• -Chez des sujets sains, une dose supra-thérapeutique de fostemsavir (2400 mg 2x par jour) a allongé significativement l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir Pharmacodynamique). Rukobia doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, lorsqu'il est administré en même temps qu'un médicament comportant un risque connu d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsade de pointes (p.ex. amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, procaïnamide, quinidine ou sotalol) ou chez des patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante. L'utilisation de Rukobia doit être envisagée avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou rénale et qui reçoivent en même temps des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Une association de ces facteurs peut en effet entraîner des augmentations de l'exposition au TMR. Le risque d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse peut être plus élevé chez les patients âgés (voir Interactions, Pharmacocinétique, Effets indésidérables).
• +Chez des sujets sains, une dose supra-thérapeutique de fostemsavir (2400 mg 2x par jour) a allongé significativement l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir Pharmacodynamique). Rukobia doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, lorsqu'il est administré en même temps qu'un médicament comportant un risque connu d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsade de pointes (p.ex. amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, procaïnamide, quinidine ou sotalol) ou chez des patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante. L'utilisation de Rukobia doit être envisagée avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou rénale et qui reçoivent en même temps des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Une association de ces facteurs peut en effet entraîner des augmentations de l'exposition au TMR. Le risque d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse peut être plus élevé chez les patients âgés (voir Interactions, Pharmacocinétique, Effets indésirables).
• -Il n'y a pas eu de preuve de résistance croisée à d'autres antirétroviraux.
• -Le temsavir a conservé son activité de type sauvage contre les virus résistants au ténofovir, à l'abacavir, à la zidovudine, à la lamivudine, à la rilpivirine, à l'atazanavir, au darunavir et au raltégravir, et les virus résistants à l'enfuvirtide sont restés sensibles au temsavir.
• -L'ibalizumab, inhibiteur post-attachement dirigé contre les CD4+, et le fostemsavir, inhibiteur pré-attachement dirigé contre la gp120, développent tous deux des mutations de résistance au niveau de la gp120. Dans les isolats cliniques, cinq des sept virus résistants à l'ibalizumab ont conservé leur sensibilité au temsavir, tandis que les deux autres virus avaient une sensibilité réduite à la fois au temsavir (sensibilité réduite de plus de 1400 fois) et à l'ibalizumab.
• -Certains virus à tropisme CCR5 et résistants au maraviroc ont présenté une sensibilité diminuée au temsavir.
• -De plus, le maraviroc, l'ibalizumab et l'enfuvirtide ont conservé une activité contre des mutants dirigés pour avoir une sensibilité réduite au temsavir, ou contre des enveloppes cliniques avec une sensibilité réduite au temsavir à l'inclusion et contenant les substitutions S375H, M426L ou M426L + M475I.
• +Il n'y a pas de preuve de résistance croisée aux représentants d'autres classes d'antirétroviraux.
• +Le temsavir a conservé son activité de type sauvage contre les virus résistants aux INTI ténofovir, abacavir, zidovudine et lamivudine, aux INNTI rilpivirine et éfavirenz, aux IP atazanavir et darunavir ou à l'ITBI raltégravir.
• +De plus, des INTI (abacavir, ténofovir), des INNTI (rilpivirine, éfavirenz), des IP (atazanavir, darunavir) et l'ITBI raltégravir ont conservé leur activité contre des mutants dirigés ayant une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L ou M426L + M475I).
• +Le temsavir était actif contre les virus résistants à l'enfuvirtide. Certains virus à tropisme CCR5 résistants au maraviroc ont montré une sensibilité réduite au temsavir, mais il n'y avait pas de corrélation absolue entre la résistance au maraviroc et la sensibilité réduite au temsavir. Le maraviroc et l'enfuvirtide ont conservé leur activité contre les enveloppes cliniques ayant une sensibilité réduite au temsavir et contenant les substitutions S375H, M426L ou M426L + M475I.
• +L'ibalizumab, inhibiteur post-attachement dirigé contre les CD4+, et le fostemsavir, inhibiteur pré-attachement dirigé contre la gp120 développent tous deux une sensibilité réduite pour la gp120.
• +Le temsavir était actif contre plusieurs virus résistants à l'ibalizumab. L'ibalizumab a conservé son activité contre des mutants dirigés ayant une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L ou M426L + M475I). Dans l'étude BRIGHTE, la gp120 E202 du VIH-1 a été identifiée comme une substitution rare liée au traitement qui peut réduire la sensibilité au temsavir et, selon le contexte de séquence de l'enveloppe, peut également réduire la sensibilité à l'ibalizumab.
• -Dans une étude TQT randomisée, contrôlée par placebo et traitement actif, en double aveugle et cross over, 60 sujets sains ont reçu dans un ordre aléatoire des doses orales de placebo, de fostemsavir 1200 mg 1x par jour, de fostemsavir 2400 mg 2x par jour et de moxifloxacine 400 mg (contrôle actif). Le fostemsavir administré à raison de 1200 mg 1x par jour n'a pas eu d'effet clinique significatif sur l'intervalle QTc car la variation moyenne maximale de QTc ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion, corrigée selon la méthode Fridericia (QTcF), était de 4,3 (6,3) millisecondes (sous le seuil d'intérêt clinique de 10 millisecondes). Par contre, le fostemsavir administré à raison de 2400 mg 2x par jour pendant 7 jours était associé à un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, car la variation moyenne maximale ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion de l'intervalle QTcF était de 11,2 (13,3) millisecondes. L'administration de 600 mg de fostemsavir 2x par jour à l'état d'équilibre a généré une Cmax moyenne située à un niveau environ 4,2 fois inférieur à la concentration de temsavir censée prolonger l'intervalle QTcF de 10 millisecondes (voir Mises en garde et précautions).
• +Dans une étude TQT randomisée, contrôlée par placebo et traitement actif, en double aveugle et cross over, 60 sujets sains ont reçu dans un ordre aléatoire des doses orales de placebo, de fostemsavir 1200 mg 1x par jour, de fostemsavir 2400 mg 2x par jour et de moxifloxacine 400 mg (contrôle actif). Le fostemsavir administré à raison de 1200 mg 1x par jour n'a pas eu d'effet clinique significatif sur l'intervalle QTc car la variation moyenne maximale de QTc ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion, corrigée selon la méthode Fridericia (QTcF), était de 4,3 (6,3) millisecondes (sous le seuil d'intérêt clinique de 10 millisecondes). Cependant, le fostemsavir administré à raison de 2400 mg 2x par jour pendant 7 jours était associé à un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, car la variation moyenne maximale ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion de l'intervalle QTcF était de 11,2 (13,3) millisecondes. L'administration de 600 mg de fostemsavir 2x par jour à l'état d'équilibre a généré une Cmax moyenne située à un niveau environ 4,2 fois inférieur à la concentration de temsavir censée prolonger l'intervalle QTcF de 10 millisecondes (voir Mises en garde et précautions).
• -Les informations sur l'efficacité du fostemsavir chez les patients adultes infectés par le VIH et lourdement prétraités reposent sur les données de l'étude internationale de phase III, partiellement randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (BRIGHTE [205888]).
• +Les informations sur l'efficacité du fostemsavir chez les patients adultes infectés par le VIH et lourdement prétraités reposent sur les données de l'étude internationale de phase III, partiellement randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo BRIGHTE (205888).
• -Ceux-ci montre une variabilité considérable pour les antirétroviraux contenus dans le TFO. La plupart des participants (84%) ont reçu le dolutégravir dans le cadre de leur TFO, la moitié environ (51% au total) recevant également le darunavir avec le ritonavir ou le cobicistat.
• +Ceux-ci montrent une variabilité considérable pour les antirétroviraux contenus dans le TFO. La plupart des participants (84%) ont reçu le dolutégravir dans le cadre de leur TFO, la moitié environ (51% au total) recevant également le darunavir avec le ritonavir ou le cobicistat.
• -Semaine 24 (N = 272) Semaine 48 (N = 272) Semaine 96 (N = 272)
• +Semaine 24 (N=272) Semaine 48 (N=272) Semaine 96 (N=272)
• -Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques du temsavir après plusieurs administration orales de 600 mg de fostemsavir deux fois par jour
• +Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques du temsavir après plusieurs administrations orales de 600 mg de fostemsavir deux fois par jour
• -Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au temsavir. Sur les 764 personnes incluses dans l'analyse, 490 (64%) étaient causasiennes, 177 (23%) noires/afro-américaines, 5 (1%) étaient asiatiques et 92 (12%) d'une autre origine ethnique.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au temsavir. Sur les 764 personnes incluses dans l'analyse, 490 (64%) étaient caucasiennes, 177 (23%) noires/afro-américaines, 5 (1%) étaient asiatiques et 92 (12%) d'une autre origine ethnique.
• -Le fostemsavir n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité du rat à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez les mâles et 600 mg/kg/jour chez les femelles (équivalant à >95 fois la DRH sur la base de l'ASC). Les effets chez les rats mâles incluaient des anomalies pathologiques macroscopiques et microscopiques dose-dépendantes au niveau des testicules et de l'épididyme, une diminution du poids de la prostata/des vésicules séminales et une plus faible densité séminale (à des doses équivalentes à >70 fois la DRH) avec une mobilité amoindrie et une anormalie plus prononcée des spermatozoïdes). Chez le rat mâle, le NOAEL pour la toxicité reproductive est de 10 mg/kg/jour (soit 7 fois l'exposition humaine à la DRH).
• +Le fostemsavir n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité du rat à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez les mâles et 600 mg/kg/jour chez les femelles (équivalant à >95 fois la DRH sur la base de l'ASC). Les effets chez les rats mâles incluaient des anomalies pathologiques macroscopiques et microscopiques dose-dépendantes au niveau des testicules et de l'épididyme, une diminution du poids de la prostate/des vésicules séminales et une plus faible densité séminale (à des doses équivalentes à >70 fois la DRH) avec une mobilité amoindrie et une anomalie plus prononcée des spermatozoïdes). Chez le rat mâle, le NOAEL pour la toxicité reproductive est de 10 mg/kg/jour (soit 7 fois l'exposition humaine à la DRH).
• -Juillet 2023
• +Juin 2024