• -Rukobia est indiqué en association avec un traitement de fond antirétroviral optimisé contre une infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) pour le traitement d'une infection par un VIH-1 multirésistant chez des patients adultes lourdement prétraités dont le traitement antiviral en cours est sans effet et/ou ne peut être poursuivi à cause d'intolérances ou pour des raisons de sécurité (voir Propriétés/Effets/Efficacité clinique).
• +Rukobia est indiqué en association avec un traitement de fond antirétroviral optimisé contre une infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) pour le traitement d'une infection par un VIH-1 multirésistant chez des patients adultes lourdement prétraités dont le traitement antiviral en cours est sans effet en raison de résistance et/ou ne peut être poursuivi à cause d'intolérances ou pour des raisons de sécurité (voir Propriétés/Effets/Efficacité clinique).
• -Chez des sujets sains, une dose supra-thérapeutique de fostemsavir (2400 mg 2x par jour) a allongé significativement l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir Pharmacodynamique). Rukobia doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, lorsqu'il est administré en même temps qu'un médicament comportant un risque connu d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsade de pointes (p.ex. amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, procaïnamide, quinidine ou sotalol) ou chez des patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante. L'utilisation de Rukobia doit être envisagée avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou rénale sévère et qui reçoivent en même temps des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Une association de ces facteurs peut en effet entraîner des augmentations de l'exposition au TMR. Le risque d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse peut être plus élevé chez les patients âgés (voir Interactions, Pharmacocinétique, Effets indésidérables).
• +Chez des sujets sains, une dose supra-thérapeutique de fostemsavir (2400 mg 2x par jour) a allongé significativement l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir Pharmacodynamique). Rukobia doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, lorsqu'il est administré en même temps qu'un médicament comportant un risque connu d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsade de pointes (p.ex. amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, procaïnamide, quinidine ou sotalol) ou chez des patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante. L'utilisation de Rukobia doit être envisagée avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou rénale et qui reçoivent en même temps des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Une association de ces facteurs peut en effet entraîner des augmentations de l'exposition au TMR. Le risque d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse peut être plus élevé chez les patients âgés (voir Interactions, Pharmacocinétique, Effets indésidérables).
• -On ne dispose pas de données concernant l'utilisation concomitante d'autres inducteurs modérés,. C'est pourquoi, une influence de ceux-ci sur la réponse virologique ne peut être exclue. La nécessité d'une co-administration devra donc faire l'objet d'un examen attentif.
• +On ne dispose pas de données concernant l'utilisation concomitante d'autres inducteurs modérés. C'est pourquoi, une influence de ceux-ci sur la réponse virologique ne peut être exclue. La nécessité d'une co-administration devra donc faire l'objet d'un examen attentif.
• -Inhibiteurs d'entrée: maraviroc (MVC) (300 mg 2x par jour) Temsavir Cmax 1,13 (0,962, 1,32) ASC 1,10 (0,993, 1,23) Cτ 0,901 (0,691,1,17) Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique.
• +Inhibiteurs d'entrée: maraviroc (MVC) (300 mg 2x par jour) Temsavir Cmax 1,13 (0,962, 1,32) ASC 1,10 (0,993, 1,23) Cτ 0,901 (0,691, 1,17) Aucun de ces médicaments ne nécessite une adaptation posologique.
• -3 S'explique par le nombre de participants qui remplissaient les critères Qtc d'une interruption du traitement; tous les cas annoncés étaient asymptomatiques.
• +3 S'explique par le nombre de participants qui remplissaient les critères QTc d'une interruption du traitement; tous les cas annoncés étaient asymptomatiques.
• -L'étude BRIGHTE a été menée auprès de 371 patients infectés par le VIH-1, lourdement prétraités et présentant une résistance multi-classe. Tous les patients devaient avoir une charge virale d'au moins 400 copies/ml et rester traités par ≤2 classes d'antirétroviraux à l'inclusion du fait d'une résistance, intolérance, contre-indication ou autres problèmes de sécurité. Lors de la sélection, les patients de la cohorte randomisée avaient un, ou au maximum deux antirétroviraux pleinement actifs et disponibles pouvant être associés dans le cadre d'un traitement de fond efficace. Dans la cohorte randomisée, 272 patients ont reçu soit le fostemsavir en aveugle à raison de 600 mg 2x par jour (n = 203), soit un placebo (n = 69), en plus de leur traitement en cours sans effet, pendant 8 jours de monothérapie fonctionnelle. Après 8 jours, les patients randomisés ont reçu en ouvert 600 mg de fostemsavir 2x par jour en association à un traitement de fond optimisé choisi par le médecin-investigateur responsable. La cohorte randomisée fournit les preuves principales de l'efficacité de fostemsavir.
• +L'étude BRIGHTE a été menée auprès de 371 patients infectés par le VIH-1, lourdement prétraités et présentant une résistance multi-classe. Tous les patients devaient avoir une charge virale d'au moins 400 copies/ml et ≤2 classes d'antirétroviraux restant à l'inclusion du fait d'une résistance, intolérance, contre-indication ou autres problèmes de sécurité. Lors de la sélection, les patients de la cohorte randomisée avaient un, ou au maximum deux antirétroviraux pleinement actifs et disponibles pouvant être associés dans le cadre d'un traitement de fond efficace. Dans la cohorte randomisée, 272 patients ont reçu soit le fostemsavir en aveugle à raison de 600 mg 2x par jour (n = 203), soit un placebo (n = 69), en plus de leur traitement en cours sans effet, pendant 8 jours de monothérapie fonctionnelle. Après 8 jours, les patients randomisés ont reçu en ouvert 600 mg de fostemsavir 2x par jour en association à un traitement de fond optimisé choisi par le médecin-investigateur responsable. La cohorte randomisée fournit les preuves principales de l'efficacité de fostemsavir.
• -D'après des données obtenues in vivo, le temsavir se lie dans une proportion de 82-88% aux protéines plasmatiques humaines. L'albumine sérique humaine est la protéine qui contribue le plus à la liaison du temsavir aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du temsavir à l'état d'équilibre (Vee) après administration par voie intraveineuse est estimé à 29,5 l. e rapport sang/plasma de la Cmax totale radiomarquée au carbone était d'environ 0,74, une valeur indicative d'une association minimale du temsavir ou de ses métabolites aux érythrocytes.
• +D'après des données obtenues in vivo, le temsavir se lie dans une proportion de 82-88% aux protéines plasmatiques humaines. L'albumine sérique humaine est la protéine qui contribue le plus à la liaison du temsavir aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du temsavir à l'état d'équilibre (Vee) après administration par voie intraveineuse est estimé à 29,5 l. Le rapport sang/plasma de la Cmax totale radiomarquée au carbone était d'environ 0,74, une valeur indicative d'une association minimale du temsavir ou de ses métabolites aux érythrocytes.
• -La demi-vie d'élimination terminale du temsavir est d'environ 11 heures. La clairance plasmatique du temsavir après administrtion intraveineuse était de 17,9 l/h et la clairance apparente (CL/F) après administration orale s'élevait à 66,4 l/h.
• +La demi-vie d'élimination terminale du temsavir est d'environ 11 heures. La clairance plasmatique du temsavir après administration intraveineuse était de 17,9 l/h et la clairance apparente (CL/F) après administration orale s'élevait à 66,4 l/h.
• -Les effets d'une insuffisance rénale sur l'exposition au temsavir après administration d'une dose unique de 600 mg de fostemsavir ont été examinés dans une étude ouverte incluant 30 sujets adultes ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale avec astreinte à l'hémodialyse (n=6 par groupe). La fonction rénale était classée comme suit sur la base du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe, en ml/min/1,73 m2): 60 ≤DFGe ≤89 (légère), 30 ≤TFGe <60 (modérée), DFGe <30 (sévère et IRCT (insuffisance rénale chronique terminale) sous hémodialyse). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, les valeurs d'ASC du temsavir non lié sont augmentées d'un facteur 1,66, 1,12, 1,15 et 1,32, respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée, sévère et terminale sous dialyse (IRCT). La fraction libre du temsavir plasmatique était plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (19%) que chez ceux ayant une fonction rénale normale (12%) ou une insuffisance rénale légère (12%), modérée (13%) ou terminale (16%). Le fostemsavir peut être administré aux patients atteints d'IRCT sans tenir compte de l'heure de l'hémodialyse, vu que l'élmination du temsavir par hémodialyse s'est avérée assez lente. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 12,3% de la dose administrée. Une hémodialyse initiée 4 heures après l'administration de temsavir était associée à une élévation moyenne de 46% de la Cmax du temsavir plasmatique total et à une réduction moyenne de l'ASC de 11% par rapport à l'évolution pharmacocinétique sans hémodialyse.
• +Les effets d'une insuffisance rénale sur l'exposition au temsavir après administration d'une dose unique de 600 mg de fostemsavir ont été examinés dans une étude ouverte incluant 30 sujets adultes ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale avec astreinte à l'hémodialyse (n=6 par groupe). La fonction rénale était classée comme suit sur la base du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe, en ml/min/1,73 m2): 60 ≤DFGe ≤89 (légère), 30 ≤DFGe <60 (modérée), DFGe <30 (sévère et IRCT (insuffisance rénale chronique terminale) sous hémodialyse). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, les valeurs d'ASC du temsavir non lié sont augmentées d'un facteur 1,66, 1,12, 1,15 et 1,32, respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée, sévère et terminale sous dialyse (IRCT). La fraction libre du temsavir plasmatique était plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (19%) que chez ceux ayant une fonction rénale normale (12%) ou une insuffisance rénale légère (12%), modérée (13%) ou terminale (16%). Le fostemsavir peut être administré aux patients atteints d'IRCT sans tenir compte de l'heure de l'hémodialyse, vu que l'élimination du temsavir par hémodialyse s'est avérée assez lente. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 12,3% de la dose administrée. Une hémodialyse initiée 4 heures après l'administration de temsavir était associée à une élévation moyenne de 46% de la Cmax du temsavir plasmatique total et à une réduction moyenne de l'ASC de 11% par rapport à la pharmacocinétique sans hémodialyse.