoxib. Diese Wechselwirkung kann zu einem Rückfall führen, wenn Etoricoxib und Rifampicin kombiniert werden. Obwohl diese Angaben eine Dosiserhöhung nahelegen könnten, wurden höhere Dosierungen von Etoricoxib als für das jeweilige Anwendungsgebiet angegebene in Kombination mit Rifampicin nicht untersucht und können daher nicht empfohlen werden
• -Antazida: Antazida beeinflussen die Pharmakokinetik von Etoricoxib nicht in einem klinisch relevanten Ausmass.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.
• -Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte lnzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.
• -Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Etoricoxib Sandoz nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Etoricoxib Sandoz von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.
• -Während des dritten Schwangerschaftstrimesters ist Etoricoxib Sandoz kontraindiziert. Alle Prostaglandinsynthesehemmer können:
• -·den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
• -·kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
• -·Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann
• -·Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzen:
• -·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• -·Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.
• -Fertilität
• -Die Anwendung von Etoricoxib Sandoz kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Etoricoxib Sandoz in Betracht gezogen werden.
• -Stillzeit
• -Einige NSAR treten in die Muttermilch über. Vorsichtshalber darf Etoricoxib Sandoz deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es gibt keinen Hinweis dafür, dass Etoricoxib Sandoz die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In klinischen Studien wurde die Sicherheit bei 7'152 Patienten untersucht, davon 4'488 Patienten mit Arthrose, rheumatoider Arthritis oder chronischen Schmerzen im Kreuz- und unteren Lendenwirbelsäulenbereich (ca. 600 Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis wurden über ein Jahr oder länger behandelt).
• -In klinischen Studien über ein Jahr oder länger war das Nebenwirkungsprofil von Etoricoxib bei Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis vergleichbar.
• -In einem Studienprogramm zur kardiovaskulären Sicherheit mit gepoolten Daten aus drei aktiv kontrollierten Endpunktstudien wurden 17'412 Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis im Mittel 18 Monate lang mit Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) behandelt. Die Sicherheitsdaten dieses Programms sind unter «Eigenschaften/Wirkungen» dargestellt.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien, in denen Patienten mit Arthrose, rheumatoider Arthritis, chronischen Rückenschmerzen oder Spondylitis ankylosans bis zu 12 Wochen lang Etoricoxib 30 mg, 60 mg oder 90 mg erhielten oder im MEDAL Studienprogramm, häufiger als unter Plazebo beobachtet, oder nach Markteinführung berichtet:
• -(Sehr häufig [≥1/10], häufig [≥1/100, <1/10], gelegentlich [≥1/1000, <1/100], selten [≥1/10'000, <1/1000], sehr selten [<1/10'000], unbekannt [kann nicht aus den bestehenden Daten abgeschätzt werden]).
• -Infektionen und Infestationen
• -Gelegentlich: Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Gelegentlich: Anämie (primär im Zusammenhang mit gastrointestinalen Blutungen), Leukopenie, Thrombozytopenie, Verminderung des Hämatokrits.
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen einschliesslich Schock.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Ödeme/Flüssigkeitsretention.
• -Gelegentlich: Appetitveränderungen, Gewichtszunahme.
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich: Angstgefühl, Depressionen, Konzentrationsstörungen.
• -Sehr selten: Verwirrtheit, Halluzinationen.
• -Unbekannt: Unruhe.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Geschmacksstörungen, Schlaflosigkeit, Parästhesie/Hypästhesie, Schläfrigkeit.
• -Augenleiden
• -Gelegentlich: Verschwommensehen, Konjunktivitis.
• -Funktionsstörungen des Ohrs und Innenohrs
• -Gelegentlich: Tinnitus, Drehschwindel.
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Häufig: Palpitationen.
• -Gelegentlich: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, unspezifische EKG-Veränderungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt*.
• -Unbekannt: Arrhythmie.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Hypertonie.
• -Gelegentlich: Flush, zerebrovaskulärer Insult*, transitorische ischämische Attacke (TIA).
• -Sehr selten: hypertensive Krise.
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Gelegentlich: Husten, Atemnot, Epistaxis.
• -Sehr selten: Bronchospasmus.
• -Gastrointestinale Beschwerden
• -Häufig: gastrointestinale Beschwerden (z.B. Bauchschmerzen, Blähungen, Sodbrennen), Diarrhö, Dyspepsie, Oberbauchbeschwerden, Ãœbelkeit.
• -Gelegentlich: aufgeblähtes Abdomen, Säurereflux, Darmmotilitätsstörungen, Obstipation, trockener Mund, Gastritis, gastroduodenale Ulzera, Reizdarmsyndrom, Ösophagitis, Ulzera der Mundschleimhaut, Erbrechen.
• -Sehr selten: peptische Ulzera einschliesslich Magen-Darm-Perforationen und -Blutungen (insbesondere bei älteren Patienten).
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Häufig: Anstieg der ALT, Anstieg der AST.
• -Sehr selten: Hepatitis.
• -Unbekannt: Ikterus, Leberversagen.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ekchymose.
• -Gelegentlich: Gesichtsödeme, Pruritus, Hautausschlag.
• -Selten: Erythem.
• -Sehr selten: Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
• -Unbekannt: Fixes Arzneimittelexanthem.
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Gelegentlich: Muskelkrämpfe/-spasmen, muskuloskeletale Schmerzen/Steifigkeit.
• -Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege
• -Gelegentlich: Proteinurie, Serumkreatinin erhöht.
• -Sehr selten: Niereninsuffizienz einschliesslich Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Asthenie/Müdigkeit, grippeartige Erkrankung.
• -Gelegentlich: Schmerzen im Brustkorb.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs (BUN), Erhöhung der Kreatinkinase, Hyperkaliämie, Anstieg der Harnsäure.
• -Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR berichtet und können für Etoricoxib nicht ausgeschlossen werden: Nephrotoxizität einschliesslich interstitielle Nephritis und nephrotisches Syndrom; Lebertoxizität und Pankreatitis.
• -* Basierend auf der Analyse von plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Langzeitstudien, wurden selektive COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt und Schlaganfall, in Zusammenhang gebracht. Auf der Grundlage der vorhandenen Daten ist es unwahrscheinlich, dass die absolute Risikozunahme für ein solches Ereignis 1% pro Jahr übersteigt (gelegentlich).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien zeigten sich unter Einmalgabe von Etoricoxib bis zu einer Dosis von 500 mg sowie unter wiederholter Anwendung von Dosen bis zu 150 mg/Tag über 21 Tage keine signifikanten toxischen Wirkungen. Es gab Meldungen von Ãœberdosierungen, die jedoch in den meisten Fällen nicht mit unerwünschten Wirkungen verbunden waren. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Etoricoxib (z.B. gastrointestinale und renale Ereignisse).
• -Im Fall einer Ãœberdosierung sind die üblichen unterstützenden Massnahmen, wie z.B. Entfernung des noch nicht resorbierten Magen-Darm-Inhalts, klinische Ãœberwachung sowie ggf. Einleitung weiterer unterstützender Therapiemassnahmen angezeigt.
• -Etoricoxib ist nicht durch Hämodialyse dialysierbar; es ist nicht bekannt, ob Etoricoxib durch Peritonealdialyse dialysierbar ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients, lorsque le soulagement des symptômes est insuffisant, une augmentation de la dose à 60 mg une fois par jour peut améliorer l'efficacité. En l'absence d'amélioration du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques devront être envisagées.
• +Patients âgés, sexe et race
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés ou en raison du sexe ou de la race.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), la dose journalière de 60 mg ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), la dose doit être réduite; une dose de 60 mg un jour sur deux ne doit pas être dépassée; l'administration de 30 mg par jour peut également être envisagée. On ne dispose pas d'expériences cliniques ni de données pharmacocinétiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9) (voir «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale
• +En raison des conséquences pharmacodynamiques potentielles chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 50 ml/min, une réduction de la dose devra être envisagée et la fonction rénale devra être surveillée. L'utilisation de l'étoricoxib chez les patients ayant une clairance de la créatinine <30 ml/min est contre-indiquée.
• +Utilisation chez l'enfant
• +Etoricoxib Sandoz est contre-indiqué chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans.
• +Contre-indications
• +Etoricoxib Sandoz est contre-indiqué dans les cas suivants:
• +·Hypersensibilité à l'étoricoxib ou à l'un des excipients selon la composition.
• +·Antécédents de bronchospasme, d'urticaire ou de symptômes semblables à une manifestation allergique après prise d'acide acétylsalicylique ou d'autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
• +·Au cours du troisième trimestre de la grossesse et de la période d'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +·Ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou saignements gastro-intestinaux actifs.
• +·Maladies intestinales inflammatoires (telles que maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• +·Troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite).
• +·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +·Insuffisance cardiaque modérée à sévère (classes NYHA II à IV).
• +·Cardiopathie coronarienne connue, maladie vasculaire périphérique, maladie cérébrovasculaire ou traitement des douleurs postopératoires chez des patients ayant récemment subi un pontage coronarien (ou recours à la circulation extra-corporelle) ou une angioplastie.
• +·Enfants et adolescents de moins de 16 ans.
• +Mises en garde et précautions
• +Mise en garde générale pour l'utilisation d'AINS systémiques
• +Dans le cadre d'un traitement par anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) classiques ou sélectifs de la COX-2, des ulcérations, hémorragies ou perforations gastro-intestinales peuvent survenir à tout moment, même en l'absence de signes avant-coureurs ou d'antécédents correspondants. Afin de réduire ce risque, la dose minimale efficace pendant la période de traitement la plus courte possible doit être utilisée.
• +Pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2, des études contrôlées versus placebo ont mis en évidence un risque accru de complications cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires. On ignore encore si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité des différents AINS envers COX-1/COX-2. Étant donné qu'on ne dispose actuellement pas de données d'études comparables pour l'étoricoxib utilisé à des doses maximales lors d'un traitement au long cours, l'éventualité d'un tel risque accru ne peut pas être exclue. Chez les patients présentant des facteurs de risque importants (par exemple hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme), l'étoricoxib ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Afin de réduire ce risque, la dose minimale efficace pendant la période de traitement la plus courte possible doit être utilisée.
• +Les effets rénaux des AINS englobent une rétention hydrique associée à des oedèmes et/ou une hypertension artérielle. Des précautions doivent par conséquent être prises lors de l'utilisation de l'étoricoxib chez les patients insuffisants cardiaques ou présentant d'autres états prédisposant à une rétention hydrique. De même, la prudence est de mise chez les patients traités de façon concomitante par diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) et chez les patients présentant un risque accru d'hypovolémie.
• +Mise en garde concernant plus spécialement Etoricoxib Sandoz
• +Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 n'ayant pas d'effet sur les thrombocytes, ils ne peuvent pas remplacer l'acide acétylsalicylique dans la prévention cardiovasculaire. L'étoricoxib étant un inhibiteur sélectif de la COX-2, il n'inhibe pas l'agrégation plaquettaire. Par conséquent, les traitements antiagrégants plaquettaires ne doivent pas être arrêtés.
• +L'administration d'AINS sur des périodes prolongées a entraîné des nécroses papillaires et d'autres lésions rénales. Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensateur dans la préservation de la perfusion rénale. En présence d'une réduction préexistante de la perfusion rénale, l'administration d'étoricoxib peut entraîner une diminution supplémentaire de la synthèse des prostaglandines et, secondairement, de la perfusion rénale, provoquant une détérioration de la fonction rénale. Les patients dont la fonction rénale est déjà significativement restreinte ou qui présentent une insuffisance cardiaque décompensée sont particulièrement exposés au risque de subir de tels effets indésirables. Une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée chez ces patients.
• +Chez les patients présentant une déshydratation importante, l'instauration du traitement par Etoricoxib Sandoz se fera avec prudence. Il est recommandé de réhydrater les patients avant de commencer le traitement par Etoricoxib Sandoz.
• +Comme avec d'autres inhibiteurs de la synthèse de prostaglandines, des cas de rétention hydrique, d'oedèmes et d'hypertension ont été observés chez certains patients traités par Etoricoxib Sandoz. La possibilité d'apparition d'une rétention hydrique, d'oedèmes et d'une hypertension doit être prise en compte lors d'une utilisation de l'étoricoxib chez des patients présentant déjà des oedèmes, une hypertension ou une insuffisance cardiaque. Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris l'étoricoxib, peuvent être associés avec le développement ou la réapparition d'une insuffisance cardiaque congestive (voir «Propriétés/Effets, Sécurité»). L'étoricoxib, surtout aux doses élevées, est associé à un risque d'hypertension plus élevé et à une hypertension plus sévère que d'autres AINS et inhibiteurs de la COX-2. Par conséquent, on surveillera spécialement la pression artérielle au cours du traitement par étoricoxib. Si la pression artérielle augmente fortement, un changement de traitement sera envisagé.
• +Indépendamment du type de traitement, les patients ayant des antécédents de complications gastro-intestinales hautes telles que perforations, ulcères ou hémorragies (PUH) ainsi que les patients de plus de 65 ans présentent un risque accru de PUH.
• +Chez environ 1% des patients traités pendant une période allant jusqu'à un an par étoricoxib 30 mg, 60 mg ou 90 mg par jour dans le cadre d'études cliniques, une augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) a été observée (d'environ ≥3 fois la valeur normale supérieure).
• +En présence de signes et/ou symptômes de troubles de la fonction hépatique ou en cas de valeurs fonctionnelles hépatiques pathologiques, l'évolution doit être surveillée. Si les valeurs hépatiques restent élevées (à 3 fois la valeur normale supérieure), le traitement par Etoricoxib Sandoz doit être interrompu.
• +L'utilisation d'étoricoxib doit être surveillée de façon adéquate chez les patients âgés et chez les patients présentant des troubles rénaux, hépatiques ou cardiovasculaires. Si l'état de ces patients s'aggrave pendant le traitement, des mesures appropriées devront être prises, pouvant comprendre l'interruption du traitement.
• +Après la commercialisation, des réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, incluant la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées dans de très rares cas en association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (voir «Effets indésirables»). Ces événements graves peuvent se produire sans signes avant-coureurs. Il semble que le risque d'apparition de tels effets indésirables soit le plus élevé au début du traitement: dans la majorité des cas ils sont survenus au cours du premier mois de traitement. De graves réactions d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angio-oedème) ont été rapportées chez des patients sous étoricoxib (voir «Effets indésirables»). Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. L'administration d'étoricoxib doit être interrompue dès les premières manifestations d'une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.
• +L'étoricoxib peut masquer une fièvre (symptôme d'une infection). Le médecin doit prendre en compte cette particularité lors du traitement par Etoricoxib Sandoz chez un patient traité pour une infection.
• +Comme d'autres médicaments agissant sur la COX-2, l'étoricoxib n'est pas recommandé chez les femmes envisageant une grossesse (voir «Grossesse/Allaitement» et «Propriétés/Effets»).
• +Patients pédiatriques
• +L'efficacité et l'innocuité de l'étoricoxib n'ont pas été étudiées chez l'enfant.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique chez les patients âgés (≥65 ans) est similaire à celle observée chez les patients plus jeunes. Dans des études cliniques, une incidence plus élevée d'effets indésirables a été observée chez les patients âgés. Les différences relatives entre les patients sous étoricoxib et les patients des groupes de contrôle ont été comparables entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut pas être exclue.
• +Intolérance au lactose
• +Les comprimés pelliculés d’Etoricoxib Sandoz contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Anticoagulants oraux: chez des sujets stabilisés traités au long cours par la warfarine, l'administration de 120 mg/jour d'étoricoxib s'est accompagnée d'une augmentation d'environ 13% du temps de Quick exprimé en INR. Par conséquent, le temps de Quick exprimé en INR des patients recevant des anticoagulants oraux sera étroitement surveillé, particulièrement pendant les tout premiers jours de l'instauration du traitement par l'étoricoxib ou lors d'un changement de posologie.
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone. En raison d'une possible augmentation de l'effet pharmacodynamique de l'anticoagulant oral (prolongation du temps de Quick) liée à la co-administration, une surveillance étroite de l'anticoagulation est requise en cas de traitement concomitant ainsi qu'après l'arrêt d'Etoricoxib Sandoz.
• +Diurétiques, IEC et antagonistes de l'angiotensine II: les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et des médicaments antihypertenseurs. Chez certains patients ayant une fonction rénale altérée (par exemple, patients déshydratés ou sujets âgés présentant une insuffisance rénale), la co-administration d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'un inhibiteur de la cyclo-oxygénase peut entraîner une augmentation de la détérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Ces interactions seront prises en compte chez les patients traités de façon concomitante par étoricoxib et IEC ou antagoniste de l'angiotensine II. Par conséquent, ces traitements seront associés avec prudence, surtout chez le sujet âgé. Les patients devront être correctement hydratés et la fonction rénale devra être surveillée après l'instauration du traitement concomitant, puis de façon périodique.
• +Acide acétylsalicylique: dans une étude chez des sujets sains, à l'état d'équilibre, l'administration de 120 mg d'étoricoxib par jour n'a pas eu d'effet sur l'activité antiplaquettaire de l'acide acétylsalicylique (81 mg une fois par jour). L'étoricoxib peut être administré en même temps que l'acide acétylsalicylique aux doses utilisées en prévention cardiovasculaire (faibles doses d'acide acétylsalicylique). Cependant, l'administration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique et d'étoricoxib peut entraîner une fréquence accrue d'ulcérations gastro-intestinales ou d'autres complications, comparée à l'utilisation d'étoricoxib seul. L'administration concomitante d'étoricoxib et de doses d'acide acétylsalicylique supérieures à celles utilisées en prévention cardiovasculaire ou avec d'autres AINS est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Ciclosporine et tacrolimus: bien que cette interaction n'ait pas été étudiée avec l'étoricoxib, la co-administration de ciclosporine ou de tacrolimus avec tout AINS peut augmenter l'effet néphrotoxique de la ciclosporine ou du tacrolimus. La fonction rénale sera surveillée en cas d'utilisation concomitante de l'étoricoxib avec l'un de ces médicaments.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effet de l'étoricoxib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Lithium: les AINS diminuent l'excrétion rénale du lithium et par conséquent augmentent les taux plasmatiques du lithium. Si nécessaire, contrôler étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et à l'arrêt de l'AINS.
• +Méthotrexate: deux études ont évalué les effets de 60, 90 ou 120 mg d'étoricoxib administré une fois par jour pendant sept jours chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des doses de méthotrexate de 7,5 à 20 mg une fois par semaine. L'étoricoxib aux doses de 60 mg et 90 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du méthotrexate ou sur la clairance rénale. Dans une étude, l'étoricoxib à la dose de 120 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de méthotrexate, ni sur la clairance rénale alors que dans une autre étude, l'étoricoxib à la dose de 120 mg a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques du méthotrexate de 28% et a diminué la clairance rénale du méthotrexate de 13%. Une surveillance adéquate de la toxicité du méthotrexate est recommandée lorsque l'étoricoxib et le méthotrexate sont administrés de façon concomitante.
• +Contraceptifs oraux: l'étoricoxib 60 mg, administré pendant 21 jours avec un contraceptif oral contenant 35 µg d'éthinyl-estradiol (EE) et 0,5 à 1 mg de noréthindrone, a augmenté l'ASC0–24 h à l'état d'équilibre de l'EE de 37%. L'étoricoxib 120 mg administré avec le même contraceptif oral, de manière concomitante, ou avec un intervalle de 12 heures, a augmenté l'ASC0–24 h à l'état d'équilibre de l'EE de 50 à 60%. Cette augmentation de la concentration d'EE doit être prise en compte lors du choix d'un contraceptif oral approprié, en cas de traitement par l'étoricoxib. L'exposition plus importante à l'EE peut augmenter l'incidence d'événements indésirables associés aux contraceptifs oraux (par exemple, événements thromboemboliques veineux chez les patientes à risque).
• +Traitement Hormonal Substitutif (THS): l'administration d'étoricoxib 120 mg et d'un traitement hormonal substitutif avec des oestrogènes conjugués (Premarinâ„¢ 0,625 mg, un médicament commercialisé aux Etats-Unis) pendant 28 jours a augmenté la moyenne de l'ASC0–24 hr à l'état d'équilibre de l'estrone non conjugué (41%), du composé équin (76%), et du 17-β-estradiol (22%). L'effet des doses recommandées d'étoricoxib (30 et 60 mg) n'a pas été étudié au long cours. Les effets d'étoricoxib 120 mg sur l'exposition (ASC0–24 h) de ces composés oestrogéniques de Premarin ont représenté moins de la moitié de ceux observés lors d'une augmentation de la dose de Premarin seule de 0,625 mg à 1,25 mg. La conséquence clinique de ces augmentations est inconnue, et des doses supérieures de Premarin n'ont pas été étudiées en association avec l'étoricoxib. Ces augmentations de la concentration en oestrogènes doivent être prises en considération lors du choix d'un traitement hormonal de la ménopause en cas de traitement par l'étoricoxib, car l'augmentation de l'exposition aux oestrogènes pourrait accroître le risque d'effets indésirables associés au THS.
• +Prednisone/prednisolone: dans des études d'interactions médicamenteuses, l'étoricoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la prednisone/prednisolone.
• +Digoxine: l'étoricoxib 120 mg administré une fois par jour pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas modifié l'ASC0–24 h à l'état d'équilibre, ni l'élimination rénale de la digoxine. Une augmentation de la Cmax de la digoxine (environ 33%) a été observée. Cette augmentation n'est généralement pas importante pour la plupart des patients. Cependant, les patients ayant des facteurs de risque favorisant la toxicité de la digoxine seront surveillés pour cette raison lorsque l'étoricoxib et la digoxine sont administrés de façon concomitante.
• +Effet de l'étoricoxib sur les médicaments métabolisés par des sulfotransférases
• +L'étoricoxib est un inhibiteur de l'activité des sulfotransférases humaines, en particulier SULT1E1, et a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques sériques de l'éthinyl estradiol. Comme les connaissances sur les effets de multiples sulfotransférases sont actuellement limitées et que les conséquences cliniques pour de nombreux médicaments sont encore en cours d'évaluation, il peut être prudent de prendre des précautions lorsque l'étoricoxib est administré de façon simultanée avec d'autres médicaments métabolisés principalement par des sulfotransférases humaines (par exemple, salbutamol par voie orale et minoxidil).
• +Effet de l'étoricoxib sur les médicaments métabolisés par des isoenzymes du CYP
• +Sur la base d'études in vitro, une inhibition des cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 par l'étoricoxib n'est pas attendue. Dans une étude effectuée chez des sujets sains, l'administration quotidienne d'étoricoxib 120 mg n'a pas entraîné d'altération de l'activité hépatique du CYP3A4 évaluée par le test respiratoire à l'érythromycine.
• +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'étoricoxib
• +La voie métabolique principale de l'étoricoxib est dépendante des enzymes du CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19 peuvent aussi catalyser la voie métabolique principale, mais leur importance quantitative n'a pas été étudiée in vivo.
• +Kétoconazole: le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré à 400 mg une fois par jour pendant 11 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet cliniquement important sur les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de 60 mg d'étoricoxib (augmentation de 43% de l'ASC).
• +Rifampicine: la co-administration d'étoricoxib et de rifampicine, un puissant inducteur des enzymes du CYP, a entraîné une diminution de 65% des concentrations plasmatiques de l'étoricoxib. Cette interaction peut entraîner une récurrence des symptômes en cas de co-administration avec la rifampicine. Bien que cette information puisse suggérer l'intérêt d'augmenter la dose, des doses d'étoricoxib plus élevées que celle mentionnée pour l'indication correspondante n'ont pas été étudiées en association avec la rifampicine; par conséquent, elles ne sont pas recommandées.
• +Anti-acides: les anti-acides n'entraînent pas de modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxib.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +L'inhibition de la synthèse de la prostaglandine peut avoir une incidence négative sur la grossesse ainsi que sur le développement embryonnaire et foetal. Selon certaines données tirées d'études épidémiologiques, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine au début de la grossesse accroît en effet le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement.
• +Chez les animaux, il est prouvé que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi que de la létalité embryo-foetale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, notamment cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine pendant la phase de l'organogenèse.
• +Pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, Etoricoxib Sandoz ne doit être administré qu'en cas de nécessité absolue. Si Etoricoxib Sandoz est donné à une femme qui envisage une grossesse ou qui est au premier ou au deuxième trimestre de sa grossesse, la dose doit être aussi faible et la durée du traitement aussi courte que possible.
• +Etoricoxib Sandoz est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse. Tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent:
• +·Exposer le foetus aux risques suivants:
• +·toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
• +·atteintes rénales allant jusqu'à l'insuffisance rénale et l'oligohydramnios.
• +·Exposer la mère et l'enfant aux risques suivants:
• +·allongement potentiel du temps de saignement, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant intervenir même après administration de doses très faibles;
• +·inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l'accouchement.
• +Fécondité
• +L'utilisation d'Etoricoxib Sandoz peut avoir un impact négatif sur la fécondité féminine et n'est dès lors pas recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse. L'arrêt des traitements à base d'Etoricoxib Sandoz devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à débuter une grossesse ou qui subissent des tests de fécondité.
• +Allaitement
• +Certains AINS passent dans le lait maternel. Par mesure de précaution, Etoricoxib Sandoz ne doit donc pas être administré aux femmes qui allaitent. Si le traitement s'avère indispensable, il convient alors de nourrir l'enfant au biberon.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Il n'existe aucune indication suggérant qu'Etoricoxib Sandoz influence l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Dans des études cliniques, la sécurité d'emploi de l'étoricoxib a été évaluée chez 7152 patients, dont 4488 atteints d'arthrose, de polyarthrite rhumatoïde ou de lombalgie chronique (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités pendant un an ou plus longtemps).
• +Dans les études cliniques d'un an ou plus, le profil des effets indésirables de l'étoricoxib a été comparable entre les patients atteints d'arthrose et ceux atteints de polyarthrite rhumatoïde.
• +Dans un programme d'études sur la sécurité cardiovasculaire, avec les données cumulées de trois études contrôlées ayant évalué des critères cliniques, 17'412 patients atteints d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités à l'étoricoxib (60 ou 90 mg) pendant une durée moyenne de 18 mois. Les données de sécurité de ce programme sont présentées sous «Propriétés/Effets».
• +Les événements indésirables suivants de l'étoricoxib ont été rapportés après la commercialisation ou avec une incidence supérieure à celle sous placebo dans le programme d'études MEDAL et dans les études cliniques sur l'administration d'étoricoxib 30 mg, 60 mg ou 90 mg pendant une période allant jusqu'à 12 semaines, chez des patients atteints d'arthrose, de polyarthrite rhumatoïde, de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante:
• +(Très fréquent [≥1/10], fréquent [≥1/100, <1/10], peu fréquent [≥1/1000, <1/100], rare [≥1/10'000, <1/1000], très rare [<1/10'000], inconnu [ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles].)
• +Infections et infestations
• +Peu fréquent: gastro-entérite, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires.
• +Troubles du système sanguin et lymphatique
• +Peu fréquent: anémie (essentiellement en rapport avec des hémorragies gastrointestinales), leucopénie, thrombocytopénie, baisse de l'hématocrite.
• +Troubles du système immunitaire
• +Très rare: réactions d'hypersensibilité dont angio-oedème, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris choc.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: oedème/rétention hydrique.
• +Peu fréquent: augmentation ou diminution de l'appétit, prise de poids.
• +Troubles psychiatriques
• +Peu fréquent: anxiété, dépression, problèmes de concentration.
• +Très rare: confusion, hallucinations.
• +Inconnu: agitation.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquent: étourdissements, céphalées.
• +Peu fréquent: dysgueusie, insomnie, paresthésie/hypoesthésie, somnolence.
• +Troubles oculaires
• +Peu fréquent: vision trouble, conjonctivite.
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Peu fréquent: acouphènes, vertiges.
• +Troubles cardiaques
• +Fréquent: palpitations.
• +Peu fréquent: fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, modifications non spécifiques de l'ECG, angine de poitrine, infarctus du myocarde*.
• +Inconnu: arythmie.
• +Troubles vasculaires
• +Fréquent: hypertension artérielle.
• +Peu fréquent: bouffées vasomotrices, accident vasculaire cérébral*, accident ischémique transitoire (AIT).
• +Très rare: poussée hypertensive.
• +Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Peu fréquent: toux, dyspnée, épistaxis.
• +Très rare: bronchospasme.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquent: troubles gastro-intestinaux (par exemple douleurs abdominales, flatulences, brûlures d'estomac), diarrhée, dyspepsie, gêne épigastrique, nausées.
• +Peu fréquent: ballonnement abdominal, reflux acide, modification du péristaltisme, constipation, sécheresse buccale, gastrite, ulcère gastroduodénal, syndrome du côlon irritable, oesophagite, ulcération de la muqueuse buccale, vomissements.
• +Très rare: ulcères peptiques parfois compliqués de perforation gastro-intestinale et d'hémorragie gastro-intestinale (en particulier chez les patients âgés).
• +Troubles hépatobiliaires
• +Fréquent: taux accru d'ALAT, taux accru d'ASAT.
• +Très rare: hépatite.
• +Inconnu: ictère, défaillance hépatique.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: ecchymoses.
• +Peu fréquent: oedème facial, prurit, éruption cutanée.
• +Rare: érythème.
• +Très rare: urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
• +Inconnu: érythème pigmenté fixe.
• +Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Peu fréquent: crampes/spasmes musculaires, douleurs/raideur musculo-squelettique.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Peu fréquent: protéinurie, taux accru de créatinine sérique.
• +Très rare: insuffisance rénale, y compris défaillance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Fréquent: asthénie/fatigue, syndrome pseudo-grippal.
• +Peu fréquent: douleurs thoraciques.
• +Investigations
• +Peu fréquent: augmentation du taux d'azote uréique sanguin (BUN), augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperkaliémie, augmentation du taux d'acide urique.
• +Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l'utilisation d'AINS et ne peuvent pas être exclus pour l'étoricoxib: néphrotoxicité, y compris néphrite interstitielle et syndrome néphrotique; hépatotoxicité et pancréatite.
• +* Sur la base de l'analyse d'études au long cours avec contrôle actif versus placebo, certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru d'événements thrombotiques atériels graves, incluant notamment des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux. Au vu des données disponibles, il est improbable que l'augmentation absolue du risque d'un tel événement dépasse 1% par année (occasionnel).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxib allant jusqu'à 500 mg et de doses multiples allant jusqu'à 150 mg par jour pendant 21 jours n'a pas entraîné d'effets toxiques significatifs. Des cas de surdosage aigu ont été rapportés, qui n'ont cependant pas été associés à des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont correspondu au profil de sécurité de l'étoricoxib (par exemple effets gastro-intestinaux et rénaux).
• +En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de prise en charge habituelles telles que, par exemple, évacuation gastrique de la substance non absorbée, surveillance clinique et, si nécessaire, traitement symptomatique.
• +L'étoricoxib n'est pas hémodialysable et l'on ignore si l'étoricoxib est éliminable par dialyse péritonéale.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Etoricoxib ist innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs ein oraler, selektiver Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Hemmer.
• -In den klinischen Pharmakologiestudien zeigte sich unter Etoricoxib Sandoz in Dosen bis zu 150 mg täglich eine dosisabhängige Hemmung der COX-2 ohne Hemmung der COX-1. Etoricoxib hemmte die Prostaglandinsynthese im Magen nicht und hatte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion.
• -Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wird postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanerger Mediatoren im Rahmen von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Weiterhin spielt die COX-2 bei der Ovulation, der Implantation und beim Verschluss des Ductus arteriosus, bei der Regulierung der Nierenfunktion und bei Funktionen des Zentralnervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. Sie könnte auch bei der Abheilung von Ulzera eine Rolle spielen. Die COX-2 wurde in Geweben beim Menschen in der Umgebung von Magenulzera gefunden; ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera ist jedoch nicht nachgewiesen.
• -Wirksamkeit
• -Arthrose-Patienten zeigten unter Behandlung mit Etoricoxib signifikante Besserungen hinsichtlich Schmerzbewertung, Entzündungen und Beweglichkeit. Zwei randomisierte Doppelblindstudien mit einer Dauer bis zu 52 Wochen wurden bei ca. 1000 Patienten mit Arthrose an Hüfte und Knie durchgeführt; Arthrose der Hand wurde ebenfalls bei 21% der Patienten untersucht. In beiden Studien zeigte Etoricoxib 60 mg einmal täglich in einer 12-wöchigen Untersuchungsphase gegenüber Plazebo bessere Wirksamkeit und in einer bis zu 52-wöchigen Untersuchungsphase vergleichbare Wirkung mit Naproxen 500 mg zweimal täglich.
• -In 4 weiteren Studien mit 913 Patienten war Etoricoxib 30 mg einmal täglich besser wirksam als Plazebo über die ersten 12 Wochen Behandlungsperiode (bei gleichen Bewertungskriterien wie in den oben beschriebenen Studien). In zwei dieser Studien war Etoricoxib 30 mg einmal täglich vergleichbar mit 2400 mg Ibuprofen täglich (800 mg dreimal täglich) über 12 Wochen, in den anderen beiden vergleichbar mit 200 mg Celecoxib einmal täglich über 12 und 26 Wochen.
• -Sicherheit
• -MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term)-Studienprogramm
• -Das MEDAL-Studienprogramm war ein prospektiv geplantes Studienprogramm zur kardiovaskulären Sicherheit mit gepoolten Daten aus drei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, der MEDAL-Studie, der EDGE-II- und der EDGE-Studie.
• -Die MEDAL-Studie war eine Endpunkt-gesteuerte Studie mit kardiovaskulärem Endpunkt. 17'804 Arthrosepatienten und 5700 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Etoricoxib 60 mg (Arthrose) oder 90 mg (Arthrose und rheumatoide Arthritis) pro Tag oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 20,3 Monate (maximal 42,3 Monate, median 21,3 Monate) behandelt. In dieser umfangreichen Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen jeglicher Art aufgezeichnet.
• -Die EDGE- und EDGE-II-Studien verglichen die gastrointestinale Verträglichkeit von Etoricoxib mit der von Diclofenac. In der EDGE-Studie wurden 7111 Arthrosepatienten mit Etoricoxib 90 mg pro Tag (das 1,5 bis 3,0fache der für Arthrose empfohlenen Dosis) oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 9,1 Monate (maximal 16,6 Monate, median 11,4 Monate) behandelt. In der EDGE-II-Studie wurden 4086 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Etoricoxib 90 mg pro Tag oder Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 19,2 Monate (maximal 33,1 Monate, median 24 Monate) behandelt.
• -Im gepoolten MEDAL-Studienprogramm wurden 34'701 Patienten mit Arthrose und rheumatoider Arthritis im Mittel 17,9 Monate (maximal 42,3 Monate, median 16,3 Monate) behandelt, ca. 12'800 Patienten länger als 24 Monate. Bei den Patienten, die in dieses Studienprogramm eingeschlossen wurden, lag zu Studienbeginn eine Vielzahl kardiovaskulärer und gastrointestinaler Risikofaktoren vor. Patienten mit Myokardinfarkt in der jüngeren Krankengeschichte, koronarer Bypass-Operation oder perkutanem koronaren Eingriff innerhalb der letzten 6 Monate vor Rekrutierung wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Verwendung gastroprotektiver Arzneimittel und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure war in den Studien gestattet.
• -Allgemeine Sicherheitsdaten
• -Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Etoricoxib und Diclofenac in der Häufigkeit kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse. Kardiorenale unerwünschte Ereignisse wurden häufiger unter Etoricoxib als unter Diclofenac beobachtet, wobei dieser Effekt dosisabhängig war (siehe nachfolgend genaue Ergebnisse). Gastrointestinale und hepatische unerwünschte Ereignisse wurden signifikant häufiger unter Diclofenac als unter Etoricoxib beobachtet. Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen in EDGE und EDGE II sowie die Häufigkeit von als schwerwiegend erachteten oder zum Studienabbruch führenden unerwünschten Ereignissen in der MEDAL-Studie war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac.
• -Daten zur kardiovaskulären Sicherheit
• -Die Häufigkeit schwerwiegender bestätigter thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse (d.h. kardiale, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre Ereignisse) war zwischen Etoricoxib und Diclofenac vergleichbar, die Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In allen analysierten Subgruppen einschliesslich Patientenkategorien mit verschiedenen kardiovaskulären Risikofaktoren zu Studienbeginn gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Häufigkeiten thrombotischer Ereignisse zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Einzeln betrachtet waren die relativen Risiken für schwerwiegende bestätigte thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse zwischen Etoricoxib 60 mg oder 90 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar.
• -Tabelle 1: Häufigkeiten bestätigter thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse (gepooltes MEDAL-Programm)
• - Etoricoxib (n= 16'819) 25'836 Patientenjahre Diclofenac (n= 16'483) 24'766 Patientenjahre Vergleich zwischen den Behandlungen
• -Häufigkeit¹ (95% KI) Häufigkeit¹ (95% KI) Relatives Risiko (95% KI)
• -Schwerwiegende bestätigte thrombotische kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse
• -Per Protokoll 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)
• -Intent-to-treat 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)
• -Bestätigte kardiale Ereignisse
• -Per Protokoll 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)
• -Intent-to-treat 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)
• -Bestätigte zerebrovaskuläre Ereignisse
• -Per Protokoll 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)
• -Intent-to-treat 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)
• -Bestätigte periphere vaskuläre Ereignisse
• -Per Protokoll 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)
• -Intent-to-treat 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)
• +Mécanisme d'action
• +Aux doses thérapeutiques, l'étoricoxib par voie orale est un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2).
• +Au cours des études de pharmacologie clinique, Etoricoxib Sandoz a entraîné une inhibition dose-dépendante de la COX-2, sans inhibition de la COX-1, à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur la fonction plaquettaire.
• +La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, la COX-1 et la COX-2 ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires, et est supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait jouer également un rôle dans la cicatrisation de l'ulcère. La COX-2 a été identifiée dans les tissus situés autour de l'ulcère gastrique chez l'homme, mais son implication dans la cicatrisation de l'ulcère n'a pas été établie.
• +Efficacité
• +Chez des patients atteints d'arthrose, l'étoricoxib a permis des améliorations significatives en ce qui concerne l'évaluation des douleurs, les inflammations et la mobilité. Deux études randomisées allant jusqu'à 52 semaines ont été effectuées en double aveugle auprès d'un millier de patients souffrant d'arthrose de la hanche ou du genou; l'arthrose de la main a été examinée également chez 21% des patients. Dans les deux études, l'étoricoxib 60 mg une fois par jour a fait preuve d'une efficacité supérieure au placebo sur 12 semaines. En comparaison avec le naproxène 500 mg deux fois par jour, l'efficacité a été similaire sur une période d'observation de 52 semaines.
• +Dans 4 autres études avec 913 patients, l'étoricoxib 30 mg une fois par jour a été plus efficace qu'un placebo pendant les 12 premières semaines de traitement (selon les mêmes critères d'évaluation que dans les études mentionnées cidessus). Dans deux de ces études, l'étoricoxib 30 mg une fois par jour a été comparable à l'ibuprofène 2400 mg par jour (800 mg trois fois par jour) sur 12 semaines. Dans les deux autres, il a été comparable au célécoxib 200 mg une fois par jour sur 12 et sur 26 semaines.
• +Sécurité
• +Programme MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)
• +Le Programme MEDAL représente l'évaluation prospective de la tolérance cardiovasculaire (CV) à partir des résultats poolés de trois études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus comparateur actif, que sont les études MEDAL, EDGE et EDGE II.
• +L'étude MEDAL était une étude ayant comme critère d'évaluation le suivi de la sécurité CV, menée chez 17'804 patients atteints d'arthrose et 5'700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), traités par l'étoricoxib 60 mg (arthrose) ou 90 mg (arthrose et PR), ou le diclofénac 150 mg par jour sur une période moyenne de 20,3 mois (maximum 42,3 mois, médiane 21,3 mois). Dans cette étude à grande-échelle, seuls les événements indésirables graves et les arrêts de traitement pour événements indésirables étaient rapportés.
• +Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro-intestinale de l'étoricoxib à celle du diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7111 patients atteints d'arthrose traités par une dose de 90 mg par jour d'étoricoxib (1,5 à 3 fois la dose recommandée dans l'arthrose) ou 150 mg par jour de diclofénac pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4086 patients atteints de PR traités par l'étoricoxib 90 mg/jour ou par le diclofénac 150 mg/jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).
• +Dans le Programme MEDAL poolé, 34'701 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant une période moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois, médiane 16,3 mois), avec environ 12'800 patients traités pendant plus de 24 mois. Les patients inclus dans le programme présentaient à l'inclusion de nombreux facteurs de risque cardiovasculaires et gastro-intestinaux. Les patients présentant un infarctus du myocarde récent, un pontage aorto-coronarien ou une intervention coronaire percutanée au cours des 6 mois précédant l'inclusion étaient exclus. L'utilisation de médicaments gastroprotecteurs et d'aspirine à faible dose était autorisée pendant les études.
• +Sécurité d'emploi globale
• +Il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac en ce qui concerne le taux d'événements cardiovasculaires thrombotiques. Les événements indésirables cardiorénaux ont été observés plus fréquemment avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac, et cet effet était dose-dépendant (voir les résultats spécifiques ci-après). Les événements indésirables gastro-intestinaux et hépatiques ont été observés avec une fréquence significativement plus élevée avec le diclofénac qu'avec l'étoricoxib. L'incidence des événements indésirables dans les études EDGE et EDGE II et des événements indésirables considérés comme graves ou ayant entraîné une sortie de l'étude MEDAL était plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac.
• +Résultats de sécurité cardiovasculaire
• +Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés (comprenant les événements indésirables cardiaques, vasculaires cérébraux et vasculaires périphériques) a été comparable entre l'étoricoxib et le diclofénac; les données sont résumées dans le tableau ci-après. Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative concernant les taux d'événements thrombotiques entre l'étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les différentes catégories de patients en fonction du risque cardiovasculaire initial. Le risque relatif d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés a été similaire entre l'étoricoxib 60 mg ou 90 mg et le diclofénac 150 mg pris séparément.
• +Tableau 1: Taux des événements CV thrombotiques confirmés (Progamme MEDAL poolé)
• + Etoricoxib (n= 16'819) 25'836 patient-années Diclofenac (n= 16'483) 24'766 patient-années Comparaison entre traitements
• +Taux¹ (IC à 95%) Taux¹ (IC à 95%) Risque relatif (IC à 95%)
• +Evénements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés
• +Per-protocole 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)
• +En intention de traiter 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)
• +Evénements cardiaques confirmés
• +Per-protocole 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)
• +En intention de traiter 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)
• +Evénements vasculaires cérébraux confirmés
• +Per-protocole 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)
• +En intention de traiter 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)
• +Evénements vasculaires cérébraux confirmés
• +Per-protocole 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)
• +En intention de traiter 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)
• -¹ Ereignisse pro 100 Patientenjahre; KI=Konfidenzintervall.
• -n= Gesamtzahl Patienten der Per-Protokoll-Analyse.
• -Per Protokoll: Alle Ereignisse unter Studienmedikation oder 14 Tage nach deren Absetzen (ausgeschlossen: Patienten, die <75% der Studienmedikation oder andere NSAR in >10% der Zeit einnahmen).
• -Intent-to-treat: Alle bestätigten Ereignisse bis zum Studienende (einschliesslich Patienten, die möglicherweise nach Absetzen der Studienmedikation andere Therapien erhielten). Gesamtzahl randomisierter Patienten, n=17'412 unter Etoricoxib und 17'289 unter Diclofenac.
• -Kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität waren in den Etoricoxib- und Diclofenac-Behandlungsgruppen vergleichbar.
• -Kardiorenale Ereignisse
• -Ca. 50% der in die MEDAL-Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn eine vorbestehende Hypertonie. In der Studie war die Inzidenz der Studienabbrüche aufgrund von hypertensiven Ereignissen statistisch signifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac. Die Inzidenz dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (Studienabbrüche und schwerwiegende Ereignisse) waren unter Etoricoxib 60 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar; die jeweiligen Inzidenzen waren allerdings höher unter Etoricoxib 90 mg als unter Diclofenac 150 mg (statistisch signifikant für 90 mg Etoricoxib vs. 150 mg Diclofenac in der MEDAL-Arthrose-Kohorte). Die Inzidenz bestätigter dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (schwerwiegend mit nachfolgender Krankenhauseinweisung oder notärztlicher Betreuung) war nichtsignifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war. Die Inzidenz der Abbruchrate aufgrund von ödematösen Ereignissen war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war (statistisch signifikant für Etoricoxib 90 mg, nicht aber für Etoricoxib 60 mg).
• -Die kardiorenalen Ergebnisse der EDGE- und EDGE-II-Studien entsprachen den für die MEDAL-Studie beschriebenen.
• -In den einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms lag die absolute Häufigkeit der Studienabbrüche für Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) in allen Behandlungsgruppen bei Werten bis zu 2,6% für Hypertonie, bis zu 1,9% für Ödeme und bis zu 1,1% für dekompensierte Herzinsuffizienzen, wobei höhere Abbruchraten unter Etoricoxib 90 mg als unter Etoricoxib 60 mg beobachtet wurden.
• -Daten des MEDAL-Studienprogramms zur gastrointestinalen (GI) Verträglichkeit
• -In jeder der einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms wurde eine signifikant niedrigere Häufigkeit von Therapieabbrüchen aufgrund jeglicher klinischer unerwünschter Ereignisse im GI-Trakt (z.B. Dyspepsie, Bauchschmerzen, Ulkus) unter Etoricoxib als unter Diclofenac beobachtet. Die Abbruchraten aufgrund jeglicher klinischer unerwünschter Ereignisse im GI-Trakt pro 100 Patientenjahre über die gesamte Studiendauer waren wie folgt: 3,23 für Etoricoxib und 4,96 für Diclofenac in der MEDAL-Studie, 9,12 für Etoricoxib und 12,28 für Diclofenac in der EDGE-Studie sowie 3,71 für Etoricoxib und 4,81 für Diclofenac in der EDGE-II-Studie.
• -Daten des MEDAL-Studienprogramms zur gastrointestinalen Sicherheit
• -Insgesamt wurden Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt als Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUB) definiert. In der Untergruppe komplizierter Ereignisse der gesamten oberen GI-Ereignisse wurden Perforationen, Obstruktionen und komplizierte Blutungen eingeschlossen; die Untergruppe unkomplizierter Ereignisse im oberen GI-Trakt umfasste unkomplizierte Blutungen und Ulzera. Es wurde eine signifikant niedrigere Häufigkeit der gesamten Ereignisse im oberen GI-Trakt unter Etoricoxib als unter Diclofenac beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit komplizierter Ereignisse zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Für Blutungen im oberen GI-Trakt (kombinierte Untergruppe aus komplizierten und unkomplizierten Ereignissen) gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Etoricoxib und Diclofenac.
• -Der gastrointestinale Vorteil von Etoricoxib war bei Patienten, die gleichzeitig niedrig dosierte Acetylsalicylsäure einnahmen (ca. 33% der Patienten), nicht statistisch signifikant im Vergleich zu Diclofenac.
• -Die Häufigkeit pro 100 Patientenjahre bestätigter komplizierter und unkomplizierter klinischer Ereignisse im oberen GI-Trakt (Perforationen, Ulzera und Blutungen [PUB]) betrug 0,67 (95% KI 0,57; 0,77) unter Etoricoxib und 0,97 (95% KI 0,85; 1,10) unter Diclofenac, was ein relatives Risiko von 0,69 (95% KI 0,57; 0,83) ergab.
• -Die Häufigkeit bestätigter Ereignisse im oberen GI-Trakt bei älteren Patienten wurde ausgewertet und die ausgeprägteste Senkung wurde bei Patienten ab 75 Jahren beobachtet (unter Etoricoxib 1,35 [95% KI 0,94; 1,87] vs. unter Diclofenac 2,78 [95% KI 2,14; 3,56] Ereignisse pro 100 Patientenjahre).
• -Die Häufigkeiten bestätigter klinischer Ereignisse im unteren GI-Trakt (Dünn- oder Dickdarmperforation, Obstruktion oder Blutung [POB]) unterschieden sich zwischen Etoricoxib und Diclofenac nicht signifikant.
• -Daten des MEDAL-Studienprogramms zur hepatischen Sicherheit
• -Etoricoxib war mit einer statistisch signifikant geringeren Abbruchrate aufgrund hepatischer unerwünschter Ereignisse als Diclofenac verbunden. Im gepoolten MEDAL-Studienprogramm beendeten 0,3% der Patienten unter Etoricoxib und 2,7% der Patienten unter Diclofenac die Behandlung aufgrund hepatischer unerwünschter Ereignisse. Die Häufigkeit pro 100 Patientenjahre betrug 0,22 unter Etoricoxib und 1,84 unter Diclofenac (p-Wert <0,001 für Etoricoxib vs. Diclofenac). Jedoch waren die meisten hepatischen Ereignisse im MEDAL-Studienprogramm nicht schwerwiegend.
• -Weitere Daten zur thrombotischen kardiovaskulären Sicherheit
• -In anderen Studien ausserhalb des MEDAL-Studienprogramms wurden ca. 3100 Patienten mit Etoricoxib in Dosen ≥60 mg täglich über 12 Wochen oder länger behandelt. Es gab keinen erkennbaren Unterschied in der Häufigkeit bestätigter schwerer thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse zwischen den Patienten unter Etoricoxib ≥60 mg, Plazebo oder NSAR (ausser Naproxen). Bei Patienten unter Etoricoxib war die Häufigkeit dieser Ereignisse jedoch höher als bei denen unter Naproxen 500 mg zweimal täglich. Der Unterschied in der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz für Patienten sein, die für thromboembolische Ereignisse besonders gefährdet sind. COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich endothelialem) Prostacyclin, ohne thrombozytäres Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt.
• -Weitere Daten zur gastrointestinalen Sicherheit
• -In zwei 12-wöchigen doppelblinden Endoskopiestudien war die kumulative Häufigkeit gastroduodenaler Ulzerationen unter Etoricoxib 120 mg einmal täglich signifikant geringer als bei Patienten unter Naproxen 500 mg zweimal täglich oder Ibuprofen 800 mg dreimal täglich. Im Vergleich zu Plazebo traten unter Etoricoxib mehr Ulzerationen auf.
• -Untersuchung der Nierenfunktion bei älteren Patienten
• -Eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit parallelen Gruppen untersuchte die Wirkungen einer 15-tägigen Behandlung mit Etoricoxib (90 mg), Celecoxib (200 mg zweimal täglich), Naproxen (500 mg zweimal täglich) und Plazebo auf die Natriumurinausscheidung, den Blutdruck und andere Nierenfunktionsparameter. Die Studienteilnehmer waren 60-85 Jahre alt und erhielten eine Diät mit 200 mmol Natrium pro Tag. Die Wirkung von Etoricoxib, Celecoxib und Naproxen auf die Natriumurinausscheidung war während der 2 Wochen der Behandlung vergleichbar. Unter allen Wirkstoffen wurde im Vergleich zu Plazebo ein Anstieg des systolischen Blutdrucks beobachtet; unter Etoricoxib jedoch war der Anstieg an Tag 14 im Vergleich zu Celecoxib und Naproxen statistisch signifikant (mittlere Veränderung vom Ausgangswert des systolischen Blutdrucks: Etoricoxib 7,7 mmHg, Celecoxib 2,4 mmHg, Naproxen 3,6 mmHg).
• -Pharmakokinetik
• +¹ Evénements pour 100 patient-années; IC = intervalle de confiance.
• +n = nombre total de patients inclus dans l'analyse per-protocole.
• +Per-protocole: tout événement survenu pendant le traitement ou dans les 14 jours suivant l'arrêt de celui-ci (ont été exclus les patients qui ont pris moins de 75% du traitement à l'étude ou qui ont pris des AINS non prévus dans le protocole pendant plus de 10% du temps).
• +En intention de traiter: tous les événements confirmés jusqu'à la fin de l'étude (y compris les patients potentiellement exposés à des interventions non prévues dans l'étude suite à un arrêt du traitement). Nombre total de patients randomisés, n= 17'412 dans le groupe étoricoxib et 17'289 dans le groupe diclofénac.
• +La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, ont été similaires entre les groupes de traitement par l'étoricoxib et par le diclofénac.
• +Evénements cardiorénaux
• +Environ 50% des patients inclus dans l'étude MEDAL avaient un antécédent d'hypertension artérielle à l'inclusion. Au cours de l'étude, l'incidence des arrêts de traitement en raison d'événements indésirables dus à une hypertension artérielle a été statistiquement significativement plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac. L'incidence des événements indésirables dus à une insuffisance cardiaque congestive (arrêts de traitement et événements graves) a été similaire avec l'étoricoxib 60 mg comparée au diclofénac 150 mg mais a été supérieure avec l'étoricoxib 90 mg comparée au diclofénac 150 mg (statistiquement significative pour l'étoricoxib 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg dans le groupe de patients atteints d'arthrose de MEDAL). L'incidence des événements indésirables dus à une insuffisance cardiaque congestive confirmée (événements graves et ayant entraîné une hospitalisation ou une consultation dans un service d'urgence) n'a pas été significativement plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant. L'incidence des arrêts de traitement en raison d'événements indésirables dus à un oedème a été plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac 150 mg et cet effet était dose-dépendant (statistiquement significatif pour l'étoricoxib 90 mg mais pas pour l'étoricoxib 60 mg).
• +Les résultats cardiorénaux des études EDGE et EDGE II ont été cohérents avec ceux décrits dans l'étude MEDAL.
• +Dans les études individuelles du Programme MEDAL, concernant l'étoricoxib (60 mg ou 90 mg), l'incidence absolue d'arrêts de traitement dans chaque groupe de traitement était au plus de 2,6% pour l'hypertension artérielle, 1,9% pour l'oedème et 1,1% pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des taux d'arrêts de traitement plus élevés avec l'étoricoxib 90 mg qu'avec l'étoricoxib 60 mg.
• +Résultats de tolérance gastro-intestinale du Programme MEDAL
• +Un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement pour événement clinique indésirable gastro-intestinal (par exemple, dyspepsie, douleurs abdominales, ulcère) a été observé avec l'étoricoxib comparé au diclofénac dans chacune des études individuelles composant le Programme MEDAL. Les taux d'arrêts de traitement en raison d'événements indésirables gastro-intestinaux pour 100 patient-années sur la période totale de l'étude ont été les suivants: 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MEDAL; 9,12 pour l'étoricoxib et 12,28 pour le diclofénac dans l'étude EDGE; et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour le diclofénac dans l'étude EDGE II.
• +Résultats de sécurité gastro-intestinale du Programme MEDAL
• +L'ensemble des événements digestifs hauts ont été définis comme les perforations, les ulcères et les saignements (PUS). Le sous-groupe de l'ensemble des événements digestifs hauts considérés comme compliqués a inclus les perforations, les obstructions et les saignements compliqués; le sous-groupe des événements digestifs hauts considérés comme non compliqués a inclus les saignements non compliqués et les ulcères non compliqués. Un taux significativement moins élevé d'événements digestifs hauts globaux a été observé avec l'étoricoxib comparé au diclofénac. Il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac concernant le taux d'événements compliqués. Pour le sous-groupe des événements digestifs hauts hémorragiques (association des événements compliqués et non compliqués), il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac.
• +Chez les patients prenant de façon concomitante de l'aspirine à faible dose (approximativement 33% des patients), le bénéfice de l'étoricoxib sur les événements digestifs hauts comparé au diclofénac n'était pas statistiquement significatif.
• +Les taux pour 100 patient-années d'événements indésirables digestifs hauts confirmés compliqués et non compliqués (perforations, ulcères et saignement – PUS) ont été de 0,67 (IC à 95% 0,57; 0,77) avec l'étoricoxib et 0,97 (IC à 95% 0,85; 1,10) avec le diclofénac, soit un risque relatif de 0,69 (IC à 95% 0,57; 0,83).
• +Les taux d'événements digestifs hauts confirmés chez les patients âgés ont été évalués et la réduction la plus importante a été observée chez les patients de 75 ans et plus (respectivement 1,35 [IC à 95% 0,94; 1,87] versus 2,78 [IC à 95% 2,14; 3,56] événements pour 100 patient-années avec l'étoricoxib et le diclofénac).
• +Les taux des événements indésirables digestifs bas confirmés (perforations de l'intestin grêle ou du côlon, obstructions ou hémorragies [POS]) n'ont pas été significativement différents entre l'étoricoxib et le diclofénac.
• +Résultats de sécurité hépatique du Programme MEDAL
• +En ce qui concerne les arrêts de traitement en raison d'événements indésirables hépatiques, l'étoricoxib a été associé à un taux statistiquement significativement plus faible que le diclofénac. Dans le Programme MEDAL poolé, 0,3% des patients sous étoricoxib et 2,7% des patients sous diclofénac ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables hépatiques. Le taux pour 100 patient-années a été de 0,22 pour l'étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (valeur de p <0,001 pour l'étoricoxib versus le diclofénac). Cependant, la plupart des événements indésirables hépatiques dans le Programme MEDAL n'étaient pas graves.
• +Données supplémentaires de tolérance cardiovasculaire thrombotique
• +Dans les études cliniques, à l'exception des études du Programme MEDAL, environ 3100 patients ont été traités par l'étoricoxib à une posologie ≥60 mg par jour, pendant 12 semaines ou plus. Aucune différence notable n'a été observée dans l'incidence des événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés entre les patients recevant de l'étoricoxib à une posologie ≥60 mg, un placebo, ou des AINS autres que le naproxène. Cependant, l'incidence de ces événements a été plus élevée chez les patients recevant l'étoricoxib que chez ceux recevant le naproxène 500 mg deux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une conséquence clinique chez des patients ayant un risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent possiblement endothéliale) sans altérer le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.
• +Données supplémentaires de sécurité gastro-intestinale
• +Au cours de deux études endoscopiques en double aveugle d'une durée de 12 semaines, l'incidence cumulée des ulcères gastro-duodénaux a été significativement plus faible chez les patients traités par étoricoxib 120 mg une fois par jour que chez les patients traités soit par naproxène 500 mg deux fois par jour, soit par ibuprofène 800 mg trois fois par jour. L'incidence des ulcères a été plus élevée sous étoricoxib que sous placebo.
• +Etude de la fonction rénale chez le sujet âgé
• +Une étude randomisée, en double-aveugle, contre placebo, en groupes parallèles, a évalué les effets d'un traitement de 15 jours d'étoricoxib (90 mg), de célécoxib (200 mg 2 fois/jour), de naproxène (500 mg 2 fois/jour) et d'un placebo sur l'excrétion urinaire du sodium, la pression artérielle, ainsi que sur d'autres paramètres de la fonction rénale. Cette étude a été faite chez des sujets de 60 à 85 ans, placés sous un régime apportant 200 mEq/jour de sodium. L'étoricoxib, le célécoxib, et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire du sodium pendant les 2 semaines de traitement. Une augmentation de la pression artérielle systolique a été observée avec tous les comparateurs actifs par rapport au placebo; cependant l'étoricoxib a été associé à une augmentation statistiquement significative le 14ème jour par rapport au célécoxib et au naproxène (variation moyenne de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale: étoricoxib 7,7 mmHg, célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).
• +Pharmacocinétique
• -Oral verabreichtes Etoricoxib wird gut resorbiert. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100%. Die maximale Plasmakonzentration (geometrisches Mittel von Cmax= 3,6 µg/ml) wird nach einer Gabe von 120 mg einmal täglich nach Erreichen des Steady State beim Erwachsenen unter Nüchternbedingungen nach ca. einer Stunde (Tmax) erreicht. Das geometrische Mittel der Plasma-Zeit-Konzentrationskurve (AUC0-24 h) beträgt 37.8 µg x h/ml. Die Pharmakokinetik von Etoricoxib ist im gesamten klinischen Dosierungsbereich linear.
• -Eine standardisierte Mahlzeit hatte keinen bedeutenden Effekt auf das Ausmass der Resorption einer Dosis von 120 mg Etoricoxib. In klinischen Studien wurde Etoricoxib unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht.
• +L'étoricoxib administré par voie orale est bien absorbé. La biodisponibilité orale moyenne est d'environ 100%. Après administration à jeun d'une dose quotidienne de 120 mg jusqu'à l'obtention de l'état stationnaire chez l'adulte, le pic de concentration plasmatique (moyenne géométrique de Cmax = 3,6 µg/ml) a été observé au bout d'une heure environ (Tmax). La moyenne géométrique de l'aire sous la courbe (ASC0–24 h) a été de 37,8 µg × h/ml. L'étoricoxib a une pharmacocinétique linéaire à toutes les doses thérapeutiques utilisées.
• +Un repas standardisé n'a pas eu d'effet significatif sur le degré d'absorption d'une dose de 120 mg d'étoricoxib. Dans les études cliniques, l'étoricoxib a été administré indépendamment de l'ingestion de nourriture.
• -Etoricoxib wird beim Menschen in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,05-5 µg/ml zu ca. 92% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beim Menschen beträgt ca. 120 l.
• -Etoricoxib ist bei Ratten und Kaninchen plazentagängig und überwindet bei Ratten die Blut-Hirn-Schranke.
• -Metabolismus
• -Etoricoxib wird weitgehend metabolisiert, weniger als 1% der Ausgangssubstanz werden im Urin wiedergefunden. Die Metabolisierung zum 6'-Hydroxymethyl-Derivat erfolgt hauptsächlich über die Katalysierung durch CYP-Enzyme.
• -Beim Menschen wurden insgesamt fünf Metaboliten identifiziert. Der Hauptmetabolit von Etoricoxib ist das 6'-Carboxylsäure-Derivat, das oxidativ aus dem 6'-Hydroxymethyl-Derivat gebildet wird. Diese Metaboliten weisen entweder keine messbare Aktivität oder nur eine schwache Aktivität bei der Hemmung der COX-2 auf. Keiner dieser Metaboliten hemmt die COX-1.
• -Elimination
• -Nach intravenöser Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 25 mg Etoricoxib an gesunde Probanden wurden 70% der Radioaktivität im Urin und 20% in den Fäces wiedergefunden, vor allem in Form von Metaboliten. Weniger als 2% wurden unverändert wiedergefunden.
• -Die Elimination von Etoricoxib erfolgt fast ausschliesslich über Metabolisierung gefolgt von renaler Exkretion. Steady-State-Konzentationen von Etoricoxib werden nach einmal täglicher Verabreichung von 120 mg innerhalb von sieben Tagen erreicht; das Akkumulationsverhältnis beträgt etwa 2, was einer Akkumulationshalbwertszeit von ca. 22 Stunden entspricht. Die geschätzte Plasma-Clearance beträgt ca. 50 ml/min nach intravenöser Verabreichung einer 25 mg-Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik ist bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten vergleichbar.
• -Geschlecht
• -Die Pharmakokinetik von Etoricoxib ist bei Männern und Frauen vergleichbar.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6), die Etoricoxib 60 mg einmal täglich erhielten, war die mittlere AUC um ca. 16% grösser als bei gesunden Probanden unter demselben Behandlungsschema. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9), die jeden zweiten Tag 60 mg Etoricoxib erhielten, entsprach die mittlere AUC jener gesunder Probanden, die 60 mg Etoricoxib einmal täglich erhielten; 30 mg Etoricoxib wurde in dieser Population nicht untersucht. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Studiendaten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Niereninsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 120 mg Etoricoxib bei Patienten mit mässiger (Clcrea 50-30 ml/min/1,73 m2) bis schwerer (Clcrea <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz oder hämodialysierten Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium unterschied sich nicht signifikant von der bei gesunden Probanden. Der Anteil der Hämodialyse an der Elimination war zu vernachlässigen (Dialyse-Clearance ca. 50 ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder
• -Die Pharmakokinetik von Etoricoxib bei Kindern (<12 Jahre) wurde nicht untersucht.
• -In einer Pharmakokinetik-Studie (n=16) an Jugendlichen (12-17 Jahre alt) entsprach die Pharmakokinetik bei den Jugendlichen mit einem Gewicht 40-60 kg unter Etoricoxib 60 mg einmal täglich und bei denen mit einem Körpergewicht über 60 kg unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich etwa der Pharmakokinetik von Erwachsenen unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich. Sicherheit und Wirksamkeit von Etoricoxib wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern»).
• -Präklinische Daten
• -In präklinischen Studien erwies sich Etoricoxib weder als genotoxisch noch als mutagen. Bei Mäusen war Etoricoxib nicht karzinogen. Bei Ratten entwickelten sich nach täglicher Verabreichung über ca. 2 Jahre des über 6fachen der täglichen therapeutischen Humandosis [90 mg] (basierend auf der systemischen Exposition) hepatozelluläre und thyroidfollikuläre Zelladenome. Tumore dieser Art sind eine speziesspezifische Folge der hepatischen CYP-Enzyminduktion bei Ratten. Diese Ergebnisse entsprechen Beobachtungen bei anderen Wirkstoffen, die mit einer solchen Induktion in Zusammenhang stehen. Beim Menschen wurde keine hepatische CYP-Enzyminduktion durch Etoricoxib festgestellt.
• -In einer Studie zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte Etoricoxib in Dosierungen über der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis (basierend auf der systemischen Exposition) gastrointestinale Ulzera und geringfügige Erhöhungen des Lebergewichts (verbunden mit zentrilobulärer hepatozellulärer Hypertrophie aufgrund hepatischer CYP-Enzyminduktion) in Dosierungen vergleichbar der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis. Bei Dosen, die mehrfach über der für den Menschen empfohlenen liegen, wurden bei Ratten ähnliche Ergebnisse beobachtet, dazu Lebervergrösserung, erhöhtes Schilddrüsengewicht und Zellhypertrophie der Schilddrüsenfollikel im Zusammenhang mit hepatischer CYP-Enzyminduktion. In hohen Dosen wurden beim Hund renale und gastrointestinale Anomalien gesehen.
• -Etoricoxib erwies sich in Reproduktionsstudien an Ratten bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag als nicht teratogen (dies entspricht ca. dem 1,5fachen der täglichen Humandosis [90 mg], basierend auf der systemischen Exposition). Bei Kaninchen wurde eine behandlungsbedingte Zunahme kardiovaskulärer Missbildungen bei Expositionen beobachtet, die unterhalb der klinischen Exposition bei therapeutischer Humantagesdosis (90 mg) lagen. Jedoch wurden keine behandlungsbedingten äusserlichen oder skelettalen Missbildungen bei den Feten beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme der Abgänge nach Implantation bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 1,5fachen der Humanexposition waren (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Etoricoxib tritt in die Milch säugender Ratten in Konzentrationen über, die ca. dem Doppelten der Plasmakonzentration entsprechen. Bei Jungtieren wurde eine Verringerung des Körpergewichts nach einer Exposition mit Milch von Muttertieren, die Etoricoxib während der Laktation erhielten, festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Etoricoxib Sandoz darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison de l'étoricoxib aux protéines plasmatiques chez l'homme est d'environ 92% aux concentrations de 0,05 à 5 µg/ml. Le volume de distribution à l'état stationnaire (Vdss) est d'environ 120 litres chez l'homme.
• +L'étoricoxib traverse la barrière placentaire chez la rate et la lapine, ainsi que la barrière hémato-encéphalique chez le rat.
• +Métabolisme
• +L'étoricoxib est très largement métabolisé; moins de 1% de la substance inchangée est retrouvée dans l'urine. La transformation en dérivé 6'-hydroxyméthyle est catalysée essentiellement par des enzymes du CYP.
• +Cinq métabolites ont été identifiés au total chez l'homme. Le métabolite principal est le dérivé 6'-acide carboxylique de l'étoricoxib, formé par oxydation du dérivé 6'-hydroxyméthyle. Ces métabolites ont une activité objectivable soit nulle soit faible en tant qu'inhibiteurs de la COX-2. Aucun d'entre eux n'inhibe la COX-1.
• +Élimination
• +Après administration d'une dose unique intraveineuse radiomarquée de 25 mg d'étoricoxib à des sujets sains, 70% de la radioactivité a été retrouvée dans l'urine et 20% dans les selles, principalement sous forme de métabolites. Moins de 2% ont été retrouvés sous forme inchangée.
• +L'élimination de l'étoricoxib s'effectue presque exclusivement par excrétion rénale après métabolisme. Les concentrations d'étoricoxib à l'état stationnaire sont atteintes au bout de sept jours lors d'une administration de 120 mg une fois par jour, avec un rapport d'accumulation approximatif de 2, ce qui correspond à une demi-vie d'accumulation d'environ 22 heures. La clairance plasmatique estimée est d'environ 50 ml/min après l'administration intraveineuse d'une dose de 25 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique chez les patients âgés (≥65 ans) est similaire à celle mesurée chez les patients plus jeunes.
• +Sexe
• +La pharmacocinétique de l'étoricoxib est comparable entre hommes et femmes.
• +Insuffisance hépatique
• +Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6) qui ont reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour ont présenté une ASC moyenne supérieure de 16% environ à celle des sujets sains ayant reçu le même traitement. Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) qui ont reçu 60 mg d'étoricoxib un jour sur deux ont présenté une ASC moyenne similaire à celle trouvée chez des sujets sains ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour; la dose de 30 mg d'étoricoxib n'a pas été étudiée chez ce groupe de patients. On ne dispose pas de données d'études cliniques ou pharmacocinétiques sur les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique d'une dose unique de 120 mg d'étoricoxib chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée (Clcrea entre 30 et 50 ml/min/1,73 m²) à sévère (Clcrea <30 ml/min/1,73 m²) et chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse n'a pas été significativement différente de celle observée chez les sujets sains. La contribution de l'hémodialyse à l'élimination a été négligeable (clairance sous dialyse: d'environ 50 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants
• +La pharmacocinétique de l'étoricoxib chez les enfants (âgés de <12 ans) n'a pas été étudiée.
• +Dans une étude pharmacocinétique (n= 16) auprès d'adolescents de 12 à 17 ans, la pharmacocinétique observée chez des adolescents de 40 à 60 kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour et chez des adolescents de >60 kg ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour a été comparable à la pharmacocinétique observée chez l'adulte ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'étoricoxib n'ont pas été examinées chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi, Pédiatrie»).
• +Données précliniques
• +Les études précliniques n'ont révélé aucune propriété génotoxique ou mutagène de l'étoricoxib. L'étoricoxib ne s'est pas révélé carcinogène chez la souris. Des rats ont développé des adénomes hépatocellulaires et folliculaires thyroïdiens à des doses supérieures à 6 fois la dose thérapeutique quotidienne chez l'homme (90 mg) – sur la base d'une exposition systémique – pendant environ 2 ans. Ces types de tumeurs sont une conséquence spécifique à l'espèce, due à l'induction des enzymes hépatiques du CYP chez le rat. Ces résultats sont en accord avec les observations faites pour d'autres agents actifs associés à une telle induction. L'étoricoxib n'a pas entraîné d'induction des enzymes hépatiques du CYP chez l'homme.
• +Dans une étude sur la toxicité chronique chez le rat, l'étoricoxib à des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée chez l'homme (sur la base d'une exposition systémique) a provoqué des ulcères gastro-intestinaux. À des doses comparables à la dose thérapeutique recommandée chez l'homme, on a observé de légères augmentations du poids du foie (en association avec une hypertrophie hépatocellulaire centrilobulaire due à l'induction des enzymes du CYP dans le foie). À des doses dépassant de plusieurs fois la dose recommandée chez l'homme, on a observé chez le rat des résultats similaires ainsi qu'une hypertrophie du foie, une augmentation du poids de la glande thyroïde et une hyperplasie cellulaire des follicules thyroïdiens dans le cadre de l'induction des enzymes du CYP dans le foie. Chez le chien, des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été observées lors d'une administration de doses élevées.
• +L'étoricoxib n'a pas été tératogène dans les études de reproduction effectuées chez le rat à 15 mg/kg/jour (ce qui représente environ 1,5 fois la dose quotidienne chez l'homme [90 mg] sur la base d'une exposition systémique). Chez le lapin, une augmentation des malformations cardiovasculaires liée au traitement a été observée pour des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose thérapeutique quotidienne chez l'homme (90 mg). Cependant, aucune malformation foetale externe ou du squelette liée au traitement n'a été observée. Chez le rat et le lapin, il y a eu une augmentation liée à la dose des pertes embryonnaires après la nidation pour des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l'exposition chez l'homme (voir «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
• +L'étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ deux fois celles du plasma. Le poids des jeunes rats a diminué lorsqu'ils ont été nourris par des mères ayant reçu de l'étoricoxib pendant l'allaitement.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Etoricoxib Sandoz ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conservez dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Etoricoxib Sandoz 30 mg: 28 Filmtabletten [B]
• -Etoricoxib Sandoz 60 mg: 7 und 28 Filmtabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Oktober 2011
• +Présentation
• +Etoricoxib Sandoz 30 mg: 28 comprimés pelliculés [B]
• +Etoricoxib Sandoz 60 mg: 7 et 28 comprimés pelliculés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2011