• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -* hergestellt aus gentechnisch veränderten murinen Hybridomzellen Sp2/0.
• -Hilfsstoffe
• -Essigsäure, Natriumacetat-Trihydrat, Sorbitol (E420) 45 mg, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 ml entspr. Natrium 0,16 mg
• +* produit à partir de cellules hybridomes murines génétiquement modifiées Sp2/0
• +Excipients
• +Acide acétique, Acétate de sodium trihydraté, Sorbitol (E420) 45 mg, Polysorbate 80, Eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp. sodium 0,16 mg
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Rheumatoide Arthritis
• -Veblocema ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur: Reduktion der Symptomatik und Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei:
• -•erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die nur unzureichend auf Methotrexat, angesprochen haben.
• -•Methotrexat-naiven erwachsenen Patienten oder erwachsenen Patienten, die nicht mit anderen DMARDs vorbehandelt wurden, mit schwergradiger, aktiver und fortschreitender Erkrankung.
• -Morbus Crohn
• -Veblocema ist indiziert zur:
• -•Behandlung eines mässig- bis schwergradig aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten, die trotz eines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einem Kortikosteroid und/oder einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben.
• -•Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die trotz eines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einer konventionellen Behandlung (einschliesslich Antibiotika, Drainage und immunsuppressiver Therapie) nicht angesprochen haben.
• -Colitis ulcerosa
• -Veblocema ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschliesslich Kortikosteroide und 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), nicht adäquat angesprochen haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Veblocema-Behandlung ist von qualifizierten Ärzten einzuleiten und zu überwachen, die in Diagnose und Behandlung von für Veblocema indizierten Erkrankungen erfahren sind. Anweisungen für die Anwendung sind in der Gebrauchsinformation enthalten.
• -Nachfolgende Veblocema-Injektionen können von den Patienten nach angemessener Einschulung in die subkutane Injektionstechnik als Selbstinjektion durchgeführt werden, jedoch nur, wenn ihr Arzt die Eignung feststellt und bei Bedarf eine Nachbeobachtung erfolgt. Die Eignung des Patienten für eine subkutane Verabreichung zu Hause sollte evaluiert werden. Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, ihren Arzt vor Verabreichung der nächsten Dosis über aufgetretene Symptome einer allergischen Reaktion zu informieren. Die Patienten müssen unverzüglich einen Arzt aufsuchen, wenn Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion auftreten (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Während der Behandlung mit Veblocema sollten andere Begleittherapien, z. B. Kortikosteroide und Immunsuppressiva, optimiert werden.
• -Es ist wichtig, das Etikett des Produkts zu prüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die korrekte Formulierung (intravenös oder subkutan) gemäss Verschreibung verabreicht wird. Veblocema ist nicht zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Übliche Dosierung
• -Erhaltungstherapie
• -Rheumatoide Arthritis
• -Die Behandlung mit der subkutanen Formulierung von Veblocema als Erhaltungstherapie sollte 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infliximab-Infusionen (3 mg/kg im Abstand von 2 Wochen) eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis von Veblocema beträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen.
• -Veblocema muss zusammen mit Methotrexat verabreicht werden.
• -Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 12 Wochen erfolgt. Die Fortführung der Behandlung muss bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung keinen nachweislichen therapeutischen Nutzen daraus ziehen, sorgfältig überdacht werden (siehe Abschnitt “Eigenschaften/Wirkungen”).
• -Mässig- bis schwergradig aktiver Morbus Crohn
• -Die Behandlung mit Veblocema als subkutane Anwendung sollte als Erhaltungstherapie 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infusionen von Infliximab (5 mg/kg im Abstand von 2 Wochen) eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis von Veblocema beträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen. Wenn der Patient nach der zweiten Dosis intravenöser Infusionen kein Ansprechen zeigt, sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden. Eine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach der Erstinfusion nicht auf die Therapie angesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt.
• -Aktiver Morbus Crohn mit Fistelbildung
• -Veblocema ist in einer Dosierung von 120 mg 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infusionen von Infliximab (5 mg/kg im Abstand von 2 Wochen) zu verabreichen. Die empfohlene Dosis von Veblocema beträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen. Wenn der Patient nach der sechsten Dosis (d. h. 2 intravenösen Infusionen und 4 subkutanen Injektionen) kein Ansprechen zeigt, sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden.
• -Bei Morbus Crohn liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Wiederholungstherapie bei Wiederauftreten der Symptomatik vor. Vergleichsdaten zum Nutzen-/Risikoverhältnis für die Alternativstrategien für die weitere Therapie fehlen.
• -Colitis ulcerosa
• -Die Behandlung mit Veblocema als subkutane Anwendung sollte als Erhaltungstherapie 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infusionen von Infliximab (5 mg/kg im Abstand von 2 Wochen) eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis von Veblocema beträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen.
• -Aus den vorhandenen Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 14 Wochen, d. h. nach 2 intravenösen Infusionen und 4 subkutanen Injektionen, erfolgt (siehe Abschnitt “Eigenschaften/Wirkungen"). Die Fortführung der Behandlung sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeit kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältig überdacht werden.
• -Wiederholungstherapie
• -Wiederholungstherapie bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Arthritis
• -Basierend auf den Erfahrungen mit intravenösem Infliximab kann Infliximab bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik innerhalb von 16 Wochen nach der letzten Gabe erneut verabreicht werden. Nach einem behandlungsfreien Intervall von 2 bis 4 Jahren traten bei der Wiederholungstherapie mit Infliximab bei 10 Patienten mit Morbus Crohn verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen auf (siehe Abschnitte “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” und “Unerwünschte Wirkungen“).
• -Das Risiko verzögerter Überempfindlichkeitsreaktionen durch eine Wiederholungstherapie nach einem medikamentenfreien Intervall von 16 Wochen bis 2 Jahren ist unbekannt. Eine Wiederholungstherapie nach einem medikamentenfreien Intervall von 16 Wochen ist daher nicht zu empfehlen.
• -Wiederholungstherapie bei Colitis ulcerosa
• -Basierend auf den Erfahrungen mit intravenösem Infliximab sind die Sicherheit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie nur für Infusionen alle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” und “Unerwünschte Wirkungen“).
• -Wiederholungstherapie bei allen Indikationen
• -Falls die Erhaltungstherapie unterbrochen wird und ein Neubeginn der Therapie erforderlich ist, wird die Anwendung eines erneuten Standard-Induktionsregimes von intravenösem Infliximab nicht empfohlen (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen“). In dieser Situation sollte Infliximab als intravenöse Infliximab-Einzeldosis verabreicht werden, gefolgt von der Induktion der Erhaltungstherapie mit subkutanem Infliximab gemäss den oben beschriebenen Dosisempfehlungen, 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von intravenösem Infliximab.
• -Umstellung auf Veblocema je nach Indikation
• -Bei der Umstellung einer Erhaltungstherapie mit Infliximab in intravenöser Formulierung auf Veblocema kann die subkutane Formulierung 8 Wochen nach der letzten intravenösen Infliximab-Infusion verabreicht werden.
• -Versäumte Dosis
• -Wenn Patienten eine Veblocema-Injektion vergessen, sollten sie angewiesen werden, sich die vergessene Dosis umgehend zu verabreichen, wenn die versäumte Dosis nicht länger als 7 Tage zurückliegt. Danach sollte ihr ursprüngliches zweiwöchentliches Dosierungsschema beibehalten werden. Falls die Injektion 8 Tage oder länger versäumt wurde, sollte der Patient angewiesen werden, die vergessene Dosis auszulassen, seine nächste geplante Dosis abzuwarten und dann das ursprüngliche zweiwöchentliche Dosierungsschema beizubehalten.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Infliximab wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Infliximab wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine speziellen Studien mit Infliximab bei älteren Patienten durchgeführt. In klinischen Studien mit der intravenösen Formulierung von Infliximab wurden keine bedeutenden altersbedingten Unterschiede bei der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Dies wird ebenso für die subkutane Formulierung erwartet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”). Für weitere Informationen über die Sicherheit von Infliximab bei älteren Patienten siehe Abschnitte “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und “Unerwünschte Wirkungen”.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Veblocema bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren wurde bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird Veblocema nur zur Anwendung bei Erwachsenen empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Veblocema 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze oder im Fertigpen wird nur als subkutane Injektion angewendet. Eine vollständige Anweisung zur Anwendung ist in der Packungsbeilage enthalten. Um das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen herabzusetzen, vor allem, wenn bereits früher derartige Reaktionen aufgetreten sind, können Patienten für die beiden initialen intravenösen Infusionen z. B. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden. Ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt werden (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Der Arzt sollte nach Verabreichung der initialen subkutanen Injektion eine geeignete Nachbeobachtung der Patienten hinsichtlich einer systemischen Injektionsreaktion und einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle sicherstellen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere murine Proteine oder einen der Hilfsstoffe.
• -Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen und opportunistischen Infektionen (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Patienten mit mässiggradiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe Abschnitte “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und “Unerwünschte Wirkungen”).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Systemische Injektionsreaktion / lokale Reaktion an der Injektionsstelle / Überempfindlichkeit
• -Infliximab wurde mit systemischen Injektionsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischem Schock, und verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen”).
• -Akute Reaktionen, insbesondere anaphylaktische Reaktionen, können während (innerhalb von Sekunden) oder innerhalb weniger Stunden nach der Anwendung von Infliximab auftreten. Wenn akute Reaktionen auftreten, sollte unverzüglich eine ärztliche Behandlung eingeleitet werden. Aus diesem Grund sollten die initialen intravenösen Anwendungen von Infliximab an einem Ort erfolgen, an dem eine Notfallausrüstung, wie z. B. Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignete Geräte für eine künstliche Beatmung, unmittelbar zur Verfügung steht. Patienten können z. B. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol zur Verhinderung leichter und vorübergehender Zwischenfälle vorbehandelt werden.
• -Die in Zusammenhang mit einer subkutanen Behandlung mit Infliximab berichteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorwiegend von leichter bis mittelschwerer Natur und beinhalteten unter anderem die folgenden, auf die Injektionsstelle beschränkten Reaktionen: Erythem, Schmerzen, Juckreiz, Schwellung, Gewebeverhärtung, Bluterguss, Hämatom, Ödem, Kältegefühl, Parästhesie, Blutung, Reizung, Hautausschlag, Ulkus, Nesselsucht, Bläschen und Wundschorf an der Verabreichungsstelle. Die meisten dieser Reaktionen können unmittelbar oder innerhalb von 24 Stunden nach subkutaner Injektion auftreten. Die meisten dieser Reaktionen klangen ohne jede Behandlung spontan ab.
• -Bei Verabreichung als intravenöse Infusion können sich Antikörper gegen Infliximab entwickeln, die mit einer erhöhten Häufigkeit für Infusionsreaktionen in Zusammenhang gebracht wurden. Bei einem geringen Anteil der Infusionsreaktionen handelte es sich um schwerwiegende allergische Reaktionen. Zudem wurde bei intravenöser Verabreichung von Infliximab ein Zusammenhang zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Infliximab und einem kürzeren therapeutischen Ansprechen beobachtet. Die begleitende Anwendung von Immunsuppressiva war mit einer geringeren Inzidenz an Antikörpern gegen Infliximab und im Fall von intravenös verabreichtem Infliximab einer geringeren Häufigkeit von Infusionsreaktionen assoziiert. Die Wirkung einer immunsupprimierenden Begleittherapie war bei intervallweise behandelten Patienten ausgeprägter als bei den Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten. Patienten, die Immunsuppressiva vor oder während der Behandlung mit Infliximab absetzen, haben ein höheres Risiko, diese Antikörper zu bilden. Antikörper gegen Infliximab sind nicht immer in Blutproben nachweisbar. Bei Auftreten von schweren Reaktionen muss eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden, und eine weitere Anwendung von Infliximab darf nicht erfolgen (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen”).
• -In klinischen Studien wurden verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Verfügbare Daten deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des Infliximab-freien Intervalls hin. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie sich bei einer verzögert auftretenden Nebenwirkung unverzüglich an ihren Arzt wenden müssen (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen”). Falls Patienten nach langer Infliximab-freier Zeit wiederbehandelt werden, müssen sie hinsichtlich des Auftretens der Symptomatik einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion sorgfältig überwacht werden.
• -Infektionen
• -Die Patienten sind in Bezug auf Infektionen, einschliesslich Tuberkulose, vor, während und nach der Behandlung mit Infliximab genau zu überwachen. Da die Elimination von Infliximab bis zu sechs Monate dauern kann, sollte die Beobachtung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Eine weitere Behandlung mit Infliximab darf nicht erfolgen, wenn der Patient schwere Infektionen oder Sepsis entwickelt.
• -Die Anwendung von Infliximab bei Patienten mit chronischen Infektionen bzw. mit einer Anamnese von rezidivierenden Infektionen, einschliesslich begleitender immunsuppressiver Therapie, ist sorgfältig zu erwägen. Die Patienten sollten auf mögliche Risikofaktoren für Infektionen hingewiesen werden und mögliche Risikofaktoren meiden.
• -Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNFα) vermittelt Entzündungen und moduliert zelluläre Immunantworten. Experimentelle Daten zeigen, dass TNFα für die Beseitigung von intrazellulären Infektionen wichtig ist. Klinische Erfahrungen zeigen, dass Abwehrreaktionen des Wirtsorganismus gegen Infektionen bei einigen mit Infliximab behandelten Patienten beeinträchtigt sind.
• -Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNFα die Symptome einer Infektion wie z. B. Fieber maskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer Infektionen und typischer klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu verringern.
• -Patienten, die TNF-Blocker erhalten, sind anfälliger für schwere Infektionen.
• -Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet, einige davon mit tödlichem Ausgang. Die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalit��tsrate > 5 % schliessen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein.
• -Die Vorteile und Risiken einer Behandlung mit Infliximab sollten vor Beginn der Behandlung sorgfältig abgewogen werden, falls der Patient ein Gebiet besucht oder bewohnt hat, in dem invasive Mykosen wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemisch sind.
• -Wenn sich bei Patienten, die mit Infliximab behandelt werden, eine schwere systemische Erkrankung entwickelt, sollte an eine invasive Mykose wie Aspergillose, Candidose, Pneumozystose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose gedacht werden. Invasive Mykosen neigen dazu, sich eher disseminiert als lokal zu entwickeln, und Tests auf Antigene und Antikörper können bei einigen Patienten mit aktiver Mykose negativ bleiben. Eine geeignete empirische antimykotische Behandlung sollte während der Untersuchungen zur Klärung der Diagnose in Betracht gezogen werden. Der Entscheidung für eine empirische antimykotische Behandlung sollte, wenn möglich, die Konsultation eines in der Diagnose und Behandlung von invasiven Mykosen erfahrenen Arztes vorausgehen, wobei die Risiken einer schweren Mykose und einer antimykotischen Behandlung zu berücksichtigen sind.
• -Patienten, die während einer Behandlung mit Infliximab eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig überwacht und vollständig diagnostisch beurteilt werden. Die Gabe von Infliximab sollte unterbrochen werden, wenn ein Patient eine neue schwere Infektion oder Sepsis entwickelt, und es ist eine geeignete antimikrobielle oder antifungale Therapie einzuleiten, bis die Infektion unter Kontrolle ist.
• -Tuberkulose
• -Es wurde über Fälle von aktiver Tuberkulose bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet. Es sollte beachtet werden, dass es sich bei der Mehrzahl dieser Berichte um eine extrapulmonale Tuberkulose handelte, die sich entweder als lokal begrenzte oder aber disseminierte Erkrankung zeigte.
• -Bevor mit der Infliximab-Behandlung begonnen wird, müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktiven oder inaktiven („latenten”) Tuberkulose untersucht werden. Die Diagnostik sollte eine detaillierte medizinische Anamnese, einschliesslich Fragen zu einer Tuberkulosevorerkrankung oder eines möglichen Kontakts zu Tuberkulose-Kranken und einer vorherigen und/oder derzeitigen immunsuppressiven Therapie, umfassen. Geeignete Untersuchungen (z. B. Tuberkulinhauttest, Thoraxröntgenaufnahme und/oder Interferon-Gamma-Release-Assay) sollten bei allen Patienten durchgeführt werden (lokale Empfehlungen können bestehen). Die verschreibenden Ärzte werden an das Risiko falsch-negativer Tuberkulinhauttest-Ergebnisse insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten erinnert.
• -Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf die Infliximab-Therapie nicht begonnen werden (siehe Abschnitt “Kontraindikationen”).
• -Falls eine latente Tuberkulose vermutet wird, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Tuberkulose konsultiert werden. In den nachfolgend beschriebenen Fällen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Infliximab-Therapie sorgfältig abgewogen werden.
• -Falls eine inaktive („latente”) Tuberkulose diagnostiziert wird, sollte vor Beginn der Infliximab-Behandlung eine für eine latente Tuberkulose geeignete Tuberkulosebehandlung mit einem Tuberkulosemittel entsprechend den lokalen Empfehlungen begonnen werden.
• -Bei Patienten, die mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkulose und einen negativen Test auf latente Tuberkulose haben, sollte vor Beginn der Infliximab-Behandlung eine Anti-Tuberkulose-Therapie erwogen werden.
• -Auch bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen der erfolgreiche Verlauf der Behandlung nicht bestätigt werden kann, sollte vor der Infliximab-Behandlung eine Anti-Tuberkulose-Therapie erwogen werden.
• -Einige Fälle von aktiver Tuberkulose wurden bei Patienten, die während und nach der Behandlung einer latenten Tuberkulose mit Infliximab behandelt wurden, berichtet.
• -Alle Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn während oder nach der Infliximab-Behandlung Anzeichen/Symptome (z. B. anhaltender Husten, Kräfteverfall, Gewichtsverlust, leichtes Fieber) auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten.
• -Morbus Crohn mit Fistelbildung
• -Bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung und akut eitrigen Fisteln darf die Therapie mit Infliximab erst eingeleitet werden, nachdem alle Infektionsherde, insbesondere Abszesse, beseitigt wurden (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").
• -Hepatitis-B-(HBV)-Reaktivierung
• -Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus sind und die mit einem TNF-Antagonisten einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Einige Fälle endeten tödlich.
• -Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Infliximab eingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, wird empfohlen, einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu konsultieren. Träger des HBV, die einer Behandlung mit Infliximab bedürfen, sollten während der Therapie mit Infliximab und bis mehrere Monate nach Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden. Ausreichende Daten über die Behandlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit einer antiviralen Therapie in Verbindung mit einem TNF-Antagonisten zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, sollte die Therapie mit Infliximab abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung eingeleitet werden.
• -Hepatobiliäre Ereignisse
• -Fälle von Ikterus und nicht infektiöser Hepatitis, einige mit Merkmalen einer Autoimmunhepatitis, wurden nach Markteinführung von Infliximab beobachtet. Isolierte Fälle von Leberversagen, die zu einer Lebertransplantation oder zum Tod führten, traten auf. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sollten auf Hinweise einer Leberschädigung untersucht werden. Falls sich ein Ikterus und/oder ALT-Erhöhungen um mindestens das Fünffache des oberen Normalwertes entwickeln, sollte Infliximab abgesetzt werden und eine umfassende Untersuchung der Abweichung erfolgen.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen biologischen Arzneimitteln
• -Ernsthafte Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Gabe von Anakinra und einer anderen TNFα-blockierenden Substanz, Etanercept, beobachtet. Ein zusätzlicher klinischer Nutzen, verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept, wurde nicht beobachtet. Die Art der Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Etanercept- und Anakinra-Therapie beobachtet wurden, lassen darauf schliessen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die Kombination von Anakinra und anderen TNFα-blockierenden Substanzen entstehen können. Deshalb wird die Kombination von Infliximab und Anakinra nicht empfohlen.
• -In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF-Antagonisten und Abatacept im Vergleich zur alleinigen Gabe eines TNF-Antagonisten mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen, verbunden, ohne dass ein erhöhter klinischer Nutzen zu beobachten wäre. Die Kombination von Infliximab und Abatacept wird nicht empfohlen.
• -Es liegen unzureichende Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit anderen biologischen Arzneimitteln vor, die zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Infliximab eingesetzt werden. Von der gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit diesen biologischen Arzneimitteln wird aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos von Infektionen und anderen potenziellen pharmakologischen Interaktionen abgeraten.
• -Wechsel zwischen biologischen antirheumatischen Basistherapien (DMARDs)
• -Es wird zur Vorsicht geraten und Patienten müssen weiterhin überwacht werden, wenn von einem biologischen DMARD auf ein anderes gewechselt wird, da eine überlappende biologische Aktivität das Risiko für Nebenwirkungen, einschliesslich Infektionen, weiter erhöhen kann.
• -Impfungen
• -Es wird empfohlen - falls möglich - den Impfstatus bei den Patienten vor Beginn der Infliximab-Therapie gemäss den aktuellen Impfempfehlungen zu vervollständigen. Patienten unter Behandlung mit Infliximab können mehrere Impfungen gleichzeitig erhalten, ausser mit Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitte “Interaktionen” und “Schwangerschaft, Stillzeit”).
• -In einer Subgruppe von 90 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der ASPIRE-Studie zeigte ein ähnlich hoher Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (Methotrexat plus: Placebo [n=17], 3 mg/kg [n=27] oder 6 mg/kg Infliximab [n=46] i.v.) einen zweifachen Anstieg der Titer nach Verabreichung eines polyvalenten Pneumokokkenimpfstoffs, was darauf hindeutet, dass Infliximab die T-Zell-unabhängige humorale Immunantwort nicht beeinträchtigte. In der Literatur veröffentlichte Studien zu verschiedenen Indikationen (z. B. rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn) legen jedoch nahe, dass während der Behandlung mit TNF-Blockern, einschliesslich Infliximab, erhaltene Impfungen mit Nicht-lebend-Impfstoffen eine niedrigere Immunantwort auslösen können als bei Patienten, die keine TNF-Blocker erhalten.
• -Lebendimpfstoffe/Infektiöse therapeutische Agenzien
• -Es liegen begrenzte Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei unter Anti-TNF-Behandlung stehenden Patienten vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierten Infektionen, führen. Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen mit Infliximab wird nicht empfohlen.
• -Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, wurde über tödlich verlaufende disseminierte BCG-(Bacillus Calmette-Guérin)-Infektionen in Folge einer Anwendung von BCG-Impfstoff nach der Geburt berichtet. Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, wird vor Anwendung von Lebendimpfstoffen eine Wartezeit von mindestens 6 Monaten nach der Geburt empfohlen (siehe Abschnitt “Schwangerschaft, Stillzeit”).
• -Andere Anwendungen von infektiösen therapeutischen Agenzien wie attenuierten (abgeschwächten) lebenden Bakterien (z. B. Blaseninstillation mit BCG zur Krebsbehandlung) könnten zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierten Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische Agenzien nicht gleichzeitig mit Infliximab zu verabreichen.
• -Autoimmunprozesse
• -Der durch die Anti-TNF-Behandlung bedingte relative TNFα-Mangel kann zur Auslösung eines Autoimmunprozesses führen. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Infliximab Symptome, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige DNA positiv aus, darf eine weitere Behandlung mit Infliximab nicht erfolgen (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen”).
• -Neurologische Ereignisse
• -Die Anwendung von TNF-Blockern, einschliesslich Infliximab, wurde mit Fällen von erstmaligem Auftreten oder Verschlechterung der klinischen Symptome und/oder radiologischem Nachweis einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose, sowie mit peripheren demyelinisierenden Erkrankungen, einschliesslich des Guillain-Barré-Syndroms, in Verbindung gebracht. Bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit oder kürzlich demyelinisierende Erkrankungen aufgetreten sind, muss vor der Einleitung der Therapie mit Infliximab das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Anti-TNF-Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Ein Absetzen von Infliximab muss in Betracht gezogen werden, wenn diese Erkrankungen sich entwickeln.
• -Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen
• -In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien zu TNF-blockierenden Substanzen wurden bei den Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Fälle von malignen Erkrankungen insbesondere Lymphomen, beobachtet als bei den Kontrollpatienten. Während klinischer Studien zu allen zugelassenen Infliximab-Indikationen war die Inzidenz von Lymphomen bei mit Infliximab behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet, das Auftreten von Lymphomen war jedoch selten. Nach der Markteinführung von Infliximab wurden Fälle von Leukämie bei Patienten berichtet, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Lymphome und Leukämie bei Patienten, die an einer langjährigen, hochaktiven, entzündlichen rheumatoiden Arthritis leiden, was eine Risikoeinschätzung erschwert.
• -In einer exploratorischen klinischen Studie zur Beurteilung der Anwendung von Infliximab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurde bei den mit Infliximab behandelten Patienten häufiger über maligne Erkrankungen berichtet als bei Patienten in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Vorsicht ist angezeigt bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für maligne Erkrankungen infolge starken Rauchens.
• -Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand kann ein Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen Malignomen bei Patienten, die mit einer TNF-blockierenden Substanz behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen”). Bei Patienten mit malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln und weiterbehandelt werden sollen, sollte eine TNF-blockierende Therapie mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Obwohl Veblocema bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren nicht indiziert ist, sollte darauf hingewiesen werden, dass maligne Erkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) beschrieben wurden, die mit TNF-Blockern behandelt wurden (Beginn der Therapie im Alter von ≤ 18 Jahren), einschliesslich Infliximab nach Markteinführung. Ungefähr die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehr unterschiedliche maligne Erkrankungen, darunter seltene maligne Erkrankungen, die in der Regel mit Immunsuppression assoziiert sind. Ein Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Nach Markteinführung von Infliximab wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen (HSTCL) bei Patienten beschrieben, die mit TNF-Blockern einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form des T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft für gewöhnlich tödlich. Fast alle diese Patienten hatten eine Behandlung mit AZA oder 6-MP begleitend oder unmittelbar vor Gabe eines TNF-Blockers erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Infliximab-Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, bei denen es sich zumeist um adoleszente oder junge erwachsene Männer handelte. Das potenzielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und Infliximab sollte sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Infliximab behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen”).
• -Bei Patienten, die mit TNF-Blockern, einschliesslich Infliximab, behandelt werden, wurden Melanome und Merkelzell-Karzinome berichtet (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen”). Es wird zu regelmässigen Hautuntersuchungen geraten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs.
• -Eine populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie, bei der Daten aus schwedischen nationalen Gesundheitsregistern verwendet wurden, fand eine erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden, im Vergleich zu Biologika-naiven Patientinnen oder der allgemeinen Bevölkerung, einschliesslich jener im Alter über 60 Jahren. Bei Frauen, die mit Infliximab behandelt werden, einschliesslich jener über 60 Jahren, sollten weiterhin regelmässige Vorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden,.
• -Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z. B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäss lokalen Empfehlungen einschliessen. Die derzeitige Datenlage deutet nicht darauf hin, dass eine Behandlung mit Infliximab einen Einfluss auf das Risiko für eine Entwicklung von Dysplasien oder eines Kolonkarzinoms hat.
• -Das Risiko und der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung sollten vom Arzt sorgfältig abgewogen werden.
• -Herzinsuffizienz
• -Infliximab ist bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sind genau zu überwachen, und Infliximab darf bei Patienten, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln, nicht weiter angewendet werden (siehe Abschnitte "Kontraindikationen" und “Unerwünschte Wirkungen”).
• -Hämatologische Reaktionen
• -Es wurde über Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie bei Patienten berichtet, die mit TNF-Blockern, unter anderem Infliximab, behandelt wurden. Allen Patienten muss geraten werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls bei ihnen Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Ein Abbruch der Infliximab-Therapie sollte bei Patienten mit bestätigten erheblichen hämatologischen Auffälligkeiten in Erwägung gezogen werden.
• -Andere
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrung in Bezug auf die Sicherheit einer Infliximab-Behandlung bei Patienten, die sich einer chirurgischen Massnahme, einschliesslich eines Gelenkersatzes, unterzogen haben. Die lange Halbwertszeit von Infliximab sollte in Betracht gezogen werden, wenn chirurgische Massnahmen beabsichtigt sind. Ein Patient, der einen chirurgischen Eingriff benötigt, während er Infliximab erhält, sollte im Hinblick auf Infektionen genau beobachtet werden, und geeignete Massnahmen sind zu ergreifen.
• -Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlung erfordern könnte. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Infliximab fibrotische Strikturen verschlimmert oder verursacht.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei mit Infliximab behandelten Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, traten schwere Infektionen häufiger auf als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren. Bei einigen war der Ausgang letal. Bei der Behandlung älterer Patienten ist das Infektionsrisiko besonders zu beachten (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen”).
• -Andere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Natrium- und Sorbitolgehalt
• -Veblocema enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“, und 45 mg Sorbitol pro 1 ml (in jeder 120-mg-Dosis).
• -Dies sollte bei Patienten mit einer natriumkontrollierten Diät berücksichtigt werden.
• -Die additive Wirkung gleichzeitig verabreichter Produkte, die Sorbitol (oder Fruktose) enthalten, und die Aufnahme von Sorbitol (oder Fruktose) über die Nahrung sollten berücksichtigt werden.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn liegen Hinweise darauf vor, dass bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Methotrexat oder sonstigen Immunsuppressiva die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab reduziert wird und dass die Plasmakonzentrationen von Infliximab ansteigen. Kortikosteroide scheinen die Pharmakokinetik von Infliximab nicht in klinisch relevanter Weise zu beeinflussen.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Veblocema
• -Die Kombination von Infliximab mit anderen biologischen Arzneimitteln zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Infliximab, einschliesslich Anakinra und Abatacept, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Infliximab verabreicht werden. Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, sollten Lebendimpfstoffe bis mindestens 6 Monate nach der Geburt ebenfalls nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Infektiöse therapeutische Agenzien sollten nicht gleichzeitig mit Infliximab verabreicht werden (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollen die Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung zur Vermeidung einer Schwangerschaft in Betracht ziehen und diese über mindestens 6 Monate nach der letzten Infliximab-Behandlung fortführen.
• -Schwangerschaft
• -Das Arzneimittel hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Fötus oder das Neugeborene.
• -Die bislang vorliegenden klinischen Erfahrungen sind begrenzt.
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Mäusen, die mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der selektiv die funktionelle Aktivität des murinen TNFα hemmt, wurden keine Hinweise auf mütterliche Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität berichtet (siehe Abschnitt “Präklinische Daten”).
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollen die Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung zur Vermeidung einer Schwangerschaft in Betracht ziehen und diese über mindestens 6 Monate nach der letzten Infliximab-Behandlung fortführen.
• -Infliximab soll während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist (die Umstände sind zu beschreiben).
• -Infliximab ist plazentagängig und wurde bis zu 6 Monate nach der Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Säuglinge können nach Exposition in utero gegenüber Infliximab ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, einschliesslich für schwerwiegende disseminierte Infektionen, die tödlich verlaufen können. Eine Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero Infliximab ausgesetzt waren, ist bis 6 Monate nach der Geburt nicht zu empfehlen (siehe Abschnitte “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” und “Interaktionen”). Fälle von Agranulozytose wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen”).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Infliximab in die Muttermilch übergeht oder nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Da Humanimmunglobuline in die Muttermilch übergehen, dürfen Frauen nach der Infliximab-Behandlung mindestens 6 Monate lang nicht stillen.
• -Fertilit��t
• -Es gibt nur ungenügende pr��klinische Daten, um Rückschlüsse auf die Auswirkungen von Infliximab auf die Fertilit��t und die Fortpflanzungsfähigkeit zu ziehen (siehe Abschnitt “Präklinische Daten”).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen des Produkts auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigste in klinischen Studien mit Infliximab berichtete Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) war die Infektion des oberen Respirationstraktes, welche bei 25,3 % der mit Infliximab behandelten Patienten auftrat, im Vergleich zu 16,5 % der Kontrollpatienten. Die schwerwiegendsten ADRs, welche mit der Anwendung von TNF-Blockern verbunden sind und für Infliximab berichtet wurden, beinhalten HBV-Reaktivierung, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), schwerwiegende Infektionen (einschliesslich Sepsis, opportunistische Infektionen und Tuberkulose), Serumkrankheit (Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ), hämatologische Reaktionen, systemischen Lupus erythematodes / Lupus-ähnliches Syndrom, demyelinisierende Erkrankungen, hepatobiliäre Ereignisse, Lymphom, HSTCL, Leukämie, Merkelzell-Karzinom, Melanom, Sarkoidose/Sarkoid-ähnliche Reaktionen, intestinalen oder perianalen Abszess (bei Morbus Crohn) und schwere Infusionsreaktionen (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Obwohl die Langzeiterfahrung mit Veblocema begrenzt ist, war das Sicherheitsprofil der subkutanen Formulierung von Infliximab bis 1 Jahr bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (beurteilt bei 168 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab und 175 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab), bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (beurteilt bei 59 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab und 38 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab) und bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (beurteilt bei 38 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab und 40 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab) insgesamt mit dem Sicherheitsprofil der intravenösen Formulierung vergleichbar.
• -Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• -Tabelle 1 führt alle ADRs auf, die auf Erfahrungen aus klinischen Studien beruhen, sowie zusätzlich auch die Nebenwirkungen (einige mit letalem Ausgang), über die nach Markteinführung berichtet wurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Tabelle 1
• -Nebenwirkungen in klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung von intravenösem Infliximab
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Virusinfektion (z. B. Influenza, Herpes-Virus-Infektionen).
• -Häufig: Bakterielle Infektionen (z. B. Sepsis, Cellulitis, Abszess).
• -Gelegentlich: Tuberkulose, Pilzinfektionen (z. B. Candidose, Onychomykose).
• -Selten: Meningitis, opportunistische Infektionen (wie invasive Pilzinfektionen [Pneumocystose, Histoplasmose, Aspergillose, Kokzidioidomykose, Kryptokokkose, Blastomykose], bakterielle Infektionen [atypische mykobakterielle, Listeriose, Salmonellose] und Virusinfektionen [Cytomegalievirus]), parasitäre Infektionen, Reaktivierung einer Hepatitis B.
• -Nicht bekannt: Durchbruchinfektion nach Impfung mit einem Lebendimpfstoff (nach Exposition in utero gegenüber Infliximab, einschliesslich boviner Tuberkulose (disseminierte BCG-Infektion), siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”)
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Selten: Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin, Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom.
• -Nicht bekannt : Hepatosplenale T-Zell-Lymphome (hauptsächlich bei adoleszenten und jungen erwachsenen Männern mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Merkelzell-Karzinom.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Lymphadenopathie.
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie, Lymphopenie, Lymphozytose, positive Autoantikörper.
• -Selten: Agranulozytose (einschliesslich bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert wurden), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, hämolytische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Anomalien der Komplementfraktionen.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Allergische Reaktionen des Respirationstrakts.
• -Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen, Lupus-ähnliches Syndrom, Serumkrankheit oder Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen.
• -Selten: Anaphylaktischer Schock, Vaskulitis, Sarkoid-ähnliche Reaktionen.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression, Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Amnesie, Agitation, Verwirrtheit, Somnolenz, Nervosit��t.
• -Selten: Apathie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufig: Schwindel, Benommenheit, Hypästhesie, Parästhesie.
• -Gelegentlich: Krampfanfälle, Neuropathie.
• -Selten: Myelitis transversa, demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems (Multiple-Sklerose-artige Erkrankungen und Optikusneuritis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (z. B. Guillain-Barré-Syndrom, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie).
• -Nicht bekannt : Apoplektischer Insult in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Konjunktivitis.
• -Gelegentlich: Keratitis, periorbitales Ödem, Hordeolum.
• -Selten: Endophthalmitis.
• -Nicht bekannt : Vorübergehender Sehverlust, der während oder innerhalb von 2 Stunden nach Infusion auftritt.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie, Herzklopfen.
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz (Neuauftreten oder Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz), Arrhythmie, Synkope, Bradykardie.
• -Selten: Zyanose, Perikarderguss.
• -Nicht bekannt : Myokardiale Isch��mie / Herzinfarkt.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Ekchymose, Hitzewallungen, Erröten.
• -Gelegentlich: Periphere Isch��mie, Thrombophlebitis, Hämatom.
• -Selten: Kreislaufversagen, Petechien, Gefässspasmus.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts, Sinusitis.
• -Häufig: Infektion des unteren Respirationstrakts (z. B. Bronchitis, Pneumonie), Dyspnoe, Epistaxis.
• -Gelegentlich: Lungenödem, Bronchospasmus, Pleuritis, Pleuraerguss.
• -Selten: Interstitielle Lungenerkrankung (einschliesslich schnell fortschreitende Erkrankung, Lungenfibrose und Pneumonitis).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit.
• -Häufig: Gastrointestinalblutung, Diarrh��, Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, Obstipation.
• -Gelegentlich: Darmwandperforation, Darmstenose, Divertikulitis, Pankreatitis, Cheilitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Leberfunktionsstörung, erhöhte Transaminasen.
• -Gelegentlich: Hepatitis, Leberzellschaden, Cholezystitis.
• -Selten: Autoimmunhepatitis, Ikterus.
• -Nicht bekannt : Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis, einschliesslich pustulöser Formen einer Psoriasis (primär palmar/plantar), Nesselsucht, Hautausschlag, Juckreiz, Hyperhidrose, Hauttrockenheit, Pilzdermatitis, Ekzem, Alopezie.
• -Gelegentlich: Blasenbildung, Seborrh��, Rosacea, Hautpapillome, Hyperkeratose, Pigmentanomalie.
• -Selten: Toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Furunkulose, lineare blasenbildende IgA-Dermatose (LAD), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), lichenoide Reaktionen.
• -Nicht bekannt : Verschlimmerung der Symptome einer Dermatomyositis.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Harnwegsinfektion
• -Gelegentlich: Pyelonephritis.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Vaginitis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktion, Schmerzen.
• -Häufig: Thorakale Schmerzen, Ermüdung, Fieber, Reaktion an der Injektionsstelle, Frösteln, Ödem.
• -Gelegentlich: Verzögerte Wundheilung.
• -Selten: Granulomatöse Läsion.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Veblocema, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes mais aussi l’amélioration des capacités fonctionnelles chez :
• +·les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse au méthotrexate a été inappropriée.
• +·les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le méthotrexate ni les autres DMARDs.
• +Maladie de Crohn
• +Veblocema est indiqué dans :
• +·le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur.
• +·le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n’ont pas répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive).
• +Colite ulcéreuse
• +Veblocema est indiqué dans le traitement de la colite ulcéreuse active, modérée à sévère chez les patients adultes qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6 mercaptopurine (6 MP) ou l’azathioprine (AZA).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement avec Veblocema doit être initié sous le contrôle de médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles Veblocema est indiqué. Les instructions d’utilisation sont fournies dans la notice d’emballage.
• +Pour les injections suivantes et après une formation adéquate à la technique de l’injection sous-cutanée, les patients peuvent s’auto-injecter Veblocema si leur médecin juge cela approprié et avec un suivi médical. L’éligibilité du patient à l’administration sous-cutanée à domicile doit être évaluée, et il convient de demander au patient d’informer son professionnel de santé s’il présente les symptômes d’une réaction allergique avant administration de la dose suivante. Le patient doit consulter immédiatement un médecin s’il présente les symptômes d’une réaction allergique grave (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Pendant le traitement par Veblocema, les autres traitements concomitants tels que les corticoïdes et les immunosuppresseurs devront être optimisés.
• +Il est important de vérifier les étiquettes du produit pour s'assurer que la formulation correcte (pour voie intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient, selon prescription. Veblocema n'est pas destiné à une administration par voie intraveineuse et doit être administré uniquement par injection sous-cutanée.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie usuelle
• +Instauration du traitement d’entretien
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Le traitement par Veblocema en administration sous-cutanée doit être instauré comme traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab à 3 mg / kg administrées à 2 semaines d'intervalle. La dose recommandée pour Veblocema est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.
• +Veblocema doit être administré en association avec le méthotrexate.
• +Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 semaines de traitement. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n’a été démontré au cours des 12 premières semaines du traitement (voir rubrique « Propriétés/Effets »).
• +Maladie de Crohn active, modérée à sévère
• +Le traitement par Veblocema en administration sous-cutanée doit être instauré comme traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab à 5 mg / kg administrées à 2 semaines d'intervalle. La dose recommandée pour Veblocema est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne répond pas après 2 doses de perfusions intraveineuses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Les données disponibles ne permettent pas de poursuivre le traitement par infliximab chez les patients ne répondant pas dans les 2 semaines suivant la perfusion initiale.
• +Maladie de Crohn active fistulisée
• +Veblocema doit être administré à une dose de 120 mg 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab à 5 mg / kg administrés à 2 semaines d'intervalle. La dose recommandée pour Veblocema est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne répond pas après 6 doses (soit 2 perfusions intraveineuses et 4 injections sous-cutanées), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.
• +Dans la maladie de Crohn, l’expérience en matière de réadministration si les signes et les symptômes de la maladie se reproduisent est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice / risque des stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont manquantes.
• +Colite ulcéreuse
• +Le traitement par Veblocema en administration sous-cutanée doit être instauré comme traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab à 5 mg / kg administrées à 2 semaines d'intervalle. La dose recommandée pour Veblocema est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.
• +Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement obtenue dans les 14 semaines de traitement, c'est-à-dire 2 perfusions intraveineuses et 4 injections sous-cutanées (voir rubrique « Propriétés/Effets »). La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant aucun signe d’avantage thérapeutique au cours de cette période.
• +Ré-administration du traitement
• +Ré-administration pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde
• +D'après l'expérience acquise avec l'infliximab par voie intraveineuse, si les signes et les symptômes de la maladie réapparaissent, l'infliximab peut être administré de nouveau dans les 16 semaines suivant la dernière administration. Après un intervalle sans traitement de 2 à 4 ans, la réadministration d'infliximab a été associée à une réaction d'hypersensibilité retardée (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») chez 10 patients atteints de maladie de Crohn.
• +Le risque de réaction d'hypersensibilité retardée suite à une réadministration est inconnu après un intervalle sans médicament de 16 semaines à 2 ans. Par conséquent, la réadministration après un intervalle de 16 semaines sans médicament ne peut pas être recommandée.
• +Ré-administration pour la Colite ulcéreuse
• +D'après l'expérience acquise avec l'infliximab par voie intraveineuse, l'innocuité et l'efficacité de la réadministration, autres que toutes les 8 semaines, n'ont pas été établies (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
• +Ré-administration pour toutes les indications
• +En cas d'interruption du traitement d'entretien et de nécessité de reprise du traitement, l'instauration d'un schéma thérapeutique standard d'induction par l'infliximab par voie intraveineuse n'est pas recommandée (voir rubrique « Effets indésirables »). Dans cette situation, l'infliximab doit être ré-administré sous la forme d’une dose unique d’infliximab intraveineux, suivie de la dose d’entretien d’infliximab sous-cutanée 4 semaines après administration de la dose unique d’infliximab intraveineux selon les recommandations décrites ci-dessus.
• +Passage à Veblocema selon les indications
• +Lors du passage du traitement d'entretien de la formulation intraveineuse d'infliximab à Veblocema, celle-ci peut être administrée 8 semaines après la dernière administration des perfusions intraveineuses d'infliximab.
• +Dose oubliée
• +Si le patient oubli une injection de Veblocema, il faut lui demander de prendre la dose oubliée immédiatement si cela se produit dans les 7 jours suivant la dose oubliée, puis de respecter son schéma posologique bimensuel initial. Si la dose est retardée de 8 jours ou plus, il faut demander au patient de ne pas prendre la dose oubliée, d'attendre la prochaine dose programmée, puis de respecter son schéma posologique bimensuel initial.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L’Infliximab n’a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L’Infliximab n’a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite.
• +Patients âgés
• +Des études spécifiques chez le sujet âgé n’ont pas été conduites. Aucune différence majeure liée à l’âge n’a été observée dans les études cliniques avec l’infliximab administré par voie intra-veineuse pour ce qui concerne la clairance ou le volume de distribution, ce qui est attendu aussi avec l’infliximab administré par voie sous-cutanée. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire (voir rubrique « Pharmacocinétique »). Pour plus d’informations sur la sécurité de l’infliximab chez les sujets âgés, voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables ».
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Veblocema chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Par conséquent, Veblocema est recommandé pour une administration chez les adultes uniquement.
• +Mode d’administration
• +Veblocema 120 mg solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli est uniquement administré par injection sous-cutanée. Les instructions complètes d'utilisation sont fournies dans la notice. Pour les deux perfusions initiales par voie intraveineuse, les patients peuvent être prétraités avec, par exemple, un antihistaminique, de l’hydrocortisone et / ou du paracétamol, et la vitesse de perfusion peut être ralentie afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion, en particulier si des réactions liées à la perfusion ont déjà eu lieu (voir section « Mises en garde et précautions »). Le médecin doit assurer un suivi approprié des patients pour toute réaction systémique et pour toute réaction localisée au site d'injection après l'administration de la première injection sous-cutanée.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active, aux autres protéines murines, ou à l’un des excipients.
• +Patients atteints de tuberculose ou d’autres infections sévères telles que sepsis, abcès, et infections opportunistes (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Patients atteints d’insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA) (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions systémiques à l’injection / localisées au site d’injection / hypersensibilité
• +L’infliximab a été associé à des réactions systémiques à l’injection, comprenant des chocs anaphylactiques et des réactions d’hypersensibilité retardée (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Des réactions aiguës, notamment des réactions anaphylactiques, peuvent survenir pendant l’administration (dans les premières secondes) ou dans les quelques heures après l'administration d'infliximab. Si des réactions aiguës se produisent, un traitement médical doit être immédiatement initié. Pour cette raison, l’administration intraveineuse initiale de l’infliximab doit avoir lieu dans un endroit où sont disponibles immédiatement un équipement d’urgence, tel qu’adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes, ainsi qu’une assistance respiratoire. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de l’hydrocortisone et/ou du paracétamol afin de prévenir la survenue d’effets indésirables légers et transitoires.
• +Les réactions localisées au site d’injection, de nature essentiellement légère à modérée, comprenaient les réactions suivantes limitées au site d’injection: érythème, douleur, prurit, gonflement, induration, ecchymose, hématome, œdème, sensation de froid, paresthésie, hémorragie, irritation, éruption cutanée, ulcère, urticaire, vésicules et gale au site d’application ont été associés au traitement sous-cutané par l’infliximab. La plupart de ces réactions peuvent survenir immédiatement ou dans les 24 heures suivant l'injection sous-cutanée. La plupart de ces réactions se sont résolues spontanément sans traitement.
• +Des anticorps anti-infliximab peuvent se développer et ont été associés à une augmentation de la fréquence des réactions liées à la perfusion d’infliximab par voie intraveineuse. Une faible proportion de ces réactions liées à la perfusion était de graves réactions allergiques. Une relation entre le développement d’anticorps anti-infliximab et la diminution de la durée de réponse a été également observée lors d’administration intraveineuse d’infliximab. L’administration concomitante d’immunosuppresseurs a été associée à une plus faible incidence des anticorps anti-infliximab et, dans le cas d’administration intraveineuse d’infliximab, à une réduction de la fréquence des réactions liées à la perfusion. L’effet d’une thérapie concomitante avec les immunosuppresseurs était plus marqué chez les patients traités de manière épisodique que chez les patients sous traitement d’entretien. Les patients qui arrêtent les immunosuppresseurs avant ou pendant le traitement par l’infliximab ont un risque plus élevé de développer ces anticorps. Les anticorps anti-infliximab ne peuvent pas toujours être détectés par une prise de sang. Si des réactions graves surviennent, un traitement symptomatique doit être donné et l’infliximab ne doit pas être réadministré (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Lors des études cliniques, des réactions d’hypersensibilité retardée ont été rapportées. Les données disponibles suggèrent un risque accru d’hypersensibilité retardée avec un allongement de l’intervalle sans infliximab. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de tout effet indésirable retardé (voir rubrique « Effets indésirables »). Si des patients sont retraités après une longue période sans traitement par l’infliximab, ils doivent être étroitement surveillés vis-à-vis des signes et symptômes d’une réaction d’hypersensibilité retardée.
• +Infections
• +Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive au regard des infections y compris la tuberculose avant, pendant et après le traitement par infliximab. L’élimination de l’infliximab pouvant prendre jusqu’à 6 mois, la surveillance doit être maintenue pendant toute cette période. L’infliximab ne doit pas être réadministré si le patient développe une infection sévère ou un sepsis.
• +Des précautions doivent être prises lorsque l’utilisation d’infliximab est envisagée chez les patients ayant une infection chronique ou des antécédents d’infections récurrentes, y compris en cas de traitement immunosuppresseur concomitant. Les patients doivent être avertis du risque infectieux et éviter l’exposition à tout facteur de risque potentiel d’infection.
• +Le facteur alpha de nécrose tumorale (TNFα) médie l’inflammation et module les réponses immunitaires à médiation cellulaire. Les données expérimentales montrent que le TNFα est essentiel pour lutter contre les infections intracellulaires. L’expérience clinique a montré que les défenses de l’hôte contre l’infection sont altérées chez certains patients traités par infliximab.
• +Il doit être souligné que la suppression du TNFα peut masquer les symptômes d’une infection, tels que la fièvre. Une reconnaissance précoce de tableaux cliniques atypiques d’infections graves et de tableaux cliniques typiques d’infections rares et inhabituelles est importante dans le but de réduire les délais dans le diagnostic et le traitement.
• +Les patients traités par anti-TNF sont plus exposés à des infections sévères.
• +Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients traités par infliximab. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées avec un taux de mortalit�� > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose et l’aspergillose.
• +Les bénéfices et les risques d'un traitement par l’infliximab devraient être soigneusement soupesés avant l'initiation du traitement au cas où le patient aurait visité ou résidé dans une région dans laquelle des mycoses invasives telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sont endémiques.
• +Si une maladie systémique sévère se développe chez des patients traités par l’infliximab, il faut songer à une mycose invasive de type aspergillose, candidose, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose. Les mycoses invasives tendent à se développer de manière disséminée plutôt que localisée, et les tests de détection d'antigènes et d'anticorps peuvent rester négatifs chez certains patients atteints d'une mycose active. Un traitement antimycosique empirique approprié devrait être envisagé durant les investigations destinées à préciser le diagnostic. La décision d'administrer un traitement antimycosique empirique devrait être précédée, si possible, de la consultation d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des mycoses invasives, avec prise en compte des risques d'une mycose sévère et d'un traitement antimycosique.
• +Les patients qui développent une nouvelle infection au cours d’un traitement par infliximab doivent être étroitement surveillés et bénéficier d’un diagnostic complet. L’administration d’infliximab doit être arrêtée si un patient développe une nouvelle infection grave ou un sepsis, et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu’à ce que l’infection soit contrôlée.
• +Tuberculose
• +Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients recevant de l’infliximab. Il doit être noté que dans la majorité de ces cas, la tuberculose était extra-pulmonaire, se présentant soit comme une maladie locale soit une comme maladie disséminée.
• +Avant de débuter un traitement par infliximab, une tuberculose active ou inactive (« latente ») doit être recherchée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé précisant les antécédents personnels de tuberculose, d’éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests appropriés (par exemple intradermo-réaction à la tuberculine, radiographie pulmonaire et/ou test de détection de l’interféron-gamma), devront être réalisés chez tous les patients (sans préjuger d’éventuelles recommandations locales). Il est rappelé aux prescripteurs qu’une intradermo réaction peut s’avérer faussement négative, surtout chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
• +Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par infliximab ne doit pas être instauré (voir rubrique « Contre-indications »).
• +En cas de suspicion de tuberculose latente, il est conseillé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose. Dans tous les cas décrits ci-dessous, le rapport bénéfice/risque du traitement par infliximab doit être très soigneusement évalué.
• +Si une tuberculose inactive (« latente ») est diagnostiquée, un traitement antituberculeux adapté à une tuberculose latente doit être démarré avec un antituberculeux avant d’instaurer un traitement par infliximab, selon les recommandations locales.
• +Chez les patients qui présentent des facteurs de risque multiples ou significatifs pour la tuberculose et dont le test pour la tuberculose latente est négatif, un traitement antituberculeux doit être envisagé avant d’instaurer un traitement par infliximab.
• +La prise d’un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d’instaurer un traitement par infliximab chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active pour qui le bon déroulement du traitement ne peut pas être confirmé.
• +Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients traités par infliximab pendant et après un traitement pour une tuberculose latente.
• +Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, asthénie/perte de poids, fièvre légère) apparaissent pendant ou après le traitement par infliximab.
• +Maladie de Crohn fistulisée
• +Le traitement par infliximab ne doit pas être instauré chez les patients présentant une maladie de Crohn avec une fistule suppurative en phase aiguë, avant que tout foyer infectieux, en particulier un abcès, n’ait été éliminé (voir rubrique « Contre-indications »).
• +Réactivation d’une hépatite B (VHB)
• +Une réactivation d’hépatite B est survenue chez des patients ayant reçu un anti-TNF, y compris l’infliximab, et qui étaient porteurs chroniques de ce virus. Certains cas ont été fatals.
• +La recherche d’une infection par VHB doit être effectuée avant d’initier un traitement par infliximab. Pour les patients dont le test d’infection VHB est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. Il faut surveiller étroitement les patients porteurs de VHB nécessitant un traitement par infliximab pour déceler les signes ou symptômes révélateurs d’une infection active de VHB tout au long du traitement par infliximab et plusieurs mois après la fin de celui-ci. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral conjointement avec un anti-TNF afin de prévenir une réactivation du VHB n’est disponible. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par l’infliximab doit être interrompu et un traitement antiviral efficace avec un traitement supplétif approprié doit être instauré.
• +Atteintes hépatobiliaires
• +Des cas de jaunisse et d’hépatites non infectieuses, dont certaines ayant les caractéristiques d’une hépatite auto-immune, ont été observés depuis la commercialisation de l’infliximab. Des cas isolés d’insuffisance hépatique conduisant à une transplantation du foie ou au décès sont survenus. La preuve d’une atteinte hépatique doit être recherchée chez les patients ayant les symptômes ou les signes d’un dysfonctionnement hépatique. Si une jaunisse et/ou une élévation des ALAT ≥ 5 fois la limite normale supérieure se développe(nt), l’infliximab doit être arrêté, et une investigation plus approfondie des signes anormaux doit être menée.
• +Administration concomitante d’autres médicaments biologiques
• +Des infections sévères et des neutropénies ont été observées lors d’essais cliniques au cours desquels l’anakinra et un autre agent anti-TNF, l’étanercept, ont été administrés de façon concomitante, sans bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l’étanercept administré seul. En raison de la nature des effets indésirables observés lors de l’association thérapeutique de l’anakinra et de l’étanercept, des toxicités similaires peuvent résulter de l’association entre l’anakinra avec un autre agent anti-TNF. Par conséquent, l’association de l’infliximab et de l’anakinra n’est pas recommandée.
• +Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’anti-TNF et d’abatacept a été associée à une augmentation du risque d’infections, y compris des infections graves, sans augmentation du bénéfice clinique, par rapport aux anti-TNF seuls. L’association de l’infliximab et de l’abatacept n’est pas recommandée.
• +Les informations sont insuffisantes concernant l’utilisation concomitante d’infliximab avec d’autres biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que l’infliximab. L’administration concomitante d’infliximab avec ces biothérapies n’est pas recommandée en raison de l’augmentation possible du risque d’infections, et d’autres interactions pharmacologiques potentielles.
• +Changement de traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) biologiques
• +Des précautions doivent être prises lors du changement d’un agent biologique par un autre, et les patients doivent rester sous surveillance, puisque la superposition d’activité biologique peut augmenter le risque d’effets indésirables, y compris les infections.
• +Vaccinations
• +Il est recommandé que les patients aient si possible leurs vaccinations à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur, avant d’instaurer un traitement par l’infliximab. Les patients sous infliximab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne les vaccins vivants (voir rubriques « Interactions » et « Grossesse/Allaitement »).
• +Dans un sous-groupe de l'étude ASPIRE de 90 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, une proportion similaire de patients dans chaque groupe de traitement (méthotrexate plus: placebo [n=17], 3 mg/kg [n=27] ou 6 mg/kg d’infliximab [n=46] par voie intraveineuse) a présenté une augmentation du titre d'anticorps contre un vaccin antipneumococcique polyvalent de deux fois, indiquant que l’infliximab n'interférait pas avec les réponses immunitaires humorales indépendantes des lymphocytes T. Cependant, des études publiées dans la littérature dans diverses indications (par exemple polyarthrite rhumatoïde, psoriasis, maladie de Crohn) suggèrent que les vaccins non vivants reçus pendant le traitement par anti-TNF, y compris l’infliximab, peuvent induire une réponse immunitaire plus faible que chez les patients ne recevant pas de traitement par anti-TNF.
• +Vaccins vivants et autres agents infectieux thérapeutiques
• +Chez les patients recevant un traitement par anti-TNF, les données sur la réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire de l’infection par des vaccins vivants sont limitées. L'utilisation de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. L’administration concomitante de vaccins vivants avec l’infliximab n’est pas recommandée.
• +Chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab, une issue fatale due à une infection disséminée par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) a été rapporté suite à l’administration du vaccin BCG après la naissance. Un délai d’au moins six mois après la naissance est recommandé avant l’administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab (voir rubrique « Grossesse/Allaitement »).
• +D'autres utilisations d'agents infectieux thérapeutiques tels que des bactéries vivantes atténuées (par exemple, l’instillation vésicale de BCG pour le traitement d’un cancer) pourraient entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est recommandé de ne pas administrer d’agents infectieux thérapeutiques de façon concomitante avec l’infliximab.
• +Processus auto-immuns
• +La relative déficience du TNFα causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début d’un processus auto-immun. Si des symptômes évocateurs d’un syndrome de type lupique se développent chez un patient à la suite du traitement par infliximab et si ce patient présente des anticorps anti ADN double-brin, un nouveau traitement par infliximab ne doit pas être administré (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Atteintes neurologiques
• +L’utilisation d’agents inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab, a été associée à des cas de nouvelle poussée ou d’aggravation des symptômes cliniques et/ou des preuves radiographiques d’atteintes démyélinisantes centrales, y compris la sclérose en plaques, et d’atteintes démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Chez les patients présentant des antécédents ou des manifestations récentes d’atteintes démyélinisantes, le rapport bénéfice/risque d’un traitement par anti-TNF doit être soigneusement évalué avant d’instaurer un traitement par infliximab. L’arrêt de l’infliximab doit être envisagé si ces troubles se manifestent.
• +Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
• +Dans les phases contrôlées des études cliniques menées avec les anti-TNF, il a été observé plus de cas de tumeurs, notamment des lymphomes, parmi les patients ayant reçu un anti-TNF, que chez les patients du groupe contrôle. Au cours des études cliniques de l’infliximab couvrant toutes les indications approuvées, l’incidence des lymphomes chez les patients traités par l’infliximab était plus élevée que celle attendue dans la population générale, mais la fréquence des lymphomes était rares. Depuis la commercialisation de l’infliximab, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de longue date, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l’évaluation du risque.
• +Dans une étude clinique exploratoire évaluant l’utilisation de l’infliximab chez des patients atteints d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, plus de tumeurs malignes ont été rapportées chez les patients traités par l’infliximab que chez les patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un risque accru de tumeurs du fait d’un tabagisme important.
• +En l’état actuel des connaissances, un risque de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être écarté (voir rubrique « Effets indésirables »). Des précautions doivent être prises quand un traitement avec un agent anti-TNF est envisagé chez des patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou lorsqu’on choisit de poursuivre le traitement chez des patients qui développent une tumeur.
• +Même si l’administration de Veblocema n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans, il faut noter que des tumeurs malignes, dont certaines mortelles, ont été rapportées chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu’à 22 ans) traités, après leur mise sur le marché, par des agents anti-TNF (initiation du traitement ≤ 18 ans) tel que l’infliximab. Environ la moitié des cas étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à un type différent de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclu.
• +Depuis la commercialisation de l’infliximab, des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés chez des patients traités par des anti-TNF y compris l’infliximab. Ce type de lymphome T, de survenue rares, se caractérise par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients avaient reçu un traitement par AZA ou 6-MP en association ou juste avant la prise d’un anti-TNF. La grande majorité des cas rapportés avec l’infliximab est survenue chez des patients atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse et la plupart d’entre eux étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin. Le risque potentiel de l’association de l’AZA ou 6 MP avec l’infliximab doit être attentivement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les patients traités par infliximab ne peut pas être exclu (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez les patients traités par des agents anti-TNF, dont l’infliximab (voir rubrique « Effets indésirables »). Des examens périodiques de la peau sont recommandés, en particulier pour les patients qui ont des facteurs de risque de cancer cutané.
• +Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population générale et utilisant des données des registres nationaux Suédois a montré une augmentation de l’incidence des cancers du col de l’utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par infliximab comparées aux patientes naïves de produits biologiques ou à la population générale, y compris chez les femmes de plus de 60 ans. Un dépistage régulier doit être réalisé chez les femmes traitées par infliximab, y compris celles âgées de plus de 60 ans.
• +Tous les patients atteints de colite ulcéreuse ayant un risque élevé de développer une dysplasie ou un carcinome colique (par exemple, les patients avec une colite ulcéreuse de longue date ou une cholangite sclérosante primitive), ou ayant des antécédents de dysplasie ou de carcinome colique doivent être examinés régulièrement pour dépistage d’une dysplasie avant la mise sous traitement et au cours de l’évolution de leur maladie. Cette évaluation doit comprendre une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Les données actuelles n’indiquent pas que le traitement par l’infliximab a une influence sur le risque de développement des dysplasies ou d’un cancer du colon.
• +Les risques et bénéfices de la poursuite de ce traitement devront être attentivement considérés par le médecin.
• +Insuffisance cardiaque
• +L’infliximab doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque légère (classe I/II de la NYHA). Les patients doivent être étroitement surveillés et le traitement par infliximab ne doit pas être continué chez les patients qui développent de nouveaux symptômes ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque (voir rubriques « Contre-indications » et « Effets indésirables »).
• +Réactions hématologiques
• +Des pancytopénies, des leucopénies, des neutropénies et des thrombocytopénies ont été rapportées chez les patients recevant des agents anti-TNF tel que l’infliximab. Tous les patients devront être informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de signes et de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (tels que fièvre persistante, ecchymoses, hémorragie, pâleur). L’arrêt du traitement par infliximab doit être considéré chez les patients présentant des anomalies hématologiques significatives confirmées.
• +Autres
• +L’expérience sur la sécurité d’emploi chez les patients sous infliximab ayant subi une intervention chirurgicale, y compris une arthroplastie, est limitée. La longue demi-vie de l’infliximab doit être prise en compte lorsqu’une intervention chirurgicale est prévue. Si un patient nécessite une intervention chirurgicale pendant son traitement par infliximab, il doit être étroitement surveillé vis-à-vis des infections, et des mesures appropriées doivent être prises.
• +Dans la maladie de Crohn, l’échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Aucun élément ne suggère que l’infliximab aggrave ou provoque des sténoses fibreuses.
• +Populations particulières
• +Sujets âgés
• +L’incidence des infections graves chez les patients de 65 ans ou plus traités par l’infliximab était plus importante que celle chez les patients de moins de 65 ans. Certaines d’entre elles ont eu une issue fatale. Des précautions particulières au regard du risque infectieux devront être prises chez les personnes âgées (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Autres mises en gardes et précautions
• +Teneur en sodium et sorbitol
• +Veblocema contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium », et 45 mg de sorbitol pour 1 ml (dans chaque dose de 120 mg).
• +Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
• +L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn, il existe des données qui indiquent que l’utilisation concomitante du méthotrexate ou d’autres immunosuppresseurs réduit la formation d’anticorps anti-infliximab et augmente les concentrations plasmatiques de l’infliximab.
• +Les corticoïdes ne semblent pas affecter les paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab d’une façon cliniquement significative.
• +Effet d’autres médicaments sur Veblocema
• +L’association de l’infliximab avec d’autres biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que l’infliximab, dont l’anakinra et l’abatacept n’est pas recommandée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des vaccins vivants avec infliximab. Il est également recommandé de ne pas administrer des vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab pendant au moins 6 mois après la naissance (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des agents infectieux thérapeutiques avec l’infliximab (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Grossesse, Allaitement
• +Les femmes en âge de procréer doivent envisager l’utilisation d’une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par infliximab.
• +Grossesse
• +Le médicament a des effets pharmacologiques nuisibles sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né.
• +L’expérience clinique disponible à ce jour est limitée.
• +Dans une étude de toxicité sur le développement des souris conduite avec un anticorps analogue inhibant de façon sélective l’activité fonctionnelle du TNFα murin, aucune indication de toxicité maternelle, d’embryotoxicité ou de tératogénicité n’a été rapportée (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Les femmes en âge de procréer doivent envisager l’utilisation d’une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par infliximab.
• +Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (les circonstances doivent être indiquées).
• +L’infliximab traverse la barrière placentaire et a été détecté dans le sérum de nourrissons jusqu’à 6 mois après la naissance. Après une exposition in utero à l’infliximab, les nourrissons peuvent présenter un risque accru d’infections, y compris des infections disséminées graves qui peuvent devenir fatales. Il n’est pas recommandé d’administrer de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés in utero à l’infliximab pendant au moins 6 mois après la naissance (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »). Des cas d’agranulocytose ont également été rapportés (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l’infliximab est excrété dans le lait maternel ou absorbé de manière systématique après ingestion. Comme les immunoglobulines humaines sont excrétées dans le lait maternel, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après le traitement par infliximab.
• +Fertilit��
• +Les données pr��cliniques sont insuffisantes pour établir des conclusions sur les effets de l’infliximab sur la fertilit�� et les fonctions générales de reproduction (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets du produit sur la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les infections des voies respiratoires hautes étaient l’effet indésirable (EI) le plus fréquents lors des études cliniques, survenant chez 25,3 % des patients traités par infliximab contre 16,5 % des patients du groupe contrôle. Les effets indésirables les plus graves associés à l’utilisation des anti-TNF et qui ont été rapportés pour l’infliximab, étaient une réactivation de l’hépatite B, une insuffisance cardiaque congestive (ICC), des infections graves (incluant sepsis, infections opportunistes et tuberculose), des réactions sériques (réactions d’hypersensibilité retardée), des réactions hématologiques, un lupus érythémateux disséminé/ syndrome lupique, des troubles démyélisants, des troubles hépato-biliaires, un lymphome, lymphome T hépatosplénique, une leucémie, un carcinome à cellules de Merkel, un mélanome, une sarcoïdose/réaction de type sarcoïdosique, un abcès intestinal ou périanal (dans la maladie de Crohn) et des réactions graves à la perfusion (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Bien que l’expérience à long terme avec Veblocema soit limitée, le profil de sécurité jusqu'à 1 an de l’infliximab par voie sous-cutanée dans la polyarthrite rhumatoïde active (évalué chez 168 et 175 patients du groupe infliximab sous-cutané et du groupe infliximab voie intraveineuse, respectivement), dans la maladie de Crohn active (évalué chez 59 et 38 patients du groupe infliximab sous-cutané et du groupe infliximab voie intraveineuse, respectivement) et dans la colite ulcéreuse active (évalué chez 38 et 40 patients du groupe infliximab sous-cutané et du groupe infliximab voie intraveineuse, respectivement) était globalement similaire au profil de sécurité de l’infliximab par voie intraveineuse.
• +Liste sous forme de tableau des effets indésirables
• +Le tableau 1 liste les effets indésirables basés sur l’expérience des études cliniques ainsi que les effets indésirables, dont certains ayant eu une issue fatale, rapportés depuis la commercialisation. Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables ont été listés par fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; occasionnels (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) ; fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 1
• +Effets indésirables lors des études cliniques et depuis la commercialisation de l’infliximab administré par voie intravéneuse
• +Infections et infestations
• +Très fréquents : Infection virale (telles que grippe, infection par le virus de l’herpès).
• +Fréquents : Infections bactériennes (telles que sepsis, cellulite, abcès)
• +Occasionnels : Tuberculose, infections fongiques (par exemple candidose, onychomycose).
• +Rares : Méningite, infections opportunistes (telles qu’infections fongiques invasives [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose, cryptococcose, blastomycose], infections bactériennes [mycobactérie atypique, listériose, salmonellose], et infections virales [cytomégalovirus]), infections parasitaires, réactivation de l’hépatite B.
• +Fréquence inconnue: Infection survenant suite à l’administration d’un vaccin vivant (après exposition in utero à l’infliximab, y compris la tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG), voir rubrique « Mises en garde et précautions »)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
• +Rares : Lymphome, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémie, mélanome, cancer du col de l’utérus.
• +Fréquence inconnue : Lymphome T hépatosplénique (principalement chez les adolescents et jeunes adultes de sexe masculin atteints de la maladie de Crohn ou de colique ulcéreuse), carcinome à cellules de Merkel.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents : Neutropénie, leucopénie, anémie, lymphadénopathie.
• +Occasionnels : Thrombocytopénie, lymphopénie, lymphocytose, auto-anticorps positifs.
• +Rares : Agranulocytose (y compris chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab), purpura thrombopénique thrombotique, pancytopénie, anémie hémolytique, purpura thrombopénique idiopathique, anomalies des fractions du complément.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents : Réactions allergiques du système respiratoire.
• +Occasionnels : Réaction anaphylactique, syndrome lupique, maladie sérique ou réaction de type maladie sérique.
• +Rares : Choc anaphylactique, vascularite, réaction sarcoïdosique.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents : Dépression, insomnie.
• +Occasionnels : Amnésie, agitation, confusion, somnolence, nervosit��.
• +Rares : Apathie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents : Céphalée.
• +Fréquents : Vertiges, étourdissement, hypoesthésie, paresthésie.
• +Occasionnels : Convulsion, neuropathie.
• +Rares : Myélite transverse, atteintes démyélisantes centrales (telles que maladie de type sclérose en plaques et névrite optique), atteintes démyélinisantes périphériques (telles que syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique et neuropathie motrice multifocale).
• +Fréquence inconnue : Accidents vasculaires cérébraux en étroite association temporelle avec les perfusions.
• +Affections oculaires
• +Fréquents : Conjonctivite.
• +Occasionnels : Kératite, œdème périorbital, orgelet.
• +Rares : Endophtalmie.
• +Fréquence inconnue : Perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant la perfusion.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents : Tachycardie, palpitation.
• +Occasionnels : Insuffisance cardiaque (apparition ou aggravation), arythmie, syncope, bradycardie.
• +Rares : Cyanose, épanchement péricardique.
• +Fréquence inconnue : Isch��mie myocardique/infarctus du myocarde
• +Affections vasculaires
• +Fréquents : Hypotension, hypertension, ecchymoses, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices.
• +Occasionnels : Isch��mie périphérique, thrombophlébite, hématome
• +Rares : Insuffisance circulatoire, pétéchie, vasospame.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents : Infection des voies respiratoires hautes, sinusites.
• +Fréquents : Infection des voies respiratoires basses (telle que bronchite, pneumonie), dyspnée, épistaxis.
• +Occasionnels : Œdème pulmonaire, bronchospasme, pleurésie, épanchement pleural.
• +Rares : Pneumopathie interstitielle (incluant une maladie rapidement progressive, une fibrose pulmonaire et une pneumopathie).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents : Douleur abdominale, nausée.
• +Fréquents : Hémorragie gastro-intestinale, diarrh��e, dyspepsie, reflux gastrooesophagien, constipation.
• +Occasionnels : Perforation intestinale, sténose intestinale, diverticulite, pancréatite, chéilite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents : Fonction hépatique anormale, transaminases élevées.
• +Occasionnels : Hépatite, lésions hépatocellulaires, cholécystite.
• +Rares : Hépatite auto-immune, jaunisse.
• +Fréquence inconnue : Insuffisance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents : Apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis, y compris atteinte pustuleuse de psoriasis (essentiellement palmo-plantaire), urticaire, rash, prurit, hypersudation, sécheresse cutanée, dermatite fongique, eczéma, alopécie.
• +Occasionnels : Eruption bulleuse, séborrh��e, rosacée, papillome de la peau, hyperkératose, pigmentation anormale de la peau.
• +Rares : Fréquence inconnue : Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, furonculose, dermatose bulleuse à IgA linéaire (DBAL), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réactions lichénoïdes. Aggravation des symptômes de dermatomyosite.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents : Arthralgie, myalgie, dorsalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents : Infection du tractus urinaire.
• +Occasionnels : Pyélonéphrite.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels : Vaginite.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents : Réactions liées à la perfusion, douleur.
• +Fréquents : Douleur thoracique, fatigue, fièvre, réactions au site d’injection, frissons, œdème.
• +Occasionnels : Mauvaise cicatrisation.
• +Rares : Lésions granulomateuses.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• -Systemische Injektionsreaktion und lokale Reaktion an der Injektionsstelle bei erwachsenen Patienten, denen Veblocema verabreicht wurde
• -Das Sicherheitsprofil von Veblocema in Kombination mit Methotrexat wurde in einer Parallelgruppenstudie der Phase I/III bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt. Die Sicherheitspopulation bestand aus 168 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab und 175 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab. Für weitere Einzelheiten zur Studie siehe Abschnitt “Eigenschaften/Wirkungen”.
• -Die Inzidenzrate systemischer Injektionsreaktionen (z. B. Hautausschlag, Juckreiz, Erröten und Ödem) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (ab Woche 6) 1,2 Patienten pro 100 Patientenjahre und 2,1 Patienten pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mit intravenösem Infliximab, die (ab Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Infliximab umgestellt wurde. Alle systemischen Injektionsreaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur.
• -Die Inzidenzrate lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Erythem, Schmerzen, Juckreiz und Schwellung an der Injektionsstelle) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (ab Woche 6) 17,6 Patienten pro 100 Patientenjahre und 21,4 Patienten pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mit intravenösem Infliximab, die (ab Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Infliximab umgestellt wurde. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur und klangen innerhalb eines Tages ohne jede Behandlung spontan ab.
• -In einer Phase-I-Studie, die mit Patienten mit aktivem Morbus Crohn und aktiver Colitis ulcerosa durchgeführt wurde, bestand die Sicherheitspopulation von Teil 1 und Teil 2 der Studie aus 97 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (59 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 38 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa) und 78 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab (38 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 40 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa). Für weitere Einzelheiten zur Studie siehe Abschnitt “Eigenschaften/Wirkungen”.
• -Die Inzidenzrate systemischer Injektionsreaktionen (z. B. Übelkeit und Schwindel) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (ab Woche 6) 2,3 Patienten pro 100 Patientenjahre; keine systemischen Injektionsreaktionen wurden in der Gruppe mit intravenösem Infliximab berichtet, die (ab Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Infliximab umgestellt wurde.
• -Die Inzidenzrate lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Erythem, Schmerzen, Juckreiz und Bluterguss an der Injektionsstelle) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (ab Woche 6) 23,3 Patienten pro 100 Patientenjahre und 7,5 Patienten pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mit intravenösem Infliximab, die (ab Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Infliximab umgestellt wurde. Alle diese Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur und klangen meist innerhalb weniger Tage ohne jede Behandlung spontan ab.
• -Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von Anaphylaxie-ähnlichen Reaktionen einschliesslich laryngeale / pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die mit der intravenösen Gabe von Infliximab assoziiert waren (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Über Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurde berichtet, die während oder innerhalb von zwei Stunden nach der Infliximab-Infusion auftraten. Ereignisse (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf) von myokardialer Isch��mie/Herzinfarkt und Arrhythmien wurden berichtet, einige davon in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab; Fälle von apoplektischem Insult in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab wurden ebenfalls berichtet.
• -Verzögerte Überempfindlichkeit
• -Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen traten in klinischen Studien gelegentlich nach einem Infliximab-freien Intervall von 2 bis 4 Jahren auf. Die Anzeichen und Symptome schlossen Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Exanthem ein, bei einigen Patienten traten Juckreiz, Gesichts-, Hand- oder Lippenödeme, Dysphagie, Nesselsucht, Hals- und Kopfschmerzen auf.
• -Begrenzte Daten aus klinischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des Infliximab-freien Intervalls hin (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -In einer 1-jährigen Studie mit wiederholten Infusionen von intravenösem Infliximab bei Patienten mit Morbus Crohn (ACCENT I-Studie) betrug die Inzidenz an Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen 2,4 %.
• -Immunogenität
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die die Erhaltungstherapie erhielten, war die Inzidenz von Anti-Infliximab-Antikörpern nach subkutanem Infliximab nachweislich nicht höher als nach intravenösem Infliximab. Zudem wurde kein signifikanter Einfluss der Anti-Infliximab-Antikörper auf die Wirksamkeit (bestimmt anhand des Disease Activity Score für 28 Gelenke [DAS28] und der ACR-20-Responderkriterien des American College of Rheumatology [ACR20]) und das Sicherheitsprofil festgestellt.
• -Bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die die Erhaltungstherapie erhielten, war die Inzidenz von Anti-Infliximab-Antikörpern nach subkutanem Infliximab nachweislich nicht höher als nach intravenösem Infliximab. Zudem wurde kein signifikanter Einfluss der Anti-Infliximab-Antikörper auf die Wirksamkeit (bestimmt anhand des klinischen Ansprechens und der klinischen Remission gemäss dem CDAI-Score für Patienten mit Morbus Crohn und anhand des partiellen Mayo-Scores für Patienten mit Colitis ulcerosa) und das Sicherheitsprofil festgestellt.
• -Infektionen
• -Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen hatten einen tödlichen Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalit��tsrate > 5 % schliessen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -In den klinischen Studien wurden 36 % der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 25 % der mit Placebo behandelten Patienten gegen Infektionen behandelt.
• -In Studien zur rheumatoiden Arthritis war die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen, einschliesslich Pneumonie, bei Patienten, die Infliximab in Kombination mit Methotrexat erhielten, höher als bei Patienten, die Methotrexat allein erhielten, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kg oder höher (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -In Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen. Einige der Fälle hatten einen letalen Verlauf. Fast 50 % der berichteten Todesfälle waren mit Infektionen verbunden. Über Tuberkulosefälle, manchmal tödlich, einschliesslich Miliartuberkulose und Tuberkulose mit extrapulmonaler Lokalisation wurde berichtet (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen
• -In klinischen Studien mit Infliximab, in denen 5.780 Patienten behandelt wurden, dies entspricht 5.494 Patientenjahren, wurden in fünf Fällen ein Lymphom und in 26 Fällen maligne Erkrankungen ohne Lymphome festgestellt. Demgegenüber wurden bei 1.600 mit Placebo behandelten Patienten, entsprechend 941 Patientenjahren, kein Lymphom und eine maligne Erkrankung ohne Lymphom festgestellt.
• -In einer Langzeitnachbeobachtung klinischer Studien mit Infliximab von bis zu 5 Jahren, entsprechend 6.234 Patientenjahren (3.210 Patienten), wurden 5 Fälle von Lymphomen und 38 Fälle von malignen Erkrankungen ohne Lymphom berichtet.
• -Fälle bösartiger Erkrankungen, einschliesslich Lymphom, wurden auch aus Erhebungen nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -In einer explorativen klinischen Studie an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD, die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 erwachsene Patienten mit Infliximab in vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn behandelt. Neun dieser Patienten entwickelten maligne Erkrankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7 % [95-%-KI 2,65 %-10,6 %]). Unter den 77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Erkrankung berichtet (die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3 % [95-%-KI 0,03 %-7,0 %]). Die Mehrzahl der malignen Erkrankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich.
• -In einer populationsbasierten retrospektiven Kohortenstudie fand man eine erhöhte Inzidenz an Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden, verglichen mit Biologika-naiven Patientinnen oder der Allgemeinbevölkerung, einschliesslich jener im Alter von über 60 Jahren (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Es wurden nach Markteinführung zusätzlich Fälle des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten beschrieben, die mit Infliximab behandelt wurden. Die überwiegende Mehrheit dieser Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die meisten waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Herzinsuffizienz
• -In einer Phase-II-Studie zur Beurteilung von Infliximab bei dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) wurde bei mit Infliximab behandelten Patienten eine höhere Inzidenz an Mortalität aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz gefunden, insbesondere bei denen, die mit der höheren Dosis von 10 mg/kg (d. h. dem Doppelten der zugelassenen Höchstdosis) behandelt wurden. In dieser Studie wurden 150 Patienten mit NYHA-Klasse III-IV CHF (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤ 35 %) mit 3 Infliximab-Infusionen mit 5 mg/kg, 10 mg/kg oder Placebo über 6 Wochen behandelt. Bis Woche 38 verstarben 9 von 101 mit Infliximab behandelten Patienten (2 unter 5 mg/kg und 7 unter 10 mg/kg) im Vergleich zu 1 Todesfall unter den 49 Placebo-Patienten.
• -Nach Markteinführung wurden Fälle von sich verschlechternder Herzinsuffizienz mit und ohne feststellbare begünstigende Faktoren bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, gemeldet. Weiterhin wurden nach Markteinführung Fälle von neu aufgetretener Herzinsuffizienz bei Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen berichtet. Einige dieser Patienten waren jünger als 50 Jahre.
• -Hepatobiliäre Ereignisse
• -In klinischen Studien zu intravenös verabreichtem Infliximab wurden geringe und moderate Erhöhungen der ALT und AST bei Patienten, die Infliximab erhielten, ohne Progression bis zu einer schweren Leberschädigung beobachtet. Erhöhungen der ALT ≥ 5 x Upper Limit of Normal (ULN = obere Normwertgrenze) wurden beobachtet (siehe Tabelle 2). Erhöhungen der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurden bei Patienten, die Infliximab erhielten, in einem grösseren Umfang beobachtet als in den Kontrollgruppen, sowohl bei Anwendung von Infliximab als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten Aminotransferase-Abweichungen waren vorübergehend, jedoch traten bei einer kleinen Anzahl von Patienten länger anhaltende Anstiege auf. Im Allgemeinen waren Patienten, die ALT- und AST-Anstiege entwickelten, symptomlos, und die Abweichungen gingen sowohl unter Fortführung der Therapie als auch nach dem Absetzen von Infliximab oder einer Modifikation der begleitenden Therapie teilweise oder vollständig zurück. In Beobachtungen nach Markteinführung wurden bei Patienten, die Infliximab erhielten, Fälle von Ikterus und Hepatitis, einige mit Merkmalen der Autoimmunhepatitis, berichtet (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Tabelle 2
• -Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien mit intravenösem Infliximab
• -Indikation Anzahl der Patienten3 Mediane Nachbeobachtung (Wo)4 ≥ 3 x ULN ≥ 5 x ULN
• -Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab
• -Rheumatoide Arthritis1 375 1.087 58,1 58,3 3,2 % 3,9 % 0,8 % 0,9 %
• -Morbus Crohn2 324 1.034 53,7 54,0 2,2 % 4,9 % 0,0 % 1,5 %
• -Colitis ulcerosa 242 482 30,1 30,8 1,2 % 2,5 % 0,4 % 0,6 %
• +Description de certains effets indésirables
• +Réactions systémiques à l'injection et réactions localisées au site d'injection chez les patients adultes recevant Veblocema
• +Le profil de sécurité de Veblocema en association avec du méthotrexate a été évalué dans le cadre d'une étude de groupe parallèle de phase I / III menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active. Les données de sécurité proviennent de 168 patients du groupe infliximab par voie sous-cutanée et de 175 patients du groupe infliximab par voie intravéneuse. Pour plus de détails sur l’étude, voir rubrique « Propriétés/Effets ».
• +Le taux d'incidence des réactions systémiques à l'injection (par exemple éruption cutanée, prurit, bouffées vasomotrices et œdème) était de 1,2 patient pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 6) et de 2,1 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie intravéneuse aayant passé à l’infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 30). Toutes les réactions systémiques à l'injection étaient d'intensité légère à modérée.
• +Le taux d’incidence des réactions localisées au site d’injection (par exemple érythème, douleur, prurit et gonflement au site d’injection) était de 17,6 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 6) et de 21,4 patients pour 100 années-patients chez les patients du groupe infliximab par voie intravéneuse ayant passé à l’infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 30). La plupart de ces réactions étaient légères à modérées et se sont résolues spontanément sans traitement en un jour.
• +Dans une étude de phase I menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn active et de la colite ulcéreuse active, les données de sécurité proviennent de 97 patients du groupe infliximab par voie sous-cutanée (59 patients atteints de la maladie de Crohn active et 38 patients atteints de colite ulcéreuse active) et de 78 patients du groupe infliximab par voie intravéneuse (38 patients atteints de la maladie de Crohn active et 40 patients atteints de colite ulcéreuse active) de la partie 1 et de la partie 2 de l’étude. Pour plus de détails sur l’étude, voir rubrique « Propriétés/Effets ».
• +Le taux d’incidence des réactions systémiques à l’injection (par exemple nausée et vertiges) était de 2,3 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 6), et aucune réaction systémique à l’injection n'a été signalée dans le groupe infliximab par voie intravéneuse ayant passé à l’infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 30).
• +Le taux d'incidence des réactions localisées au site d'injection (par exemple érythème, douleur, prurit, ecchymose au site d'injection) était de 23,3 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 6) et de 7,5 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie intravéneuse ayant passé à l’infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 30). Toutes ces réactions étaient d'intensité légère à modérée et se sont résolues sans traitement la plupart du temps spontanément, en quelques jours.
• +Depuis sa commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant œdèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l’administration de l’infliximab par voie intravéneuse (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Des cas de perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion de l’infliximab par voie intraveineuse ont été rapportés. Des événements (dont certains mortels) d'isch��mie myocardique/infarctus et d'arythmie ont été rapportés, certains en association temporelle étroite avec la perfusion d'infliximab; des accidents vasculaires cérébraux ont également été rapportés en étroite association temporelle avec la perfusion d’infliximab.
• +Hypersensibilité retardée
• +Lors des études cliniques, des réactions d’hypersensibilité retardée étaient occasionnels et sont survenues après des intervalles sans infliximab de 2 à 4 ans. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie accompagnée de fièvre et/ou rash, avec quelques patients qui ont connu un prurit, un œdème facial, un œdème des mains ou des lèvres, une dysphagie, de l’urticaire, un mal de gorge et une céphalée.
• +Les données limitées provenant d’études cliniques suggèrent un risque accru d’hypersensibilité retardée avec un accroissement de l’intervalle sans infliximab (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Lors d’une étude clinique sur une période de 1 an dans laquelle des patients atteints de la maladie de Crohn étaient traités par des perfusions répétées d’infliximab par voie intravéneuse (étude ACCENT I), l’incidence des réactions de type maladie sérique était de 2,4 %.
• +Immunogénicité
• +Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous traitement d’entretien, l'incidence des anticorps anti-infliximab après administration d'infliximab par voie sous-cutanée n'a pas été supérieure à celle de l'infliximab par voie intraveineuse et les anticorps anti-infliximab n’ont pas eu d'impact significatif sur l'efficacité (déterminée par le score d'activité de la maladie dans 28 articulations [DAS28] et American College critères de rhumatologie 20 [ACR20]) et sur le profil de sécurité.
• +Chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse sous traitement d’entretien, l'incidence des anticorps anti-infliximab n'était pas supérieure chez les patients ayant reçu l’infliximab sous-cutanée par comparaison à ceux ayant reçu l’infliximab intraveineux, et les anticorps anti-infliximab n’ont eu aucun impact significatif sur l'efficacité (déterminé par la réponse clinique et la rémission clinique selon le score CDAI pour les patients atteints de la maladie de Crohn ou le score Mayo partiel pour les patients atteints de colite ulcéreuse) et sur le profil de sécurité.
• +Infections
• +Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu de l’infliximab. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées avec un taux de mortalit�� > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose et l’aspergillose (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Lors des études cliniques, 36 % des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre 25 % des patients sous placebo.
• +Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence d’infections sévères incluant une pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par l’infliximab plus méthotrexate que dans le groupe de patients traités par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Dans les notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d’infections sont les effets indésirables graves les plus fréquents. Certains cas ont eu une issue fatale. Près de 50 % des décès rapportés étaient associés aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
• +Lors des études cliniques avec infliximab dans lesquelles ont été traités 5 780 patients, soit 5 494 années-patients, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été détectés contre aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo, soit 941 années patients.
• +Lors du suivi à long terme des études cliniques avec infliximab sur 5 ans, soit 6 234 années-patients (3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été rapportés.
• +Depuis la commercialisation, des cas de tumeurs malignes, y compris des lymphomes, ont aussi été rapportés (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d’une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d’actuels fumeurs soit des ex-fumeurs, 157 patients adultes ont été traités par l’infliximab à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée médiane de suivi était de 0,8 an (incidence 5,7 % [IC à 95 % : 2,65 %-10,6 %]). Une pathologie maligne parmi 77 patients du groupe contrôle a été rapportée (durée médiane du suivi 0,8 an ; incidence 1,3 % [IC à 95 % : 0,03 %-7,0 %]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le poumon ou la zone de la tête et du cou.
• +Une étude rétrospective de cohorte basée sur la population générale a montré une augmentation de l’incidence des cancers du col de l’utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par infliximab comparé aux patientes n’ayant jamais reçu de produits biologiques ou à la population générale, y compris chez les femmes de plus de 60 ans (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +De plus, depuis la commercialisation, des cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients traités par l’infliximab, une grande majorité de ces cas survenant dans la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, et la plupart d’entre eux étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Insuffisance cardiaque
• +Dans une étude de Phase II évaluant l’ ICC, une mortalité plus élevée due à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par l’infliximab, notamment chez ceux traités par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c’est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée). Dans cette étude, 150 patients atteints d’ICC de classe III-IV selon NYHA (fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %) ont été traités par 3 perfusions d’infliximab à 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou par du placebo pendant plus de 6 semaines. A la 38ème semaine, 9 des 101 patients traités par l’infliximab (2 à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe placebo.
• +Depuis la commercialisation, des cas d’aggravation d’insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients sous infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiables. Des cas de nouvelle survenue d’insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédents cardiovasculaires ont également été rapportés au cours de cette surveillance. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans.
• +Atteintes hépato-biliaires
• +Lors des études cliniques sur l’infliximab administré par voie intravéneuse, des élévations légères ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées chez des patients ayant reçu de l’infliximab, sans progression vers une atteinte hépatique sévère. Des élévations d’ALAT ≥ 5 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées (voir tableau 2). Des élévations d’aminotransférases ont été observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande proportion de patients ayant reçu l’infliximab que ceux des groupes contrôle, qu’ils aient été traités par l’infliximab en monothérapie ou en association avec d’autres agents immunosuppresseurs. La plupart des valeurs anormales d’aminotransférases étaient transitoires; cependant, un petit nombre de patients a connu des élévations plus prolongées. En général, les patients qui développaient des élévations des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou revenaient à la normale selon que le traitement par l’infliximab était maintenu, arrêté ou que le traitement concomitant était modifié. Depuis la commercialisation, des cas de jaunisse et d’hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d’une hépatite auto-immune, ont été rapportés chez des patients sous infliximab (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Tableau 2
• +Proportion de patients avec une activité des ALAT augmentée lors des études cliniques avec de l’infliximab administré par voie intravéneuse
• +Indication Nombre de patients3 Période de suivi médiane (sem)4 ≥ 3 x LNS ≥ 5 x LNS
• +placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab
• +Polyarthrite rhumatoïde1 375 1 087 58,1 58,3 3,2 % 3,9 % 0,8 % 0,9 %
• +Maladie de Crohn2 324 1 034 53,7 54,0 2,2 % 4,9 % 0,0 % 1,5 %
• +Colite ulcéreuse 242 482 30,1 30,8 1,2 % 2,5 % 0,4 % 0,6 %
• +1.Les patients sous placebo ont reçu du méthotrexate alors que les patients sous infliximab ont reçu en même temps de l’infliximab et du méthotrexate. 2.Les patients sous placebo dans les 2 études de phase III dans la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d’infliximab au début de l’étude, puis ont reçu du placebo durant la phase d’entretien. Les patients randomisés dans le groupe d’entretien par placebo et par la suite transférés dans le groupe infliximab ont été inclus dans le groupe infliximab pour l’analyse des ALAT. Dans l’étude SONIC de phase IIIb menée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les patients du groupe placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d’azathioprine comme traitement de contrôle actif en plus des perfusions de placebo d’infliximab. 3.Nombre de patients évalués pour les ALAT. 4.La période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités.
• +
• -1.Placebo-Patienten erhielten Methotrexat, während Infliximab-Patienten sowohl Infliximab als auch Methotrexat erhielten.
• -2.Placebo-Patienten in den 2 Phase-III-Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II, erhielten eine initiale Dosis von 5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und später zu Infliximab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der Infliximab-Gruppe enthalten. Placebo-Patienten in der Phase-IIIb-Studie zu Morbus Crohn, SONIC, erhielten zusätzlich zu den Placebo-Infliximab-Infusionen eine tägliche Dosis von 2,5 mg/kg AZA als aktive Kontrolle.
• -3.Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde.
• -4.Die mediane Nachbeobachtungsdauer hängt von der Anzahl der behandelten Patienten ab.
• -Antinukleäre Antikörper (ANA)/Antikörper gegen doppelsträngige DNA (dsDNA)
• -Ungefähr die Hälfte der Patienten, die in klinischen Studien mit Infliximab behandelt wurden und bei denen vor der Behandlung ein negativer ANA-Befund vorlag, entwickelten während der Studie einen positiven ANA-Befund. Der entsprechende Anteil bei der Placebo-Gruppe betrug ca. ein Fünftel. Neue Antikörper gegen dsDNA bildeten sich bei etwa 17 % der mit Infliximab behandelten Patienten, verglichen mit 0 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei der letzten Evaluierung blieben 57 % der mit Infliximab behandelten Patienten anti-dsDNA-positiv. Von Lupus oder Lupus-ähnlichen Syndromen wurde jedoch nach wie vor nur gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Sonstige besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis traten schwere Infektionen bei Patienten, die mit Infliximab plus Methotrexat behandelt wurden und 65 Jahre oder älter waren, häufiger auf (11,3 %) als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (4,6 %). Bei Patienten, die nur Methotrexat erhielten, betrug die Häufigkeit von schweren Infektionen 5,2 % bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, im Vergleich zu 2,7 % bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Intravenöse Einzeldosen von bis zu 20 mg/kg und wiederholte Dosen der subkutanen Formulierung von Infliximab von bis zu 240 mg wurden ohne toxische Wirkungen verabreicht.
• -Behandlung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Veblocema. Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und bei Bedarf unterstützende Massnahmen erhalten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN)
• +Lors des études cliniques, environ la moitié des patients AAN négatifs ont développé des AAN pendant l’étude suite au traitenement par infliximab, contre environ un cinquième des patients traités par placebo. Des anticorps antidbADN ont été détectés chez environ 17 % des patients traités par infliximab contre 0 % des patients traités par placebo. A la dernière évaluation, 57 % des patients traités par infliximab sont restés antidbADN positifs. Les cas de lupus et de syndromes de type lupique restent cependant occasionnels (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Autres populations particulières
• +Sujets âgés
• +Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence des infections graves était plus importante chez les patients de 65 ans et plus traités par infliximab plus methotrexate (11,3 %) que chez les patients de moins de 65 ans (4,6 %). Chez les patients traités par methotrexate seul, l’incidence des infections graves était de 5,2 % chez les patients de 65 ans et plus, comparée à 2,7 % chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Des doses uniques d’infliximab par voie intraveineuse jusqu'à 20 mg / kg, ainsi que des doses répétées d’infliximab par voie sous-cutanée jusqu'à 240 mg ont été administrées sans effets toxiques.
• +Traitement
• +Il n'y a pas de traitement spécifique pour le surdosage de Veblocema. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et des mesures de soutien instituées en fonction des besoins.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha-(TNFα)-Inhibitoren
• -Wirkungsmechanismus
• -Infliximab ist ein chim��rer, human-muriner, monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinit��t sowohl an lösliche als auch an transmembrane Formen von TNFα, aber nicht an Lymphotoxinα (TNFβ) bindet.
• -Pharmakodynamik
• -Infliximab hemmt die funktionelle Aktivität von TNFα bei einer Vielzahl von In-vitro-Bioassays. Infliximab verhinderte die Erkrankung bei transgenen Mäusen, die Polyarthritis aufgrund einer Expression von menschlichem TNFα entwickelt hatten. Wurde Infliximab nach dem Ausbruch der Krankheit verabreicht, so ermöglichte es eine Heilung der Gelenke mit Erosionen. In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit menschlichem TNFα, ein Vorgang, der mit dem Verlust der TNFα-Bioaktivit��t einhergeht.
• -In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Konzentrationen von TNFα gefunden. Sie korrelieren mit einer erhöhten Krankheitsaktivit��t. Bei rheumatoider Arthritis reduziert die Behandlung mit Infliximab sowohl die Infiltration von Entzündungszellen in den entzündeten Bereichen der Gelenke als auch die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion, die Chemotaxis und den Abbau von Gewebe vermitteln. Nach der Behandlung mit Infliximab zeigten die Patienten im Vergleich zu den Ausgangswerten erniedrigte Spiegel von Serum-Interleukin 6 (IL-6) und C-reaktivem Protein (CRP) und - bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und herabgesetzten Hämoglobinspiegeln – einen Anstieg des Hämoglobinwertes. Des Weiteren zeigten die Lymphozyten aus dem peripheren Blutkreislauf keine signifikante Erniedrigung in Bezug auf die Anzahl bzw. auf die proliferative Antwort gegenüber einer mitogenen Stimulation in vitro im Vergleich zu den Zellen von unbehandelten Patienten.
• -Die histologische Evaluierung von Kolonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichung von Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die Behandlung von Morbus-Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüber hinaus mit einer deutlichen Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem CRP, einher. Die Gesamtzahl der peripheren Leukozyten war bei den mit Infliximab behandelten Patienten nur unwesentlich verändert, wobei sich die Veränderung in der Anzahl der Lymphozyten, der Monozyten und der neutrophilen Granulozyten zum Normbereich hin bewegte. Mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blutkreislauf (PBMC) von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, sprachen im Vergleich zu denjenigen von unbehandelten Patienten mit einer uneingeschränkten Proliferation auf Stimuli an. Darüber hinaus wurden im Anschluss an eine Behandlung mit Infliximab keine wesentlichen Veränderungen der Zytokinproduktion durch stimulierte PBMC beobachtet. Eine Analyse von mononukleären Zellen aus der Lamina propria, die durch eine Biopsie der intestinalen Mukosa gewonnen wurden, zeigte, dass die Behandlung mit Infliximab die Anzahl von Zellen reduzierte, die in der Lage waren, TNFα und Interferon γ zu exprimieren. Zusätzliche histologische Studien erbrachten den Nachweis, dass eine Behandlung mit Infliximab die Infiltration von Entzündungszellen in den betroffenen Darmbereichen und die Entzündungsmarker an diesen Stellen verringerte. Endoskopische Untersuchungen der Darmschleimhaut haben die Heilung der Schleimhaut bei mit Infliximab behandelten Patienten nachgewiesen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen
• -Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde in einer aus zwei Teilen bestehenden randomisierten zulassungsrelevanten Studie mit Parallelgruppendesign der Phase I/III (Studie CT-P13 3.5) geprüft: Teil 1 diente zur Bestimmung der optimalen Dosis von subkutanem Infliximab und Teil 2 zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Wirksamkeit von subkutanem Infliximab im Vergleich zur Behandlung mit intravenösem Infliximab in einem doppeltverblindeten Design.
• -In Teil 2 dieser Studie wurden 357 Patienten eingeschlossen, denen 2 Dosen Infliximab 3 mg/kg intravenös in den Wochen 0 und 2 verabreicht werden sollten. 167 von diesen Patienten wurde randomisiert 120 mg subkutanes Infliximab in Woche 6 und alle zwei Wochen bis Woche 54 zugewiesen. Des Weiteren wurde 176 Patienten randomisiert 3 mg/kg intravenöses Infliximab in den Wochen 6, 14 und 22 zugewiesen. In Woche 30 wurden diese 176 Patienten auf Infliximab 120 mg subkutan einmal alle 2 Wochen bis Woche 54 umgestellt. Methotrexat wurde begleitend gegeben.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war der Behandlungsunterschied der Veränderung im DAS28 (CRP) in Woche 22 gegenüber der Baseline. Der geschätzte Behandlungsunterschied betrug 0,27 mit einer entsprechenden unteren Grenze des zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalls [KI] von 0,02 (95-%-KI: 0,02; 0,52), was grösser als die vorab festgelegte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von -0,6 war und auf die Nicht-Unterlegenheit der subkutanen Formulierung von Infliximab gegenüber der intravenösen Formulierung von Infliximab hinweist.
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Veblocema zur Verzögerung der strukturellen Progression vor.
• -Morbus Crohn bei Erwachsenen
• -Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei der Behandlung von Patienten mit aktivem Morbus Crohn und aktiver Colitis ulcerosa (entzündliche Darmerkrankung, CED) wurde in einer offenen, randomisierten Studie (Studie CT-P13 1.6) im Parallelgruppendesign der Phase I beurteilt. Diese Studie besteht aus zwei Teilen: Teil 1 diente zur Bestimmung der optimalen Dosis von subkutanem Infliximab und Teil 2 zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der PK von subkutanem Infliximab im Vergleich zur Behandlung mit intravenösem Infliximab.
• -In Teil 1 dieser Studie wurden 45 Patienten mit aktivem Morbus Crohn eingeschlossen, denen 2 Dosen Infliximab 5 mg/kg intravenös in den Wochen 0 und 2 verabreicht wurden. Anschliessend wurden 44 von diesen Patienten in vier Kohorten randomisiert, und sie erhielten entweder Infliximab 5 mg/kg intravenös (n = 13) in Woche 6 und dann alle 8 Wochen bis Woche 54, oder 120 mg Infliximab subkutan (n = 11), 180 mg Infliximab subkutan (n = 12) oder 240 mg Infliximab subkutan (n = 8) in Woche 6 und dann alle 2 Wochen bis Woche 54.
• -In Teil 2 dieser Studie wurden von den 136 Patienten (57 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 79 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa), die in den Teil mit der Verabreichung von 2 Dosen Infliximab 5 mg/kg intravenös in den Wochen 0 und 2 aufgenommen wurden, 66 Patienten (28 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 38 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa) randomisiert 120/240 mg subkutanem Infliximab in Woche 6 und dann alle 2 Wochen bis Woche 54 zugewiesen, während 65 Patienten (25 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 40 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa) randomisiert der Verabreichung von Infliximab 5 mg/kg intravenös in den Wochen 6, 14 und 22 zugewiesen und anschliessend in Woche 30 auf die Behandlung mit 120/240 mg der subkutanen Formulierung von Infliximab alle 2 Wochen bis zu Woche 54 umgestellt wurden. Die Dosierung der subkutanen Formulierung von Infliximab wurde basierend auf dem Körpergewicht des Patienten bestimmt. Für Patienten, die Infliximab subkutan erhielten, galt das Körpergewicht von Woche 6 und für Patienten, die auf die subkutane Formulierung von Infliximab umgestellt wurden (120 mg subkutanes Infliximab für Patienten mit < 80 kg; 240 mg für Patienten mit ≥ 80 kg), galt das Körpergewicht von Woche 30.
• -Für weitere Einzelheiten zum primären pharmakokinetischen Endpunkt von Teil 2 der Studie CT-P13 1.6 siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”.
• -Bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn waren die deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse nach der Verabreichung der subkutanen Formulierung von 120 mg Veblocema hinsichtlich des klinischen Ansprechens (CDAI-70-Ansprechen, definiert als eine Verringerung des CDAI um ≥ 70 Punkte, und CDAI-100-Ansprechen, definiert als eine Verringerung des CDAI um ≥ 100 Punkte gegenüber der Baseline), der klinischen Remission (definiert als ein absoluter CDAI-Score von < 150 Punkten) und der endoskopischen Untersuchungen (endoskopisches Ansprechen, definiert als Verringerung des Gesamtwerts des vereinfachten endoskopischen Aktivitätsscores für Morbus Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn’s Disease, SES-CD) um ≥ 50 % gegenüber dem Baseline-Score, und endoskopische Remission, definiert als ein absoluter SES-CD-Score von ≤ 2 Punkten) im Allgemeinen vergleichbar mit der intravenösen Formulierung von 5 mg/kg Remsima.
• -Colitis ulcerosa bei Erwachsenen
• -Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei der Behandlung von Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa wurde in Teil 2 der randomisierten Studie CT-P13 1.6 im Parallelgruppendesign beurteilt, die oben ausführlich beschrieben wurde.
• -Für weitere Einzelheiten zum primären pharmakokinetischen Endpunkt von Teil 2 der Studie CT-P13 1.6 siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”.
• -Bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa waren die deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse nach der Verabreichung der subkutanen Formulierung von 120 mg Veblocema hinsichtlich des klinischen Ansprechens (definiert als eine Verringerung des Mayo-Gesamtscores um mindestens 3 Punkte und mindestens 30 % gegenüber der Baseline oder eine Verringerung des partiellen Mayo-Scores um mindestens 2 Punkte gegenüber der Baseline; mit einer einhergehenden Verringerung des Subscores für rektale Blutungen um mindestens 1 Punkt gegenüber der Baseline oder ein absoluter Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1), der klinischen Remission (definiert als ein Mayo-Gesamtscore von ≤ 2 Punkten, wobei kein einzelner Subscore mehr als 1 Punkt betragen darf, oder ein partieller Mayo-Score von ≤ 1 Punkt) und der Mukosaheilung (definiert als ein absoluter endoskopischer Subscore von 0 oder 1 im Mayo-Score-System) im Allgemeinen vergleichbar mit der intravenösen Formulierung von 5 mg/kg Remsima.
• -Pharmakokinetik
• +Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNFα).
• +Mécanisme d’action
• +L’infliximab est un anticorps monoclonal chim��rique humain/souris qui se lie avec une grande affinit�� à la fois aux formes solubles et transmembranaires du TNFα mais pas à la lymphotoxine α (TNFb).
• +Pharmacodynamique
• +L’infliximab inhibe l’activité fonctionnelle du TNFα dans une grande variété de tests biologiques in vitro. Chez les souris transgéniques developpant une polyarthrite à la suite de l’expression de TNFα humain, l’infliximab a empêché le développement de la maladie, et lorsqu’il a été administré après l’apparition de la maladie, il a permis aux articulations lésées de cicatriser. In vivo, l’infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivit�� du TNFα.
• +Des concentrations élevées en TNFα ont été trouvées dans les articulations des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une activit�� élevée de la maladie. Dans la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par infliximab diminue l’infiltration de cellules inflammatoires dans les parties inflammatoires de l’articulation ainsi que l’expression des molécules d’adhésion cellulaire, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire. Après le traitement par infliximab, les patients ont présenté des taux sériques d’interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive (CRP) réduits, et des taux d’hémoglobine augmentés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui avaient une hémoglobinémie réduite par rapport aux valeurs de base. Par ailleurs, il n’y a pas eu de diminution du taux de lymphocytes périphériques, ni de la réponse proliférative à une stimulation mitogénique in vitro, par comparaison aux cellules des patients non traités.
• +L’examen histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après administration d’infliximab, a révélé une réduction importante du TNFα détectable. Le traitement par infliximab des patients atteints de la maladie de Crohn était également accompagné d’une réduction importante de la CRP, marqueur sérique de l’inflammation généralement élevé. Le nombre total de leucocytes périphériques n’a été que peu affecté chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, monocytes et neutrophiles vers des valeurs normales aient été observées. Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab ont montré une réponse proliférative stable aux stimulis, par rapport à des patients non traités, et aucune altération importante de la production de cytokines par les PBMC stimulées n’a été observée à la suite du traitement par infliximab. D’après l’analyse des cellules mononuclées de la lamina propria obtenues par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d’exprimer le TNFα et l’interféronγ. Des études histologiques complémentaires ont montré que le traitement par infliximab réduisait l’infiltration des cellules inflammatoires dans les zones atteintes de l’intestin, et la présence de marqueurs d’inflammation sur ces sites. Les études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont démontré une cicatrisation des muqueuses chez les patients traités par infliximab.
• +Efficacité clinique
• +Polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte
• +L'efficacité de l’infliximab par voie sous-cutanée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été évaluée dans le cadre d'une étude pivot de phase I / III (étude CT-P13 3.5) randomisée en groupes parallèles comprenant deux parties: la première partie pour déterminer la dose optimale d'infliximab par voie sous-cutanée et la deuxième partie pour démontrer la non infériorité en termes d’efficacité de l’infliximab par voie sous-cutanée par rapport au à l’infliximab par voie intraveineuse dans un contexte en double aveugle.
• +Dans la deuxième partie de cette étude, sur 357 patients ayant reçu 2 doses de 3 mg / kg d’infliximab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2, 167 patients ont été randomisés pour recevoir 120 mg d’infliximab par voie sous-cutanée en semaine 6 et toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54, alors que 176 patients ont été randomisés pour recevoir 3 mg / kg d’infliximab par voie intraveineuse aux semaines 6, 14 et 22, puis sont passés à 120 mg d’infliximab par voie sous-cutanée à la semaine 30 une fois toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54. Le méthotrexate a été administré de manière concomitante.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la différence de traitement entre le changement du DAS28 (CRP) par rapport au début de la semaine 22. La différence de traitement estimée était de 0,27 avec la limite inférieure correspondante de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% [IC] de 0,02 ( IC 95%: 0,02, 0,52), supérieure à la marge de non-infériorité pré-spécifiée de -0,6, indiquant une non-infériorité de la formulation sous-cutanée de l’infliximab par rapport à la formulation intraveineuse.
• +Aucune donnée clinique avec Veblocema n'est disponible en ce qui concerne le retard de la progression structurelle.
• +Maladie de Crohn chez l’adulte
• +L’efficacité de l’infliximab par voie sous-cutanée chez les patients atteints de la maladie de Crohn active ou de la colite ulcéreuse (des maladies intestinales inflammatoires, IBD) a été évaluée dans le cadre d’une étude de phase I ouverte (étude CT-P13 1.6), randomisée et à groupes parallèles comprenant deux parties: la partie 1 visant à déterminer la dose optimale d’infliximab sous-cutané et la partie 2 à démontrer la non-infériorité en termes de pharmacocinétique de l'infliximab par voie sous-cutanée par rapport au traitement par infliximab par voie intraveineuse.
• +Dans la partie 1 de cette étude, 45 patients atteints de la maladie de Crohn active ont été inclus pour recevoir 2 doses d’infliximab 5 mg / kg par voie intra-veineuse aux semaines 0 et 2, puis 44 patients ont été randomisés dans quatre cohortes pour recevoir 5 mg / kg d’infliximab par voie intraveineuse (n = 13) à la semaine 6 et toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 54, 120 mg d’infliximab par voie sous-cutanée (n = 11), 180 mg d’infliximab par voie sous-cutanée (n = 12) ou 240 mg d’infliximab par voie sous-cutanée (n = 8) à la semaine 6 et toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 54.
• +Dans la partie 2 de cette étude, sur 136 patients (57 patients atteints de la maladie de Crohn active et 79 patients atteints de colite ulcéreuse) qui ont été inclus dans le traitement pour recevoir 2 doses de 5 mg / kg d’infliximab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2, 66 patients (28 avec une maladie de Crohn active et 38 patients atteints de colite ulcéreuse) ont été randomisés pour recevoir 120/240 mg d’infliximab par voie sous-cutanée à la semaine 6 et toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54, tandis que 65 patients (25 patients atteints de maladie de Crohn active et 40 patients atteints de colite ulcéreuse) ont été randomisés pour recevoir 5 mg / kg d’infliximab par voie intraveineuse aux semaines 6, 14 et 22, puis 120/240 mg d’infliximab par voie sous-cutanée à la semaine 30 une fois toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54. La posologie d’infliximab par voie sous-cutanée a été déterminée sur la base du poids corporel du patient à la semaine 6 pour ceux qui ont reçu l’infliximab par voie sous-cutanée et à la semaine 30 pour ceux qui ont changé pour la formulation sous-cutanée d’infliximab (120 mg chez les patients <80 kg; 240 mg chez les patients ≥ 80 kg).
• +Pour les détails concernant le critère d’évaluation principal de pharmacocinétique de la partie 2 de l'étude CT-P13 1.6, voir rubrique «Pharmacocinétique»
• +Chez les patients atteints de la maladie de Crohn active, les résultats d’efficacité descriptive suite à la formulation sous-cutanée de Veblocema 120 mg étaient généralement comparables à la formulation intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (réponse CDAI-70 définie par une diminution du CDAI de ≥ 70 points et réponse CDAI-100 définie par une diminution du CDAI de ≥ 100 points par rapport à la référence), la rémission clinique (définie par un score CDAI absolu < 150 points) et les évaluations endoscopiques (réponse endoscopique définie par une diminution de ≥ 50 % du score global simplifié d’activité endoscopique pour la maladie de Crohn [Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn’s Disease, SES-CD) par rapport à la valeur de référence, et rémission endoscopique définie par un score SES-CD absolu de ≤ 2 points].
• +Colite ulcéreuse chez l’adulte
• +L'efficacité de l'infliximab administré par voie sous-cutanée chez les patients atteints de colite ulcéreuse active a été évaluée dans la deuxième partie de l’étude CT-P13 1.6, randomisée et à groupes parallèles, décrit en détail au-dessus.
• +Pour les détails concernant le critère d’évaluation principal de pharmacocinétique de la partie 2 de l'étude CT-P13 1.6, voir rubrique «Pharmacocinétique».
• +Chez les patients atteints de colite ulcéreuse active, les résultats d’efficacité descriptive suite à la formulation sous-cutanée de Veblocema 120 mg étaient généralement comparables à la formulation intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (définie par une diminution par rapport à la référence du score Mayo total d’au moins 3 points et d’au moins 30 % ou par une diminution par rapport à la référence du score Mayo partiel d’au moins 2 points, avec une diminution associée par rapport à la référence du sous-score pour les saignements rectaux d’au moins 1 point, ou d’un sous-score absolu pour les saignements rectaux de 0 ou 1), de rémission clinique (définie par un score Mayo total ≤ 2 points sans sous-score individuel dépassant 1 point, ou score Mayo partiel ≤ 1 point) et de guérison des muqueuses (définie par un sous-score endoscopique absolu de 0 ou 1 dans le système de notation de Mayo).
• +Pharmacocinétique
• -Einmalige subkutane Injektionen von 120, 180 und 240 mg Infliximab führten zu einem ungefähr dosisproportionalen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) sowie der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC).
• -Nach Einzeldosen von 120, 180 und 240 mg subkutanem Infliximab, die an gesunde Probanden verabreicht wurden, betrugen die mittleren Cmax-Werte 10,0; 15,1 bzw. 23,1 µg/ml. Für alle Dosen konnte Infliximab anschliessend für mindestens 12 Wochen im Serum nachgewiesen werden.
• -Die anhand eines Populations-PK-Modells geschätzte Bioverfügbarkeit von subkutanem Infliximab betrug 58 % (95-%-KI: 54 % – 62 %).
• -Nach Verabreichung von 120 mg Infliximab subkutan alle 2 Wochen (ab Woche 6 nach 2 Dosen intravenösem Infliximab in Woche 0 und 2) an Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die begleitend mit Methotrexat behandelt wurden, betrug der Median (VK %) des CTal-Spiegels in Woche 22 (Steady-State) 12,8 µg/ml (80,1 %).
• -Nach Verabreichung von 120 mg Infliximab subkutan alle 2 Wochen (ab Woche 6 nach 2 Dosen intravenösem Infliximab in Woche 0 und 2) an Patienten mit aktivem Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, betrug der Median (VK %) des CTal-Spiegels in Woche 22 (Steady-State) 20,1 µg/ml (48,9 %).
• +Des injections sous-cutanées uniques de 120, 180 et 240 mg d'infliximab ont entraîné des augmentations de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) approximativement proportionnelles à la dose.
• +Après l'administration de doses uniques de 120, 180 et 240 mg d'infliximab sous-cutané à des sujets en bonne santé, les valeurs moyennes de la Cmax étaient respectivement de 10,0, 15,1 et 23,1 µg / mL et, pour toutes les doses, l'infliximab pouvait être détecté dans le sérum pendant au moins 12 semaines par la suite.
• +La biodisponibilité de l'infliximab sous-cutané, estimée dans un modèle pharmacocinétique de population, était de 58% (IC à 95%: 54% à 62%).
• +Après administration d'infliximab 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (à partir de la semaine 6 après 2 doses d'infliximab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2) chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde évolutive traités simultanément par le métothrexate, le niveau Ctrough médian (CV%) en semaine 22 (à l’état d’équilibre) était de 12,8 µg / mL (80,1%).
• +Après administration de 120 mg d'infliximab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (à partir de la semaine 6 après 2 doses d'infliximab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2) chez des patients présentant une maladie de Crohn active et une colite ulcéreuse, le niveau Ctrough médian (CV%) en semaine 22 (à l'état d'équilibre) était de 20,1 µg / mL (48,9%).
• -Nach Einzeldosen von 120, 180 und 240 mg subkutanem Infliximab, die an gesunde Probanden verabreicht wurden, war das scheinbare Verteilungsvolumen während der Endphase (Mittelwert von 7,3 bis 8,8 Liter) von der verabreichten Dosis unabhängig.
• -Metabolismus
• -Infliximab besteht wie die körpereigenen Immunglobuline aus Aminosäuren und Kohlenhydraten, sodass sein Metabolismus und seine Exkretion den normalen Clearance-Wegen der Immunglobuline entsprechen.
• -Elimination
• -Die Eliminationswege für Infliximab wurden nicht ermittelt. Im Urin wurde kein unverändertes Infliximab nachgewiesen. Es wurden keine wesentlichen vom Körpergewicht abhängigen Unterschiede hinsichtlich der Clearance oder des Verteilungsvolumens bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet.
• -In Studien mit gesunden Probanden betrug der Mittelwert (± SD) der scheinbaren Clearance von Infliximab 120 mg bei subkutaner Verabreichung 19,3 ± 6,9 ml/h.
• -Bei RA-Patienten betrug die mittlere (± SD) scheinbare Clearance von Infliximab 120 mg nach subkutaner Verabreichung im Steady-State 18,8 ± 8,3 ml/h. Bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn und aktiver Colitis ulcerosa betrug die mittlere (± SD) scheinbare Clearance von Infliximab 120 mg nach subkutaner Verabreichung im Steady-State 16,1 ± 6,9 ml/h.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit für 120, 180 bzw. 240 mg subkutan an gesunde Probanden verabreichtes Infliximab reichte von 11,3 Tagen bis 13,7 Tage.
• -In Teil 2 der Studie CT-P13 1.6 mit Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) war der primäre Endpunkt der CTal-Wert (Vordosis-Level) in Woche 22. Der beobachtete mittlere CTal-Wert (VK %), Woche 22 (Vordosis-Level in Woche 22) war mit 120 mg subkutanem Infliximab (21,45 [46,0] μg / ml) höher als mit 5 mg / kg intravenösem Infliximab (2,93 [89,0] μg / ml).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Infliximab bei subkutaner Anwendung bei älteren Patienten wurde nicht untersucht.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die subkutane Verabreichung von Infliximab wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Es gibt keine Daten zur subkutanen Anwendung von Infliximab bei Kindern und Jugendlichen.
• -Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion
• -Es wurden keine Studien mit Infliximab bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankung durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Infliximab zeigt keine Kreuzreaktion mit TNFα anderer Spezies als Mensch und Schimpanse. Daher sind die konventionellen Daten zur pr��klinischen Sicherheit von Infliximab beschränkt.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In einer 6-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Mäusen, bei der derselbe analoge Antikörper gegen murinen TNFα verwendet wurde, wurden bei einigen der behandelten männlichen Mäuse kristalline Ablagerungen auf der Linsenkapsel beobachtet. Spezifische ophthalmologische Untersuchungen sind an Patienten bisher nicht durchgeführt worden, um die klinische Bedeutung dieses Befundes zu ermitteln.
• -Genotoxizität
• -Eine Studie zur Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der die funktionelle Aktivit��t von murinem TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Langzeituntersuchungen durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Infliximab zu beurteilen. Studien an TNFα-defizienten Mäusen zeigten keinen Anstieg an Tumoren bei Verwendung von bekannten Tumorinitiatoren und/oder Tumorpromotoren.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur Fertilit��t und zur allgemeinen reproduktiven Funktion war die Anzahl trächtiger Mäuse nach Anwendung des gleichen analogen Antikörpers reduziert. Es ist nicht geklärt, ob dieses Ergebnis auf die Wirkung auf männliche und/oder weibliche Tiere zurückzuführen ist.
• -Lokale Toleranz
• -Die subkutane Verabreichung von Infliximab an Kaninchen der Rasse Weisse Neuseeländer in der für den Menschen empfohlenen Konzentration wurde gut vertragen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren. Die Fertigspritze / den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Das Arzneimittel kann bis zu 28 Tage bei Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Das Arzneimittel muss entsorgt werden, wenn es nicht innerhalb von 28 Tagen verwendet wird.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Veblocema ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blassbraune Lösung. Nicht verwenden, wenn die Lösung eine Trübung oder Verfärbung aufweist oder sichtbare Partikel enthält.
• -Geben Sie die Fertigspritze/die Fertigspritze mit automatischem Nadelschutz/den Fertigpen nach der Anwendung in einen stichfesten Behälter und entsorgen Sie diesen entsprechend den lokalen Bestimmungen. Das Injektionsgerät nicht recyclen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Après l'administration de doses uniques de 120, 180 et 240 mg d'infliximab sous-cutané à des sujets en bonne santé , le volume de distribution apparent au cours de la phase terminale (moyenne de 7,3 à 8,8 litres) ne dépendait pas de la dose administrée.
• +Métabolisme
• +L'infliximab est composé d'acides aminés et de glucides comme les immunoglobulines endogènes, de sorte que son métabolisme et son excrétion seront les mêmes que pour les voies de clairance normales des immunoglobulines.
• +Élimination
• +Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas été caractérisées. L'infliximab sous forme inchangée n'a pas été détecté dans l'urine. Aucune différence majeure liée au poids de la clairance ou du volume de distribution n'a été observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
• +Dans des études sur des sujets sains, l’élimination apparente moyenne (± ET) de 120 mg d’infliximab administrés par voie sous-cutanée était de 19,3 ± 6,9 mL / h.
• +Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance apparente moyenne (± ET) de 120 mg d’infliximab administré par voie sous-cutanée à l'état d'équilibre était de 18,8 ± 8,3 mL / h. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn active et de la colite ulcéreuse, la clairance apparente moyenne (± ET) de 120 mg d’infliximab administré par voie sous-cutanée à l'état d'équilibre était de 16,1 ± 6,9 mL / h.
• +La demi-vie terminale moyenne allait de 11,3 à 13,7 jours pour 120, 180 et 240 mg d’infliximab sous-cutané administrés à des sujets en bonne santé.
• +Dans la partie 2 de l'étude CT-P13 1.6 chez les patients atteints des maladies intestinales inflammatoire chronique (IBD), le critère d'évaluation principal était la Ctrough (niveau pré-dose) en semaine 22. La Ctrough moyenne observée (CV%), semaine 22 (niveau pré-dose en semaine 22) était plus élevée avec 120 mg d’infliximab par voie sous-cutanée (21,45 [46,0] μg / mL) par rapport à 5 mg / kg d’infliximab par voie intraveineuse (2,93 [89,0] μg / mL).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sujets agés
• +La pharmacocinétique de l'infliximab administré par voie sous-cutanée chez les patients âgés n'a pas été étudiée.
• +Population pédiatrique
• +L'administration sous-cutanée d’infliximab n'est pas recommandée pour une utilisation pédiatrique et il n’y a pas de données disponibles sur l’administration d’infliximab par voie sous-cutanée dans la population pédiatrique.
• +Insuffisance hépatique et rénale
• +Aucune étude portant sur l'infliximab n'a été réalisée chez des patients atteints d'une maladie hépatique ou rénale.
• +Données précliniques
• +L’infliximab ne réagit pas de façon croisée avec le TNFα des espèces autres que l’homme et le chimpanzé. Par conséquent, les données de sécurité pr��cliniques standards de l’infliximab sont limitées.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
• +Dans une étude de toxicité à doses répétées conduite pendant 6 mois chez la souris, utilisant le même anticorps analogue anti-TNF de souris, des dépôts de cristaux ont été observés sur la capsule du cristallin de certains mâles traités. Aucun examen ophtalmologique spécifique n’a été réalisé chez des patients afin d’évaluer la pertinence clinique de ces observations.
• +Mutagénicité
• +Lors d’une étude de toxicité sur le développement de la souris conduite avec un anticorps analogue inhibant sélectivement l’activit�� fonctionnelle du TNFα de souris, il n’y avait pas de signe de toxicité maternelle, d’embryotoxicité ou de tératogénicité.
• +Carcinogénicité
• +Des études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de l’infliximab n’ont pas été effectuées. Les études chez la souris déficiente en TNFα n’ont démontré aucune augmentation des tumeurs en présence d’inducteurs et/ou de promoteurs de tumeurs connus.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude sur la fertilit�� et les fonctions générales de reproduction, le nombre de souris gravides était réduit après l’administration du même anticorps analogue. On ne sait pas si cette observation était due aux effets sur les mâles et/ou sur les femelles.
• +Tolérance locale
• +L'administration sous-cutanée d’infliximab à la concentration recommandée pour l’homme a été bien tolérée chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Aucune étude de compatibilit�� n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +A conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie/le stylo prérempli dans son carton pour la/le protéger de la lumière.
• +Le médicament peut être conservé jusqu'à 25 °C pendant une période allant jusqu'à 28 jours. Le médicament doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 28 jours.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Veblocema contient une solution claire à opalescente, incolore à brun pâle. Ne pas utiliser si la solution est trouble, décolorée ou contient des particules visibles.
• +Après utilisation, placez la seringue préremplie/la seringue préremplie à dispositif automatique de protection de l’aiguille/le stylo prérempli dans un récipient résistant aux perforations et jetez-la conformément aux réglementations locales. Ne recyclez pas le dispositif d'injection.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Veblocema, Injektionslösung in einer Fertigspritze
• -•1 Fertigspritze und 2 Alkoholtupfer. (A)
• -•2 Fertigspritzen und 2 Alkoholtupfer. (A)
• -•4 Fertigspritzen und 4 Alkoholtupfer. (A)
• -Veblocema, Injektionslösung in einer Fertigspritze mit automatischem Nadelschutz
• -•1 Fertigspritze mit automatischem Nadelschutz und 2 Alkoholtupfer. (A)
• -•2 Fertigspritzen mit automatischem Nadelschutz und 2 Alkoholtupfer. (A)
• -•4 Fertigspritzen mit automatischem Nadelschutz und 4 Alkoholtupfer. (A)
• -Veblocema, Injektionslösung im Fertigpen
• -•1 Fertigpen und 2 Alkoholtupfer. (A)
• -•2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfer. (A)
• -•4 Fertigpens und 4 Alkoholtupfer. (A)
• -Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrössen in den Verkehr gebracht.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Veblocema, solution injectable en seringue préremplie
• +•1 seringue préremplie avec 2 tampons d'alcool. (A)
• +•2 seringues préremplies avec 2 tampons d'alcool. (A)
• +•4 seringues préremplies avec 4 tampons d'alcool. (A)
• +Veblocema, solution injectable en seringue préremplie à dispositif automatique de protection de l’aiguille
• +•1 seringue préremplie à dispositif automatique de protection de l’aiguille avec 2 tampons d'alcool. (A)
• +•2 seringues préremplies à dispositif automatique de protection de l’aiguille avec 2 tampons d'alcool. (A)
• +•4 seringues préremplies à dispositif automatique de protection de l’aiguille avec 4 tampons d'alcool. (A)
• +Veblocema, solution injectable en stylo prérempli
• +•1 stylo prérempli avec 2 tampons d'alcool. (A)
• +•2 stylos préremplis avec 2 tampons d'alcool. (A)
• +•4 stylos préremplis avec 4 tampons d'alcool. (A)
• +Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2021