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Accueil - Information professionnelle sur Seffalair Spiromax 55/14 mcg - Changements - 01.10.2021
32 Changements de l'information professionelle Seffalair Spiromax 55/14 mcg
  • -Zusammensetzung
  • -Wirkstoffe
  • -Fluticasonpropionat.
  • -Salmeterol (als Salmeterol xinafoat).
  • -Hilfsstoffe
  • -Lactose-Monohydrat (Lactose enthält Milchproteine [max. 0.02% w/w]).
  • +Composition
  • +Principes actifs
  • +Propionate de fluticasone.
  • +Salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol).
  • +Excipients
  • +Lactose monohydraté (le lactose contient des lactoprotéines [au maximum 0.02% p/p]).
  • -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
  • -Langzeitbehandlung des Asthma bronchiale bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, bei denen eine Kombinationsbehandlung (Bronchodilatator und inhalatives Kortikosteroid) angezeigt ist. Bei einem akuten Asthmaanfall ist Seffalair Spiromax nicht Mittel der Wahl. Eine Kombinationsbehandlung von einem lang wirksamen Beta-Agonisten mit einem inhalativen Kortikosteroid sollte erst dann eingesetzt werden, wenn ein inhalatives Kortikosteroid alleine nicht zum gewünschten Therapieerfolg führt.
  • -Dosierung/Anwendung
  • -Seffalair Spiromax ist ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.
  • -Es ist möglich, dass trotz korrektem Gebrauch des Inhalators kein Geschmack oder Pulver auf der Zunge bemerkbar ist.
  • -Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erreichen, soll Seffalair Spiromax regelmässig angewendet werden, auch dann, wenn der Patient asymptomatisch ist. Eine Dosiserhöhung soll nur auf medizinische Anweisung hin erfolgen. Der Zustand des Patienten sollte regelmässig durch den Arzt beurteilt werden.
  • -Die Dosierung soll auf die niedrigste Dosis, bei welcher eine wirksame Kontrolle der Symptome beibehalten werden kann, angepasst werden.
  • -Ist das Asthma eines Patienten unter einer Monotherapie mit inhalativen Kortikosteroiden nur ungenügend kontrolliert, so kann eine Umstellung auf Seffalair Spiromax in therapeutisch äquivalenter Dosierung des Kortikosteroids zu einer verbesserten Asthma-Kontrolle führen. Eine Kombinationsbehandlung von einem lang wirksamen Beta-Agonisten mit einem inhalativen Kortikosteroid sollte erst dann eingesetzt werden, wenn ein inhalatives Kortikosteroid alleine nicht zum gewünschten Therapieerfolg führt. Für Patienten, deren Asthma unter inhalativen Kortikosteroiden gut kontrolliert ist, ermöglicht eine Umstellung auf Seffalair Spiromax eine Reduktion der Kortikosteroid-Dosis bei gleich bleibender Asthma-Kontrolle (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • -Die Patienten erhalten eine dem Schweregrad der Erkrankung angemessene Dosierung des Fluticason-propionat-Anteils von Seffalair Spiromax. Lang wirksame Beta-Agonisten sollten bei einem akuten Asthmaanfall nicht eingesetzt werden.
  • -Übliche Dosierung
  • -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:
  • -2-mal täglich 1 Einzeldosis Seffalair Spiromax der gewählten Dosierungsstärke (55, 113 oder 232 µg Fluticason-propionat und jeweils 14 µg Salmeterol).
  • -Die empfohlene Anfangsdosierung für Seffalair Spiromax für Patienten über 12 Jahre ist abhängig von der Schwere des Asthmas. Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Fluticasonpropionat 55 µg und Salmeterol 14 µg in der Darreichungsform von Seffalair Spiromax die bronchodilative Wirkung und systemische Belastung ungefähr vergleichbar sind, wie bei der Verabreichung von 100 µg Fluticasonpropionat und Salmeterol 50 µg in der Darreichungsform des in der Schweiz zugelassenen Seretide® Diskus (siehe Rubrik Eigenschaften Wirkungen). Die Vergleichbarkeit der Wirkung von Seffalair Spiromax mit Seretide® Diskus betreffend Verhinderung bedrohlicher Asthmaexazerbationen wurde nicht ausreichend untersucht.
  • -Empfohlene Anfangsdosierung für Seffalair Spiromax:
  • -- niedrige Dosis 2 mal täglich 55/14 µg
  • -- mittlere Dosis 2 mal täglich 113/14 µg
  • -- hohe Dosis 2 mal täglich 232/14 µg
  • +Indications/Possibilités d’emploi
  • +Traitement de longue durée de l'asthme bronchique chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans chez lesquels un traitement associé (bronchodilatateur et corticostéroïde inhalé) est indiqué. En cas de crise aiguë d'asthme, Seffalair Spiromax n'est pas le produit de premier choix. Un traitement associé par un agoniste β-adrénergique à longue durée d'action et un corticostéroïde inhalé ne devrait être instauré que lorsqu'un corticostéroïde inhalé n'entraîne pas à lui seul le succès thérapeutique souhaité.
  • +Posologie/Mode d’emploi
  • +Seffalair Spiromax est réservé à l'inhalation (orale).
  • +Il est possible que les patients ne sentent pas le goût ni la poudre sur la langue bien qu'ils aient utilisé correctement l'inhalateur.
  • +Pour assurer un effet thérapeutique optimal, il faut utiliser Seffalair Spiromax régulièrement, même lorsque le patient ne présente pas de symptômes. La dose ne doit être augmentée que sur prescription médicale. Le médecin doit régulièrement évaluer l'état du patient.
  • +Prescrire la dose la plus faible permettant d'assurer un contrôle efficace des symptômes.
  • +Si l'asthme d'un patient n'est pas suffisamment contrôlé sous une monothérapie par des corticostéroïdes inhalés, un passage à Seffalair Spiromax à une dose thérapeutique équivalente du corticostéroïde peut améliorer le contrôle de l'asthme. Un traitement associé par un agoniste β-adrénergique à longue durée d'action et un corticostéroïde inhalé ne devrait être instauré que lorsqu'un corticostéroïde inhalé n'entraîne pas à lui seul le succès thérapeutique souhaité. Chez les patients dont l'asthme est bien contrôlé sous corticostéroïdes inhalés, le passage à Seffalair Spiromax permet de réduire la dose de corticostéroïdes tout en préservant le même contrôle de l'asthme (voir «Propriétés/Effets»).
  • +Les patients reçoivent une dose de propionate de fluticasone contenu dans Seffalair Spiromax adaptée au degré de sévérité de la maladie. Les agonistes β-adrénergiques à longue durée d'action ne doivent pas être utilisés en cas de crise d'asthme aiguë.
  • +Posologie usuelle
  • +Adultes et adolescents à partir de 12 ans:
  • +2 fois par jour, 1 dose unitaire de Seffalair Spiromax au dosage choisi (55, 113 ou 232 µg de propionate de fluticasone et toujours 14 µg de salmétérol).
  • +La posologie initiale recommandée pour Seffalair Spiromax pour les patients de plus de 12 ans dépend de la sévérité de l'asthme. Le médecin prescripteur doit ainsi garder à l'esprit que, chez les patients asthmatiques, l'effet bronchodilatateur et l'exposition systémique d'une dose de 55 µg de propionate de fluticasone et de 14 µg de salmétérol sous la forme galénique de Seffalair Spiromax sont presque comparables à ceux observés après l'administration de 100 µg de propionate de fluticasone et 50 µg de salmétérol sous la forme galénique Seretide® Diskus disponible en Suisse (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Il n'existe pas de données suffisantes sur l'effet préventif de Seffalair Spiromax comparé à Seretide® Diskus contre les exacerbations d'asthme dangereuses.
  • +Posologie initiale recommandée pour Seffalair Spiromax:
  • +- dose faible 55/14 µg 2 fois par jour
  • +- dose moyenne 113/14 µg 2 fois par jour
  • +- dose élevée 232/14 µg 2 fois par jour
  • -Kinder unter 12 Jahren: Es liegen noch zu wenig Untersuchungen vor, um eine Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren empfehlen zu können.
  • -Spezielle Dosierungsanweisungen
  • -Bei schwerem Asthma sind regelmässig erneute Abklärungen angebracht, da lebensbedrohliche Situationen auftreten können. Patienten, die an schwerem Asthma leiden, weisen kontinuierliche Symptomatik, häufige Exazerbationen, PEF-Werte (Peak-Flow-Werte) unterhalb 60% der Norm, mit einer Peak-Flow-Variabilität von mehr als 30%, auf, welche sich trotz Verabreichung eines Bronchodilatators nicht normalisieren. Bei diesen Patienten ist eine hochdosierte inhalative oder eine orale Kortikosteroid-Therapie indiziert. Eine plötzliche Verschlechterung der Symptome kann eine Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis, welche unter medizinischer Aufsicht erfolgen sollte, erfordern.
  • -Dies darf aber nicht mittels häufigerer Verabreichung des Kombinationspräparates erfolgen. Bei instabilen Situationen ist der Wechsel auf Monopräparate zu erwägen.
  • -Bei älteren Leuten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.
  • -Der Wirkungseintritt von Salmeterol erfolgt innerhalb von 10-20 Minuten, deshalb sollte beim akuten Asthmaanfall ein β-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt verabreicht werden.
  • -Die Patienten sollten darüber informiert werden, die Therapie nicht abzubrechen oder von sich aus zu reduzieren, auch wenn sie sich mit Seffalair Spiromax besser fühlen.
  • -Kontraindikationen
  • -Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff (siehe unter «Zusammensetzung»).
  • -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
  • -Seffalair Spiromax eignet sich nicht zur Behandlung des akuten Asthma-Anfalls. In diesen Situationen ist ein kurzwirksamer Bronchodilatator mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt angezeigt (z.B. Salbutamol).
  • -Das Ansprechen auf die Therapie sollte mit Hilfe von Lungenfunktionstests überwacht werden.
  • -Der Patient ist anzuweisen, bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot sofort den Arzt oder das nächste Spital aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhalationen eines kurzwirksamen β2-Stimulators mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt keine genügende Besserung herbeiführen.
  • -Eine benötigte Dosissteigerung von kurzwirksamen β2-Agonisten kann auf eine Verschlechterung der Grundkrankheit hinweisen. Diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.
  • -Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung des Asthmas ist potentiell lebensbedrohlich. Deshalb sollte der Patient in solchen Fällen erneut beurteilt und eine Dosiserhöhung der schon bestehenden Kortikosteroid-Therapie in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls ist auf Monopräparate umzustellen.
  • -Bei Asthmapatienten sollte die Therapie mit Seffalair Spiromax nicht abrupt abgebrochen werden, sondern unter ärztlicher Aufsicht ausgeschlichen werden, da sonst die Gefahr einer Exazerbation besteht.
  • -Bei Risikopatienten wird eine tägliche Peak-Flow-Messung empfohlen.
  • -Wie alle Arzneimittel, die β2-Stimulatoren enthalten, sollte auch Seffalair Spiromax mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit hohem Blutdruck, idiopathischer hypertrophischer Subaortenstenose, Herz-Kreislaufleiden mit Arrhythmie, frischem Herzinfarkt und Diabetes mellitus.
  • -Vorsicht ist auch angezeigt bei Patienten, welche an Hyperthyreose leiden.
  • -Kardiovaskuläre Effekte wie eine Erhöhung des systolischen Blutdruckes und der Herzfrequenz können gelegentlich unter allen sympathomimetischen Arzneimittel auftreten, v.a. bei einer höheren Dosierung als therapeutisch empfohlen wird. Aus diesem Grund sollte Salmeterol und Fluticason-propionat bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen vorsichtig angewendet werden. Eine transiente Senkung des Serumkaliums kann unter allen sympathomimetischen Arzneimitteln in hoher therapeutischer Dosierung auftreten. Deshalb sollte Salmeterol und Fluticason-propionat bei Patienten mit einer Prädisposition zu tiefen Kalium-Serumspiegeln vorsichtig angewendet werden.
  • -Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit aktiver oder latenter Lungentuberkulose oder mit Lungenmykosen angezeigt. Seffalair Spiromax sollte nicht angewendet werden, wenn eine gleichzeitige adäquate tuberkulostatische bzw. antimykotische Therapie nicht möglich ist.
  • -Vorsicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz: Da Salmeterol und Fluticason-propionat vorwiegend hepatisch eliminiert werden, sind Akkumulationen bei Leberinsuffizienz möglich und entsprechende Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
  • -Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können systemische Nebenwirkungen auftreten, vor allem wenn sie in hohen Dosen über längere Zeit verabreicht werden. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens solcher Nebenwirkungen ist jedoch geringer als bei oralen Steroiden (siehe unter «Überdosierung»).
  • -Mögliche systemische Nebenwirkungen beinhalten neben einem Cushing-Syndrom und cushingoiden Symptomen auch eine Hemmung der NNR-Funktion, teilweise mit hypoglykämischen Episoden, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Abnahme der Knochendichte, Katarakt, Glaukom und zentrale seröse Chorioretinopathie.
  • -Bei systemischer und topischer (einschliesslich intranasaler, inhalierter und intraokularer) Anwendung von Kortikosteroiden kann über Sehstörung berichtet werden. Wenn ein Patient Symptome wie verschwommenes Sehen oder Sehstörungen aufweist, sollte eine Überweisung an einen Ophthalmologen zur Abklärung von möglichen Ursachen der Sehstörung in Betracht gezogen werden, einschliesslich Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), über die nach systemischer und topischer Anwendung von Kortikosteroiden berichtet wurde.
  • -Deshalb ist es wichtig, dass bei Asthmapatienten die Dosis des inhalativen Steroids auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt wird, bei welcher eine effektive Kontrolle beibehalten werden kann.
  • -In Notfallsituationen oder selbstgewählten Situationen, welche Stress verursachen könnten, sollte immer an die Möglichkeit einer verminderten adrenergen Antwort gedacht und eine entsprechende Kortikosteroid-Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe unter «Überdosierung»).
  • -Die Langzeitwirkung inhalativer Steroide bei Heranwachsenden ist nicht vollständig geklärt. Allgemein gilt, dass der Arzt die Wachstumsentwicklung von Kindern und Jugendlichen, die über eine längere Zeit mit Glucokortikosteroiden behandelt werden, sorgfältig beobachten muss.
  • -Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten, welche von oralen Steroiden auf eine Inhalationstherapie mit Fluticason-propionat umgestellt werden, die Beeinträchtigung der adrenalen Reservekapazität noch geraume Zeit weiterbestehen kann.
  • -Bei Patienten, bei denen eine langfristige systemische oder hoch dosierte inhalative Kortikoid-Therapie bereits zu einer Einschränkung der Nebennierenrindenfunktion geführt hat, muss das Absetzen/die Reduzierung des Kortikoids sehr vorsichtig erfolgen.
  • -Nach erfolgter Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf Seffalair Spiromax sollte die Überwachung bei Patienten, deren Nebennierenrindenfunktion immer noch beeinträchtigt ist, besonders sorgfältig sein, so dass der Patient in bedrohlichen Situationen, z.B. bei Verletzungen, Operationen oder einer schweren Infektion, über eine ausreichende Funktion der Nebennierenrinde verfügt. Bei manchen Patienten ist unter diesen Umständen eine zusätzliche Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden erforderlich und es wird empfohlen, den Patienten einen Ausweis mitzugeben, aus dem hervorgeht, dass sie in Stresssituationen systemische Steroide benötigen.
  • -In seltenen Fällen kann eine inhalativ verabreichte Kortikosteroid-Therapie eine zugrunde liegende, mit Eosinophilie einhergehende Erkrankung (z.B. Churg-Strauss-Syndrom) zu Tage treten lassen. Diese Fälle wurden gewöhnlich mit dem Absetzen oder der Dosisreduktion einer systemischen Kortikoid-Therapie in Verbindung gebracht. Ein direkter kausaler Zusammenhang konnte nicht nachgewiesen werden.
  • -In ähnlicher Weise kann es bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf inhalative Steroide zum Auftreten von Allergien ausserhalb des Bronchialtraktes kommen, die vorher durch die systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren.
  • -Eine Therapie mit Seffalair Spiromax sollte nicht abrupt abgebrochen werden ohne eine Ersatztherapie in Erwägung zu ziehen.
  • -Es gab sehr seltene Berichte über eine Erhöhung der Blutzuckerwerte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), was vor einer Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus beachtet werden sollte.
  • -Die Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben gezeigt, dass Ritonavir (ein potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticason-propionat massiv erhöhen kann, was zu einer reduzierten Kortisol-Plasma-Konzentrationen führen kann. Seit der Markteinführung von Fluticason-propionat-haltigen Arzneimitteln wurden klinisch signifikante Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticason-propionat gemeldet, die zu typischen systemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticason-propionat nur dann zusammen angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt (siehe unter «Interaktionen»).
  • -In einer Interaktionsstudie wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von systemischem Ketoconazol die Salmeterol-Exposition erhöht. Dies kann zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) mit Salmeterol wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
  • -Wie bei anderen Inhalationstherapien können paradoxe Bronchospasmen auftreten (die durch unmittelbar nach der Anwendung auftretende pfeifende Atemgeräusche charakterisiert sind). Falls dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren inhalativ verabreicht, die Therapie mit Seffalair Spiromax abgebrochen, der Patient untersucht und, falls nötig, auf eine andere Therapie umgestellt werden.
  • -Es wurde über pharmakologische unerwünschte Wirkungen des β2-Agonisten berichtet, z.B. Tremor, Herzrasen und Kopfschmerzen. Diese sind meist vorübergehender Natur und verringern sich mit regelmässiger Therapie (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
  • -Interaktionen
  • -Patienten, die mit β2-Agonisten therapiert werden (z.B. Seffalair Spiromax), sollten nie nichtselektive β-Blocker (wie Propranolol) erhalten und auch bei der Verabreichung von kardioselektiven β-Blockern ist Vorsicht angebracht.
  • -Es gibt keine Studien, welche die Interaktionen von Seffalair Spiromax mit anderen β2-Stimulatoren oder Anticholinergika untersuchen.
  • -Der Wirkstoff Salmeterol könnte additive Wirkungen mit den beiden Substanzklassen aufweisen.
  • -Interaktionen mit starken CYP3A4 Inhibitoren:
  • -Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.
  • -Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und der hohen Plasmaclearance durch das Cytochrom P450 3A4 im Darm und in der Leber, führt die inhalative Anwendung von Seffalair Spiromax unter normalen Umständen zu niedrigen Plasmakonzentrationen von Fluticason-propionat.
  • -Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben jedoch gezeigt, dass Ritonavir (ein potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticason-propionat massiv erhöhen kann, was zu einer reduzierten Plasma-Kortisol-Konzentrationen führen kann. Seit der Markteinführung von Fluticason-propionat-haltigen Arzneimitteln wurden klinisch signifikante Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticason-propionat gemeldet, die zu typischen systemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticason-propionat nur dann zusammen angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt.
  • -Studien haben gezeigt, dass andere Hemmer des Cytochroms P450 3A4 (Erythromycin, Ketoconazol) nur zu einer schwachen Erhöhung der Plasmaspiegel von Fluticason-propionat führen.
  • -Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden.
  • -MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und zum Teil auch Antiarrhythmika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Beta-Sympathomimetika und damit auch von Seretide verstärken. Bei Xanthinen besteht Hypokaliämiegefahr.
  • -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol und Salmeterol führte zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Wertes). Dies kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
  • -Kurzwirksame β2-Agonisten sind bei gleichzeitiger Gabe von Seffalair Spiromax wirksam und sollten als «rescue»-Medikation zur Verfügung stehen.
  • -Schwangerschaft, Stillzeit
  • -Schwangerschaft
  • -Erfahrungen über die Anwendung der Kombination Salmeterol/Fluticason-propionat während der Schwangerschaft sind begrenzt. Eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter grösser ist als das potenzielle Risiko für den Fötus.
  • -Eine retrospektive epidemiologische Studie ergab keine Hinweise auf ein im Vergleich zu anderen inhalativen Kortikosteroiden erhöhtes Risiko für erhebliche angeborene Missbildungen nach einer Exposition gegenüber Fluticasonpropionat während des ersten Schwangerschaftstrimenons (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • -Im Tierversuch sind bei extrem hohen, systemisch verabreichten Dosen der Einzelsubstanzen oder der Kombination die für β2-Agonisten und Glukokortikoide zu erwartenden Auswirkungen auf den Foetus festgestellt worden.
  • -Weitergehende Untersuchungen mit Substanzen dieser beiden Klassen haben jedoch gezeigt, dass bei therapeutischen Dosen nicht mit diesen Auswirkungen zu rechnen ist. Bei der Anwendung von Seffalair Spiromax während der Schwangerschaft ist deshalb Vorsicht geboten.
  • -Parenteral verabreichte, hoch dosierte β2-Agonisten werden klinisch zur Uterusrelaxation und Verzögerung der Geburt eingesetzt. Es gibt keine Studien über die Wirkungen von Salmeterol während den Wehen oder der Geburt. Bei mit hohen oralen Dosen behandelten Ratten wurde eine leichte Verlängerung der Tragzeit festgestellt. Das Arzneimittel sollte deshalb während der Geburt nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
  • -Stillzeit
  • -Da die Plasmaspiegel von Salmeterol und Fluticason nach einer inhalierten therapeutischen Dosis sehr gering sind, ist anzunehmen, dass die Konzentrationen in der Muttermilch ebenfalls sehr gering sind. Da aber keine Erfahrungen vorliegen, sollte Seffalair Spiromax bei stillenden Müttern nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter grösser ist als das potenzielle Risiko für das Kind.
  • -Fertilität
  • -Es liegen keine Daten zur menschlichen Fertilität vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf eine Auswirkung von Fluticasonpropionat oder Salmeterol xinafoat auf die männliche oder weibliche Fertilität (s. «Präklinische Daten»).
  • -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
  • -Es liegen keine spezifischen Studien zum Einfluss von Seffalair Spiromax auf die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, vor; die pharmakologischen Eigenschaften beider Substanzen deuten jedoch nicht auf eine Beeinträchtigung hin.
  • -Unerwünschte Wirkungen
  • -Alle mit den Einzelkomponenten, Salmeterol xinafoat und Fluticason propionat, assoziierten unerwünschten Wirkungen sind untenstehend aufgelistet.
  • -Unerwünschte Wirkungen werden folgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10) «gelegentlich» (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000) und «sehr selten» (<1/10'000). Die meisten der Häufigkeiten wurden aus gepoolten Daten von klinischen Studien bestimmt. Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden durch Spontanmeldungen erfasst. Spontanmeldungen erlauben nur bedingt Rückschlüsse auf die tatsächliche Inzidenz an unerwünschten Ereignissen.
  • -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • -Häufig: Candida-albicans Infektion in Mund- und Rachenschleimhaut,
  • -Selten: Candida-albicans Infektion des Ösophagus.
  • -Erkrankungen des Immunsystems
  • -Überempfindlichkeitsreaktionen wie:
  • -Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Dyspnoe.
  • -Selten: Anaphylaktische Reaktionen.
  • -Endokrine Erkrankungen
  • -Mögliche systemische unerwünschte Wirkungen beinhalten (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
  • -Gelegentlich: Katarakt.
  • -Selten: Glaukom.
  • -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • -Gelegentlich: Hyperglykämie.
  • -Psychiatrische Erkrankungen
  • -Gelegentlich: Angstgefühl, Schlafstörungen.
  • -Selten: Verhaltensänderungen wie Hyperaktivität oder Reizbarkeit (vor allem in Kindern).
  • -Augenerkrankungen
  • -Selten: verschwommenes Sehen.
  • -Erkrankungen des Nervensystems
  • -Sehr häufig: Kopfschmerzen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Gelegentlich: Tremor (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Herzerkrankungen
  • -Gelegentlich: Herzklopfen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Tachykardie, Vorhofflimmern.
  • -Selten: Herzarrhythmien, einschliesslich supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen.
  • -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
  • -Häufig: Heiserkeit, Dysphonie.
  • -Gelegentlich: Reizungen der Mund- und Rachenschleimhaut.
  • -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • -Gelegentlich: Bluterguss.
  • -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • -Häufig: Muskelkrämpfe, Arthralgie.
  • -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
  • -Erkrankungen des Immunsystems
  • -Überempfindlichkeitsreaktionen wie:
  • -Angioödem (vor allem Gesichtsödeme und Orophangyngealödeme).
  • -Endokrine Erkrankungen
  • -Mögliche systemische unerwünschte Wirkungen beinhalten (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
  • -Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Hemmung der Nebennierenrindenfunktion, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, verminderte Knochendichte.
  • -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
  • -Paradoxer Bronchospasmus (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Salmeterol:
  • -Salmeterol kann, wie andere β-Stimulatoren, die QTc-Zeit dosisabhängig verlängern, wobei QTc-Zeit-Verlängerungen über die Grenze von >0.45 s nur bei Dosierungen oberhalb des empfohlenen Bereichs auftraten. Über unerwünschte Wirkungen auf Grund der Pharmakologie von β2-Rezeptor-Agonisten, wie Tremor oder Kopfschmerzen, wurde berichtet. Diese unerwünschten Wirkungen treten normalerweise nur vorübergehend auf und nehmen im Verlauf der Therapie ab.
  • -Fluticason-propionat:
  • -Bei Soorbefall empfiehlt sich eine Lokalbehandlung mit einem Antimykotikum, wobei die Therapie mit Seffalair Spiromax fortgesetzt werden kann. Wenn die Inhalation unmittelbar vor dem Essen erfolgt oder nach der Anwendung der Mund mit Wasser gespült oder mit Wasser gegurgelt wird, lassen sich unerwünschte Wirkungen wie Soorbefall oder Heiserkeit weitgehend vermeiden.
  • -Bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf inhalatives Fluticason-propionat respektive Seffalair Spiromax kann es zum Auftreten von Allergien, z.B. Rhinitis allergica oder Ekzemen, kommen, die vorher durch die systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren. Diese Allergien sollten entsprechend mit Antihistaminika und lokal wirksamen Kortikosteroiden behandelt werden. Nach Absetzen der systemischen Kortikosteroide fühlen sich einzelne Patienten trotz gleichbleibender oder verbesserter Atemfunktion nicht wohl. Diese Patienten sollten im Hinblick auf die NNR-Funktion kontrolliert werden.
  • -Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können generell systemische unerwünschte Wirkungen auftreten, vor allem wenn sie in hohen Dosen über längere Zeit verabreicht werden (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Überdosierung» und «Interaktionen»).
  • -Salmeterol/Fluticason-propionat-Kombination:
  • -Wie mit anderen Inhalationstherapien darf die Möglichkeit eines paradoxen Bronchospasmus nicht ausser Acht gelassen werden. Falls dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren inhalativ verabreicht, die Therapie mit Seffalair Spiromax abgebrochen, der Patient untersucht und, falls nötig, auf eine andere Therapie umgestellt werden.
  • -In Einzelfällen wurde nach Inhalation von Lactose/Milchproteinhaltigen pulmonalen Inhalationspräparaten über das Auftreten schwerer allergischer Reaktionen, inklusive anaphylaktischer Schocks berichtet. Ursächlich war eine zugrunde liegende Milchproteinallergie.
  • -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
  • -Überdosierung
  • -Die zurzeit verfügbare Information bezüglich Überdosierung mit Salmeterol und/oder Fluticason-propionat wird im Folgenden beschrieben:
  • -Erwartete Symptome und Zeichen einer Überdosierung mit Salmeterol sind typisch für eine übermässige β2-adrenerge Stimulation wie Tremor der Skelettmuskulatur (besonders der Hände), Kopfschmerzen, Herzfrequenzanstieg, Erhöhung des systolischen Blutdruckes und Hypokaliämie.
  • -Akute Inhalation von höheren als der genehmigten Dosierung kann vorübergehend eine Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bewirken, welche normalerweise keine Notfall-Massnahmen erfordert und innerhalb weniger Tage verschwindet.
  • -Falls über längere Zeit Dosen inhaliert werden, welche höher liegen als die genehmigte Dosierung, kann dies zu einer signifikanten Hemmung der Nebennierenrinden-Funktion führen. Es liegen sehr seltene Berichte über akute Nebennierenrindeninsuffizienz vor, vor allem bei Kindern, welche über längere Zeit (mehrere Monate oder Jahre) mit Dosen inhaliert haben, welche höher lagen als die genehmigte Dosierung. Unter anderem wurde bei diesen Kindern eine Hypoglykämie beobachtet und im Zusammenhang damit vermindertes Bewusstsein und/oder Krampfanfälle. Situationen wie ein Trauma, ein chirurgischer Eingriff, eine Infektion oder eine rasche Reduktion der Dosis der Fluticason-propionat-Komponente könnten das Auftreten einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz auslösen.
  • -Es wird nicht empfohlen, Dosierungen von Seffalair Spiromax zu verschreiben, welche höher liegen als die genehmigten Dosierungen. Es ist wichtig, regelmässig die Therapie zu überwachen und die Dosis auf die tiefste genehmigte Dosierung, welche eine wirksame Kontrolle der zu behandelnden Krankheit erlaubt, schrittweise zu reduzieren (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).
  • -Es gibt keine spezifische Therapie bei einer Überdosierung mit Seffalair Spiromax. Falls eine Überdosierung vorliegt, sollte der Patient unterstützend behandelt und falls notwendig entsprechend überwacht werden.
  • -Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern zutreffend, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
  • -Eigenschaften/Wirkungen
  • -ATC-Code
  • +Enfants de moins de 12 ans: Les études disponibles à l'heure actuelle ne sont pas suffisantes pour que l'on puisse recommander l'utilisation de ce médicament chez les enfants de moins de 12 ans.
  • +Instructions posologiques particulières
  • +En cas d'asthme grave, il convient de répéter régulièrement les examens de contrôle car il peut apparaître des situations engageant le pronostic vital. Les patients atteints d'asthme sévère présentent des symptômes permanents, des exacerbations fréquentes, des valeurs du DEP (débit expiratoire de pointe) inférieures à 60% de la valeur normale et une variabilité du DEP de plus de 30%, phénomènes qui ne se normalisent pas malgré l'administration d'un bronchodilatateur. Chez ces patients, il convient d'utiliser une corticothérapie à forte dose, en inhalation ou par voie orale. Une aggravation soudaine des symptômes peut imposer une augmentation de la dose de corticoïde, qui doit être effectuée sous surveillance médicale.
  • +Pour ce faire, il ne faut toutefois pas augmenter la fréquence d'administration de la préparation combinée. Si la situation est instable, envisager de passer à des préparations contenant un seul principe actif.
  • +Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les personnes âgées ou en cas d'altération de la fonction rénale.
  • +L'effet du salmétérol s'installe en l'espace de 10 à 20 minutes. C'est pourquoi, en cas de crise aiguë d'asthme, il convient d'administrer un agoniste β-adrénergique à action rapide.
  • +Il faut dire aux patients de ne pas arrêter le traitement ou le réduire de leur propre initiative, même s'ils se sentent mieux sous traitement par Seffalair Spiromax.
  • +Contre-indications
  • +Hypersensibilité à l'un des composants (voir aussi «Composition»).
  • +Mises en garde et précautions
  • +Seffalair Spiromax n'est pas adapté au traitement des crises aiguës d'asthme. Dans de telles situations, il convient d'utiliser un bronchodilatateur dont l'effet apparaît rapidement et est de courte durée (par exemple salbutamol).
  • +Il faut surveiller la réponse au traitement en pratiquant des explorations fonctionnelles respiratoires.
  • +Il faut dire au patient qu'en cas de dyspnée aiguë ou s'aggravant rapidement, il doit immédiatement consulter le médecin ou l'hôpital le plus proche si des inhalations supplémentaires d'un β2-stimulant d'effet rapide et de courte durée n'apportent pas une amélioration suffisante.
  • +La nécessité d'augmenter la dose d'agoniste β2-adrénergique à courte durée d'action peut indiquer une aggravation de la maladie sous-jacente. Ces patients doivent être examinés par un médecin.
  • +Une aggravation brusque et progressive de l'asthme peut engager le pronostic vital. C'est pourquoi, dans de tels cas, il convient de réexaminer le patient et d'envisager une augmentation de la posologie de la corticothérapie déjà existante. Le cas échéant, il faut passer à des produits contenant un seul principe actif.
  • +Chez les patients asthmatiques, il ne faut pas arrêter brutalement le traitement par Seffalair Spiromax, mais diminuer progressivement la dose sous contrôle médical, faute de quoi une exacerbation est possible.
  • +Chez les patients à risque, il est recommandé de mesurer quotidiennement le débit expiratoire de pointe.
  • +Comme tous les médicaments qui contiennent des β2-stimulants, Seffalair Spiromax doit être utilisé avec prudence chez les patients hypertendus, de même qu'en cas de sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique, de troubles cardiovasculaires accompagnés d'arythmies, d'infarctus du myocarde récent et de diabète.
  • +Il faut également être prudent en cas d'hyperthyroïdie.
  • +Des effets cardiovasculaires tels qu'une augmentation de la tension artérielle systolique et de la fréquence cardiaque peuvent occasionnellement survenir avec tous les médicaments sympathomimétiques, principalement à une posologie supérieure à celle thérapeutiquement recommandée. Pour cette raison, le salmétérol et le propionate de fluticasone doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires préexistantes. Une diminution transitoire du potassium sérique peut survenir avec tous les médicaments sympathomimétiques à dose thérapeutique élevée. Par conséquent, le salmétérol et le propionate de fluticasone doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui ont une prédisposition à présenter des taux sériques de potassium faibles.
  • +Il faut être particulièrement prudent chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou latente ou de mycoses pulmonaires. Il ne faut pas utiliser Seffalair Spiromax quand un traitement tuberculostatique ou antifongique approprié ne peut pas être assuré en même temps.
  • +Prudence en cas d'insuffisance hépatique: Étant donné que le salmétérol et le propionate de fluticasone sont essentiellement éliminés par le foie, leur accumulation est possible en cas d'insuffisance hépatique; les patients concernés doivent donc être étroitement surveillés.
  • +Les corticoïdes administrés en inhalation, notamment en traitement prolongé à fortes doses, peuvent provoquer des effets secondaires systémiques. Toutefois, le risque d'apparition de tels effets est inférieur à celui encouru avec les corticoïdes oraux (voir «Surdosage»).
  • +Outre un syndrome de Cushing et des symptômes cushingoïdes, les effets secondaires systémiques suivants sont possibles: inhibition de la fonction corticosurrénalienne, parfois associée à des épisodes hypoglycémiques, ralentissement de la croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité osseuse, cataracte, glaucome et choriorétinopathie séreuse centrale.
  • +Des troubles visuels peuvent apparaître lors de l'utilisation systémique ou topique (y compris par voie intranasale, inhalée et intra-oculaire) de corticostéroïdes. Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision floue ou des troubles de la vision, il convient d'envisager de l'adresser à un ophtalmologue pour clarifier les éventuelles causes des troubles visuels, entre autres cataracte, glaucome ou des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) dont des cas ont été décrits après l'administration systémique et topique de corticostéroïdes.
  • +Chez l'asthmatique, il est donc important de choisir la dose de stéroïde inhalé la plus faible possible qui permette de maintenir un contrôle efficace.
  • +Dans les cas d'urgence ou dans des situations liées au patient lui-même et susceptibles de provoquer un stress, il faut toujours penser à la possibilité d'une réduction de la réponse adrénergique et envisager une corticothérapie appropriée (voir «Surdosage»).
  • +Chez l'adolescent, les effets à long terme des corticoïdes inhalés ne sont pas parfaitement connus. Par principe, le médecin doit soigneusement observer la croissance des enfants et des adolescents soumis à une corticothérapie prolongée.
  • +Il faut tenir compte du fait que, lors du remplacement de la corticothérapie orale par des inhalations de propionate de fluticasone, la diminution de la capacité de réserve surrénalienne peut persister pendant un certain temps.
  • +Chez les patients chez lesquels une corticothérapie prolongée par voie systémique ou par inhalation de fortes doses a déjà provoqué une diminution de la fonction corticosurrénalienne, il faut être très prudent lors de l'arrêt ou de la réduction de la dose du corticoïde.
  • +Après le remplacement d'une corticothérapie générale par Seffalair Spiromax, il faut particulièrement surveiller les patients dont la fonction corticosurrénalienne est encore perturbée, afin qu'en cas de situations dangereuses, par exemple blessures, intervention chirurgicale ou infection grave, la fonction corticosurrénalienne soit suffisante. Chez certains patients, de telles circonstances exigent l'administration supplémentaire de corticoïdes systémiques; il est en outre recommandé de remettre au patient une carte de santé mentionnant qu'en cas de situation stressante, il aura besoin de corticoïdes systémiques.
  • +Dans de rares cas, une corticothérapie inhalée peut révéler une affection sous-jacente s'accompagnant d'une éosinophilie (p.ex. syndrome de Churg-Strauss). Ces cas ont habituellement été mis en relation avec l'arrêt d'une corticothérapie systémique ou avec la réduction de sa posologie. Aucun lien de causalité direct n'a été établi.
  • +De même, lors du remplacement d'une corticothérapie générale par des corticoïdes inhalés, il peut apparaître des allergies autres que bronchiques, qui étaient précédemment supprimées par la corticothérapie générale.
  • +Il ne faut jamais arrêter brutalement un traitement par Seffalair Spiromax sans envisager de traitement de remplacement.
  • +De très rares cas d'une augmentation de la glycémie (voir «Effets indésirables») ont été rapportés. Il faut en tenir compte avant d'instaurer un traitement chez des patients diabétiques.
  • +Les résultats d'une étude d'interactions menée chez des sujets sains ont révélé que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes (voir «Interactions»).
  • +Il a été observé dans une étude d'interactions que l'administration simultanée de kétoconazole systémique augmente l'exposition au salmétérol. Ceci peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc. L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole) et de salmétérol est donc déconseillée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
  • +Comme dans le cadre d'autres traitements par inhalation, une survenue de bronchospasmes paradoxaux (caractérisés par des sifflements respiratoires immédiatement après l'administration) est possible. Si cela se produit, il faut administrer des bronchodilatateurs à inhaler à courte durée d'action. Le traitement par Seffalair Spiromax doit être interrompu et le patient doit être examiné. Au besoin, Seffalair Spiromax doit être remplacé par un autre traitement.
  • +On a rapporté des effets indésirables pharmacologiques de l'agoniste β2-adrénergique, p.ex. des tremblements, des palpitations cardiaques et des céphalées. Ces effets sont généralement de nature transitoire et diminuent au cours du traitement régulier (voir «Effets indésirables»).
  • +Interactions
  • +Les patients traités par un agoniste β2-adrénergique (par exemple Seffalair Spiromax) ne doivent jamais recevoir de β-bloquants non sélectifs (par exemple propranolol). La prudence est également de rigueur lors de l'administration de β-bloquants cardiosélectifs.
  • +Il n'existe pas d'études concernant les interactions entre Seffalair Spiromax et d'autres β2-stimulants ou des anticholinergiques.
  • +Le principe actif salmétérol pourrait avoir des effets additifs avec les deux classes de substances.
  • +Interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4:
  • +Une étude dans laquelle des sujets sains ont reçu à plusieurs reprises des doses de salmétérol et d'érythromycine, n'a cependant révélé, avec l'érythromycine utilisée à une posologie de 500 mg trois fois par jour, aucune différence cliniquement significative en ce qui concerne les effets sur la pharmacodynamique.
  • +En raison de son important métabolisme de premier passage et de sa clairance plasmatique élevée dans l'intestin et le foie, due au cytochrome P450 3A4, Seffalair Spiromax utilisé en inhalation entraîne normalement de faibles concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone.
  • +Les résultats d'une étude d'interactions menée chez des sujets sains ont toutefois révélé que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut déboucher sur une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes.
  • +Des études ont montré que d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (l'érythromycine, le kétoconazole) ne provoquent qu'une faible augmentation des taux plasmatiques de propionate de fluticasone.
  • +L'administration simultanée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou produits contenant du cobicistat) peut accroître l'exposition aux corticostéroïdes et ainsi augmenter le risque d'effets indésirables des corticostéroïdes systémiques. L'administration simultanée doit être évitée, à moins que le bénéfice l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables des corticostéroïdes systémiques.
  • +Les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs tricycliques, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et certains antiarythmiques peuvent renforcer les effets indésirables cardiovasculaires des β-sympathomimétiques et, donc, ceux de Seffalair Spiromax. Avec les xanthines, il y a un risque d'hypokaliémie.
  • +L'administration simultanée de kétoconazole et de salmétérol a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (multiplication par 1,4 de la Cmax et par 15 de l'AUC). Ceci peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
  • +Lors de l'administration simultanée de Seffalair Spiromax, les agonistes β2-adrénergiques à courte durée d'action sont efficaces et doivent être fournis aux patients à titre de «médicaments de secours».
  • +Grossesse, allaitement
  • +Grossesse
  • +L'expérience acquise en matière d'emploi de l'association de salmétérol et de propionate de fluticasone au cours de la grossesse est limitée. Une utilisation pendant la grossesse ne devrait être envisagée que si le bénéfice escompté pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fÅ“tus.
  • +Par rapport à d'autres corticostéroïdes inhalés, une étude épidémiologique rétrospective n'a fourni aucun indice de risque accru de malformations congénitales significatives après une exposition au propionate de fluticasone pendant le premier trimestre de la grossesse (voir «Propriétés/Effets»).
  • +Des expérimentations animales montrent que l'administration systémique de doses extrêmement élevées des deux composantes de l'association ou de l'association elle-même induit sur le fÅ“tus les effets prévisibles pour les agonistes β2-adrénergiques et les corticoïdes.
  • +Toutefois, des études plus approfondies, réalisées avec des substances de ces deux classes, ont révélé qu'aux doses thérapeutiques, il n'y a pas lieu de craindre ces effets. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Seffalair Spiromax pendant la grossesse.
  • +En clinique, on utilise les agonistes β2-adrénergiques par voie parentérale à fortes doses pour obtenir une relaxation de l'utérus et différer l'accouchement. Il n'existe pas d'études sur les effets du salmétérol pendant le travail ou l'accouchement. Chez des rates traitées par des doses orales élevées, un léger allongement de la durée de la gestation a été constaté. Il ne faut donc pas utiliser ce médicament pendant l'accouchement, sauf nécessité impérieuse.
  • +Allaitement
  • +Étant donné que les taux plasmatiques de salmétérol et de fluticasone sont très faibles après l'inhalation d'une dose thérapeutique, on peut supposer que les concentrations dans le lait maternel sont également très faibles. Néanmoins, faute d'expérience en ce domaine, il ne faut pas utiliser Seffalair Spiromax pendant l'allaitement, sauf si le bénéfice escompté pour la mère dépasse le risque potentiel pour l'enfant.
  • +Fertilité
  • +On ne dispose pas de données sur la fertilité humaine. Les expérimentations animales n'ont fourni aucun indice d'une influence du propionate de fluticasone ou du xinafoate de salmétérol sur la fertilité des femelles ou des mâles (voir «Données précliniques»).
  • +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
  • +Il n'existe aucune étude portant spécifiquement sur l'influence de Seffalair Spiromax sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines; cependant, les propriétés pharmacologiques des deux substances ne suggèrent aucune perturbation à cet égard.
  • +Effets indésirables
  • +Tous les effets indésirables associés aux composants individuels, le xinafoate de salmétérol et le propionate de fluticasone, sont listés ci-dessous.
  • +Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organes et par fréquence. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: «très fréquents» (>1/10), «fréquents» (≥1/100 et <1/10) «occasionnels» (≥1/1000 et <1/100), «rares» (≥1/10'000 et <1/1000) et «très rares» (<1/10'000). La plupart des fréquences ont été déterminées à partir des données cumulées des études cliniques. Les effets indésirables très rares ont été saisis sur la base de rapports spontanés. Les rapports spontanés ne permettent pas de conclusions formelles quant à l'incidence réelle des effets indésirables.
  • +Infections et infestations
  • +Fréquents: infection de la muqueuse bucco-pharyngée à Candida albicans.
  • +Rare: infection Å“sophagienne à Candida albicans.
  • +Affections du système immunitaire
  • +Réactions d'hypersensibilité comme:
  • +Occasionnels: réactions cutanées d'hypersensibilité, dyspnée.
  • +Rares: réactions anaphylactiques.
  • +Affections endocriniennes
  • +Les effets indésirables systémiques possibles englobent (voir «Mises en garde et précautions»):
  • +Occasionnels: cataracte.
  • +Rares: glaucome.
  • +Troubles du métabolisme et de la nutrition
  • +Occasionnels: hyperglycémie.
  • +Affections psychiatriques
  • +Occasionnels: anxiété, troubles du sommeil.
  • +Rares: modifications du comportement telles qu'hyperactivité ou irritabilité (surtout chez l'enfant).
  • +Affections oculaires
  • +Rares: vision floue.
  • +Affections du système nerveux
  • +Très fréquents: céphalées (voir «Mises en garde et précautions»).
  • +Occasionnels: tremblements (voir «Mises en garde et précautions»).
  • +Affections cardiaques
  • +Occasionnels: palpitations cardiaques (voir «Mises en garde et précautions»), tachycardie, fibrillation auriculaire.
  • +Rares: arythmies cardiaques, y compris tachycardie supraventriculaire et extrasystoles.
  • +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
  • +Fréquents: enrouement, dysphonie.
  • +Occasionnels: irritations de la muqueuse bucco-pharyngée.
  • +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
  • +Occasionnels: ecchymose.
  • +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
  • +Fréquents: crampes musculaires, arthralgies.
  • +Effets indésirables après commercialisation
  • +Affections du système immunitaire
  • +Réactions d'hypersensibilité telles que:
  • +Angio-Å“dème (surtout Å“dèmes du visage et Å“dèmes bucco-pharyngés).
  • +Affections endocriniennes
  • +Les effets indésirables systémiques possibles englobent (voir «Mises en garde et précautions»):
  • +Syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, inhibition de la fonction corticosurrénalienne, retards de croissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité minérale osseuse.
  • +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
  • +Bronchospasme paradoxal (voir «Mises en garde et précautions»).
  • +Salmétérol:
  • +Comme les autres β2-stimulants, le salmétérol peut provoquer un allongement en fonction de la dose de l'intervalle QTc. Des allongements de l'intervalle QTc dépassant le seuil de 0,45 s ne sont apparus qu'à des posologies supérieures à la plage thérapeutique recommandée. On a signalé des effets indésirables liés aux propriétés pharmacologiques des agonistes β2-adrénergiques, tels que tremblement ou céphalées. En général, ces effets indésirables ne sont que temporaires et s'atténuent au cours du traitement.
  • +Propionate de fluticasone:
  • +En cas de muguet, il est recommandé d'utiliser un antifongique local; le traitement par Seffalair Spiromax peut être poursuivi. On peut dans une large mesure éviter les effets indésirables tels que muguet ou enrouement en inhalant le médicament juste avant un repas ou en se rinçant la bouche à l'eau ou en effectuant des gargarismes à l'eau après l'utilisation.
  • +Le remplacement d'une corticothérapie systémique par le propionate de fluticasone inhalé ou Seffalair Spiromax peut donner lieu à l'apparition d'allergies, p.ex. rhinite allergique ou eczémas, qui avaient été préalablement supprimés par la corticothérapie systémique. Il faut traiter ces allergies par des antihistaminiques et par des corticoïdes à effet local. Après l'arrêt de la corticothérapie systémique, certains patients ne se sentent pas bien, malgré une stabilité ou une amélioration de leur fonction respiratoire. Chez ces patients, il faut contrôler la fonction corticosurrénalienne.
  • +D'une manière générale, les corticoïdes administrés en inhalation risquent de provoquer des effets indésirables systémiques, surtout s'ils sont utilisés à forte dose et pendant longtemps (voir aussi «Mises en garde et précautions», «Surdosage» et «Interactions»).
  • +Association salmétérol/propionate de fluticasone:
  • +Comme avec les autres traitements par inhalation, il ne faut pas oublier d'envisager l'éventualité d'un bronchospasme paradoxal. Si un tel phénomène se produit, il faut immédiatement faire inhaler des bronchodilatateurs à courte durée d'action, arrêter le traitement par Seffalair Spiromax, examiner le patient et au besoin passer à un autre traitement.
  • +Dans des cas isolés, on a signalé l'apparition de réactions allergiques sévères, y compris un choc anaphylactique, après l'inhalation de médicaments à visée pulmonaire contenant du lactose/des lactoprotéines. La cause était une allergie sous-jacente aux lactoprotéines.
  • +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
  • +Surdosage
  • +Les informations actuellement disponibles concernant le surdosage de salmétérol et/ou propionate de fluticasone sont présentées ci-dessous:
  • +Les symptômes et signes attendus d'un surdosage de salmétérol sont typiques d'une stimulation excessive des récepteurs β2-adrénergiques tels que tremblements des muscles squelettiques (en particulier, des mains), céphalées, augmentation de la fréquence cardiaque, élévation de la tension artérielle systolique et hypokaliémie.
  • +L'inhalation aiguë de doses supérieures à la posologie autorisée peut provoquer une inhibition temporaire de l'axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien; celle-ci n'impose généralement pas de mesures d'urgence et disparaît en quelques jours.
  • +Cependant, l'inhalation prolongée de doses supérieures à celles autorisées peut entraîner une inhibition significative de la fonction corticosurrénalienne. De très rares cas d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë ont été signalés, surtout chez des enfants qui avaient inhalé pendant longtemps (plusieurs mois, voire des années) des doses supérieures à la posologie autorisée. Chez ces enfants, on a observé, entre autres, une hypoglycémie et, en conséquence, des troubles de la conscience et/ou des convulsions. Des situations telles qu'un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou une réduction rapide de la dose de propionate de fluticasone pourraient déclencher la survenue d'une insuffisance corticosurrénalienne aiguë.
  • +Il est déconseillé de prescrire Seffalair Spiromax à des doses supérieures aux posologies autorisées. Il est important de contrôler régulièrement le traitement et de ramener la dose par paliers à la plus faible posologie autorisée permettant un contrôle efficace de la maladie à traiter (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
  • +Il n'existe aucun traitement spécifique du surdosage de Seffalair Spiromax. Dans le cas d'un surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien et être surveillé si nécessaire.
  • +La marche à suivre ultérieure dépendra des exigences cliniques ou des recommandations éventuelles du centre d'information toxicologique.
  • +Propriétés/Effets
  • +Code ATC
  • -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
  • -Seffalair Spiromax enthält die Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat, welche unterschiedliche Wirkungsmechanismen aufweisen.
  • -Salmeterol: Salmeterol stimuliert selektiv die adrenergen β2-Rezeptoren und bewirkt durch seine lange Seitenkette, welche mit der Exo-Site des Rezeptors eine Bindung eingeht, einen wirksamen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion und eine langandauernde Bronchodilatation von über 12 Stunden.
  • -In vitro-Tests haben gezeigt, dass Salmeterol wie auch andere β-Adrenergika die Freisetzung der Mastzellmediatoren (wie Histamin, Leukotriene und Prostaglandin D2) in der menschlichen Lunge hemmt.
  • -Salmeterol hemmt beim Menschen die Sofort- und Spättypreaktion inhalierter Allergene; die Hemmung der Spättypreaktion dauert nach einer Einmaldosis bis über 30 Stunden, wenn der bronchodilatatorische Effekt schon nicht mehr nachweisbar ist. Bereits eine Einmaldosierung setzt die Hyperreaktivität der Bronchien herab.
  • -Fluticason-propionat: Fluticason-propionat weist eine anti-inflammatorische Wirkung auf. Durch die inhalative Verabreichung kommt es direkt in der Lunge zur Wirkung und vermindert die Häufigkeit des Auftretens von Symptomen und Exazerbationen des Asthmas. Inhalativ verabreichtes Fluticason-propionat hat den Vorteil, dass die Nebennierenrindenfunktion bei der üblichen Dosierung innerhalb des normalen Bereiches bleibt.
  • -Bei einer regelmässigen Anwendung vermindert Salmeterol beim Asthma die Symptome einer Bronchokonstriktion und Fluticason-propionat verbessert die Lungenfunktion und beugt eine Exazerbation der Erkrankung vor.
  • -Klinische Wirksamkeit
  • -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Seffalair Spiromax wurden bei 3004 Patienten mit Asthma untersucht.
  • -Das Entwicklungsprogramm umfasste 2 konfirmatorische Studien mit einer Dauer von 12 Wochen, eine 26-wöchige Sicherheitsstudie und drei Dosisfindungsstudien. Die Erkenntnisse zur Wirksamkeit von Seffalair Spiromax beruhen in erster Linie auf den nachfolgend beschriebenen Dosisfindungsstudien und konfirmatorischen Studien.
  • -Dosisfindungsstudien
  • -In 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien wurden 6 Dosierungen von Fluticasonpropionat im Bereich von 16 µg bis 434 µg (Nominaldosis) zweimal täglich über einen Multidosen-Pulverinhalator (MDPI) verabreicht. Studie 201 wurde mit Patienten mit zu Beginn der Studie unkontrolliertem Asthma durchgeführt, die mit einem kurz wirksamen Beta-2-Agonisten alleine oder in Kombination mit nicht-corticosteroidalen Asthmamedikamenten behandelt worden waren. Patienten, die niedrig dosierte inhalative Glucocorticoide (ICS) erhalten hatten, konnten nach einer Mindestauswaschzeit von 2 Wochen in die Studie aufgenommen werden. In dieser Studie diente zweimal täglich verabreichtes Fluticasonpropionat 100 µg Pulver zur Inhalation als unverblindetes Vergleichspräparat. Studie 202 wurde mit Patienten mit zu Beginn der Studie unkontrolliertem Asthma durchgeführt, die mit hochdosiertem ICS mit oder ohne lang wirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) behandelt worden waren.
  • -In dieser Studie diente Fluticasonpropionat 250 µg Pulver zur Inhalation zweimal täglich als unverblindetes Vergleichspräparat. Bei den Studien handelte es sich um Studien, die zur Dosisfindung der Fluticasonpropionat Monokomponente dienten (nachfolgend Fluticason Spiromax genannt, welche in den USA als Armonair RespiClick Inhalator zugelassen ist).
  • -Die Studien waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat Pulver zur Inhalation interpretiert werden. Die in den Studien 201 und 202 für den Fluticason-Multidosen-Pulverinhalator verwendeten Nominaldosen (16, 28, 59, 118, 225, 434 µg) (siehe Abbildung 1) weichen geringfügig ab von den Nominaldosen für die Vergleichspräparate (Fluticason Pulver zur Inhalation) und für die Prüfpräparate für Phase III, auf welchen die Dosisstärken und Dosierungsempfehlungen der kommerziell erhältlichen Präparate gründen (55, 113, 232 µg für Fluticason). Die Dosisstärkenänderungen zwischen Phase II und III resultierten aus der Optimierung des Herstellungsprozesses.
  • -Abbildung 1: Baseline-adjustierte Veränderung des Least-Square-Mittelwerts der morgendlichen Tal-FEV1 (l) nach 12 Wochen (FAS)a
  • +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
  • +Seffalair Spiromax contient les principes actifs salmétérol et propionate de fluticasone, dont les mécanismes d'action sont différents.
  • +Salmétérol: Le salmétérol stimule sélectivement les récepteurs β2adrénergiques et procure, du fait de sa longue chaîne latérale qui se lie à l'exo-site du récepteur, une protection efficace contre la bronchoconstriction induite par l'histamine et entraîne une bronchodilatation de longue durée (plus de 12 heures).
  • +Des tests effectués in vitro ont montré que le salmétérol, de même que d'autres substances ß-adrénergiques, inhibe la libération des médiateurs des mastocytes (comme l'histamine, les leucotriènes et la prostaglandine D2) dans le poumon humain.
  • +Chez l'homme, le salmétérol inhibe la réaction immédiate et retardée aux allergènes inhalés; l'inhibition de la réaction retardée persiste plus de 30 heures, après l'utilisation d'une dose unique, lorsque l'effet bronchodilatateur n'est déjà plus décelable. Une dose unique suffit à diminuer l'hyperréactivité bronchique.
  • +Propionate de fluticasone: Le propionate de fluticasone exerce une action anti-inflammatoire. Son administration par inhalation lui permet d'agir directement dans le poumon et de réduire la fréquence de survenue de symptômes et d'exacerbations de l'asthme. Utilisé en inhalation à la posologie usuelle, le propionate de fluticasone a l'avantage de maintenir la fonction corticosurrénalienne dans les limites physiologiques.
  • +Utilisés de façon régulière dans l'asthme, le salmétérol diminue les symptômes de bronchoconstriction et le propionate de fluticasone améliore la fonction pulmonaire et prévient une exacerbation de la maladie.
  • +Efficacité clinique
  • +La sécurité et l'efficacité de Seffalair Spiromax ont été évaluées chez 3004 patients asthmatiques.
  • +Le plan de développement comprenait 2 études confirmatoires d'une durée de 12 semaines, une étude de sécurité de 26 semaines et trois études de détermination des doses. Les résultats sur l'efficacité de Seffalair Spiromax reposent principalement sur les études de détermination de dose décrites ci-après et sur les études confirmatoires.
  • +Études de détermination de dose
  • +Dans 2 études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo de 12 semaines, 6 posologies de propionate de fluticasone allant de 16 µG à 434 µg (dose nominale) ont été administrées deux fois par jour par inhalateur pulvérulent multidoseur (IPM). L'étude 201 a été menée auprès de patients dont l'asthme n'était pas maîtrisé au début de l'étude et qui ont été traités par des agonistes β-2 adrénergiques à courte durée d'action uniquement ou en association avec des médicaments antiasthmatiques sans stéroïdes. Les patients qui ont reçu des glucocorticoïdes par inhalation de faibles doses pouvaient être inclus dans l'étude après une période de sevrage d'au moins 2 semaines. Dans cette étude, le propionate de fluticasone, 100 µg, en poudre pour inhalation, administré deux fois par jour, a servi de traitement de référence en mode ouvert. L'étude 202 a été menée auprès de patients dont l'asthme n'était pas maîtrisé au début de l'étude et qui ont été traités par un CSI à haute dose associé ou non à des agonistes β-2 adrénergiques à longue durée d'action.
  • +Dans cette étude, le propionate de fluticasone, 250 µg, en poudre pour inhalation, administré deux fois par jour, a servi de traitement de référence en mode ouvert. Ces études ont servi à déterminer la dose du monocomposant propionate de fluticasone (appelé ci-après Fluticason Spiromax, disponible sous la dénomination de Armonair RespiClick Inhalator aux États-Unis).
  • +Elles n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du propionate de fluticasone en IPM par rapport au propionate de fluticasone en poudre pour inhalation. Les doses nominales utilisées dans les études 201 et 202 pour la fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur (16, 28, 59, 118, 225, 434 µg) (voir Illustration 1) diffèrent légèrement des doses nominales utilisées pour l'élaboration du traitement de référence (fluticasone en poudre pour inhalation) et du médicament expérimental de phase III, sur lesquelles les dosages et les recommandations posologiques du traitement disponible dans le commerce ont été établis (55, 113, 232 µg pour la fluticasone). Les modifications de posologie effectuées entre les phases II et III résultent de l'optimisation des processus de fabrication.
  • +Illustration 1: Variation de la moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale de la variation du VEMS matinal de creux après 12 semaines (FAS)a
  • -FAS: Full Analysis Set;
  • -a Die Studien waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat Pulver zur Inhalation interpretiert werden
  • -Die Wirksamkeit und Sicherheit von vier Dosierungen Salmeterol xinafoat wurden in einer doppelblinden, 6-phasigen Crossover-Studie bei Patienten mit persistierendem Asthma im Vergleich zu einer Einzeldosis eines Fluticasonpropionat-MDPI und einem Fluticasonpropionat/Salmeterol-100/50 µg-Pulverinhalator als unverblindetem Vergleichspräparat beurteilt. Ziel der Studien war die Dosisfindung der Salmeterol-Komponente des Seffalair Spiromax; sie waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat/Salmeterol Pulver zur Inhalation interpretiert werden. Salmeterol wurde in Dosierungen von 6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg und 57,4 µg in Kombination mit 118 µg Fluticasonpropionat untersucht, verabreicht mittels MDPI (Nominaldosen). Die in dieser Studie verwendeten Nominaldosen für Salmeterol (6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg, 57,4 µg) weichen geringfügig ab von den Nominaldosen für die Vergleichspräparate und für die Prüfpräparate für Phase III, auf welchen die Dosisstärken und Dosierungsempfehlungen der kommerziell erhältlichen Präparate gründen (55 µg, 113 µg, 232 µg für Fluticason und 14 µg für Salmeterol). Die Präparate für Phase III und die kommerziellen Produkte wurden optimiert, um die Dosisstärken besser an die Vergleichspräparate anzupassen. In jeder Dosierphase wurde Plasma für die pharmakokinetische Charakterisierung gewonnen. Der Fluticasonpropionat/Salmeterolxinafoat-MDPI 118/13,2 µg wies im Vergleich zu den 50 µg Salmeterol im Fluticasonpropionat/Salmeterol-100/50 µg-Pulverinhalator eine ähnliche klinische Wirksamkeit bei geringerer systemischer Exposition auf (Abbildung 2).
  • -Abbildung 2: Mittlere Baseline-adjustierte FEV1 (ml) nach 12 Stunden (FAS)a
  • +FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet);
  • +a Ces études n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du propionate de fluticasone en IPM par rapport au propionate de fluticasone en poudre pour inhalation.
  • +L'efficacité et la sécurité de quatre posologies du xinafoate de salmétérol ont été étudiées dans un essai croisé de 6 phases en double aveugle chez les patients présentant un asthme persistant par rapport à un traitement de référence en mode ouvert composé d'une dose unique de propionate de fluticasone en IPM et d'une association de 100/50 µg de propionate de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent. L'objectif de ces études était de déterminer la dose du composant salmétérol de Seffalair Spiromax. Ces études n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du salmétérol par rapport au propionate de fluticasone/salmétérol en poudre pour inhalation. L'étude portait sur des doses de salmétérol de 6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg et 57,4 µg associées à 118 µg de propionate de fluticasone et administrées par IPM (doses nominales). Les doses nominales de salmétérol utilisées dans cette étude (6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg, 57,4 µg) diffèrent légèrement des doses nominales utilisées pour l'élaboration du traitement de référence et du médicament expérimental de phase III sur lesquelles les dosages et les recommandations posologiques du traitement disponible dans le commerce ont été établis (55 µg, 113 µg, 232 µg pour la fluticasone et 14 µg pour le salmétérol). Les traitements de phase III et les produits commercialisés ont été optimisés pour que les dosages soient conformes aux traitements de référence. Pour chaque phase de dosage, du plasma a été prélevé pour établir les caractéristiques pharmacocinétiques. L'association de propionate de fluticasone/xinafoate de salmétérol (118/13,2 µg) en IPM présentait une efficacité clinique similaire à celle d'une dose de 50 µg de salmétérol contenue dans un inhalateur pulvérulent de propionate de fluticasone/salmétérol (100/50 µg) pour une exposition systémique plus faible (Illustration 2).
  • +Illustration 2: VEMS (ml) moyen ajusté par rapport à la valeur initiale après 12 heures (FAS)a
  • -FS MDPI: Fluticasonpropionat/Salmeterol-Multidosen-Pulverinhalator;
  • -Fp MDPI: Fluticasonpropionat- Multidosen-Pulverinhalator;
  • -FS DPI: Fluticasonpropionat/Salmeterol-Pulverinhalator;
  • -FAS: Full Analysis Set;
  • -FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde;
  • -a Die Studien waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat/ Salmeterol Pulver zur Inhalation interpretiert werden.
  • -Studien zur Erhaltungstherapie bei Asthma
  • -Erwachsene und jugendliche Patienten ab 12 Jahren:
  • -Es wurden zwei klinische Studien der Phase III durchgeführt; 2 Studien zum Vergleich von Seffalair Spiromax mit Fluticason Spiromax alleine oder Placebo (Studie 1 und Studie 2).
  • -Studien zum Vergleich von Seffalair Spiromax mit Fluticasonpropionat alleine oder Placebo
  • -Mit Seffalair Spiromax wurden zwei doppelblinde klinische Studien im Parallelgruppen-Design durchgeführt (Studie 1 und Studie 2), an denen 1375 erwachsene und jugendliche Patienten im Alter ab 12 Jahren teilnahmen. Die Patienten hatten Asthma, das unter der bisherigen Therapie nicht optimal kontrolliert wurde und einen FEV1-Ausgangswert von 40 % bis 85 % des vorhergesagten Normwertes. Alle Behandlungen wurden als 1 Inhalation zweimal täglich mithilfe des Spiromax Inhalators verabreicht, andere Erhaltungstherapien wurden abgesetzt.
  • -Studie 1: Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-wöchige, weltweite Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit diente dem Vergleich des Fluticasonpropionat-Multidosen-Pulverinhalators (Fluticason Spiromax) 55 µg und 113 µg (1 Inhalation zweimal täglich) mit dem Fluticason/Salmeterol-Multidosen-Pulverinhalator (Seffalair Spiromax) 55/14 µg und 113/14 µg (1 Inhalation zweimal täglich) und Placebo bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit persistierendem symptomatischem Asthma, trotz Behandlung mit niedrig oder mittelhoch dosierten inhalativen Corticosteroiden oder inhalativen Corticosteroiden/LABA. Die Patienten erhielten einen einfach verblindeten Placebo-MDPI und wurden während der Run-in-Phase von ihrer ursprünglichen Therapie mit ICS auf QVAR 40 µg zweimal täglich umgestellt. Patienten, die alle Kriterien für die Randomisierung erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip einer der folgenden Behandlungen zugewiesen: 130 Patienten erhielten das Placebo, 129 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 55 µg, 130 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 113 µg, 129 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und 129 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg. Die Messungen des FEV1-Ausgangswertes waren über alle Behandlungsgruppen hinweg vergleichbar: FLUTICASON SPIROMAX 55 µg 2,132 l, FLUTICASON SPIROMAX 113 µg 2,166 l, SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg 2,302 l, SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg 2,162 l und Placebo 2,188 l. Die primären Endpunkte für diese Studie waren die Veränderung des Tal-FEV1 in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert für alle Patienten und die standardisierte Baseline-adjustierte Fläche unter der Plasmaeffekt-Zeitkurve über 12 Stunden (AUEC0-12h) für das FEV1 in Woche 12, die für eine Subgruppe von 312 Patienten analysiert wurde, die sich nach der Dosisverabreichung seriellen Spirometrien unterzogen.
  • -Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg erhielten, zeigten im Vergleich zu FLUTICASON SPIROMAX 55 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,172 l nach 12 Wochen), FLUTICASON SPIROMAX 113 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,204 l nach 12 Wochen) und Placebo (Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,053 l nach 12 Wochen) eine signifikant deutlichere Verbesserung des Tal-FEV1 (SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,319 l nach 12 Wochen und SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,315 l nach 12 Wochen). Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,266 l (95%-KI: 0,172, 0,360) bzw. 0,262 l (95%-KI: 0,168, 0,356).
  • -Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen FLUTICASON SPIROMAX 55 µg und FLUTICASON SPIROMAX 113 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,119 l (95%-KI: 0,025, 0,212) bzw. 0,151 l (95%-KI: 0,057, 0,244). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 113 µg betrug 0,111 l (95%-KI: 0,017, 0,206). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 55 µg betrug 0,147 l (95%-KI: 0,053, 0,242). Zusätzlich sind in Abbildung 3 die Ergebnisse für den FEV1-Mittelwert an den einzelnen Besuchsterminen angegeben.
  • -Abbildung 3: Veränderung des Tal-FEV1-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert an den jeweiligen Besuchsterminen nach Behandlungsgruppe, Studie 1 (FAS)
  • +FS MDPI: propionate de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent multidoseur;
  • +Fp MDPI: propionate de fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur;
  • +FS DPI: propionate de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent;
  • +FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet);
  • +VEMS: volume expiratoire maximal par seconde;
  • +a Ces études n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du salmétérol par rapport au propionate de fluticasone/salmétérol en poudre pour inhalation.
  • +Études sur le traitement d'entretien de l'asthme
  • +Patients adultes et adolescents à partir de 12 ans:
  • +Deux études cliniques de phase III ont été réalisées: ces 2 études visaient à comparer Seffalair Spiromax avec Fluticason Spiromax seul ou contre placebo (étude 1 et étude 2).
  • +Études de comparaison de Seffalair Spiromax avec le propionate de fluticasone seul ou contre placebo
  • +Deux études cliniques en double aveugle en groupes parallèles (étude 1 et étude 2) ont été menées avec Seffalair Spiromax: elles comprenaient 1375 patients adultes et adolescents âgés d'au moins 12 ans. Les patients souffraient d'asthme qui n'a pas pu être contrôlé de manière optimale par les traitements suivis jusqu'alors et une valeur initiale de VEMS de 40% à 85% de la valeur normale prévue. Tous les traitements ont été administrés par 1 inhalation deux fois par jour au moyen de l'inhalateur Spiromax et tous les autres traitements d'entretien ont été interrompus.
  • +Étude 1: cette étude mondiale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 12 semaines destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité a comparé l'inhalation de 55 µg et de 113 µg de propionate de fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur (Fluticason Spiromax) (1 inhalation deux fois par jour) et l'inhalation de l'association de 55/14 µg et 113/14 µg de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent multidoseur (Seffalair Spiromax) (1 inhalation deux fois par jour) par rapport à un placebo chez des patients adolescents et adultes atteints d'asthme symptomatique persistant malgré l'inhalation de faibles ou moyennes doses d'une corticothérapie ou d'une association de corticostéroïdes/d'agonistes β-2 adrénergiques. Les patients ont reçu un placebo en IPM en simple aveugle puis sont passés à leur traitement de base composé de 40 µg de QVAR, un CSI, deux fois par jour, pendant la période de rodage. Les patients qui remplissaient tous les critères pour la randomisation ont été assignés aléatoirement à l'un des groupes de traitement suivants: 130 patients ont reçu le placebo, 129 patients ont reçu 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 130 patients ont reçu 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 129 patients ont reçu 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 129 patients ont reçu 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX. Les mesures de la valeur initiale du VEMS étaient similaires dans tous les groupes de traitement: pour FLUTICASON SPIROMAX 55 µg: 2,132 l, pour FLUTICASON SPIROMAX 113 µg: 2,166 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg: 2,302 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: 2,162 l et pour le placebo: 2,188 l. Pour cette étude, les critères d'évaluation principaux étaient la variation par rapport à la valeur initiale du VEMS de creux à la semaine 12 pour tous les patients et l'aire normalisée sous la courbe de la période d'effet plasmatique ajustée par rapport à la valeur initiale sur 12 heures (ASCE0-12h) pour le VEMS à la semaine 12; cette ASCE a été analysée pour un sous-groupe de 312 patients qui a été soumis à des spirométries en série après administration de la dose. Les patients qui ont reçu 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX ont montré une amélioration nette et significative du VEMS de creux (55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX: variation de la moyenne des MC de 0,319 l après 12 semaines et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX variation de la moyenne des MC de 0,315 l après 12 semaines) par rapport aux patients ayant reçu 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,172 l après 12 semaines) et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,204 l après 12 semaines) et par rapport au placebo (variation de la moyenne des MC de 0,053 l après 12 semaines). La différence des moyennes estimée entre 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo étaient de 0,266 l (IC à 95%: 0,172, 0,360) ou 0,262 l (IC à 95%: 0,168, 0,356).
  • +La différence des moyennes estimée entre 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX par rapport au placebo et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX par rapport au placebo était respectivement de 0,119 l (IC à 95%: 0,025, 0,212) ou 0,151 l (IC à 95%: 0,057, 0,244). La différence des moyennes estimée entre 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,111 l (IC à 95%: 0,017, 0,206). La différence des moyennes estimée entre 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,147 l (IC à 95%: 0,053, 0,242). En outre, les résultats de la moyenne du VEMS pour chaque visite sont donnés dans l'Illustration 3.
  • +Illustration 3: Variation de la moyenne du VEMS de creux par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite par groupe de traitement, étude 1 (FAS)
  • -FAS: Full Analysis Set; FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde
  • -Im Hinblick auf die sekundären Endpunkte wurden unterstützende Wirksamkeitsnachweise für SEFFALAIR SPIROMAX im Vergleich zu Placebo erbracht, beispielsweise in Bezug auf den Wochendurchschnitt des täglichen morgendlichen Talwertes des exspiratorischen Spitzenflusses und die gesamte tägliche Anwendung von Bedarfsmedikamenten. In Studie 1 wurde der AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) für Patienten ab 18 Jahren bzw. der pädiatrische AQLQ (PAQLQ) für Patienten von 12‒17 Jahren bewertet. Die Responder-Rate wurde für beide Messinstrumente als Verbesserung des Punktwertes um 0,5 oder mehr als Grenzwert definiert. In Studie 1 lag die Responder-Rate unter den Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg oder SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg erhielten, bei 51 % bzw. 57 %, verglichen mit 40 % unter den Patienten, die das Placebo erhielten. Das Odds Ratio betrug 1,53 (95%-KI: 0,93, 2,55) bzw. 2,04 (95%-KI: 1,23, 3,41).
  • -Die Besserung der Lungenfunktion trat innerhalb von 15 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis ein (15 Minuten nach Dosisgabe lag der Unterschied bezüglich der Veränderung des LS-Mittelwertes für das FEV1 gegenüber dem Ausgangswert für SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und 113/14 µg bei 0,216 l bzw. 0,164 l im Vergleich zu Placebo; der nicht adjustierte p-Wert betrug < 0,0001 für beide Dosen im Vergleich zu Placebo. Siehe Abbildung 4).
  • -Die maximale Verbesserung des FEV1 trat im Allgemeinen innerhalb von 3 Stunden für SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und innerhalb von 6 Stunden für SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg ein. Die Verbesserungen hielten in Woche 1 und 12 über die Prüfzeit von 12 Stunden an (Abbildung 4 und Abbildung 5). Nach der ersten Dosis verbesserte sich der vor der Dosisgabe bestimmte FEV1 über die erste Behandlungswoche hinweg gegenüber dem an Tag 1 gemessenen Ausgangswert deutlich und die Verbesserung hielt während der 12 Behandlungswochen der Studie an. Für keine der SEFFALAIR SPIROMAX Dosen wurde nach 12 Behandlungswochen eine Beeinträchtigung der anhand des FEV1-Wertes beurteilten bronchienerweiternden Wirkung über 12 Stunden beobachtet.
  • -Abbildung 4: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV1-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) an Tag 1 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 1 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)
  • +FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
  • +En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, des preuves certifiées d'efficacité de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo ont été fournies, par exemple en ce qui concerne la valeur de creux matinal journalière du débit expiratoire de pointe et l'administration quotidienne totale des médicaments nécessaires. Dans l'étude 1, les patients âgés de plus de 18 ans ont rempli l'AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) et les patients âgés de 12 à 17 ans ont rempli l'AQLQ pédiatrique (PAQLQ). Le taux de répondeurs a été défini pour les deux instruments de mesure comme l'amélioration de la valeur du point de 0,5 ou plus par rapport à la limite de tolérance. Dans l'étude 1, le taux de répondeurs était de 51% ou 57% chez les patients ayant reçu respectivement 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX contre 40% chez les patients qui avaient reçu le placebo. Le rapport des cotes était égal à 1,53 (IC à 95%: 0,93, 2,55) ou 2,04 (IC à 95%: 1,23, 3,41).
  • +La fonction pulmonaire s'est améliorée en l'espace de 15 minutes après administration de la première dose (15 minutes après la prise de la dose, la différence entre la variation de la moyenne des MC pour le VEMS par rapport à la valeur initiale était de 0,216 l ou 0,164 l par rapport au placebo pour respectivement 55/14 µg et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX; la valeur p était de < 0,0001 pour les deux posologies par rapport au placebo. Voir l'Illustration 4).
  • +L'amélioration maximale du VEMS a généralement été observée dans les 3 heures pour SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg et dans les 6 heures pour SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg. Elle s'est maintenue pendant la période de test de 12 heures aux Semaines 1 et 12 (Illustrations 4 et 5). Après la dose initiale, le VEMS déterminé avant la prise de la dose s'est nettement amélioré par rapport à la valeur initiale mesurée au Jour 1 au cours de la première semaine de traitement et l'amélioration s'est poursuivie pendant les 12 semaines de traitement que comptait l'étude. Après 12 semaines de traitement, aucune atténuation de l'effet bronchodilatateur sur 12 heures mesuré par le VEMS n'a été observée avec les différentes posologies de SEFFALAIR SPIROMAX.
  • +Illustration 4: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) au Jour 1 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 1 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)
  • -FAS: Full Analysis Set; FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde
  • -Abbildung 5: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV1-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) in Woche 12 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 1 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)
  • +FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
  • +Illustration 5: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) à la Semaine 12 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 1 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)
  • -FAS: Full Analysis Set; FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde
  • -Studie 2: Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-wöchige, weltweite Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit diente dem Vergleich des Fluticasonpropionat-Multidosen-Pulverinhalators (FLUTICASON SPIROMAX) 113 µg und 232 µg (1 Inhalation zweimal täglich) mit dem Fluticason/Salmeterol-Multidosen-Pulverinhalator (SEFFALAIR SPIROMAX) 113/14 µg und 232/14 µg (1 Inhalation zweimal täglich) und Placebo bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit persistierendem symptomatischem Asthma, trotz Behandlung mit niedrig oder mittelhoch dosierten inhalativen Corticosteroiden oder inhalativen Corticosteroiden/LABA. Die Patienten erhielten einen einfach verblindeten Placebo-MDPI und wurden während der Run-in-Phase von ihrer ursprünglichen Therapie mit ICS auf FLUTICASON SPIROMAX 55 µg zweimal täglich umgestellt. Patienten, die alle Kriterien für die Randomisierung erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip einer der folgenden Behandlungen zugewiesen: 145 Patienten erhielten das Placebo, 146 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 113 µg, 146 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 232 µg, 145 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und 146 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg. Die Messungen des FEV1-Ausgangswertes waren über alle Behandlungsgruppen hinweg vergleichbar: FLUTICASON SPIROMAX 113 µg 2,069 l, FLUTICASON SPIROMAX 232 µg 2,075 l, SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg 2,157 l, SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg 2,083 l und Placebo 2,141 l. Die primären Endpunkte für diese Studie waren die Veränderung des Tal-FEV1 in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert für alle Patienten und die standardisierte Baseline-adjustierte Fläche unter der Plasmaeffekt-Zeitkurve über 12 Stunden (AUEC0-12h) für das FEV1 in Woche 12, die für eine Subgruppe von 312 Patienten analysiert wurde, die sich nach der Dosisverabreichung seriellen Spirometrien unterzogen.
  • -In dieser Studie wurden ähnliche Ergebnisse zur Wirksamkeit beobachtet, wie in Studie 1. Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg erhielten, zeigten im Vergleich zu FLUTICASON SPIROMAX 113 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,119 l nach 12 Wochen), FLUTICASON SPIROMAX 232 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,179 l nach 12 Wochen) und Placebo (Veränderung des LS-Mittelwertes von -0,004 l nach 12 Wochen) eine signifikant deutlichere Verbesserung des Tal-FEV1 (SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,271 l nach 12 Wochen und SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,272 l nach 12 Wochen). Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,274 l (95%-KI: 0,189, 0,360) bzw. 0,276 l (95%-KI: 0,191, 0,361).
  • -Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen FLUTICASON SPIROMAX 113 µg und FLUTICASON SPIROMAX 232 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,123 l (95%-KI: 0,038, 0,208) bzw. 0,183 l (95%-KI: 0,098, 0,268). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 232 µg betrug 0,093 l (95%-KI: 0,009, 0,178). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 113 µg betrug 0,152 l (95%-KI: 0,066, 0,237). Zusätzlich sind in Abbildung 6 die Ergebnisse für den FEV1-Mittelwert an den einzelnen Besuchsterminen angegeben.
  • -Abbildung 6: Veränderung des Tal-FEV1-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert an den jeweiligen Besuchsterminen nach Behandlungsgruppe, Studie 2 (FAS)
  • +FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
  • +Étude 2: cette étude mondiale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 12 semaines destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité a comparé l'inhalation de 113 µg et de 232 µg de propionate de fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur (FLUTICASON SPIROMAX) (1 inhalation deux fois par jour) et l'inhalation de l'association de 113/14 µg et 232/14 µg de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent multidoseur (SEFFALAIR SPIROMAX) (1 inhalation deux fois par jour) par rapport à un placebo chez des patients adolescents et adultes atteints d'asthme symptomatique persistant malgré l'inhalation de faibles ou moyennes doses d'une corticothérapie ou d'une association de corticostéroïdes/d'agonistes β-2 adrénergiques. Les patients ont reçu un placebo en IPM en simple aveugle puis sont passés à leur traitement de base composé de 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX, un CSI, deux fois par jour, pendant la période de rodage. Les patients qui remplissaient tous les critères pour la randomisation ont été assignés aléatoirement à l'un des groupes de traitement suivants: 145 patients ont reçu le placebo, 146 patients ont reçu 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 146 patients ont reçu 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 145 patients ont reçu 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 146 patients ont reçu 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX. Les mesures de la valeur initiale du VEMS étaient similaires dans tous les groupes de traitement: pour FLUTICASON SPIROMAX 113 µg: 2,069 l, pour FLUTICASON SPIROMAX 232 µg: 2,075 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: 2,157 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg: 2,083 l et pour le placebo: 2,141 l. Pour cette étude, les critères d'évaluation principaux étaient la variation par rapport à la valeur initiale du VEMS de creux à la semaine 12 pour tous les patients et l'aire normalisée sous la courbe de la période d'effet plasmatique ajustée par rapport à la valeur initiale sur 12 heures (ASCE0-12h) pour le VEMS à la semaine 12; cette ASCE a été analysée pour un sous-groupe de 312 patients qui a été soumis à des spirométries en série après administration de la dose.
  • +Dans cette étude, les résultats relatifs à l'efficacité étaient similaires à ceux observés dans l'étude 1. Les patients qui ont reçu 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX ont montré une amélioration nette et significative du VEMS de creux (113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX: variation de la moyenne des MC de 0,271 l après 12 semaines et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX variation de la moyenne des MC de 0,272 l après 12 semaines) par rapport aux patients ayant reçu 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,119 l après 12 semaines) et 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,179 l après 12 semaines) et par rapport au placebo (variation de la moyenne des MC de -0,004 l après 12 semaines). La différence des moyennes estimée entre 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo étaient de 0,274 l (IC à 95%: 0,189, 0,360) ou 0,276 l (IC à 95%: 0,191, 0,361).
  • +La différence des moyennes estimée entre 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX et 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX par rapport au placebo étaient de 0,123 l (IC à 95%: 0,038, 0,208) ou 0,183 l (IC à 95%: 0,098, 0,268). La différence des moyennes estimée entre 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,093 l (IC à 95%: 0,009, 0,178). La différence des moyennes estimée entre 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,152 l (IC à 95%: 0,066, 0,237). En outre, les résultats de la moyenne du VEMS pour chaque visite sont donnés dans l'Illustration 6.
  • +Illustration 6: variation de la moyenne du VEMS de creux par rapport à la valeur initiale à chaque visite selon le groupe de traitement, étude 2 (FAS)
  • -FAS: Full Analysis Set; FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde
  • -Im Hinblick auf die sekundären Endpunkte wurden unterstützende Wirksamkeitsnachweise für SEFFALAIR SPIROMAX im Vergleich zu Placebo erbracht, beispielsweise in Bezug auf den Wochendurchschnitt des täglichen morgendlichen Talwertes des exspiratorischen Spitzenflusses und die gesamte tägliche Anwendung von Bedarfsmedikamenten. Unter den mit SEFFALAIR SPIROMAX behandelten Patienten brach ein geringerer Anteil die Studie aufgrund einer Verschlimmerung des Asthmas ab, als unter den Patienten, die das Placebo erhielten. In Studie 2 wurde der AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) für Patienten ab 18 Jahren bzw. der pädiatrische AQLQ (PAQLQ) für Patienten von 12‒17 Jahren bewertet. Die Responder-Rate wurde für beide Messinstrumente als Verbesserung des Punktwertes um 0,5 oder mehr als Grenzwert definiert. In Studie 2 lag die Responder-Rate unter den Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg oder SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg erhielten, bei 48 % bzw. 41 %, verglichen mit 27 % unter den Patienten, die das Placebo erhielten. Das Odds Ratio betrug 2,59 (95%-KI: 1,56, 4,31) bzw. 1,94 (95%-KI: 1,16, 3,23).
  • -Die Besserung der Lungenfunktion trat innerhalb von 15 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis ein (15 Minuten nach Dosisgabe lag der Unterschied bezüglich der Veränderung des LS-Mittelwertes für das FEV1 gegenüber dem Ausgangswert für SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und 232/14 µg bei 0,160 l bzw. 0,187 l im Vergleich zu Placebo; der nicht adjustierte p-Wert betrug < 0,0001 für beide Dosen im Vergleich zu Placebo). Die maximale Verbesserung des FEV1 trat in beiden SEFFALAIR SPIROMAX Dosisgruppen im Allgemeinen innerhalb von 3 Stunden ein. Die Verbesserungen hielten in Woche 1 und 12 über die Prüfzeit von 12 Stunden an (Abbildung 7 und Abbildung 8). Nach der ersten Dosis verbesserte sich der vor der Dosisgabe bestimmte FEV1 über die erste Behandlungswoche hinweg gegenüber dem an Tag 1 gemessenen Ausgangswert deutlich und die Verbesserung hielt während der 12 Behandlungswochen der Studie an. Für keine der SEFFALAIR SPIROMAX Dosen wurde nach 12 Behandlungswochen eine Beeinträchtigung der anhand des FEV1-Wertes beurteilten bronchienerweiternden Wirkung über 12 Stunden beobachtet.
  • -Abbildung 7: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV1-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) an Tag 1 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 2 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)
  • +FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
  • +En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, des preuves certifiées d'efficacité de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo ont été fournies, par exemple en ce qui concerne la valeur de creux matinal journalière du débit expiratoire de pointe et l'administration quotidienne totale des médicaments nécessaires. Une proportion plus faible de patients traités par SEFFALAIR SPIROMAX a quitté l'étude en raison d'une aggravation de leur asthme que de patients ayant reçu le placebo. Dans l'étude 2, les patients âgés de plus de 18 ans ont rempli l'AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) et les patients âgés de 12 à 17 ans ont rempli l'AQLQ pédiatrique (PAQLQ). Le taux de répondeurs a été défini pour les deux instruments de mesure comme l'amélioration de la valeur du point de 0,5 ou plus par rapport à la limite de tolérance. Dans l'étude 2, le taux de répondeurs était de 48% ou 41% chez les patients ayant reçu respectivement 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232/14 µg DE SEFFALAIR SPIROMAX contre 27% chez les patients qui avaient reçu le placebo. Le rapport des cotes était égal à 2,59 (IC à 95%: 1,56, 4,31) ou 1,94 (IC à 95%: 1,16, 3,23).
  • +La fonction pulmonaire s'est améliorée en l'espace de 15 minutes après administration de la première dose (15 minutes après la prise de la dose, la différence entre la variation de la moyenne des MC pour le VEMS par rapport à la valeur initiale était de 0,160 l ou 0,187 l par rapport au placebo pour respectivement 113/14 µg et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX; la valeur p était de < 0,0001 pour les deux posologies par rapport au placebo). L'amélioration maximale du VEMS a généralement été observée dans les 3 heures pour les deux posologies de SEFFALAIR SPIROMAX. Elle s'est maintenue pendant la période de test de 12 heures aux Semaines 1 et 12 (Illustrations 7 et 8). Après la dose initiale, le VEMS déterminé avant la prise de la dose s'est nettement amélioré par rapport à la valeur initiale mesurée au Jour 1 au cours de la première semaine de traitement et l'amélioration s'est poursuivie pendant les 12 semaines de traitement que comptait l'étude. Après 12 semaines de traitement, aucune atténuation de l'effet bronchodilatateur sur 12 heures mesuré par le VEMS n'a été observée avec les différentes posologies de SEFFALAIR SPIROMAX.
  • +Illustration 7: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) au Jour 1 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 2 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)
  • -FAS: Full Analysis Set; FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde
  • -Abbildung 8: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV1-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) in Woche 12 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 2 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)
  • +FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
  • +Illustration 8: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) à la Semaine 12 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 2 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)
  • -FAS: Full Analysis Set; FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde
  • -Fluticasonpropionat (FP)-haltige Arzneimittel zur Behandlung von Asthma während der Schwangerschaft
  • -In einer retrospektiven, epidemiologischen Kohortenbeobachtungsstudie wurde das Risiko erheblicher angeborener Missbildungen (EAM) nach einer Exposition gegenüber inhalativem FP allein und Salmeterol-FP im ersten Trimenon im Vergleich zu nicht-FP-haltigen ICS (Inhaled Corticosteroids)-Präparaten anhand elektronischer Patientenakten aus UK ausgewertet. Bei dieser Studie wurde kein Placebovergleich eingeschlossen.
  • -In der Asthmakohorte der 5362 Schwangerschaften mit ICS-Exposition im ersten Trimenon wurden 131 diagnostizierte EAM identifiziert. Bei 1612 (30%) hatte eine Exposition gegenüber FP oder Salmeterol-FP stattgefunden, mit 42 diagnostizierten Fällen von EAM. Die adjustierte Odds-Ratio für eine innerhalb eines Jahres diagnostizierte EAM unter FP-Exposition vs nicht-FP ICS-Exposition betrug 1,1 (95%-KI: 0,5–2,3) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 2, und 1,2 (95%-KI: 0,7–2,0) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 3 oder höher. Es wurde kein Unterschied bezüglich des EAM-Risikos bei FP-Exposition allein im Vergleich zu Salmeterol-FP-Exposition im ersten Trimenon festgestellt. Das absolute Risiko für EAM über alle Schweregrade der Asthmaerkrankung lag bei 2,0 bis 2,9 pro 100 Schwangerschaften mit FP-Exposition, was vergleichbar ist mit den Resultaten einer Studie bei 15'840 Schwangerschaften ohne Exposition gegenüber Asthmamedikamenten aus der «General Practice Research Database» (2,8 EAM pro 100 Schwangerschaften).
  • -Pharmakokinetik
  • -Die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat war nach der inhalativen Verabreichung des Kombinationspräparates in therapeutischen Dosierungen vergleichbar mit derjenigen nach Verabreichung der betreffenden Monopräparate. Aus diesem Grunde wird die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen separat beschrieben.
  • -In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2× täglich 50 μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1× täglich 400 mg; oral) für die Dauer von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-Intervall (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
  • +FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde
  • +Médicaments contenant du propionate de fluticasone (PF) dans le traitement de l'asthme pendant la grossesse
  • +Une étude observationnelle épidémiologique de cohorte, réalisée de façon rétrospective à partir de dossiers électroniques de patients au Royaume-Uni, a analysé le risque de malformations congénitales majeures (MCM) après l'exposition, au cours du premier trimestre de la grossesse, à l'inhalation de PF seul ou l'inhalation d'une association de salmétérol/PF en comparaison avec un CSI (corticostéroïde inhalé) sans PF. Cette étude n'a inclus aucun groupe de comparaison sous placebo.
  • +131 MCM diagnostiquées ont été identifiées sur 5362 grossesses avec exposition aux CSI au cours du premier trimestre de la grossesse dans la cohorte des asthmatiques. 1612 femmes (30%) avaient été exposées au PF ou au salmétérol/PF, avec 42 cas diagnostiqués de MCM. L'odds ratio ajusté pour une MCM diagnostiquée en l'espace d'un an sous exposition au PF versus CSI sans PF était de 1,1 (IC à 95%: 0,5 à 2,3) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au 2e palier d'après la GINA, et de 1,2 (IC à 95%: 0,7 à 2,0) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au palier 3 ou supérieur d'après la GINA. Aucune différence du risque de MCM n'a été constatée entre l'exposition au PF seul et l'exposition au salmétérol/PF dans le premier trimestre de la grossesse. Le risque absolu de MCM quel que soit le degré de sévérité de l'asthme était de 2,0 à 2,9 cas pour 100 grossesses avec exposition au PF. Ce taux est comparable à celui observé dans une étude portant sur 15'840 grossesses sans exposition aux médicaments anti-asthmatiques, documentées dans la «General Practice Research Database» (2,8 MCM pour 100 grossesses).
  • +Pharmacocinétique
  • +Après inhalation de l'association médicamenteuse aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de chacun des deux principes actifs, à savoir le salmétérol et le propionate de fluticasone, a été comparable à celle enregistrée après administration isolée de chacun des deux composants. C'est pourquoi la pharmacocinétique de ces deux substances est décrite séparément.
  • +Dans une étude d'interactions avec plan d'étude croisé, contrôlée contre placebo, dans laquelle 15 volontaires sains ont été examinés, l'administration simultanée de salmétérol (50 μg 2× par jour; en inhalation) et de l'inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg 1× par jour; voie orale) pendant une durée de 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (multiplication par 1,4 de la Cmax et par 15 de l'AUC). Aucune augmentation de l'accumulation du salmétérol n'a été constatée lors d'une administration de doses répétées. Chez 3 volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole a été arrêtée en raison d'un allongement de l'intervalle QTc accompagné d'une tachycardie sinusale. Chez les 12 autres volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole n'a pas entraîné d'effet statistiquement significatif sur le pouls, la kaliémie ou l'intervalle QTc (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
  • -Salmeterol: eine effektive Bronchodilatation (Verbesserung des FEV1 ≥15%) tritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein; mit der maximalen Wirkung ist nach etwa 3 Stunden zu rechnen und die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden.
  • -Salmeterol-xinafoat, ein ionisches Salz, dissoziiert in Lösung so, dass der Salmeterol- und der 1-Hydroxy-2-naphtolsäure-Anteil unabhängig voneinander resorbiert, verteilt, metabolisiert und eliminiert werden. Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb steht der Plasmaspiegel nicht in Relation zur therapeutischen Wirkung.
  • -Fluticason-propionat: die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativ verabreichtem Fluticason-propionat variiert bei gesunden Probanden je nach verwendeter Darreichungsform zwischen 10-30% der nominalen Dosis. Die zu Beginn raschere und in der Folge verlangsamte systemische Resorption der Substanz erfolgt vorwiegend über die Lunge. Der Rest der inhalierten Dosis kann verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und dem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus – und damit einer oralen Bioverfügbarkeit von unter 1% - nur minimal zur systemischen Exposition bei. Mit der Erhöhung der inhalativen Dosis kommt es zu einem linearen Anstieg der systemischen Exposition.
  • +Salmétérol: Une bronchodilatation efficace (amélioration du VEMS ≥15%) est obtenue au bout de 10 à 20 minutes après l'inhalation; il faut s'attendre à l'effet maximal au bout de 3 heures environ et la durée d'action est d'au moins 12 heures.
  • +Mis en solution, le xinafoate de salmétérol, un sel ionique, se dissocie de sorte que la fraction de salmétérol et celle d'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque sont absorbées, distribuées, métabolisées et éliminées indépendamment l'une de l'autre. Le salmétérol agit localement dans le poumon. C'est pourquoi il n'existe pas de corrélation entre le taux plasmatique et l'effet thérapeutique.
  • +Propionate de fluticasone: Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du propionate de fluticasone administré en inhalation varie de 10 à 30% de la dose nominale, selon la forme galénique utilisée. L'absorption systémique de la substance est essentiellement pulmonaire, cette absorption étant assez rapide initialement, puis plus lente. Le reste de la dose inhalée peut être dégluti, mais ne contribue que très peu à l'exposition systémique en raison de la faible solubilité dans l'eau et de l'important effet de premier passage qui fait que la biodisponibilité orale est inférieure à 1%. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec la dose inhalée.
  • -Salmeterol: es existieren nur wenige Untersuchungen über die Pharmakokinetik von inhaliertem Salmeterol, da technische Schwierigkeiten bei der Messung der sehr geringen Plasmakonzentration (weniger als 200 pg/ml) nach therapeutischer Dosierung bestehen. Nach chronischer Verabreichung einer inhalativen Dosis von 50 μg Salmeterol (in Pulverform) 2-mal täglich, konnte Salmeterol bei 7 Asthmatikern im Plasma innerhalb von 5 bis 45 Minuten nachgewiesen werden. Die Plasmaspiegel waren dabei sehr niedrig, die mittleren maximalen Konzentrationen lagen bei 167 pg/ml nach 20 Minuten und nach wiederholten Dosen wurde keine Akkumulation festgestellt. Die Bindung von Salmeterol an menschliche Plasmaproteine (in vitro) betrug durchschnittlich 96% und dies über einen Konzentrationsbereich von 8 bis 7722 ng/ml, also bei bedeutend höheren Konzentrationen als denjenigen, welche nach therapeutischen Dosen erreicht werden.
  • -Fluticason-propionat: Die Verteilung von Fluticason-propionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min), ein grosses Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 8 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (91%).
  • -Salmeterol/Fluticason-propionat: Eine Populationspharmakokinetik-Analyse, in welcher Daten von 350 asthmatischen Probanden aus neun kontrollierten klinischen Studien verwendet wurden, zeigte keine klinisch relevante Beeinflussung von Alter, Geschlecht, Rasse, Gewicht, Body Mass Index oder FEV1 (% des vorausgesagten Wertes) auf die scheinbare Clearance und das scheinbare Verteilungsvolumen von Fluticason-propionat und Salmeterol.
  • -In klinischen Studien von bis zu 12-wöchiger Dauer wurden keine Unterschiede zwischen einer Salmeterol/Fluticason-propionat-Kombination und Fluticason-propionat Monotherapie hinsichtlich Effekte auf die HHN-Achse beobachtet.
  • -Metabolismus
  • -Salmeterol: Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.
  • -Nach einer üblichen Dosis von Salmeterol kann Hydroxynaphtolsäure (Xinafoat) im Kreislauf nachgewiesen werden. Dieser Anteil weist jedoch keine ersichtliche pharmakologische Aktivität auf. Die Plasmaproteinbindung von Xinafoat ist mit über 99% sehr hoch und die Halbwertszeit beträgt ca. 12 Tage.
  • -Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
  • -Fluticason-propionat: Fluticason-propionat wird sehr rasch aus der systemischen Zirkulation entfernt, hauptsächlich durch Metabolisierung zu einem inaktiven Carbonsäurederivat mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4.
  • -Elimination
  • -Salmeterol: Die hydroxylierte Salmeterol-Base wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Weder im Urin noch in den Faeces wurden signifikante Mengen unveränderter Salmeterol-Base nachgewiesen. Die terminale Halbwertszeit von Salmeterol nach Inhalation mit Seffalair Spiromax betrug ungefähr 12.6 Stunden.
  • -Fluticason-propionat: Die renale Clearance von Fluticason-propionat ist vernachlässigbar (<0,2%) und weniger als 5% beim Metaboliten. Die terminale Halbwertszeit von Fluticason-propionat nach Inhalation mit Seffalair Spiromax betrug ungefähr 10.8 Stunden.
  • -Kinetik spezieller Patientengruppen
  • -Aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit (<1%) und der sehr geringen renalen Ausscheidung (<0,2%) ist bei Patienten mit schwerem Asthma oder mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht mit einem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition zu rechnen.
  • -Präklinische Daten
  • -Sowohl Salmeterol xinafoat wie auch Fluticason-propionat wurden in Toxizitätsstudien bei verschiedenen Spezies eingehend untersucht. Toxische Wirkungen traten nur in Dosierungen auf, welche weit über den für die Anwendung am Menschen empfohlenen Dosierungen lagen, und zeigten die für potente β2-Agonisten und Kortikosteroide zu erwartenden Effekte.
  • -Weder Salmeterol noch Fluticason-propionat haben ein genotoxisches Potential.
  • -Salmeterol verursachte in Langzeitstudien gutartige Tumore der glatten Muskulatur im Mesovarium der Maus und im Uterus der Ratte. Da Nagetiere als sehr anfällig für die Entwicklung dieser Art von Tumoren gelten, wird Salmeterol dennoch als nicht onkogen beim Menschen betrachtet.
  • -Eine Verabreichung der Kombination von Salmeterol und Fluticason-propionat führte zu kardiovaskulären Interaktionen in hohen Dosen. Bei Ratten trat vorübergehend eine Myocarditis des Vorhofs sowie eine fokale Arteriitis der Herzkranzgefässe auf, welche bei einer angemessenen Dosierung wieder verschwanden. Die Herzfrequenzsteigerung bei Hunden war nach Ko-administration beider Substanzen grösser als nach einer Verabreichung von Salmeterol alleine. Beim Menschen wurden keine klinisch signifikanten, schwerwiegenden unerwünschten kardialen Wirkungen beobachtet.
  • -Die Ko-administration beider Substanzen hatte keinen Einfluss auf andere toxische Wirkung der Substanzklassen.
  • -Umfassende Erfahrungen aus der Klinik haben gezeigt, dass die oben beschriebenen toxischen Effekte bei einer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen nicht aufgetreten sind.
  • -Reproduktionstoxizität
  • -Fluticasonpropionat, subkutan verabreicht in Dosen bis zu 50 µg/kg/Tag (bis zu 100 µg/kg/Tag bei männlichen Ratten vor Tag 36) beeinflusste die Fruchtbarkeit oder das Paarungsverhalten der F0- und F1-Generation bei Ratten nicht; dies bei einer Verabreichung während der Gametogenese, Paarung, Trächtigkeit, Geburt und Säugezeit.
  • -Bei männlichen und weiblichen Ratten, die während der Gametogenese oral mit Salmeterol xinafoat in einer Maximaldosierung von 2 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde keine Wirkung auf die Fertilität festgestellt. Eine gleichwertige orale Fertilitätsstudie mit Salmeterolbase in einer hohen Dosierung von 10 mg/kg/Tag zeigte ebenfalls keinen Einfluss.
  • -Sonstige Hinweise
  • -Haltbarkeit
  • -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
  • -Den Inhalator erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch aus dem Beutel nehmen. Nach Anbruch innert 30 Tagen aufbrauchen.
  • -Besondere Lagerungshinweise
  • -In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
  • -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
  • -Hinweise für die Handhabung
  • -Seffalair Spiromax soll in geschlossenem Zustand aufbewahrt und die gelbe Verschlusskappe zur Freisetzung einer Dosis nur unmittelbar vor Gebrauch geöffnet werden.
  • -Der Inhalator ist nicht wiederverwendbar und soll nicht in Einzelteile zerlegt werden.
  • -Eine genaue Gebrauchsanleitung ist in die Patienteninformation integriert.
  • -Zulassungsnummer
  • +Salmétérol: Il n'existe que peu d'études concernant la pharmacocinétique du salmétérol inhalé, car les concentrations plasmatiques atteintes aux doses thérapeutiques sont très faibles (inférieures à 200 pg/ml), ce qui rend un dosage techniquement difficile. Après l'administration chronique d'une dose inhalée de 50 µg de salmétérol (sous forme de poudre) deux fois par jour, du salmétérol a été décelé en l'espace de 5 à 45 minutes dans le plasma chez 7 asthmatiques. Les taux plasmatiques retrouvés étaient très faibles, les concentrations maximales moyennes, établies au bout de 20 minutes, étaient de 167 pg/ml environ; aucune accumulation de salmétérol n'a été constatée après l'administration de doses répétées. La liaison du salmétérol aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 96% (in vitro), et ce sur un éventail de concentrations allant de 8 à 7722 ng/ml, c'est-à-dire à des concentrations nettement plus élevées que celles obtenues aux doses thérapeutiques.
  • +Propionate de fluticasone: La distribution du propionate de fluticasone se caractérise par une clairance plasmatique élevée (1150 ml/min), par un volume de distribution important à l'état d'équilibre (environ 300 l) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est élevé (91%).
  • +Salmétérol/propionate de fluticasone: Une analyse pharmacocinétique de population ayant utilisé des données de 350 sujets asthmatiques issues de neuf études cliniques contrôlées n'a montré aucune influence cliniquement pertinente de l'âge, du sexe, de la race, du poids, de l'indice de masse corporelle (IMC) ou du VEMS (% de la valeur prédite) sur la clairance apparente et sur le volume apparent de distribution du propionate de fluticasone et du salmétérol.
  • +Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 12 semaines, aucune différence entre une association de salmétérol/propionate de fluticasone et une monothérapie par le propionate de fluticasone n'a été observée concernant les effets sur l'axe HHS.
  • +Métabolisme
  • +Salmétérol: Le salmétérol-base est métabolisé quasi intégralement par hydroxylation au moyen de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4 en α-hydroxysalmétérol. Une étude dans laquelle des sujets sains ont reçu à plusieurs reprises des doses de salmétérol et d'érythromycine n'a cependant révélé, à une posologie de 500 mg d'érythromycine trois fois par jour, aucune différence clinique significative au niveau des effets sur la pharmacodynamique.
  • +Après l'administration d'une dose usuelle de salmétérol, de l'acide hydroxynaphtoïque (xinafoate) peut être décelé dans la circulation. Cependant, cette fraction n'a pas d'activité pharmacologique décelable. Le taux de liaison du xinafoate aux protéines plasmatiques est très élevé (plus de 99%) et la demi-vie est d'environ 12 jours.
  • +Une étude d'interactions entre le salmétérol et le kétoconazole a révélé par contre une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
  • +Propionate de fluticasone: Le propionate de fluticasone est très rapidement éliminé de la circulation systémique, essentiellement en étant métabolisé, par l'intermédiaire de l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, en un dérivé acide carboxylique inactif.
  • +Élimination
  • +Salmétérol: Le salmétérol-base hydroxylé est essentiellement éliminé dans les fèces. Une quantité notable de salmétérol-base sous forme inchangée n'a été démontrée ni dans les urines, ni dans les fèces. La demi-vie d'élimination terminale du salmétérol après inhalation de Seffalair Spiromax est d'environ 12,6 heures.
  • +Propionate de fluticasone: La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (<0,2%) et celle de son métabolite inférieure à 5%. La demi-vie d'élimination terminale du propionate de fluticasone après inhalation de Seffalair Spiromax était d'environ 10,8 heures.
  • +Cinétique pour certains groupes de patients
  • +En raison de la faible biodisponibilité orale (<1%) et de l'élimination rénale minime (<0,2%), il n'y a pas lieu de craindre une augmentation significative de l'exposition systémique chez les patients souffrant d'asthme sévère ou de troubles de la fonction hépatique ou rénale.
  • +Données précliniques
  • +On a mené des études approfondies, chez diverses espèces animales, pour évaluer la toxicité du xinafoate de salmétérol et du propionate de fluticasone. Des effets toxiques n'ont été observés qu'à des doses dépassant largement les doses recommandées chez l'homme. Il s'agissait des effets prévisibles des agonistes β2-adrénergiques puissants et des corticoïdes.
  • +Ni le salmétérol ni le propionate de fluticasone n'ont de potentiel génotoxique.
  • +Dans les études de longue durée, le salmétérol a induit des tumeurs bénignes de la musculature lisse du mésovarium chez la souris et de l'utérus chez la rate. Comme les rongeurs sont considérés comme fortement prédisposés au développement des tumeurs de ce type, le salmétérol n'est cependant pas considéré comme oncogène chez l'homme.
  • +L'administration concomitante de salmétérol et de propionate de fluticasone à fortes doses a provoqué des interactions cardiovasculaires. Des rats ont présenté, temporairement, une myocardite auriculaire et une artérite coronaire focale, qui ont disparu après réduction des doses. Chez les chiens, l'augmentation de la fréquence cardiaque a été plus importante après l'administration concomitante des deux substances qu'après l'administration de salmétérol seul. Chez l'homme, on n'a pas observé d'effets indésirables cardiaques cliniquement significatifs, graves.
  • +L'administration simultanée des deux substances n'a pas modifié les autres effets toxiques des classes de substances.
  • +L'importante expérience acquise en clinique a montré que les effets toxiques décrits plus haut ne surviennent pas après l'utilisation des posologies recommandées.
  • +Toxicité sur la reproduction
  • +Le propionate de fluticasone administré par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 50 µg/kg/jour (jusqu'à 100 µg/kg/jour chez des rats mâles avant le jour 36) n'a influencé ni la fertilité, ni le comportement d'accouplement des rats des générations F0 et F1; le médicament a été administré pendant les périodes de gamétogenèse, d'accouplement, de gestation, de mise bas et d'allaitement.
  • +Aucun effet sur la fertilité n'a été constaté chez des rats mâles et femelles traités pendant la période de gamétogenèse par des doses orales de xinafoate de salmétérol allant jusqu'à 2 mg/kg/jour. Une étude similaire sur la fertilité après administration orale de salmétérol-base à la dose élevée de 10 mg/kg/jour n'a pas non plus révélé une influence.
  • +Remarques particulières
  • +Stabilité
  • +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
  • +Sortir l'inhalateur du sachet au dernier moment, juste avant la première utilisation. Après ouverture, vider l'inhalateur sous 30 jours.
  • +Remarques particulières concernant le stockage
  • +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et à température ambiante (15-25°C).
  • +Conserver hors de la portée des enfants.
  • +Remarques concernant la manipulation
  • +Conserver Seffalair Spiromax en position fermée et n'ouvrir le clapet jaune permettant la libération d'une dose que juste avant utilisation.
  • +L'inhalateur n'est pas réutilisable et ne doit pas être démonté en pièces détachées.
  • +Un mode d'emploi précis est intégré dans l'information destinée aux patients.
  • +Numéro d’autorisation
  • -Packungen
  • -Seffalair Spiromax 55/14: Multidosen-Pulverinhalator zu 60 Inhalationen zu je 14 μg Salmeterol und 55 μg Fluticason-propionat, B.
  • -Seffalair Spiromax 113/14: Multidosen-Pulverinhalator zu 60 Inhalationen zu je 14 μg Salmeterol und 113 μg Fluticason-propionat, B.
  • -Seffalair Spiromax 232/14: Multidosen-Pulverinhalator zu 60 Inhalationen zu je 14 μg Salmeterol und 232 μg Fluticason-propionat, B.
  • -Zulassungsinhaberin
  • +Présentation
  • +Seffalair Spiromax 55/14: Inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 inhalations de 14 μg de salmétérol et 55 μg de propionate de fluticasone, B.
  • +Seffalair Spiromax 113/14: Inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 inhalations de 14 μg de salmétérol et 113 μg de propionate de fluticasone, B.
  • +Seffalair Spiromax 232/14: Inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 inhalations de 14 μg de salmétérol et 232 μg de propionate de fluticasone, B.
  • +Titulaire de l’autorisation
  • -Stand der Information
  • -März 2021.
  • -Interne Versionsnummer: 1.6
  • +Mise à jour de l’information
  • +Mars 2021.
  • +Numéro de version interne: 1.6
2025 Â©ywesee GmbH
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