• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tecartus (autologe Anti-CD19-transduzierte CD3+ Zellen) ist ein Gentherapeutikum, das aus autologen T-Zellen besteht, die ex vivo mit einem retroviralen Vektor genetisch modifiziert wurden. - Dieser kodiert einen Anti-CD19-chimären Antigenrezeptor (CAR), der ein variables Maus-Anti-CD19-Einzelkettenfragment (scFv) umfasst, das mit den CD28- und CD3-zeta-kostimulatorischen Domänen verbunden ist.
• -Hilfsstoffe
• -Cryostor CS10 (DMSO; Dextran 40), Natriumchlorid, humanes Serumalbumin (Natriumchlorid, Nacetyl-DL-tryptophan, Caprylsäure, Wasser), 5% DMSO.
• -Tecartus enthält 300 mg Natrium pro Infusion.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tecartus (cellules autologues CD3+ transduites anti-CD19) est une thérapie génique consistant en des cellules T autologues qui ont été génétiquement modifiées ex vivo par un vecteur rétroviral. – Ce dernier code un récepteur d'antigène chimérique (CAR) anti-CD19 comprenant un fragment variable à chaîne simple murin (scFv) anti-CD19 relié aux domaines de co-stimulation CD28 et CD3-zêta.
• +Excipients
• +Cryostor CS10 (DMSO; dextran 40), chlorure de sodium, albumine sérique humaine (chlorure de sodium, N-acétyl-DL-tryptophane, acide caprylique, eau), 5% DMSO.
• +Tecartus contient 300 mg de sodium par perfusion.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Tecartus ist eine gegen CD19 gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie und wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien, die einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor einschliessen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Gabe von Tecartus muss in einem qualifizierten klinischen Behandlungszentrum durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen malignen Erkrankungen verfügt und für die Verabreichung und das Management von Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, geschult wurde, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und der Neurotoxizität mit unmittelbahren Zugang zu einer geeigneten Intensivstation. Für den Fall, dass ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) auftritt, müssen vor der Infusion von Tecartus mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Verfügung stehen.
• -Von den Patienten wird erwartet, dass sie sich in ein Register aufnehmen lassen und im Rahmen des Registers an einer Nachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Tecartus besser zu verstehen.
• -Tecartus wird als Einzel-Infusion verabreicht und ist nur zur autologen and intravenösen Anwendung bestimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Verfügbarkeit der Behandlung muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphodepletion begonnen wird.
• -Es gibt Gründe, die dazu führen können, dass ein Patient trotz erfolgter Leukapharese nicht mit Tecartus behandelt werden kann (für Details siehe «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphodepletion)
• -·Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus Cyclophosphamid 500 mg/m2 und Fludarabin 30 mg/m2 besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von Tecartus intravenös verabreicht werden. Vor der Einleitung der Chemotherapie zur Lymphodepletion werden eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL sowie eine Thrombozytenzahl ≥75'000/µL empfohlen.
• -Klinische Beurteilung vor der Tecartus-Infusion
• -Bei bestimmten Hochrisikopatienten sollte die Tecartus-Behandlung aufgeschoben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Prämedikation
• -·Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird empfohlen, dass die Patienten orales Paracetamol 500-1000 mg und intravenöses oder orales Diphenhydramin 12,5-25 mg (oder Vergleichbares) ca. 1 Stunde vor der Tecartus-Infusion erhalten.
• -·Die prophylaktische Anwendung systemischer Steroide wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Dosierung
• -Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von Tecartus mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 mL für eine Zieldosis von 2 x 106 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 x 106 – 2,0 x 106 Zellen/kg), mit maximal 2 x 108 CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen für Patienten von 100 kg und darüber.
• -Ãœberwachung nach der Infusion
• -·Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion in einem qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, auf neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen/ Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse, in Erwägung ziehen.
• -·Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden.
• -·Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums (maximal 2 Stunden Anfahrt) aufzuhalten.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.
• -Ältere Patienten
• -Für Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecartus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Patienten, die seropositiv für das Hepatitis-B-Virus (HBV), und Hepatitis-C-Virus (HCV) oder das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) sind
• -Es gibt keine Erfahrung mit der Herstellung von Tecartus für Patienten mit positiver Testung auf HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei dieser Patientengruppe bisher noch nicht bekannt.
• -Art der Anwendung
• -Intravenöse Anwendung.
• -Tecartus ist ausschliesslich zur autologen Anwendung mittels intravenöser Infusion vorgesehen.
• -Tecartus darf nicht bestrahlt werden. Es darf KEIN Filter zur Leukozytendepletion verwendet werden.
• -Vorsichtsmassnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels
• -Dieses Arzneimittel enthält genetisch modifizierte humane Blutzellen. Die Standard-Sicherheitsvorkehrungen zur Handhabung dieser Art von Arzneimitteln sind einzuhalten. Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung, siehe «Sonstige Hinweise».
• -Medizinische Fachkräfte, die Tecartus handhaben, müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen (Handschuhe und Schutzbrille tragen), um eine potenzielle Ãœbertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.
• -Vorbereitung von Tecartus
• -·Es ist zu verifizieren, dass die Identität (ID) des Patienten mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf der Tecartus-Metallkassette übereinstimmt.
• -·Der Tecartus-Infusionsbeutel darf nicht aus der Metalkassette genommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
• -·Nachdem die Patienten-ID bestätigt wurde, ist der Tecartus-Infusionsbeutel aus der Kassette zu nehmen.
• -·Es ist sicherzustellen, dass die Patienteninformationen auf dem Etikett der Metallkassette mit den Informationen auf dem Etikett des Beutels übereinstimmen.
• -·Vor dem Auftauen ist der Infusionsbeutel auf Unversehrtheit des Behälters zu untersuchen. Wenn der Beutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs einzuhalten (alternativ kann direkt Kontakt mit Kite aufgenommen werden).
• -·Der Infusionsbeutel ist in einen zweiten sterilen Beutel zu geben oder gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen zu handhaben.
• -·Tecartus ist bei ca. 37°C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zum trockenen Auftauen aufzutauen, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Der Beutelinhalt ist vorsichtig durchzumischen, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, ist der Beutelinhalt weiter vorsichtig durchzumischen. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. Tecartus darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.
• -·Nach dem Auftauen kann Tecartus bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) aufbewahrt werden. Die Tecartus -Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach dem vollständigen Auftauen begonnen werden.
• -Verabreichung
• -·Nur zur einmaligen autologen Anwendung.
• -·Vor der Infusion und während der Ãœberwachungsphase müssen Tocilizumab und Notfallausrüstung zur Verfügung stehen.
• -·Es darf kein Filter zur Leukozytendepletion verwendet werden.
• -·Für die Verabreichung von Tecartus wird ein zentralvenöser Zugang empfohlen.
• -·Die Identität des Patienten muss erneut verifiziert werden, um sie mit den Patienten-Identifizierungsmerkmalen auf dem Tecartus-Produktbeutel abzugleichen.
• -·Die Schläuche sind vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol Natrium pro ml) vorzufüllen.
• -·Es ist der gesamte Inhalt des Tecartus-Beutels innerhalb von 30 Minuten zu infundieren, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.
• -·Der Produktbeutel ist während der Tecartus-Infusion sanft zu schütteln, um ein Verklumpen der Zellen zu vermeiden.
• -·Nachdem der gesamte Inhalt des Produktbeutels infundiert wurde, sind die Schläuche mit derselben Infusionsrate mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol Natrium pro mL) durchzuspülen, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis appliziert wurde.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Kontraindikationen für eine Chemotherapie zur Lymphodepletion müssen beachtet werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Rückverfolgbarkeit
• -Die Rückverfolgbarkeitsanforderungen von zellbasierten Arzneimitteln für neuartige Therapien müssen gelten. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren aufbewahrt werden.
• -Allgemein
• -Die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Chemotherapie zur Lymphodepletion müssen berücksichtigt werden.
• -Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten zu überwachen. Ärzte müssen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion oder bei ersten Anzeichen/Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägung ziehen. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion ist der Patient nach Ermessen des Arztes zu überwachen.
• -Fordern Sie den Patienten auf, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe (bis zu 2 Stunden Anfahrt) eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn Anzeichen oder Symptome eines CRS oder neurologische Nebenwirkungen auftreten. Eine Überwachung der Vitalzeichen und Organfunktionen ist, in Abhängigkeit von der Schwere der Nebenwirkung, in Erwägung zu ziehen. Der Patient muss auch darauf hingewiesen werden, dass, obwohl die meisten CRS-Fälle sowie die meisten neurologischen Symptome innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Infusion auftreten, unerwünschte Wirkungen jederzeit auftreten können und eventuell behandelt werden müssen.
• -Gründe für einen Aufschub der Behandlung
• -Aufgrund der Risiken, die mit der Tecartus-Behandlung verbunden sind, sollte die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:
• -·Bestehende schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (insbesondere Reaktionen bezüglich der Lunge oder des Herzens, oder Hypotonie), einschliesslich jener, die durch vorangegangene Chemotherapien entstanden sind.
• -·Aktive unkontrollierte Infektion oder Entzündung.
• -·Aktive Graft-versus-host-disease (GvHD).
• -·Entwicklung einer klinisch signifikanten Verschlechterung des Lymphoms, welche zu einer medizinisch signifikanten Organfunktionsstörung oder klinischer Verschlechterung führt, nach einer Chemotherapie zur Lymphodepletion
• -In manchen Fällen kann die Behandlung nach der Verabreichung der Chemotherapieschema zur Lymphodepletion verschoben werden. Wenn die Infusion um mehr als 2 Wochen, nachdem der Patient die Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten hat, aufgeschoben wird, muss das Chemotherapieschema zur Lymphodepletion erneut verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Serologische Untersuchungen
• -Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung von Tecartus ist ein Screening auf HBV, HCV und HIV durchzuführen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Spenden von Blut, Organen, Geweben und Zellen
• -Mit Tercartus behandelte Patienten sollten kein Blut und keine Organe, Gewebe oder Zellen für Transplantationen spenden.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Es können allergische Reaktionen unter der Tecartus-Infusion auftreten. Schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können auf DMSO oder residuales Gentamicin in Tecartus zurückzuführen sein.
• -Begleiterkrankungen
• -Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder einer Erkrankung des zentralen Nervensystems in der Anamnese oder mit Einschränkung der Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion sowie Patienten mit Thrombozytopenie oder niedrigem Fibrinogenspiegel sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der nachstehend beschriebenen unerwünschten Wirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit. Zudem liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Tecartus bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Organfunktion vor.
• -Aktive Lymphome des zentralen Nervensystems (ZNS)
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Tecartus bei Patienten mit aktiven ZNS-Lymphomen, definiert als nachweisbare maligne Zellen in der Cerebrospinalflüssigkeit und/oder mittels Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen, vor. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis von Tecartus bei dieser Population ist bisher noch nicht bekannt.
• -Zytokin-Freisetzungssyndrom
• -Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit Tecartus wurde sehr häufig ein schweres CRS, das lebensbedrohlich und tödlich sein kann, beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms im Median 3 Tage betrug (Spanne: 1 bis 13 Tage) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse zu überwachen, wie z.B. hohes Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopfschmerzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein CRS sollte nach Ermessen des Arztes basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten und entsprechend des in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungsalgorithmus für CRS behandelt werden.
• -Für die Diagnose des CRS müssen alternative Ursachen einer systemischen inflammatorischen Reaktion, einschliesslich aktiver Infektion, ausgeschlossen werden.
• -Behandlung des Tecartus-assoziierten Zytokin-Freisetzungssyndroms
• -Stellen Sie vor der Tecartus -Infusion sicher, dass für jeden Patienten mindestens 4 Dosen Tocilizumab, ein Interleukin-6(IL-6)-Rezeptor-Blocker, verfügbar sind.
• -Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter Tecartus aufgetreten sind, zu lindern. Diese schliessen die Anwendung von Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1 unten). Patienten mit CRS Grad 2 oder höher (z.B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring der Herzfrequenz sowie Pulsoximetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Beurteilung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine unterstützende intensiv-medizinische Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• -CRS ist bekanntermassen mit Endorgan-Dysfunktion (z.B. Leber, Nieren, Herz und Lunge) assoziiert. Darüber hinaus kann im Zusammenhang mit CRS eine Verschlechterung zugrunde liegender Organpathologien auftreten. Niedrige Fibrinogenwerte können, insbesondere beim Vorliegen einer Thrombozytopenie, das Blutungsrisiko erhöhen. Patienten mit medizinisch signifikanter Funktionsstörung des Herzens sollten nach Standards der Intensivpflege behandelt werden, und es sind Massnahmen wie eine Echokardiographie in Erwägung zu ziehen. In manchen Fällen kann im Zusammenhang mit einem CRS ein Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) auftreten.
• -Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechenden CRS in Erwägung zu ziehen.
• -Tecartus persistiert weiterhin nach Verabreichung von Tocilizumab und Kortikosteroiden. Tumornekrosefaktor(TNF)-Antagonisten werden nicht für die Behandlung eines mit Tecartus assoziierten CRS empfohlen.
• -Tabelle 1: Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS
• -CRS-Schweregrad (a) Tocilizumab Kortikosteroide
• -Schweregrad 1 Symptome erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z.B. Fieber, Ãœbelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Unwohlsein). Wenn nach 24 Stunden keine Besserung eintritt, Tocilizumab 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde verabreichen (maximal 800 mg). n. v./n. z.
• -Schweregrad 2 Symptome erfordern eine moderate Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf < 40% FiO2 oder Hypotonie, die auf Flüssigkeiten oder einen Vasopressor in geringer Dosis anspricht, oder Organtoxizität 2. Grades (b). Tocilizumab (c) 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde verabreichen (maximal 800 mg). Tocilizumab bei Bedarf alle 8 Stunden erneut verabreichen, wenn kein Ansprechen auf intravenöse Flüssigkeitsgabe oder auf eine Erhöhung der zusätzlichen Sauerstoffgabe erfolgt. Maximal 3 Dosen über 24 Stunden; maximal 4 Dosen verabreichen, wenn keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt. Wenn Besserung eintritt, Tocilizumab absetzen. Wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 3 behandeln. Bei Verbesserung Kortikosteroide ausschleichen und gemäss Schweregrad 1 behandeln.
• -Schweregrad 3 Symptome erfordern eine intensive Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf mindestens 40% FiO2 oder Hypotonie, die hoch dosierte oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität 3. oder Transaminitis 4. Grades. Gemäss Schweregrad 2 Wenn Besserung eintritt, Tocilizumab absetzen. Methylprednisolon 1 mg/kg intravenös zweimal täglich oder äquivalente Dexamethason-Dosis (z.B. 10 mg intravenös alle 6 Stunden) verabreichen, bis Schweregrad 1 erreicht ist, dann Kortikosteroide ausschleichen. Wenn Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 2 behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 4 behandeln.
• -Schweregrad 4 Lebensbedrohliche Symptome. Notwendigkeit einer Unterstützung durch mechanische Beatmung oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse oder Organtoxizität 4. Grades (ausgenommen Transaminitis). Gemäss Schweregrad 2 Wenn Besserung eintritt, Tocilizumab absetzen. Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen. Bei eintretender Besserung Kortikosteroide ausschleichen und gemäss Schweregrad 3 behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, alternative Immunsuppressiva in Erwägung ziehen.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tecartus est une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées, dirigées contre le CD19 et est utilisé pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome a cellules du manteau (LCM) récidivant ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique, dont un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase de Bruton (BTK).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'administration de Tecartus doit avoir lieu dans un établissement de santé qualifiée sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes et formé pour l'administration et la prise en charge de patients, traités par Tecartus, y compris pour le traitement du syndrome de relargage des cytokines (CRS) et de la neurotoxicité et disposant d'un accès immédiat aux unités de soins intensifs appropriées. Il est indispensable de disposer d'au moins quatre doses de tocilizumab avant la perfusion de Tecartus en cas de syndrome de relargage cytokinique (CRS).
• +Les patients sont censés s'inscrire dans un registre et participer au suivi dans le cadre de ce registre afin de mieux comprendre la sécurité et l'efficacité à long terme de Tecartus.
• +Tecartus est administré sous forme de perfusion unique et exclusivement destiné à l'utilisation autologue et intraveineuse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La disponibilité de traitement doit être confirmée avant de commencer le schéma de traitement de thérapeutiques de lymphodéplétion.
• +Dans certains cas, malgré la réussite de la leucaphérèse, un patient peut ne pas pouvoir être traité par Tecartus (pour plus de détails voir «Propriétés/Effets»)
• +Prétraitement (chimiothérapie lymphodéplétive)
• +·Un schéma de chimiothérapie lymphodéplétive consistant en cyclophosphamide 500 mg/m2 et fludarabine 30 mg/m2 doit être administré par voie intraveineuse le 5e, 4e et 3e jour avant la perfusion de Tecartus. Un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1000/μl et un nombre de plaquettes ≥75 000/μl sont recommandés avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Évaluation clinique avant la perfusion de Tecartus
• +Le traitement par Tecartus doit être retardé chez certains groupes de patients à haut risque (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Prémédication
• +·L'administration de 500 à 1000 mg de paracétamol par voie orale et de 12,5-25 mg de diphénhydramine (ou équivalent) par voie intraveineuse ou orale environ 1 heure avant la perfusion de Tecartus est recommandée afin de réduire au minimum le risque de réactions aiguës liées à la perfusion.
• +·L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif est déconseillée (voir «Interactions»).
• +Posologie
• +Une poche pour perfusion unique de Tecartus spécifique à chaque patient avec une dispersion de cellules CAR T anti-CD19 dans env. 68 ml pour une dose cible de 2x106 cellules T viables CAR-positives anti-CD19 par kg de poids corporel (intervalle: 1,0 x106 – 2,0 x106 cellules/kg), avec au maximum 2 x 108 cellules T viables CAR-positives anti-CD19 pour les patients dont le poids corporel est égal ou supérieur à 100 kg.
• +Surveillance après la perfusion
• +·Les signes et symptômes d'un CRS potentiel, des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans un établissement de santé qualifié. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes de CRS et/ou d'événements neurologiques.
• +·Au terme des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.
• +·Les patients auront pour consigne de rester à proximité d'un établissement de santé qualifié (situé au maximum à 2 heures) pendant au moins 4 semaines après la perfusion.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Il n'existe aucune donnée suffisante concernant les patients présentant une insuffisance hépatique, permettant de tirer des conclusions pour cette population.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Il n'existe aucune donnée suffisante concernant les patients présentant une insuffisance rénale, permettant de tirer des conclusions pour cette population.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans ou plus.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Tecartus chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'a pas encore été établie jusqu'ici. Aucune donnée n'est disponible.
• +Patients séropositifs au virus de l'hépatite B (VHB), au virus de l'hépatite C (VHC) ou au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• +On ne dispose pas de données de fabrication de Tecartus pour les patients ayant un test positif pour le VIH ou présentant une infection active par le VIH, le VHB ou le VHC. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque n'a pas encore été établi dans cette population.
• +Mode d'administration
• +Administration intraveineuse.
• +Tecartus est exclusivement destiné à une utilisation autologue par perfusion intraveineuse.
• +Tecartus ne doit pas être irradié. NE PAS utiliser de filtre de réduction leucocytaire.
• +Précautions à prendre avant/pendant la manipulation ou avant/pendant l'administration du médicament
• +Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les mesures habituelles de sécurité concernant la manipulation de ce type de médicament doivent être respectées. Pour les précautions particulières concernant l'élimination et remarques concernant la manipulation, voir «Remarques particulières».
• +Les professionnels de santé qui manipulent Tecartus doivent donc prendre les mesures de précautions appropriées (porter des gants et des lunettes de protection), pour prévenir toute transmission potentielle de maladies infectieuses.
• +Préparation de Tecartus
• +·Vérifier que l'identité (ID) du patient correspond aux identifiants du patient qui figurent sur la cassette métallique de Tecartus.
• +·La poche de perfusion de Tecartus ne doit pas être retirée de la cassette métallique si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.
• +·Une fois que l'ID du patient a été confirmée, la poche de perfusion de Tecartus doit être retirée de la cassette.
• +·Vérifier que les informations du patient qui figurent sur l'étiquette de la cassette métallique correspondent à l'étiquette de la poche.
• +·Avant la décongélation, la poche de perfusion doit être inspectée pour détecter toute atteinte à l'intégrité de celle-ci. Si la poche est abîmée, suivre les directives locales relatives au traitement des déchets des matières d'origine humaine (ou prendre directement contact avec Kite).
• +·La poche de perfusion doit être placée à l'intérieur d'une deuxième poche stérile ou manipulée selon les directives en vigueur localement.
• +·Tecartus doit être décongelé à environ 37°C dans un bain-marie ou à sec, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de glace visible dans la poche de perfusion. Le contenu de la poche doit être mélangé délicatement pour disperser les amas de matériel cellulaire. Si des amas de cellules demeurent, continuer à mélanger délicatement le contenu de la poche. Les petits amas de matériel cellulaire doivent être dispersés en les mélangeant manuellement délicatement. Tecartus ne doit pas être lavé, centrifugé et/ou remis en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion. La décongélation prend 3 à 5 minutes environ.
• +·Une fois décongelé, Tecartus peut être conservé jusqu'à 3 heures à température ambiante (20°C à 25°C). Toutefois la perfusion de Tecartus doit commencer dans les 30 minutes suivant la décongélation complète.
• +Administration
• +·Uniquement destiné à un usage autologue unique.
• +·Avant la perfusion et pendant la phase de surveillance, on doit disposer de tocilizumab et d'un équipement d'urgence.
• +·Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.
• +·Un accès veineux central est recommandé pour l'administration de Tecartus.
• +·L'identité du patient doit à nouveau être vérifiée, afin de la comparer aux identifiants du patient figurant sur la poche de Tecartus.
• +·Avant la perfusion rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol de sodium par ml).
• +·La totalité du contenu de la poche de Tecartus doit être perfusée en 30 minutes, par gravité ou au moyen d'une pompe péristaltique.
• +·La poche doit être délicatement agitée pendant la perfusion de Tecartus pour éviter l'agglutination des cellules.
• +·Une fois que la totalité du contenu de la poche a été perfusée, la tubulure doit être rincée en gardant le même débit de perfusion, avec une solution physiologique de chlorure de sodium, à 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol de sodium par ml), pour garantir que la totalité de la dose a été administrée.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Les contre-indications liées à la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être prises en compte.
• +Mises en garde et précautions
• +Traçabilité
• +Les exigences de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de cellules doivent s'appliquer. Afin de garantir la traçabilité, le nom du médicament ainsi que le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pour une durée de 30 ans.
• +Généralités
• +Les mises en garde et précautions liée à la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être prises en compte.
• +Les signes et symptômes d'un potentiel CRS, des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes de CRS et/ou d'événements neurologiques. Au terme des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.
• +Recommandez aux patients de rester pendant au moins 4 semaines après la perfusion à proximité d'un établissement clinique qualifié (à 2 heures au maximum) et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes de CRS ou de symptômes neurologiques à quelque moment que ce soit. Une surveillance des signes vitaux et des fonctions organiques doit être envisagée selon la sévérité de l'effet indésirable. Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que, bien que la plupart des CRS et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, des effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement
• +Motifs entraînant le report du traitement
• +En raison des risques associés au traitement par Tecartus, la perfusion doit être reportée si un patient présente l'une des conditions suivantes:
• +·Effets indésirables sévères non résolus (en particulier réactions pulmonaires, réactions cardiaques ou hypotension), y compris les effets dus à des chimiothérapies précédentes.
• +·Inflammation ou infection active non contrôlée.
• +·Graft-versus host disease (GvHD) active.
• +·Développement d'une aggravation clinique importante du lymphome entraînant un dysfonctionnement organique médicalement significatif ou une aggravation clinique après une chimiothérapie lymphodéplétive.
• +Dans certains cas, le traitement peut être reporté après l'administration de la chimiothérapie lymphodéplétive. Si la perfusion est retardée de plus de 2 semaines après que le patient a reçu la chimiothérapie il convient de lui administrer à nouveau la chimiothérapie lymphodéplétive (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dépistages sérologiques
• +Un dépistage sérologique du VHB, VHC et du VIH doit être réalisé avant de récolter les cellules pour fabriquer Tecartus (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Don de sang, organes, tissus et cellules
• +Les patients traités par Tecartus ne devraient pas faire de don de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour une greffe.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions allergiques peuvent se produire avec la perfusion de Tecartus. Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au DMSO ou à la gentamicine résiduelle présente dans Tecartus.
• +Maladies concomitantes
• +Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) active ou ayant des antécédents d'une maladie du système nerveux central ou présentant une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque amoindrie, ainsi que les patients atteints de thrombocytopénie ou présentant un faible taux de fibrinogène sont probablement susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière. En outre, il n'existe aucune expérience clinique relative à l'utilisation de Tecartus chez les patients présentant une dysfonction modérée ou sévère des fonctions organiques.
• +Lymphome actif du système nerveux central (SNC)
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Tecartus chez les patients atteints d'un lymphome actif du SNC défini par des cellules malignes détectables dans le liquide céphalorachidien ou de métastases cérébrales confirmée par imagerie. Le rapport bénéfice-risque de Tecartus n'a pas été établi chez cette population.
• +Syndrome de relargage cytokinique
• +Presque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un CRS. Un CRS sévère, qui peut mettre en jeu le pronostic vital et être fatal, a été très fréquemment observé avec Tecartus, et le délai d'apparition médian était de 3 jours (intervalle: 1 à 13 jours) (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes ou symptômes de ces événements, comme p.ex. forte fièvre, hypotension, hypoxie, frissons, tachycardie et céphalées (voir «Effets indésirables»). Un CRS doit être pris en charge à la discrétion du médecin en fonction de l'état clinique du patient et conformément à l'algorithme de prise en charge du CRS décrit dans le Tableau 1.
• +Le diagnostic de CRS requiert d'exclure les autres causes possibles de réaction inflammatoire systémique, y compris une infection active.
• +Prise en charge du syndrome de relargage cytokinique associé à Tecartus
• +Avant la perfusion de Tecartus, s'assurer qu'au moins 4 doses de tocilizumab, un inhibiteur des récepteurs de l'interleukine-6 (IL-6), sont disponibles pour chaque patient.
• +Des algorithmes de traitements ont été développés, pour atténuer certains symptômes de CRS ressentis par les patients traités par Tecartus. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab ou de tocilizumab associé à des corticoïdes (voir résumé dans le Tableau 1 ci-dessous). Les patients présentant un CRS de Grade 2 ou supérieur (p.ex. une hypotension ne répondant pas à un remplissage liquidien, ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls en continu. Pour les patients présentant un CRS sévère, envisager de réaliser une échocardiographie afin d'évaluer la fonction cardiaque. En cas de CRS sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, envisager un traitement médical intensif de soutien.
• +Le CRS est notamment associé à des défaillances d'organes (par exemple foie, rein, cÅ“ur et poumon). En outre, une aggravation des pathologies organiques sous-jacentes peut survenir dans le cadre d'un CRS. Des taux de fibrinogène abaissés peuvent, en particulier en présence d'une thrombocytopénie, accroître le risque d'hémorragies. Les patients présentant des troubles médicalement significatifs de la fonction cardiaque doivent être traités selon les standards de médecine intensive et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées. Dans certains cas, un syndrome d'activation des macrophages (MAS) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) peuvent survenir dans le cadre d'un CRS.
• +Il convient de chercher une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (HLH/MAS) chez les patients atteints de CRS sévère ou d'un CRS ne répondant pas au traitement.
• +Tecartus continue à se développer et persiste après l'administration du tocilizumab et des corticoïdes. Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF) ne sont pas recommandés pour la prise en charge de CRS associé à Tecartus.
• +Tableau 1: Détermination du grade et recommandations de prise en charge du CRS
• +Grade du CRS (a) Tocilizumab Corticoïdes
• +Grade 1 Symptômes nécessitant uniquement un traitement symptomatique (p.ex. fièvre, nausées, fatigue, céphalées, myalgies, malaise). Si aucune amélioration n'est constatée après 24 heures, administrer le tocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant 1 heure (sans dépasser 800 mg). n. d./n. a.
• +Grade 2 Symptômes nécessitant et répondant à une intervention modérée. Besoin en oxygène FiO2 < 40% ou hypotension répondant à un remplissage vasculaire ou à un vasopresseur à faible dose ou toxicité d'organe de Grade 2 (b). Administrer le tocilizumab (c) 8 mg/kg par voie intraveineuse sur 1 heure (maximum 800 mg). Répéter l'administration du tocilizumab toutes les 8 heures si nécessaire en cas d'absence de réponse à un remplissage vasculaire ou à l'augmentation de l'oxygénothérapie. Se limiter à un maximal de 3 doses par 24 heures; un total de 4 doses maximum en cas d'absence d'amélioration clinique des signes et des symptômes de CRS. En cas d'amélioration arrêter le tocilizumab Si aucune amélioration dans les 24 heures suivant le début du traitement par tocilizumab, prendre en charge comme un Grade 3. En cas d'amélioration, diminuer progressivement les corticoïdes et prendre en charge comme un Grade 1.
• +Grade 3 Symptômes nécessitant et répondant à une intervention agressive. Besoin en oxygène FiO2 ≥40% ou hypotension nécessitant un vasopresseur à haute dose ou de multiples vasopresseurs ou toxicité d'organe de Grade 3 ou élévation des transaminases de Grade 4. Identique au Grade 2 En cas d'amélioration arrêter le tocilizumab. Administrer 1 mg/kg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux fois par jour ou une dose équivalente de dexaméthasone (par ex. 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures), jusqu'à atteindre le Grade 1 puis diminuer progressivement les corticoïdes. En cas d'amélioration, prendre en charge comme au Grade 2. En l'absence d'amélioration, la prise en charge est identique au Grade 4.
• +Grade 4 Symptômes mettant en jeu le pronostic vital. Besoin d'une assistance respiratoire ou d'une hémodialyse veino-veineuse continue ou défaillance d'organe de Grade 4 (à l'exclusion de transaminite). Identique au Grade 2 En cas d'amélioration arrêter le tocilizumab. Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours. En cas d'amélioration, diminuer progressivement les corticoïdes et prendre en charge comme au Grade 3. En l'absence d'amélioration, envisager d'autres immunosuppresseurs.
• -n. v./n. z.=nicht verfügbar/nicht zutreffend
• +n. d./n. a. = non disponible/non applicable
• -(b) Behandlung neurologischer unerwünschter Wirkungen, siehe Tabelle 2
• -(c) Genauere Informationen siehe Fachinformation von Tocilizumab
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen
• -Bei mit Tecartus behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische unerwünschte Wirkungen (Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium, Bewusstseinseinschränkung, Krampfanfälle, Aphasie) beobachtet, die lebensbedrohlich verlaufen können. Im Median traten diese Ereignisse nach 8 Tagen auf (Spanne: 1 bis 262 Tage) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Für Patienten mit ZNS-Erkrankungen wie Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie in der Anamnese besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Bei Patienten, die mit Tecartus behandelt wurden, sind auch schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, aufgetreten. Patienten müssen auf Anzeichen und Symptomen unerwünschter neurologischer Wirkungen überwacht werden (Tabelle 2).
• -Patienten mit neurologischen Toxizitäten vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine intensiv-medizinische unterstützende Behandlung anzuwenden. Je nach klinischer Indikation sind nicht sedierende Antikonvulsiva bei unerwünschten Wirkungen 2. oder höheren Grades in Erwägung zu ziehen. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit Tecartus behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Diese schliessen die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mässige, schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen
• -Einstufung Bewertung Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS
• -Schweregrad 2 Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von CRS mit Schweregrad 2 verabreichen. Wenn innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung eintritt, Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; dann Kortikosteroide ausschleichen. Wenn Besserung eintritt, Tocilizumab absetzen. Wenn weiterhin keine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 3 behandeln. Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht. Wenn Besserung eintritt, Kortikosteroide ausschleichen.
• -Nicht sedierende Antikonvulsiva zur Vorbeugung von Krampfanfällen (z.B. Levetiracetam) in Erwägung ziehen.
• -Schweregrad 3 Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von CRS mit Schweregrad 2 verabreichen. Zusätzlich Dexamethason 10 mg intravenös mit der ersten Dosis Tocilizumab verabreichen und Dosis alle 6 Stunden wiederholen. Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend Kortikosteroide ausschleichen. Wenn Besserung eintritt, Tocilizumab absetzen und gemäss Schweregrad 2 behandeln. Wenn weiterhin keine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 4 behandeln. Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen. Anwendung von Dexamethason fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend Kortikosteroide ausschleichen. Wenn keine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 4 behandeln.
• -Nicht sedierende Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.
• -Schweregrad 4 Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von CRS mit Schweregrad 2 verabreichen. Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös zusammen mit der ersten Dosis Tocilizumab verabreichen und Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös über 2 weitere Tage fortführen. Wenn eine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 3 behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, alternative Immunsuppressiva in Erwägung ziehen. Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen. Wenn eine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 3 behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, alternative Immunsuppressiva in Erwägung ziehen.
• -Nicht sedierende Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen in Erwägung ziehen.
• +(b) Voir le Tableau 2 pour le traitement des effets indésirables neurologiques
• +(c) Voir l'information professionnelle du tocilizumab pour de plus amples informations
• +Effets indésirables neurologiques
• +Des effets indésirables neurologiques sévères (encéphalopathie, état confusionnel ou délire, diminution du niveau de conscience, crises convulsives, aphasie), pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été très fréquemment observés chez les patients traités par Tecartus, dans un délai d'apparition médian de 8 jours (intervalle: 1 à 262 jours) (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents de troubles du SNC, tels que des convulsions ou une ischémie vasculaire cérébrale, le risque pourrait être accru. Des cas graves, voire fatals, d'Å“dème cérébral ont été rapportés chez des patients traités par Tecartus. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes et symptômes d'effets indésirables neurologiques (Tableau 2).
• +Les patients présentant des toxicités neurologiques de Grade 2 ou supérieur doivent être surveillés en continu par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls. Administrer un traitement médical intensif de soutien en cas de toxicités neurologiques sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. En fonction de l'indication clinique, des anticonvulsivants non sédatifs peuvent être envisagés en cas d'effets indésirables de Grade supérieur ou égal à 2. Des algorithmes de traitement ont été développés pour prendre en charge les patients traités par Tecartus afin d'atténuer les effets indésirables neurologiques. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un CRS) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 2).
• +Tableau 2: Détermination du grade et recommandations de prise en charge des effets indésirables neurologiques
• +Détermination du grade CRS associé Pas de CRS associé
• +Grade 2 Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. En l'absence d'amélioration dans les 24 heures après le début du traitement par tocilizumab, administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures, jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur; puis diminuer progressivement les corticoïdes. En cas d'amélioration, arrêter le tocilizumab. S'il n'y a toujours pas d'amélioration, prendre en charge comme un Grade 3. Administrer 10 mg de dexaméthasone toutes les 6 heures par voie intraveineuse. En cas d'amélioration, diminuer progressivement les corticoïdes.
• +Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions (p.ex. lévétiracétam).
• +Grade 3 Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. Administrer en plus 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse et répéter la dose toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement les corticoïdes. En cas d'amélioration, arrêter le tocilizumab et prendre en charge comme au Grade 2. S'il n'y a toujours pas d'amélioration, prendre en charge comme au Grade 4. Administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1, puis diminuer progressivement les corticoïdes. S'il n'y a toujours pas d'amélioration, prendre en charge comme au Grade 4.
• +Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions (p.ex. lévétiracétam).
• +Grade 4 Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. Administrer de la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et continuer la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours de plus; en cas d'amélioration, prendre en charge comme un Grade 3. En l'absence d'amélioration, envisager d'autres immunosuppresseurs. Administrer 1000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours. En cas d'amélioration, prendre en charge comme au Grade 3. En l'absence d'amélioration, envisager d'autres immunosuppresseurs.
• +Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions (p.ex. lévétiracétam).
• -Infektionen und febrile Neutropenie
• -Schwerwiegende Infektionen, die lebensbedrohlich verlaufen können, wurden sehr häufig im Zusammenhang mit Tecartus beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten sind vor, während und nach der Tecartus-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Antibiotika sind prophylaktisch gemäss den Standardleitlinien der Einrichtung anzuwenden.
• -Nach der Tecartus-Infusion wurde bei Patienten febrile Neutropenie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Beurteilung der Infektion durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen medizinisch angezeigten unterstützenden Massnahmen einzuleiten.
• -Bei immunsupprimierten Patienten wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende opportunistische Infektionen berichtet, einschliesslich disseminierte Pilzinfektionen und Virusreaktivierung (z.B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie). Bei Patienten mit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen in Betracht gezogen und entsprechende diagnostische Abklärungen durchgeführt werden.
• -Virusreaktivierung
• -Eine Virusreaktivierung, z.B. Reaktivierung des Heptitis-B-Virus (HBV), kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, und kann zu einer fulminanten Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen.
• -Länger anhaltende Zytopenien
• -Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion und Tecartus-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen Zytopenien entwickeln und diese sollten gemäss den Standardleitlinien behandelt werden. Nach der Tecartus-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Blutbild des Patienten ist nach der Tecartus-Infusion zu überwachen.
• -Hypogammaglobulinämie
• -Bei Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit Tecartus behandelten Patienten sehr häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hypogammaglobulinämie prädisponiert die Patienten für Infektionen. Die Immunglobulinspiegel sollten nach der Behandlung mit Tecartus überwacht und mit Infektionsschutzmassnahmen, Antibiotikaprophylaxe und Immunglobulinersatz bei wiederkehrenden Infektionen gehandhabt werden. Die Verabreichung von Immunglobulinersatz sollte nach Standardrichtlinien erfolgen.
• -Lebendimpfstoffe
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Tecartus -Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der Tecartus -Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Tecartus nicht empfohlen.
• -Sekundäre Malignome
• -Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv des behandelten Malignoms entwickeln. Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, sollte das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
• -Tumorlysesyndrom (TLS)
• -TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der Tecartus-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht und bei einem Auftreten gemäss Standardleitlinien behandelt werden.
• -Vorherige Stammzelltransplantation (GvHD)
• -Es wird nicht empfohlen, dass Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben und an einer aktiven akuten oder chronischen GvHD leiden, die Behandlung erhalten, da das potenzielle Risiko besteht, dass unter Tecartus eine Verschlimmerung der GvHD eintreten kann.
• -Frühere Anti-CD19-Therapie
• -Tecartus wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19negativen Erkrankung entwickelt hat.
• -Hilfsstoffe
• -Tecartus enthält 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionsstudien mit Tecartus durchgeführt.
• -Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide kann die Aktivität von Tecartus beeinflussen. Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide vor der Infusion wird daher nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Gabe von Kortikosteroiden gemäss den Leitlinien zur Behandlung von Toxizitäten die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen beeinflusst.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen muss vor Beginn der Tecartus-Therapie ermittelt werden.
• -Informationen zur Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode bei Patientinnen, die eine Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten, können Sie der Fachinformationen für die jeweilige Chemotherapie zur Lymphodepletion entnehmen.
• -Es liegen unzureichende Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der Verhütung nach einer Behandlung mit Tecartus auszusprechen.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tecartus bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tecartus durchgeführt, um zu beurteilen, ob es bei Gabe an eine Schwangere schädlich für den Fötus sein kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Tecartus potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus können die transduzierten T-Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Toxizität führen, einschliesslich einer B-Zell-Lymphozytopenie. Daher wird Tecartus für schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine empfängnisverhütenden Massnahmen anwenden, nicht empfohlen. Schwangere Frauen sind über die potenziellen Risiken für den Fötus aufzuklären. Eine Schwangerschaft nach der Therapie mit Tecartus sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
• -Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Tecartus behandelt wurden, sollte eine Kontrolle der Immunglobulinspiegel und B-Zellen erwogen werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tecartus in die Muttermilch übergeht bzw. an das gestillte Kind weitergegeben wird. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.
• -Fertilität
• -Es sind keine klinischen Daten über die Auswirkung von Tecartus auf die Fertilität verfügbar. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Tecartus hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse, einschliesslich Bewusstseinsveränderungen oder Krampfanfälle, sollten Patienten mindestens 8 Wochen nach der Infusion oder bis zum Abklingen neurologischer unerwünschter Wirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen absehen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die Tecartus-Exposition in ZUMA-2, einer Phase-2-Studie, in der insgesamt 82 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (2 x 106 oder 0,5 × 106 Anti-CD19 CAR T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 57% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem Infektionen (28%), Enzephalopathie (26%) und Zytokin-Freisetzungssyndrom (15%).
• -Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (91%), Infektionen (56%) und Enzephalopathie (51%).
• -Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades wurden bei 65% der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Infektionen (32%) und Enzephalopathie (24%).
• -Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Neutropenie (99%), Leukopenie (98%), Lymphopenie (96%), Thrombozytopenie (65%) und Anämie (56%).
• -Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Die diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten festgestellt, die Tecartus im Rahmen von ZUMA-2 erhielten. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• -Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (43%), Virusinfektionen (17%), bakterielle Infektionen (13%), Pilzinfektionen (10%).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Sehr häufig: Neutropeniea (99%), Leukopeniea (98%), Lymphopeniea (96%), Thrombozytopeniea (65%), Anämiea (56%), Koagulopathie (10%).
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungssyndromb (91%), Hypogammaglobulinämie (16%).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie a (30%), verminderter Appetit (26%), Hypokalzämie a (21%).
• -Häufig: Dehydratation, Hypoalbuminämie a.
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (21%), Delirium (18%), Angst (17%).
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Sehr häufig: Enzephalopathie (51%), Tremor (38%), Kopfschmerzen (23%), Aphasie (20%), Schwindelgefühl (16%), Neuropathie (13%).
• -Häufig: Ataxie, Krampfanfälle, erhöhter interkranieller Druck.
• -Herzerkrankungen:
• -Sehr häufig: Tachykardie (16%), Bradykardie (11%).
• -Häufig: Nicht-ventrikuläre Arrhythmien.
• -Gefässerkrankungen:
• -Sehr häufig: Hypertonie (20%), Thrombose (17%), Hypotonie (16%).
• -Häufig: Blutungen.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Sehr häufig: Husten (39%), Dyspnoe (21%), Pleuraerguss (21%), Hypoxie (10%).
• -Häufig: Respiratorische Insuffizienz, Lungenödem.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Sehr häufig: Obstipation (29%), Ãœbelkeit (28%), Diarrhoe (21%), Mundschmerzen (17%), Abdominalschmerz (16%), Erbrechen (11%), Dysphagie (10%).
• -Häufig: Mundtrockenheit.
• -Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Sehr häufig: Harnsäure im Blut erhöhta (17%), Hyponatriämiea (16%), Alaninaminotransferase erhöhta (15%), Aspartataminotransferase erhöhta (15%), Hypokaliämiea (10%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Sehr häufig: Ausschlag (20%).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Sehr häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (35%), Motorische Funktionsstörung (33%).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• -Sehr häufig: Niereninsuffizienz (17%), Urinausscheidung vermindert (11%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr häufig: Ermüdung (48%), Ödem (35%), Fieber (27%), Schmerzen (17%), Schüttelfrost (12%).
• -a Häufigkeit basierend auf Laborbefunden vom Grad 3 oder höher.
• -b Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Zytokin-Freisetzungssyndrom
• -Ein CRS trat bei 91% der Patienten auf. Bei 15% der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 13 Tage) und die mediane Dauer betrug 10 Tage (Spanne: 1 bis 50 Tage). Alle Patienten (100%) erholten sich vom CRS.
• -Bei den Patienten, bei denen ein CSR auftrat, waren die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS Fieber (99%), Hypotonie (60%), Hypoxie (37%), Schüttelfrost (33%), Tachykardie (27%), Kopfschmerzen (24%), Ermüdung (16%), Ãœbelkeit (13%), Alaninaminotransferase erhöht (13%), Aspartataminotransferase erhöht (12%), Diarrhoe (11%) und Sinustachykardie (11%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schlossen Hypotonie, Fieber, Hypoxie, akute Nierenschädigung und Tachykardie ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Ãœberwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Zudem gab es schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die mit ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die mit der Tecartus-Behandlung auftreten können: hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen (einschliesslich supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen).
• -Neurologische Ereignisse und unerwünschte Wirkungen
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 68% der Patienten auf. Bei 33% der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 8 Tage (Spanne: 1 bis 262 Tage). Neurologische Ereignisse klangen bei 47 von 56 Patienten wieder ab, mit einer medianen Dauer von 13 Tagen (Spanne: 1 bis 567 Tage). Drei Patienten hatten zum Zeitpunkt ihres Todes andauernde neurologische Ereignisse, darunter ein Patient, bei dem eine schwerwiegende Enzephalopathie berichtet wurde und ein anderer Patient, bei dem ein schwerer Verwirrungszustand berichtet wurde. Die verbleibenden bestehenden neurologischen Ereignisse waren von Grad 2. Bei 85% aller behandelten Patienten trat das erste CRS oder neurologische Ereignis innerhalb der ersten 7 Tage nach der Tecartus-Infusion auf.
• -Die häufigsten neurologischen unerwünschten Wirkungen waren Enzephalopathie (51%), Tremor (38%), Aphasie (20%) und Delirium (18%). Bei Patienten, denen Tecartus verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (26%), Aphasie (6%) und Krampfanfall (2%), berichtet. Schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Tecartus behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Tecartus und/oder ähnlichen Arzneimitteln behandelt wurden, wurden auch schwerwiegende Fälle von Muskelschwäche, die auf eine Beteiligung des Rückenmarks hindeuten, einschliesslich Myelitis und Lähmungssyndromen, beobachtet (z.B. Myelitis, Quadriplegie). Für eine Anleitung zur Ãœberwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Zu den schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen, die bei ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die bei der Tecartus-Behandlung auftreten können, gehören zudem: depressiver Bewusstseinszustand und Unruhe.
• -Febrile Neutropenie und Infektionen
• -Febrile Neutropenie wurde bei 6% der Patienten nach Infusion von Tecartus beobachtet. In ZUMA-2 traten Infektionen bei 56% der Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 32% der Patienten auf, darunter nicht spezifizierte Erreger, bakterielle Infektionen und Virusinfektionen bei jeweils 26%, 6% bzw. 4% der Patienten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Ãœberwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Länger anhaltende Zytopenien
• -Zytopenien treten nach einer vorherigen Chemotherapie zur Lymphodepletion und der Tecartus- Therapie sehr häufig auf. Länger anhaltende (an Tag 30 oder darüber hinaus andauernde oder an Tag 30 oder später einsetzende) Zytopenien 3. oder höheren Grades traten bei 55% der Patienten auf, darunter Thrombozytopenie (38%), Neutropenie (37%) und Anämie (17%). Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Hypogammaglobulinämie
• -In ZUMA-2 trat eine Hypogammaglobulinämie bei 16% der Patienten auf. Hypogammaglobulinämie 3. oder höheren Grades trat bei 1% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Immunogenität
• -Die Immunogenität von Tecartus wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Bis dato wurde keine Anti-CD19-CAR-T-Zell-Antikörper vermittelte Immunogenitätbestätigt. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 17 Patienten positiv auf Antikörper getestet. Ein konfirmatorischer orthogonaler zellbasierter Assay zur Bestätigung zeigte jedoch, dass alle 17 Patienten zu allen untersuchten Zeitpunkten negativ auf Antikörper waren. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion, CAR-T-Zellfunktion und Persistenz von Tecartus oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von Tecartus bei diesen Patienten beeinflusst wurde.
• -Andere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen
• -Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei ähnlichen Behandlungen beobachtet wurden und die bei einer Tecartus-Behandlung auftreten können, gehören: tiefe Venenthrombose, Embolie (einschliesslich Lungenembolie), Muskelkrämpfe, Synkopen und Gewichtsabnahme.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Daten bezüglich der Anzeichen einer Ãœberdosierung mit Tecartus vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Noch nicht zugewiesen.
• -Wirkungsmechanismus
• -Tecartus, eine gegen CD19 gerichtete genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, bindet an CD19 exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19 exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierende Domäne CD28 und die Signaldomäne CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Akquisition von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zum Absterben der CD19 exprimierenden Zellen.
• -Pharmakodynamik
• -In ZUMA-2 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der Tecartus-Infusion über einen 4wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNFα, Interferon-gamma (IFNγ) und IL-2-Rezeptor-alpha wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde im Allgemeinen zwischen 4 und 8 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• -Aufgrund der on-target, off-tumour Wirkung von Tecartus ist nach der Behandlung für einen gewissen Zeitraum eine B-Zell-Aplasie zu erwarten. Von 32 Patienten, welche beurteilbare Proben bei Baseline hatten, und mit anhaltendem Ansprechen, hatten 75% nachweisbare B-Zellen, während bei 25% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der Tecartus-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 41% der beurteilbaren Patienten, bei denen im Monat 3 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 62% konnten B-Zellen im Monat 6 und bei 46% im Monat 12 nachgewiesen werden. Im Monat 24 lagen bei 75% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen vor.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Rezidiviertes oder refraktäres MCL: ZUMA-2
• -Die Wirksamkeit von Tecartus bei erwachsenen Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären MCL, die zuvor eine Anthracyclin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie, einen Anti-CD20-Antikörper und einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) (Ibrutinib oder Acalabrutinib) erhalten hatten, wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie untersucht. Geeignete Patienten zeigten eine Krankheitsprogression nach dem letzten Behandlungsschema oder waren refraktär gegenüber der zuletzt verabreichten Behandlung. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, einer vorangegangenen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), im Liquor nachweisbaren Krebszellen oder Hirnmetastasen sowie Patienten mit einem Lymphom des zentralen Nervensystems oder anderen ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Zudem wurden Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 mg/dL, kardialer Auswurffraktion von weniger als 50% oder einer Sauerstoffsättigung bei Raumluft von weniger als 92% sowie Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, ausgeschlossen. Insgesamt wurden 74 Patienten eingeschlossen (d.h. der Leukapherese unterzogen) und 68 Patienten wurden mit Tecartus behandelt. Drei Patienten erhielten kein Tecartus, weil es nicht hergestellt werden konnte. Zwei weitere Patienten wurden aufgrund einer Krankheitsprogression (Tod) nach der Leukapherese nicht behandelt. Ein Patient wurde nach Erhalt der Chemotherapie zur Lymphodepletion aufgrund eines anhaltenden aktiven Vorhofflimmerns nicht mit Tecartus behandelt. ITT wurde definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden. Eine Zusammenfassung der Baseline-Merkmale der Patienten ist in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der Baseline-Merkmale für ZUMA-2
• -Kategorie Alle Leukapheresierten (ITT) (N=74)
• -Alter (in Jahren)
• -Median (min., max.) 65 (38, 79)
• +Infections et neutropénies fébriles
• +Des infections sévères, pouvant engager le pronostic vital, ont été très fréquemment observées avec Tecartus (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection avant, pendant et après la perfusion de Tecartus et être traités en conséquence. Un traitement prophylactique antibiotique doit être administré selon les recommandations locales.
• +Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion de Tecartus (voir «Effets indésirables»). Elle peut être concomitante avec un CRS. En cas de neutropénie fébrile, évaluer l'infection et prendre en charge avec des antibiotiques à large spectre, des liquides et d'autres traitements médicaux de soutien appropriés.
• +Chez des patients immunosupprimés, des infections opportunistes à évolution létale et mettant en jeu le pronostic vital, y compris des infections fongiques disséminées et une réactivation virale (p.ex. VHH-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive) ont été rapportées. Chez les patients présentant des évènements neurologiques, il convient de prendre en compte de telles infections et de procéder aux évaluations diagnostiques adéquates.
• +Réactivation virale
• +Une réactivation virale, par exemple une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B et peut entraîner dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès.
• +Cytopénies prolongées
• +Les patients peuvent présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Tecartus et doivent être pris en charge conformément aux recommandations habituelles. Des cytopénies prolongées de Grade 3 ou supérieur, y compris thrombocytopénie, neutropénie et anémie, ont très fréquemment été observées après la perfusion de Tecartus (voir «Effets indésirables»). L'hémogramme après la perfusion de Tecartus doit être surveillé.
• +Hypogammaglobulinémie
• +Une aplasie des cellules B peut survenir chez les patients traités par Tecartus, qui conduit à une hypogammaglobulinémie. Une hypogammaglobulinémie a été très fréquemment observée chez les patients traités par Tecartus (voir «Effets indésirables»). Une hypogammaglobulinémie prédispose les patients à avoir des infections. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Tecartus, et le patient doit être pris en charge en prenant des précautions contre les infections, en utilisant une prophylaxie antibiotique et un traitement substitutif par immunoglobulines en cas d'infections récurrentes. L'administration de substituts d'immunoglobulines doit s'effectuer conformément aux recommandations habituelles.
• +Vaccins vivants
• +La sécurité d'une immunisation par des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par Tecartus n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par Tecartus et jusqu'à la restauration du système immunitaire après le traitement par Tecartus.
• +Tumeurs malignes secondaires
• +Des tumeurs malignes secondaires ou une récidive de la tumeur maligne traitée peuvent se développer chez les patients traités par Tecartus. Les patients doivent être surveillés pendant toute leur vie quant à l'apparition de tumeurs secondaires. Si une tumeur maligne secondaire est détectée, il est nécessaire de contacter le laboratoire pharmaceutique afin d'obtenir des instructions pour le prélèvement d'échantillons du patient à des fins d'analyse.
• +Syndrome de lyse tumorale (SLT)
• +Un SLT, pouvant être sévère, a été occasionnellement observé. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients dont le taux d'acide urique est élevé ou dont la charge tumorale est élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une prophylaxie alternative, avant la perfusion de Tecartus. Les signes et les symptômes du SLT doivent être surveillés et les évènements doivent être gérés conformément aux recommandations habituelles.
• +Greffe antérieure de cellules souches (GvHD)
• +Il n'est pas recommandé que les patients ayant subi une greffe allogénique de cellules souches et souffrant de GvHD active aiguë ou chronique reçoivent ce traitement en raison du risque potentiel de survenue d'une aggravation de la GvHD sous Tecartus.
• +Traitement antérieur par anti-CD19
• +Tecartus n'est pas recommandé chez les patients ayant présenté une rechute avec une maladie CD19-négative suite à un traitement antérieur par anti-CD19.
• +Excipients
• +Tecartus contient 300 mg de sodium par perfusion, ce qui équivaut à 15% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été réalisée avec Tecartus.
• +L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif peut altérer l'activité de Tecartus. L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif n'est par conséquent pas recommandée avant la perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il n'a pas été constaté que l'administration de corticoïdes selon les recommandations relatives à la gestion de la toxicité ait d'effet sur la croissance et la persistance des cellules CAR T.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
• +Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être communiqué avant le début du traitement par Tecartus.
• +Vous trouverez des informations concernant la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pour les patientes qui reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive dans les informations professionnelles.
• +Il n'existe aucune donnée suffisante concernant l'exposition pour établir des recommandations d'utilisation d'une contraception après le traitement par Tecartus.
• +Grossesse
• +Il n'y a pas de donnée disponible concernant l'utilisation de Tecartus chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité de la reproduction et du développement n'a été effectuée chez l'animal afin de déterminer si la prise chez une femme enceinte est susceptible de porter atteinte au fÅ“tus. (voir «Données précliniques»).
• +On ignore si Tecartus peut potentiellement être transmis au fÅ“tus. Sur la base du mécanisme d'action, si elles passent la barrière placentaire, les cellules T transduites peuvent avoir un effet toxique sur le fÅ“tus, y compris une lymphopénie en cellules B. Par conséquent, Tecartus n'est pas recommandé chez les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives. Les femmes enceintes doivent être averties des risques potentiels pour le fÅ“tus. Une grossesse après le traitement par Tecartus doit être discutée avec le médecin traitant.
• +Un contrôle des taux d'immunoglobulines et des lymphocytes B chez les nouveau-nés de mères traitées par Tecartus doit être envisagé.
• +Allaitement
• +On ignore si Tecartus passe dans le lait maternel ou est transmis à l'enfant allaité. Les femmes qui allaitent doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant allaité.
• +Fertilité
• +Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de Tecartus sur la fertilité. Les effets sur la fertilité masculine et féminine n'ont pas été évalués dans des études effectuées chez l'animal.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Tecartus a une influence notable sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• +En raison du risque d'événements neurologiques, y compris une altération de l'état mental ou des convulsions, les patients doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant au moins 8 semaines après la perfusion ou jusqu'à la disparition des effets indésirables neurologiques.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à Tecartus dans ZUMA-2, une étude de phase 2 dans laquelle 82 patients atteints de LCM récidivant/réfractaire ont reçu une dose unique de cellules T viables CAR-positives (2 × 106 ou 0,5 × 106 cellules CAR T anti-CD19/kg). La dose administrée recommandée est basée sur le poids corporel.
• +Des effets secondaires sévères sont survenus chez 57% des patients. Les effets secondaires sévères les plus fréquents étaient, entre autres, les infections (28%), l'encéphalopathie (26%) et le syndrome de relargage cytokinique (15%).
• +Les effets indésirables les plus importants et survenant le plus fréquemment étaient le syndrome de relargage cytokinique (91%), les infections (56%) et les encéphalopathies (51%).
• +Des effets secondaires de Grade 3 ou supérieur sont survenus chez 65% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de Grade 3 ou supérieur les plus fréquents étaient, entre autres, les infections (32%) et l'encéphalopathie (24%).
• +Les effets indésirables hématologiques de Grade 3 ou supérieur les plus fréquents étaient, entre autres, la neutropénie (99%), la leucopénie (98%), la lymphopénie (96%), la thrombocytopénie (65%) et l'anémie (56%)
• +Résumé des effets indésirables
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés chez des patients ayant reçu Tecartus dans le cadre de l'étude ZUMA-2. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissant.
• +Infections et infestations:
• +Très fréquent: infections par agent pathogène non spécifié (43%), infections virales (17%), infections bactériennes (13%), infections fongiques (10%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Très fréquent: neutropéniea (99%), leucopéniea (98%), lymphopéniea (96%), thrombocytopéniea (65%), anémiea (56%), coagulopathie (10%).
• +Affections du système immunitaire:
• +Très fréquent: syndrome de relargage cytokiniqueb (91%), hypogammaglobulinémie (16%).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• +Très fréquent: hypophosphatémiea (30%), appétit diminué (26%), hypocalcémiea (21%).
• +Fréquent: déshydratation, hypoalbuminémiea.
• +Affections psychiatriques:
• +Très fréquent: insomnie (21%), délire (18%), anxiété (17%).
• +Affections du système nerveux:
• +Très fréquent: encéphalopathie (51%), tremblements (38%), céphalées (23%), aphasie (20%), sensation vertigineuse (16%), neuropathie (13%).
• +Fréquent: ataxie, convulsions, pression intracrânienne augmentée.
• +Affections cardiaques:
• +Très fréquent: tachycardie (16%), bradycardie (11%).
• +Fréquent: arythmies non ventriculaires.
• +Affections vasculaires:
• +Très fréquent: hypertension (20%), thrombose (17%), hypotension (16%).
• +Fréquent: hémorragies.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Très fréquent: toux (39%), dyspnée (21%), épanchement pleural (21%), hypoxie (10%).
• +Fréquent: insuffisante respiratoire, Å“dème pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales:
• +Très fréquent: constipation (29%), nausée (28%), diarrhée (21%), douleur buccale (17%), douleur abdominale (16%), vomissement (11%), dysphagie (10%).
• +Fréquent: bouche sèche.
• +Affections hépatobiliaires:
• +Très fréquent: acide urique sanguin augmentéa (17%), hyponatrémiea (16%), alanine aminotransférase augmentéea (15%), aspartate aminotransférase augmentéea (15%), hypokaliémiea (10%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Très fréquent: rash (20%).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
• +Très fréquent: douleurs musculosquelettiques (35%), dysfonction motrice (33%).
• +Affections du rein et des voies urinaires:
• +Très fréquent: insuffisance rénale (17%), débit urinaire diminué (11%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Très fréquent: fatigue (48%), Å“dème (35%), fièvre (27%), douleurs (17%), frissons (12%).
• +a Fréquence basée sur les résultats de laboratoire de Grade 3 ou supérieur.
• +b Voir la rubrique «Description de certains effets indésirables».
• +Description de certains effets indésirables
• +Syndrome de relargage cytokinique
• +Un CRS est survenu chez 91% des patients. 15% des patients ont présenté un CRS de Grade 3 ou supérieur (sévère ou mettant en jeu le pronostic vital). Le délai médian de survenue était de 3 jours (intervalle: 1 à 13 jours) et la durée médiane était de 10 jours (intervalle: 1 à 50 jours). Tous les patients (100%) ont eu une résolution de leur CRS.
• +Chez les patients chez lesquels est survenu un CRS, les signes ou symptômes les plus fréquemment associés au CRS étaient la fièvre (99%), l'hypotension (60%), l'hypoxie (37%), les frissons (33%), la tachycardie (27%), les céphalées (24%), la fatigue (16%), la nausée (13%) l'alanine aminotransférase augmentée (13%), l'aspartate aminotransférase augmentée (12%), la diarrhée (11%) et la tachycardie sinusale (11%). Les effets indésirables sévères pouvant être associés au CRS incluent hypotension, fièvre, hypoxie, atteinte rénale aiguë et tachycardie. Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +En outre, des effets indésirables sévères observés avec des traitements similaires peuvent survenir avec le traitement par Tecartus: lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages, insuffisance cardiaque, arythmies cardiaques (y compris tachycardie supraventriculaire, fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires).
• +Évènements neurologiques et effets indésirables
• +Des effets indésirables neurologiques sont survenus chez 68% des patients. 33% des patients ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou supérieur (sévères ou mettant en jeu le pronostic vital). La durée médiane jusqu'à la survenue était de 8 jours (intervalle: 1 à 262 jours). Pour 47 des 56 patients, les événements neurologiques se sont résolus avec une durée médiane de 13 jours (intervalle: 1 à 567 jours). Trois patients présentaient des événements neurologiques en cours au moment du décès, dont un patient pour lequel une encéphalopathie grave a été rapportée et un autre patient pour lequel un état confusionnel grave a été rapporté. Les autres événements neurologiques non résolus étaient de Grade 2. Quatre-vingt-cinq pour cent de tous les patients traités ont présenté le premier CRS ou événement neurologique dans les 7 premiers jours suivant la perfusion de Tecartus.
• +Les effets indésirables neurologiques les plus fréquents étaient: encéphalopathie (51%), tremblements (38%), aphasie (20%) et délire (18%). Des effets indésirables sévères, dont des encéphalopathies (26%), une aphasie (6%) et des convulsions (2%), ont été rapportés chez les patients traités par Tecartus. Des cas graves d'Å“dème cérébral pouvant avoir une issue fatale sont survenus chez les patients traités par Tecartus. Des cas graves de faiblesse musculaire évoquant une atteinte de la moelle épinière, ainsi que de myélite et syndromes paralytiques (p.ex. myélite, quadriplégie), ont également été observés chez des patients traités par Tecartus et/ou des médicaments similaires. Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Les effets indésirables neurologiques sévères observés avec des traitements similaires et qui peuvent survenir avec la prise de Tecartus étaient entre autres la diminution du niveau de conscience et l'agitation.
• +Neutropénie fébrile et infections
• +Une neutropénie fébrile a été observée chez 6% des patients après la perfusion de Tecartus. Des infections sont survenues chez 56% des patients de l'étude ZUMA-2. Des infections de Grade 3 ou supérieur (sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatales) sont survenues chez 32% des patients, notamment des infections à agent pathogène non spécifié, des infections bactériennes et des infections virales sont survenues chez 26%, 6% et 4% des patients. Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Cytopénies prolongées
• +Les cytopénies sont très fréquentes après une chimiothérapie lymphodéplétive préalable et un traitement par Tecartus. Des cytopénies prolongées (qui duraient jusqu'au jour 30 ou au-delà ou survenaient le jour 30 ou plus tard) de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 55% des patients, notamment une thrombocytopénie (38%), une neutropénie (37%) et une anémie (17%). Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Hypogammaglobulinémie
• +Dans l'étude ZUMA-2, une hypogammaglobulinémie est survenue chez 16% des patients. Une hypogammaglobulinémie de Grade 3 est survenue chez 1% des patients. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
• +Immunogénicité
• +L'immunogénicité de Tecartus a été évaluée au moyen d'un test d'immunoadsorption couplé à des enzymes (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) pour détecter les anticorps fixant le FMC63, l'anticorps d'origine du CAR Anti-CD19. À ce jour, aucune immunogénicité induite par anticorps anti-cellules T CAR CD19 n'a été observée. Dans un test de screening effectué initialement, 17 patients ont été testés positifs pour des anticorps. Un test orthogonal cellulaire de confirmation a toutefois montré que les 17 patients étaient tous négatifs pour les anticorps à tous les moments examinés. Rien n'indique que la cinétique de l'expansion, de la fonction des cellules T CAR et de la persistance initiales de Tecartus ou la sécurité ou l'efficacité de Tecartus ait été affectée chez ces patients.
• +Autres effets indésirables sévères
• +Les effets indésirables sévères observés avec des traitements similaires et pouvant survenir lors d'un traitement par Tecartus étaient entre autres: thrombose veineuse profonde, embolie (y compris embolie pulmonaire), crampes musculaires, syncope et perte de poids.
• +Annonce d'effets secondaires présumés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucune donnée concernant les signes de surdosage avec Tecartus.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +Non encore attribué.
• +Mécanisme d'action
• +Tecartus, une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées dirigées contre le CD19, se lie aux cellules cancéreuses et aux cellules B normales exprimant le CD19. Suite à la liaison des cellules CAR T anti-CD19 avec les cellules cibles exprimant le CD19, les domaines de co-stimulation CD28 et les domaines de signalisation CD3-zéta activent la cascade de signalisation qui conduit dans les cellules T, à l'activation, la prolifération, à l'acquisition de fonctions effectrices et à la sécrétion des cytokines et des chimiokines inflammatoires. Cette cascade d'événements conduit à l'apoptose et à la nécrose des cellules cibles exprimant le CD19.
• +Pharmacodynamique
• +Dans l'étude ZUMA-2, après la perfusion de Tecartus, les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées à 4 semaines d'intervalle en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang. Les taux de cytokines et de chimiokines telles qu'IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interféron-gamma (IFN-γ) et le récepteur alpha à l'IL-2 ont été analysés. Un pic d'élévation a généralement été observé entre 4 et 8 jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.
• +En raison de l'effet on-target, off-tumour de Tecartus, une aplasie de cellules B est attendue sur un certain intervalle après le traitement. Parmi les 32 patients pour lesquels des échantillons évaluables étaient disponibles au début de l'étude et qui présentaient des réponses persistantes, 75% avaient des cellules B détectables, tandis que l'aplasie de cellules B observée au début chez 25% des patients a été attribuée à des traitements antérieurs. Après le traitement par Tecartus, la proportion de patients présentant une réponse persistante et des cellules B détectables a diminué jusqu'à atteindre 41% des patients évaluables, chez lesquels des cellules B ont été détectées au mois 3. Les cellules B ont été détectées dans 62% des cas au mois 6 et 46% au mois 12. Au mois 24, 75% des patients évaluables ayant une réponse persistante avaient des cellules B détectables.
• +Efficacité clinique
• +LCM réfractaire ou récidivant: ZUMA-2
• +L'efficacité de Tecartus chez des patients adultes atteints de LCM réfractaire ou récidivant, qui avaient déjà reçu une chimiothérapie à base d'anthracycline ou de bendamustine, un anticorps anti-CD20, et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTKi) (ibrutinib ou acalabrutinib) a été étudiée dans un essai de phase 2 multicentrique, mono-bras, en ouvert. Les patients éligibles avaient une progression de la maladie après le dernier protocole ou étaient réfractaires au traitement le plus récent. Les patients qui présentaient des infections actives ou graves, qui avaient reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), qui présentaient des cellules malignes détectables dans le liquide céphalorachidien ou des métastases cérébrales, ainsi que les patients qui présentaient des antécédents d'un lymphome du système nerveux central ou d'autres maladies du SNC étaient exclus. En outre, les patients présentant une créatinine sérique > 1,5 mg/dl, une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50% ou une saturation en oxygène à l'air ambiant inférieure à 92%, ainsi que des maladies auto-immunes nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus. Au total, 74 patients ont été inclus (c'est-à-dire ont eu une leucaphérèse) et 68 patients ont été traités par Tecartus. Trois patients n'ont pas reçu Tecartus en raison d'échecs de fabrication. Deux autres patients n'ont pas été traités à cause d'une progression (fatale) de la maladie après la leucaphérèse. Un patient n'a pas été traité par Tecartus après avoir reçu la chimiothérapie lymphodéplétive, en raison d'une fibrillation auriculaire active persistant. La population en intention de traiter (ITT) était définie comme l'ensemble des patients qui avaient eu une leucaphérèse. Un résumé des caractéristiques à l'inclusion des patients est présenté dans le Tableau 3.
• +Tableau 3: Résumé des caractéristiques à l'inclusion pour ZUMA-2
• +Catégorie Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse (ITT) (N = 74)
• +Âge (en ans)
• +Médiane (min., max.) 65 (38, 79)
• -Männlich 84%
• -Mediane Anzahl vorangegangener Therapien (min., max.) 3 (1; 5)
• -Subgruppe rezidiviert/refraktär
• -Rezidiviert nach Auto-SZT 42%
• -Refraktär gegenüber der letzten MCL-Therapie 39%
• -Rezidiviert nach der letzten MCL-Therapie 19%
• -Patienten im Krankheitsstadium IV 86%
• -Patienten mit Knochenmarkbeteiligung 51%
• -Morphologische Merkmale
• -Klassisches MCL 54%
• -Blastoides MCL 26%
• -Sonstige 1%
• -Unbekannt 19%
• -Bridging-Therapie erhalten
• -Ja 38%
• -Nein 62%
• -Ki-67 IHC durch das Zentrallabor
• +Sexe masculin 84%
• +Nombre médian de traitements précédents (min., max.) 3 (1, 5)
• +Sous-groupe récidive/réfractaire
• +Récidive après GSC autologue 42%
• +Réfractaire au dernier traitement pour le LCM 39%
• +Récidive après le dernier traitement pour le LCM 19%
• +Patients atteints d'une maladie de stade IV 86%
• +Patients avec atteinte de la moelle osseuse 51%
• +Caractéristiques morphologiques
• +LCM classique 54%
• +LCM blastoîde 26%
• +Autre 1%
• +Non connue 19%
• +Ayant reçu une chimiothérapie en relais
• +Oui 38%
• +Non 62%
• +Ki-67 IHC par le laboratoire central
• -Median 65%
• +Médiane 65%
• -Auto-SZT: autologe Stammzelltransplantation; IHC: Immunohistochemie; Max: Maximum; MCL: Mantelzell-Lymphom; Min: Minimum.
• -Tecartus wurde den Patienten als intravenöse Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2x106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Maximaldosis: 2x108 Zellen) im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion mit diesen beiden Substanzen erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit Tecartus. Eine Bridging-Therapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war zulässig, um die Krankheitslast zu kontrollieren.
• -Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug bei Patienten, die mit Tecartus behandelt wurden, 13 Tage (Spanne: 9 bis 20 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Tecartus-Infusion betrug 27 Tage (Spanne: 19 bis 74 Tage, mit Ausnahme eines Sonderfalls von 134 Tagen). Die mediane Dosis betrug 2,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die Tecartus-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.
• -Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), bestimmt durch eine unabhängige Prüfungskommission anhand der Lugano-Kriterien von 2014. Die sekundären Endpunkte beinhalteten die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), das progressionsfreie Ãœberleben (Progression Free Survival, PFS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse.
• -Es wurde ein Analyseset a priori definiert, das die ersten 60 mit Tecartus behandelten Patienten umfasste, die 6 Monate nach der Krankheitsbeurteilung in Woche 4 nach der Tecartus-Infusion bezüglich ihres Ansprechens ausgewertet wurden. In diesem Analyseset mit 60 Patienten betrug die ORR 93% bei einer Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR) von 67%. Die ORR war signifikant höher als die vorab festgelegte historische Vergleichsrate von 25%, bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 (p < 0,0001).
• -Bei einer aktualisierten deskriptiven Ad-hoc-Wirksamkeitsanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 25,5 Monaten (Spanne: 1,21 bis 49,6 Monate) lag bei den 68 Patienten, die eine einzige Infusion von Tecartus erhielten, die ORR bei 91% mit einer CR-Rate von 68%. Die mediane DOR betrug 24,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,1 Monaten (95% CI: 22,6 bis 35,9 Monate), und das mediane OS wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,5 Monaten (Spanne: 1,2 bis 49,6 Monate) nicht erreicht.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für ZUMA-2
• -Kategorie Alle Leukapheresiertena (ITT) (N=74)
• -Objektive Ansprechrate (ORR), n (%) [95% KI] 62 (84%) [73,4; 91,3]
• -CR n (%) [95% KI] 46 (62%) [50.1, 73.2]
• -PR n (%) [95% KI] 16 (22%) [12.9, 32.7]
• -Dauer des Ansprechensb
• -Median in Monaten [95% KI] 24.8 [13.5, NE]
• -Spannec in Monaten 0.0+, 47.0+
• -Anhaltendes Ansprechen, CR+PR, CR, n (%)d 27 (36.5%), 27 (36.5%)
• -Progressionsfreies Ãœberleben
• -Median in Monaten [95% KI] 19.1 [9.9, 38.2]
• -Gesamtüberleben
• -Median in Monaten [95% KI] NR [25.9, NE]
• -6 Monate OS (%) [95% KI] 83,6 [72,9; 90,3]
• -12 Monate OS (%) [95% KI] 76.7 [65.3, 84.8]
• -24 Monate OS (%) [95% KI] 64.4 [52.3, 74.2]
• -36 month OS (%) [95% CI] 55.0 [41.9, 66.4]
• -48 month OS (%) [95% CI] 52.0 [38.3, 64.0]
• -Nachbeobachtungszeit ab Tecartus Infusion (Monate)
• +GCS autologue: greffe autologue de cellules souches; IHC: immunohistochimie; max: maximum; MCL: lymphome à cellules du manteau; min: minimum.
• +Tecartus a été administré aux patients en une perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 2 x 106 cellules CAR T anti-CD19/kg (dose maximale autorisée: 2 x 108 cellules) après une chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide 500 mg/m² par voie intraveineuse et fludarabine 30 mg/m² par voie intraveineuse, administrés les 5e, 4e et 3e jours avant le traitement par Tecartus. Une chimiothérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive était autorisée pour contrôler la maladie.
• +Pour les patients traités par Tecartus, le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 13 jours (intervalle: 9 à 20 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de Tecartus était de 27 jours (intervalle: 19 à 74 jours, à l'exception d'un cas particulier de 134 jours). La dose médiane était de 2,0 x 106 cellules CAR T anti-CD19/kg. Tous les patients ont reçu la perfusion de Tecartus le jour 0 et sont restés à l'hôpital pendant au moins 7 jours.
• +Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) déterminé selon les critères de Lugano de 2014 par un comité d'évaluation indépendant. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR), la survie globale (Overall Survival, OS), la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS), et la sévérité des effets indésirables.
• +Une analyse a été définie a priori et comprenait les 60 premiers patients traités par Tecartus qui ont fait l'objet d'une évaluation de leur réponse 6 mois après l'évaluation de la maladie à la semaine 4 après la perfusion de Tecartus. Dans cette population de 60 patients, l'ORR était de 93% avec un taux de rémission complète (Complete Remission, CR) de 67%. L'ORR était significativement plus élevé que le taux de contrôle historique prédéfini de 25% à un seuil de signification unilatéral de 0,025 (p < 0,0001).
• +Dans une analyse descriptive actualisée de l'efficacité ad hoc (suivi médian de 25,5 mois (intervalle: 1,21 à 49,6 mois), chez les 68 patients ayant reçu une perfusion unique de Tecartus, l'ORR était de 91% avec un taux de CR de 68%. La DOR médiane était de 24,8 mois avec un suivi médian de 23,1 mois (IC 95%: 22,6 à 35,9 mois), et la survie globale médiane n'a pas été atteinte après un suivi médian de 25,5 mois (intervalle: 1,2 à 49,6 mois).
• +Tableau 4: Résume des résultats d'efficacité pour ZUMA-2
• +Catégorie Tous les patients ayant eu une leucaphérèsea (ITT) (N = 74)
• +Taux de réponse objective (ORR), n (%) [IC à 95%] 62 (84%) [73,4; 91,3]
• +CR n (%) [[IC à 95%] 46 (62%) [50,1; 73,2]
• +PR n (%) [IC à 95%] 16 (22%) [12,9; 32,7]
• +Durée de la réponseb
• +Médiane en mois [[IC à 95%] 24,8 [13,5, n.e.]
• +Intervallec en mois 0,0+, 47,0+
• +Réponse persistante, CR+PR, CR, n (%)d 27 (36,5%), 27 (36,5%)
• +Survie sans progression
• +Médiane en mois [IC à 95%] 19,1 [9,9; 38,2]
• +Survie globale
• +Médiane en mois [IC à 95%] NR [25,9, n.e.]
• +OS à 6 mois (%) [IC à 95%] 83,6 [72,9; 90,3]
• +OS à 12 mois (%) [IC à 95%] 76,7 [65,3; 84,.8]
• +OS à 24 mois (%) [IC à 95%] 64,4 [52,3; 74,2]
• +OS à 36 mois (%) [IC à 95%] 55,0 [41,9; 66,4]
• +OS à 48 mois (%) [IC à 95%] 52,0 [38,3; 64,0]
• +Durée de suivi à partir de la perfusion de Tecartus (mois)
• -Median 25.5
• -Min, max 1.2, 49.6
• +Médiane 25,5
• +Min, max 1,2; 49,6
• -KI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; ITT: Intent-to-Treat; n.a.: nicht abschätzbar; NR: nicht erreicht; OS: Gesamtüberleben; PR: partielle Remission.
• -a. Von den 74 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 69 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 68 Patienten erhielten Tecartus.
• -b. Bei allen ansprechenden Patienten. Die DOR wird vom Zeitpunkt des ersten objektiven Ansprechens bis zu Zeitpunkt der Progression oder des Todes gemessen.
• -c. Ein + Zeichen weist auf einen zensierten Wert hin.
• -d. Bei Data-Cutoff. Prozentuale Angaben wurden anhand der Gesamtanzahl von Patienten im Analyseset als Nenner berechnet.
• -Pharmakokinetik
• +IC: intervalle de confiance; CR: rémission complète; ITT: en intention de traiter; n.e: non estimable; NR: non atteint; OS: survie globale; PR: rémission partielle.
• +a. Sur les 74 patients inclus (c'est-à-dire qui ont eu une leucaphérèse), 69 patients ont reçu une chimiothérapie préliminaire et 68 patients ont reçu Tecartus.
• +b. Parmi tous les répondeurs. La DOR est mesurée à partir de la date de la première réponse objective, jusqu'à la date de progression ou du décès.
• +c. Un signe + indique une valeur censurée.
• +d. À la date de clôture des données. Les pourcentages sont calculés en prenant en compte le nombre total de patients dans la population de l'analyse comme dénominateur.
• +Pharmacocinétique
• -Nach der Infusion von Tecartus zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7 bis 15 Tage nach der Tecartus-Infusion auf.
• -Die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut stand im Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR).
• -Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte bei Respondern vs. Non-Respondern betrugen jeweils 97,52 Zellen/μl (Bereich: 0,24 bis 2589,47 Zellen/μl; n=62), und 0,39 Zellen/μl (Bereich: 0,16 bis 22,02 Zellen/μl, n=5; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0020). Die mediane AUC0-28 betrug bei Patienten mit einem objektiven Ansprechen 1386,28 Zellen/μl•Tage (Bereich: 3,83 bis 2,77E+04 Zellen/μl•Tage; n=62) vs. 5,51 Zellen/μl•Tage bei Non-Respondern (Bereich: 1,81 bis 293,86 Zellen/μl•Tage; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0013; n=5). Die mediane Tmax betrug sowohl bei Respondern als auch bei Non-Respondern 15 Tage.
• -Zur Behandlung von CRS- und neurologischen Toxizitäten waren bei einigen Patienten Tocilizumab und Kortikosteroide erforderlich. Im Vergleich zu Patienten, die diese Arzneimittel nicht erhalten hatten (n=18), hatten Patienten, die Tocilizumab allein erhalten hatten (n=10), um 230% und 250% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte und Patienten, die Tocilizumab und Kortikosteroide erhalten hatten hatten (n=38), um 577% und 454% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte gemäss Messung nach Cmax und AUCTag 0-28.
• +Après la perfusion de Tecartus, les cellules CAR T anti-CD19 ont présenté une expansion initiale rapide, suivie d'une diminution jusqu'à des valeurs proches des valeurs initiales après 3 mois. Les pics des cellules CAR T anti-CD19 survenaient dans les 7 à 15 premiers jours après la perfusion de Tecartus.
• +Le nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (CR ou PR).
• +Les pics médians de cellules CAR-T anti-CD19 chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs était respectivement de 97,52 cellules/μl (intervalle: 0,24 à 2589,47 cellules/μl; n = 62), et de 0,39 cellules/μl (intervalle: 0,16 à 22,02 cellules/μl, n = 5; test de la somme des rangs de Wilcoxon p = 0,0020). L'ASC0-28 médiane était de 1'386,28 cellules/μl•jour chez les patients présentant une réponse objective (intervalle: 3,83 à 2,77E+04 cellules/μl•jour; n = 62) contre 5,51 cellules/μl•jour chez les non-répondants (intervalle: 1,81 à 293,86 cellules/μl•jour; test de la somme des rangs de Wilcoxon p = 0,0013; n = 5). Le Tmax médian était de 15 jours aussi bien chez les répondeurs que chez les non-répondeurs.
• +Certains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement de CRS et de neurotoxicités. Par rapport aux patients n'ayant pas reçu ces médicaments, (n = 18), les patients qui n'avaient reçu que le tocilizumab (n = 10), présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 230% et 250% et les patients ayant reçu le tocilizumab et les corticostéroïdes (n = 38), présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 577% et 454% conformément au dosage selon Cmax et ASCjour 0-28.
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Metabolismus
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Elimination
• -Tecartus besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte erreichten den Spitzenwert 15 Tage (Median, Bereich: 8 bis 31 Tage) nach der Tecartus-Infusion und sanken bis 3 Monate auf nahezu Hintergrundniveau (Bereich: < LLOQ bis 10,86 Zellen/μl). 100% (30 von 30) der evaluierbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen, hatten nachweisbare CAR im Monat 3, 88% (28 von 32) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 85% (11 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 12 und 56% (5 von 9) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 24. Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen ausserhalb des Spitzenausdehnungs-Fensters beobachtet.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 74,08 Zellen/μl bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=39) und 112,45 Zellen/μl bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=28). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 876,48 Zellen/μl•Tag bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 1640,21 Zellen/μl•Tag bei Patienten im Alter von < 65 Jahren.
• -Das Geschlecht hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 und die Cmax von Tecartus.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Untersuchungen zu Leberfunktionsstörungen mit Tecartus wurden nicht durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Untersuchungen zu Nierenfunktionsstörungen mit Tecartus wurden nicht durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Tecartus enthält genetisch modifizierte humane T-Zellen; daher existieren keine repräsentativen In-vitro-Assays, Ex-vivo-Modelle oder In-vivo-Modelle, die den toxikologischen Eigenschaften des humanen Produkts präzise Rechnung tragen können. Folglich wurden keine traditionellen toxikologischen Studien in der Arzneimittel-Entwicklung durchgeführt.
• -Mutagenität
• -Es wurden keine Studien zur Genotoxizität mit Tecartus durchgeführt.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit Tecartus durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkungen von Tecartus auf die Fertilität, Fortpflanzung und Entwicklung durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Tecartus ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt wird.
• -Nach dem Auftauen ist Tecartus bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) stabil. Die Tecartus-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten. Aufgetautes Arzneimittel darf nicht erneut eingefroren werden.
• -Tecartus darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Tecartus muss in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt werden und Tecartus muss gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass teilungsfähige, lebende autologe Zellen für die Verabreichung an den Patienten verfügbar sind.
• -Für Hinweise zu den Lagerungsbedingungen nach dem Auftauen des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
• -Eine Bestrahlung könnte zur Inaktivierung des Arzneimittels führen.
• -Für den Transport und die Beseitigung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmassnahmen
• -Innerhalb der Einrichtung muss Tecartus in geschlossenen, bruch- und auslaufsicheren Behältern transportiert werden.
• -Tecartus enthält genetisch modifizierte humane Blutzellen. Für nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu beachten. Alle Materialien, die mit Tecartus in Berührung gekommen sind (feste und flüssige Abfallmaterialien), sind entsprechend den lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu handhaben und zu beseitigen.
• -Eine versehentliche Exposition gegenüber Tecartus muss vermieden werden. Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Materialien humanen Ursprungs zu beachten. Dazu gehören u.a. das Waschen des kontaminierten Hautbereichs und das Entfernen der kontaminierten Kleidung. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise in Berührung mit Tecartus gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.
• -Zulassungsnummer
• +Aucune donnée n'est disponible.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée n'est disponible.
• +Élimination
• +Tecartus est constitué de cellules T humaines autologues, on s'attend à ce que les produits de leur métabolisme soient des produits de dégradation cellulaires typiques, résultant de mécanismes de destruction cellulaire normaux. Il est donc prévu que les cellules CAR T perfusées se détruisent au fil du temps. Le nombre de cellules CAR-T anti-CD19 a atteint un pic à 15 jours (médiane, intervalle: 8 à 31 jours) après la perfusion de Tecartus et a chuté presque au plus bas niveau jusqu'à 3 mois (intervalle: < LLOQ jusqu'à 10,86 cellules/μl). 100% (30 sur 30) des patients évaluables présentant une réponse persistante avaient un CAR détectable au mois 3, 88% (28 sur 32) au mois 6, 85% (11 sur 13) au mois 12 et 56% (5 sur 9) au mois 24. Aucune expansion secondaire des cellules T CAR en dehors de la fenêtre d'expansion maximale n'a été observée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe et origine ethnique
• +Les pics médians des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang étaient de 74,08 cellules/μl chez les patients âgés de ≥65 ans (n = 39) et de 112,45 cellules/μl chez les patients de < 65 ans (n = 28). Les valeurs médianes d'ASC des cellules CAR T anti-CD19 étaient de 876,48 cellules/μl•jour chez les patients de ≥65 ans et de 1640,21 cellules/μl•jour chez les patients de < 65 ans.
• +Le sexe n'avait aucun effet significatif sur l'ASCjour 0-28 ni sur la Cmax de Tecartus.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été effectuée en cas de troubles de la fonction hépatique avec Tecartus.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été effectuée en cas de troubles de la fonction rénale avec Tecartus.
• +Données précliniques
• +Tecartus contient des cellules T humaines génétiquement modifiées, qui réagissent particulièrement au CD19 d'origine humaine; par conséquent il n'existe pas de test représentatif in vitro, de modèles ex vivo ou de modèles in vivo, permettant d'analyser rigoureusement les caractéristiques toxicologiques de ce produit d'origine humaine. De ce fait, au cours du développement du médicament, aucune étude toxicologique traditionnelle n'a été réalisée.
• +Mutagénicité
• +Aucune étude de la génotoxicité avec Tecartus.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Tecartus.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de Tecartus sur la fertilité, la reproduction et le développement.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Tecartus est stable pendant 1 an quand il est conservé congelé dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ -150°C).
• +Tecartus est stable à température ambiante (20°C à 25°C) jusqu'à 3 heures après décongélation. La perfusion de Tecartus doit commencer dans les 30 minutes suivant la fin de la décongélation complète et la durée totale de la perfusion de Tecartus ne doit pas dépasser 30 minutes. Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.
• +Tecartus ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tecartus doit être conservé dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ -150°C) et doit rester congelé jusqu'à ce que le patient soit prêt pour le traitement, afin de garantir que des cellules autologues viables, capables de division cellulaire, soient disponibles pour l'administration au patient.
• +Pour des recommandations sur les conditions de stockage après décongélation du médicament, voir «Stabilité».
• +Précautions particulières concernant l'élimination et remarques concernant la manipulation
• +Une irradiation pourrait entraîner l'inactivation du médicament.
• +Des précautions doivent être prises pour le transport et l'élimination de ce médicament
• +Tecartus doit être transporté au sein de l'établissement dans des récipients fermés, incassables et étanches.
• +Tecartus contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Suivre les lignes directrices locales relatives au traitement des déchets des matières d'origine humaine pour les médicaments non utilisés ou les déchets. Les matériels ayant été en contact avec Tecartus (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés conformément aux lignes directrices locales relatives au traitement des déchets des matières d'origine humaine.
• +Une exposition accidentelle à Tecartus doit être évitée. Les lignes directrices locales relatives au traitement des matières d'origine humaine doivent être suivies en cas d'exposition accidentelle, ce qui peut inclure le lavage de la peau contaminée et l'élimination des vêtements contaminés. Les surfaces de travail et le matériel qui ont potentiellement été en contact avec Tecartus doivent être décontaminés au moyen d'un désinfectant approprié.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tecartus, eine Infusionsdispersion mit maximal 2x108 Zellen/68 mL [A]
• -Tecartus wird in einem Ethylenvinylacetat-Beutel für die Kryolagerung mit einem versiegelten zusätzlichen Schlauch und zwei Spike-Port-Adaptern geliefert.
• -Es wird jeweils ein Beutel für die Kryolagerung einzeln in einer Versandkassette aus Metall verpackt.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Tecartus, une dispersion pour perfusion contenant 2x108 cellules/68 ml au maximum [A]
• +Tecartus est livré en poche de cryoconservation en éthylène-acétate de vinyle avec un tube supplémentaire scellé et deux adaptateurs Spike-Port.
• +Chaque poche de cryoconservation est emballée individuellement dans une cassette de transport métallique.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information