• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern:Lactose-Monohydrat 120,8 mg
• -Mikrokristalline Cellulose (E460)Crospovidon (E1202)Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)Magnesiumstearat (E470b)
• -Filmüberzug:Poly(vinylalkohol) (E1203)Talkum (E553b)Macrogol 3350 (E1521)Titandioxid (E171)Gelbes Eisenoxid (E172)
• +Excipients
• +Noyau du comprimé
• +Lactose monohydraté
• +Cellulose microcristalline (E460(i))
• +Crospovidone de type B (E1202)
• +Silice colloïdale anhydre (E551)
• +Stéarate de magnésium (E470b)
• +Pelliculage
• +Alcool polyvinylique (E1203)
• +Talc (E553b)
• +Macrogol 3350 (E1521)
• +Dioxyde de titane (E171)
• +Oxyde de fer jaune (E172)
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Doptelet wird angewendet zur Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist.
• -Doptelet ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, die unzureichend auf mindestens eine vorherige Behandlung angesprochen haben (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Die Behandlung sollte von einem mit hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt iniziiert und überwacht werden. Doptelet sollte zur gleichen Tageszeit (z. B. morgens oder abends) zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, auch wenn die Dosis weniger häufig als einmal täglich eingenommen wird.
• -Chronische Lebererkrankung
• -Vor der Einnahme von Doptelet und am Tag eines Eingriffs müssen die Thrombozytenwerte bestimmt werden, damit sichergestellt ist, dass es bei den in den Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen» genannten Patientenpopulationen zu einer angemessenen Erhöhung der Thrombozytenwerte kommt und nicht zu einer unerwartet hohen Erhöhung der Thrombozytenwerte.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Tagesdosis von Avatrombopag basiert auf den Thrombozytenwerten des Patienten (siehe Tabelle 1). Die Einnahme sollte 10 bis 13 Tage vor dem geplanten Eingriff begonnen werden. Der Patient sollte sich dem Eingriff 5 bis 8 Tage nach der letzten Einnahme von Avatrombopag unterziehen.
• -Tabelle 1: Empfohlene Tagesdosis bei Avatrombopag
• -Thrombozytenwert (x109/l) Einmal tägliche Einnahme Anwendungsdauer
• -< 40 60 mg (drei Tabletten mit je 20 mg) 5 Tage
• -≥ 40 bis < 50 40 mg (zwei Tabletten mit je 20 mg) 5 Tage
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Doptelet est indiqué dans le traitement de la thrombocytopénie sévère chez les patients adultes atteints d’une maladie hépatique chronique pour lesquels une procédure invasive est programmée.
• +Doptelet est indiqué dans le traitement de la thrombopénie immunitaire (TPI) primaire chronique chez les patients adultes réfractaires aux autres traitements (voir rubrique « Efficacité clinique »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies. Doptelet doit être pris à heure fixe (le matin ou le soir, par exemple), pendant un repas, y compris lorsque la dose est prise moins d’une fois par jour.
• +Maladie hépatique chronique
• +Il convient de procéder à une numération plaquettaire avant l’administration de Doptelet ainsi que le jour de la procédure afin d’assurer une augmentation adéquate des plaquettes et d’exclure une augmentation anormalement élevée et inattendue des plaquettes dans les populations de patients spécifiées aux rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions ».
• +Posologie usuelle
• +La dose journalière recommandée d’avatrombopag dépend de la numération plaquettaire du patient (voir Tableau 1). L’administration du médicament doit débuter 10 à 13 jours avant la procédure programmée. Le patient subira la procédure 5 à 8 jours après la dernière dose d’avatrombopag.
• +Tableau 1 : Dose journalière recommandée d’avatrombopag
• +Numération plaquettaire (× 109/l) Une dose par jour Durée du traitement
• +< 40 60 mg (trois comprimés de 20 mg) 5 jours
• +≥ 40 à < 50 40 mg (deux comprimés de 20 mg) 5 jours
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Therapiedauer
• -Aufgrund begrenzter Informationen sollte Avatrombopag nicht länger als 5 Tage eingenommen werden.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis ausgelassen wird, muss diese eingenommen werden, sobald daran gedacht wird. Es sollten allerdings nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden.
• -Chronische Immunthrombozytopenie
• -Um das Blutungsrisiko zu reduzieren, ist die niedrigste Doptelet-Dosis zu verwenden, die zur Erreichung und Aufrechterhaltung einer Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l erforderlich ist. Avatrombopag darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl angewendet werden. In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Avatrombopag an und fielen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen ab.
• -Anfängliche Dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Doptelet beträgt 20 mg (1 Tablette) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Für Patienten die mittelstarke oder starke duale Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5, oder mittelstarke oder starke Hemmer von CYP2C9 einnehmen muss die Anfangsdosis angepasst werden (SieheTabelle 4 und Rubrik «Interaktionen»).
• -Ãœberwachung und Dosierungsanpassung
• -Nach Einleitung der Therapie ist der Thrombozytenwert wöchentlich mindestens einmal zu beurteilen, bis ein stabiler Wert zwischen ≥ 50 × 109/l und ≤ 150 × 109/l erreicht wurde. Bei Patienten, die Avatrombopag nur ein- oder zweimal wöchentlich erhalten, sind in den ersten Therapiewochen die Thrombozytenwerte zweimal pro Woche zu überprüfen. Eine zweimal wöchentliche Kontrolle ist auch nach Dosisanpassungen im Verlauf der Therapie erforderlich.
• -Aufgrund des möglichen Risikos für Thrombozytenwerte über 400 × 109/l in den ersten Therapiewochen sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome einer Thrombozytose überwacht werden. Nach Erreichen stabiler Thrombozytenwerte sind diese mindestens einmal im Monat zu überprüfen. Nach Absetzen von Avatrombopag sollten die Thrombozytenwerte für mindestens 4 Wochen einmal wöchentlich bestimmt werden.
• -Die Dosisanpassungen (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3) basieren auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl. Eine Tagesdosis von 40 mg (2 Filmabletten) darf nicht überschritten werden.
• -Tabelle 2: Anpassung der Avatrombopag-Dosis bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• -Thrombozytenwert (x 109/l) Dosisanpassung oder Massnahme
• -< 50 nach mindestens 2 Behandlungswochen mit Doptelet • Erhöhung um eine Dosisstufe entspr. Tabelle 3. • Nach einer Wartezeit von 2 Wochen die Wirkung dieses Dosisschemas und etwaiger folgender Dosisanpassungen überprüfen.
• -> 150 und ≤ 250 • Verringerung um eine Dosisstufe entspr. Tabelle 3. • Nach einer Wartezeit von 2 Wochen die Wirkung dieses Dosisschemas und etwaiger folgender Dosisanpassungen überprüfen.
• -> 250 • Doptelet aussetzen. • Erhöhung der Thrombozytenkontrolle auf zweimal wöchentlich. • Sobald die Thrombozytenzahl weniger als 100 x 109/l beträgt, Verringerung um eine Dosisstufe entspr. Tabelle 3 und Wiederaufnahme der Behandlung.
• -< 50 nach 4 Behandlungswochen mit Doptelet 40 mg einmal täglich • Doptelet absetzen.
• -> 250 nach 2 Behandlungswochen mit Doptelet 20 mg pro Woche • Doptelet absetzen.
• +Pour assurer la traçabilité des médicaments produits par biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
• +Durée du traitement
• +En raison du manque d’informations disponibles, il n’est pas recommandé de prendre de l’avatrombopag pendant plus de 5 jours.
• +Prise retardée
• +En cas d’oubli d’une dose, les patients doivent prendre la dose d’avatrombopag qu’ils ont oubliée dès qu’ils s’en rendent compte. Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée et doivent prendre la dose suivante conformément à leur schéma posologique en cours.
• +Thrombopénie immunitaire chronique
• +Il convient d’utiliser la plus faible dose de Doptelet permettant d’obtenir et de maintenir une numération plaquettaire ≥ 50 × 109/l qui est nécessaire pour réduire le risque d’hémorragie. Ne pas utiliser l’avatrombopag pour normaliser la numération plaquettaire. Dans les études cliniques, les numérations plaquettaires ont généralement augmenté dans la semaine qui a suivi l’instauration de l’avatrombopag et ont diminué 1 à 2 semaines après son arrêt.
• +Schéma posologique initial
• +La dose initiale recommandée de Doptelet est de 20 mg (1 comprimé) une fois par jour, pendant un repas. Pour les patients prenant des inducteurs doubles modérés ou forts ou des inhibiteurs doubles modérés ou forts du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou des inhibiteurs modérés ou forts du CYP2C9, la dose initiale doit être ajustée (voir tableau 4 et rubrique « Interactions »).
• +Surveillance et adaptation posologique
• +Après l’instauration du traitement, il convient de mesurer la numération plaquettaire au moins une fois par semaine jusqu’à l’obtention d’un taux stable ≥ 50 × 109/l et ≤ 150 × 109/l. Une surveillance de la numération plaquettaire doit être réalisée deux fois par semaine durant les premières semaines du traitement chez les patients qui reçoivent de l’avatrombopag uniquement une ou deux fois par semaine. Une surveillance deux fois par semaine doit également être réalisée après les adaptations de la posologie effectuées au cours du traitement.
• +En raison du risque potentiel d’élévation de la numération plaquettaire au delà de 400 × 109/l durant les premières semaines du traitement, les signes et symptômes de thrombocytose devront être étroitement surveillés chez les patients. Dès lors que la numération plaquettaire est stable, elle devra être contrôlée au moins une fois par mois. Après l’arrêt de l’avatrombopag, la numération plaquettaire devra être mesurée une fois par semaine pendant au moins 4 semaines.
• +Les adaptations posologiques (voir le tableau 2 et le tableau 3) reposent sur la réponse de la numération plaquettaire. Ne pas dépasser une dose journalière de 40 mg (2 comprimés).
• +Tableau 2 : Adaptations posologiques de l’avatrombopag pour les patients atteints de thrombopénie immunitaire primaire chronique
• +Numération plaquettaire (× 109/l) Adaptation posologique ou mesure à prendre
• +< 50 après au moins 2 semaines de traitement par Doptelet ·Augmenter d’un palier de dose comme indiqué dans le tableau 3. ·Attendre 2 semaines pour évaluer les effets de ce schéma posologique avant toute adaptation posologique supplémentaire.
• +> 150 et ≤ 250 ·Diminuer d’un palier de dose comme indiqué dans le tableau 3. ·Attendre 2 semaines pour évaluer les effets de ce schéma posologique avant toute adaptation posologique supplémentaire.
• +> 250 ·Arrêter Doptelet. ·Augmenter la surveillance des plaquettes à deux fois par semaine. ·Lorsque la numération plaquettaire est inférieure à 100 × 109/l, diminuer d’un palier de dose comme indiqué dans le tableau 3 et réinstaurer le traitement.
• +< 50 après 4 semaines de Doptelet à 40 mg une fois par jour ·Arrêter Doptelet.
• +> 250 après 2 semaines de Doptelet à 20 mg une fois par semaine ·Arrêter Doptelet.
• -Tabelle 3: Dosisstufen von Avatrombopag zur Dosisanpassung bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• -Dosis≠ Dosisstufe
• -40 mg einmal täglich 6
• -40 mg dreimal pro Woche UND 20 mg an den vier restlichen Tagen jeder Woche 5
• -20 mg einmal täglich* 4
• -20 mg dreimal pro Woche 3
• -20 mg zweimal pro Woche ODER 40 mg einmal pro Woche 2
• -20 mg einmal pro Woche 1
• +Tableau 3 : Paliers de dose de l’avatrombopag pour l’adaptation de la posologie chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire primaire chronique
• +Dose≠ Palier de dose
• +40 mg une fois par jour 6
• +40 mg trois fois par semaine ET 20 mg les quatre autres jours de la semaine 5
• +20 mg une fois par jour* 4
• +20 mg trois fois par semaine 3
• +20 mg deux fois par semaine OU 40 mg une fois par semaine 2
• +20 mg une fois par semaine 1
• -*Anfängliches Dosisschema für alle Patienten mit Ausnahme derjenigen Patienten, die mittelstarke oder starke Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine einnehmen (SieheTabelle 4 und Rubrik «Interaktion»).
• -≠ Patienten, welche Avatrombopag seltener als einmal täglich einnehmen, sollten einem konsistenten Wochenmodel folgen:
• -Dosisstufe 3: Drei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z.B. Montag, Mittwoch, Freitag
• -Dosisstufe 2: Zwei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z. Montag und Freitag
• -Dosisstufe 1: Jede Woche am selben Tag, z. Montag
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis ausgelassen wird, muss diese eingenommen werden, sobald daran gedacht wird. Es sollten allerdings nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden.
• -Avatrombopag kann zusätzlich zu anderen ITP-Arzneimitteln verabreicht werden. Die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden, wenn Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von primärem ITP kombiniert wird, um Thrombozytenzahlen ausserhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden, und eine Dosisreduktion eines Medikamentes in Betracht ziehen zu können.
• -Behandlungsabbruch
• -Wenn die Thrombozytenzahl nach 4 wöchiger Behandlung mit der Höchstdosis von 40 mg einmal täglich nicht auf ≥ 50 x 109/l ansteigt, ist Avatrombopag abzusetzen. Wenn die Thrombozytenzahl nach 2 wöchiger Behandlung mit 20 mg einmal wöchentlich mehr als 250 x 109/l beträgt, ist Doptelet abzusetzen.
• -Empfohlene Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken oder starken dualen Induktoren bzw. Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• -Die empfohlenen Anfangsdosen von Avatrombopag bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie unter Begleitmedikation sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Empfohlene Anfangsdosis von Doptelet für Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie auf Basis der Begleitmedikation
• -Begleitmedikation Empfohlene Anfangsdosis
• -Mittelstarke oder starke duale CYP2C9- und CYP3A4/5-Hemmer oder CYP2C9 alleine (z.B. Fluconazol) 20 mg (1 Tablette) dreimal pro Woche
• -Mittelstarke oder starke duale CYP2C9- und CYP3A4/5-Induktoren oder CYP2C9 alleine (z.B. Rifampicin, Enzalutamid) 40 mg (2 Tabletten) einmal täglich
• +* Schéma posologique initial pour tous les patients hormis ceux prenant des doubles inducteurs modérés ou puissants, ou des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul.
• +≠ Les patients prenant l’avatrombopag moins d’une fois par jour doivent prendre le médicament de manière identique d’une semaine sur l’autre.
• +Palier de dose 3 : Trois jours non consécutifs de la semaine ; par exemple, lundi, mercredi et vendredi.
• +Palier de dose 2 : Deux jours non consécutifs de la semaine ; par exemple, lundi et vendredi.
• +Palier de dose 1 : Le même jour chaque semaine ; par exemple, le lundi.
• +Pour assurer la traçabilité des médicaments produits par biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
• +Prise retardée
• +En cas d’oubli d’une dose, les patients doivent prendre la dose d’avatrombopag qu’ils ont oubliée dès qu’ils s’en rendent compte. Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée et doivent prendre la dose suivante conformément à leur schéma posologique en cours.
• +L’avatrombopag peut être administré en plus d’autres médicaments contre la TPI. La numération plaquettaire doit être surveillée lorsque l’avatrombopag est associé à d’autres médicaments pour le traitement de la TPI primaire afin de s’assurer qu’elle reste dans l’intervalle recommandé et de déterminer si la dose de l’un ou l’autre des médicaments doit être réduite.
• +Arrêt du traitement
• +Il convient d’arrêter l’avatrombopag si la numération plaquettaire n’augmente pas à ≥ 50 × 109/l après 4 semaines de traitement à la dose maximale de 40 mg une fois par jour. Il convient d’arrêter Doptelet si la numération plaquettaire est supérieure à 250 × 109/l après 2 semaines de traitement à 20 mg une fois par semaine.
• +Posologie recommandée en cas de prise concomitante de doubles inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul, chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
• +Les doses initiales recommandées d’avatrombopag chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique prenant des médicaments concomitants sont présentées dans le tableau 4.
• +Tableau 4 : Dose initiale recommandée d’avatrombopag pour les patients atteints de thrombopénie immunitaire primaire chronique en fonction des médicaments pris en concomitance
• +Médicaments concomitants Dose initiale recommandée
• +Doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul (fluconazole, par exemple) 20 mg (1 comprimé) trois fois par semaine
• +Doubles inducteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul (rifampicine, enzalutamide, par exemple) 40 mg (2 comprimés) une fois par jour
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkter Nierenfunktion
• -Avatrombopag wird nicht über die Nieren ausgeschieden, daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich. Avatrombopag wurde nicht an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), eine Dosisanpassung jedoch nicht empfohlen.
• -Eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) bis mittelschwerer (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Aufgrund begrenzter verfügbarer Informationen ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score > 24) nicht erwiesen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei diesen Patienten ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» ).
• -Begleiterkrankungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag in erwachsened Patienten mit ITP mit folgenden Begleiterkrankungen ist auf Grund begrenzter oder nicht vorliegender Daten nicht erwiesen: Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis C-Virus (HCV) oder Patienten mit bekanntem systemischem Lupus erythematodes, akuter Hepatitis, aktiver chronischer Hepatitis, Zirrhose Lymphoproliferative Erkrankungen, myeloproliferative Erkrankungen, Leukämie, Myelodysplasie (MDS), gleichzeitige maligne Erkrankungen und signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz Grad III / IV, Vorhofflimmern, Status nach Bypass der Koronararterie oder Platzierung des Stents).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -CYP2C9 Funktionsverlustpolymophismen
• -Die Avatrombopag-Exposition kann bei Patienten mit CYP2C9*2- und CYP2C9*3-Funktionsverlustpolymorphismen zunehmen. Gesunde Probanden (n = 2), die für diese Mutationen homozygot waren (schlechte Metabolisierer), hatten im Vergleich zu Probanden mit Wildtyp-CYP2C9 eine etwa zweifach höhere Exposition.
• -Art der Anwendung
• -Doptelet ist zum Einnehmen, und die Filmtabletten sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen Avatrombopag oder einen der sonstigen genannten Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Thrombotische/thromboembolische Ereignisse
• -Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse. Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung mit Thrombozytenwerten von > 200 x 109/l, die einen Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Pfortaderthrombosen gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie traten thromboembolische Ereignisse (arteriell oder venös) bei 7% der Patienten (9/128) unter Avatrombopag auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Doptelet wurde nicht an Patienten, bei denen früher thromboembolische Ereignisse aufgetreten waren, untersucht. Das potenziell erhöhte thrombotische Risiko muss bei der Verabreichung von Doptelet an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien, einschliesslich aber nicht beschränkt auf genetisch bedingte prothrombotische Erkrankungen (Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210A, Antithrombinmangel oder Protein C- oder S-Mangel), fortgeschrittenem Alter, Patienten mit längeren Immobilisierungsperioden, bösartigen Erkrankungen, Verhütungsmitteln und Hormonersatztherapie, Operation / Trauma, Fettleibigkeit und rauchen, berücksichtigt werden. Doptelet sollte Patienten mit chronischer Lebererkrankung oder chronischer Immunthrombozytopenie nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte verabreicht werden.
• -QTc-Verlängerung mit Begleitmedikamenten
• -In einer gründlichen QT-Studie wurden die Auswirkungen einer einzelnen Dosis von 100 mg Avatrombopag auf das QTc-Intervall bewertet. Die Ergebnisse bestätigten, dass eine einzelne Dosis von 100 mg Avatrombopag keinen Einfluss auf das QTc-Intervall hatte. Bei Expositionen ähnlich denen, die bei Dosen von 40 mg und 60 mg erreicht wurden, verlängerte Doptelet das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass. Mittlere QTc-Verlängerungseffekte >20 ms werden, basierend auf der Analyse von Daten aus den gepoolten klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, mit dem höchsten empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema nicht erwartet. Dennoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von Doptelet mit moderaten oder starken dualen CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmern sowie moderaten oder starken CYP2C9-Hemmern Vorsicht geboten, da diese Medikamente die Avatrombopag-Exposition erhöhen können. Des Weiteren ist auch Vorsicht bei Patienten mit Funktionsverlust-Polymorphismen von CYP2C9 geboten, da diese die Avatrombopag-Exposition erhöhen können.
• -Erneutes Auftreten einer Thrombozytopenie und Blutung nach Absetzen der Therapie bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• -Bei ITP-Patienten ist die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Thrombozytopenie nach Absetzen von Avatrombopag vorhanden. Nach dem Absetzen von Avatrombopag kehren die Thrombozytenzahlen bei den meisten Patienten innerhalb von 2 Wochen auf die Ausgangswerte zurück; dadurch erhöht sich das Blutungsrisiko und es kann in einigen Fällen zu Blutungen kommen. Wird Avatrombopag in Gegenwart von Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Patienten sind engmaschig auf ein Absinken der Thrombozytenzahl zu überwachen und medizinisch zu betreuen, um Blutungen nach dem Absetzen von Avatrombopag zu vermeiden. Falls Avatrombopag abgesetzt wurde, wird empfohlen, die ITP-Behandlung nach den aktuellen Behandlungsleitlinien wieder aufzunehmen. Zusätzliche medizinische Interventionen können im Absetzen der Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmer, einer Aufhebung der Antikoagulation oder in Thrombozyteninfusionen bestehen.
• -Erhöhtes Knochenmark-Retikulin
• -Es wird angenommen, dass ein erhöhtes Knochenmarkretikulin ein Ergebnis der TPO-Rezeptorstimulation ist, was zu einer erhöhten Anzahl von Megakaryozyten im Knochenmark führt, die anschliessend Zytokine freisetzen können. Erhöhtes Retikulin kann durch morphologische Veränderungen in den peripheren Blutzellen vermutet und durch Knochenmarkbiopsie nachgewiesen werden. Daher werden Untersuchungen auf zelluläre morphologische Anomalien unter Verwendung eines peripheren Blutausstrichs und eines vollständigen Blutbildes (CBC) vor und während der Behandlung mit Avatrombopag empfohlen.
• -Wenn bei Patienten ein Wirksamkeitsverlust und ein abnormaler peripherer Blutausstrich beobachtet werden, sollte die Verabreichung von Avatrombopag abgebrochen, eine Untersuchung durchgeführt und eine Knochenmarkbiopsie mit einer geeigneten Färbung für Retikulin in Betracht gezogen werden. Falls verfügbar, sollte ein Vergleich mit einer früheren Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden. Wenn die Wirksamkeit erhalten bleibt und bei Patienten ein abnormaler peripherer Blutausstrich beobachtet wird, sollte der Arzt eine angemessene klinische Beurteilung vornehmen, einschliesslich der Berücksichtigung einer Knochenmarkbiopsie und dem Risiko-Nutzen-Verhältnis von Avatrombopag sowie der Bewertung alternativer ITP-Behandlungsoptionen.
• -Progression eines bestehenden myelodysplastischen Syndroms (MDS)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Doptelet für die Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund von MDS wurde nicht nachgewiesen. Doptelet sollte nicht ausserhalb klinischer Studien zur Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund von MDS verwendet werden.
• -Es gibt theoretische Bedenken, dass TPO-R-Agonisten das Fortschreiten bestehender hämatologischer Malignitäten wie MDS stimulieren könnten. TPO-R-Agonisten sind Wachstumsfaktoren, die zur Expansion, Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen und Thrombozytenproduktion führen. Das TPO-R wird überwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Linie exprimiert. Bei TPO-R-Agonisten besteht die Sorge, dass sie das Fortschreiten bestehender hämatopoetischer Malignome wie MDS stimulieren könnten.
• -Die Diagnose von ITP bei Erwachsenen und älteren Patienten sollte durch den Ausschluss Erkrankungen mit Thrombozytopenie bestätigt worden sein. Insbesondere muss die Diagnose von MDS ausgeschlossen werden. Eine Knochenmarkaspiration und -biopsie sollte im Verlauf der Krankheit insbesondere bei Patienten über 60 Jahren, bei Patienten mit systemischen Symptomen oder abnormalen Anzeichen wie erhöhten peripheren Blasten in Betracht gezogen werden.
• -Schwere Leberfunktionsstörung
• -Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score >24) vor. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei diesen Patienten nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt (siehe Rubrik «Dosis/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten entsprechend der klinischen Praxis durch engmaschige Ãœberwachung auf frühe Anzeichen einer Verschlechterung oder eines neuen Auftretens von hepatischer Enzephalopathie, Aszites und Neigung zu Thrombose bzw. Blutungen anhand von Leberfunktionsuntersuchungen, Untersuchungen zur Beurteilung des Gerinnungsstatus sowie ggf. durch bildgebende Verfahren des Portalgefässsystems unterstützt werden.
• -Patienten mit einer Lebererkrankung im Child-Pugh-Stadium C, die Avatrombopag vor einem invasiven Eingriff einnehmen, sollten am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden.
• -Anwendung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen
• -Das Ziel der Behandlung mit Doptelet ist die Erhöhung der Thrombozytenwerte. Auch wenn das Nutzen-Risiko-Profil bei anderen Eingriffen, die nicht speziell in den klinischen Studien untersucht wurden, wahrscheinlich ähnlich ist, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag bei grossen operativen Eingriffen, wie Laparotomie, Thorakotomie, Operation am offenen Herzen, Kraniotomie oder Organexzisionen, nicht nachgewiesen.
• -Wiederbehandlung für Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen
• -Es gibt nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten, die zuvor bereits Avatrombopag erhalten hatten.
• -Gleichzeitige Verabreichung von Interferon-Präparaten
• -Es ist bekannt, dass Interferon-Präparate die Thrombozytenwerte verringern, dies sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von Avatrombopag mit Interferon-Präparaten berücksichtigt werden.
• +Populations particulières
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L’avatrombopag n’étant pas excrété par voie rénale, aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée. L’avatrombopag n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh) à modérée (classe B de Child Pugh).
• +Les informations disponibles étant limitées, la sécurité et l’efficacité de l’avatrombopag chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh, score MELD > 24) n’ont pas été établies (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Aucune adaptation posologique n’est à prévoir chez ces patients. Le traitement par avatrombopag sera instauré chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère uniquement si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques anticipés (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• +Comorbidités
• +Les informations disponibles étant limitées voire inexistantes, la sécurité et l’efficacité de l’avatrombopag n’ont pas été établies chez les patients adultes atteints de TPI chronique et d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l’hépatite C (VHC), ni chez les patients atteints d’une autre maladie connue de type lupus érythémateux disséminé, hépatite aiguë, hépatite chronique active, cirrhose, syndrome lymphoprolifératif, syndromes myéloprolifératifs, leucémie, myélodysplasie (SMD), affection maligne concomitante et maladie cardiovasculaire significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive de grade III/IV, fibrillation auriculaire, ou après un pontage coronarien ou une pose de stent).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de l’avatrombopag chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Polymorphismes du CYP2C9 associés à une perte de fonction
• +L’exposition à l’avatrombopag peut être accrue chez les patients présentant des polymorphismes CYP2C9*2 et CYP2C9*3 associés à une perte de fonction. Les sujets sains (n = 2) porteurs homozygotes de ces mutations (métaboliseurs lents) ont présenté une exposition 2 fois plus élevée que les sujets porteurs du CYP2C9 de type sauvage.
• +Mode d’administration
• +Doptelet est destiné à une administration par voie orale et les comprimés doivent être pris pendant le repas (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés.
• +Mises en garde et précautions
• +Événements thrombotiques/thromboemboliques
• +Il a été établi que les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique sont exposés à un risque accru d’événements thromboemboliques. Une hausse de la fréquence de thrombose de la veine porte a été rapportée chez des patients souffrant d’une maladie hépatique chronique avec une numération plaquettaire > 200 × 109/l qui recevaient un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique, des événements thromboemboliques (artériels ou veineux) sont survenus chez 7 % (9/128) des patients traités par l’avatrombopag (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Doptelet n’a pas été évalué chez les patients ayant déjà présenté des événements thromboemboliques. Il convient de prendre en compte l’élévation potentielle du risque thrombotique lors de l’administration de Doptelet à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie, notamment (mais pas uniquement) des maladies génétiques prothrombotiques (mutation Leiden du facteur V, mutation 20210A du gène de la prothrombine, déficit en antithrombine ou déficit en protéine C ou S), un âge avancé, une immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs ou d’un traitement hormonal substitutif, une chirurgie/un trauma, l’obésité et le tabagisme. Doptelet ne doit pas être administré dans le but de normaliser les taux de plaquettes chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique ou d’une thrombopénie immunitaire chronique.
• +Allongement de l’intervalle QTc avec des médicaments concomitants
• +Une étude approfondie du QT a évalué les effets d'une dose unique de 100 mg d'avatrombopag sur l'intervalle QTc. Les résultats ont confirmé qu'une dose unique de 100 mg d'avatrombopag n'avait aucun effet sur l'intervalle QTc. À des niveaux d’exposition similaires à ceux atteints aux doses de 40 mg et 60 mg, Doptelet n’a pas allongé l’intervalle QT dans une proportion qui puisse être pertinente sur le plan clinique. D’après l’analyse des données combinées issues des essais cliniques menés chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique, il ne devrait pas y avoir d’allongement de l’intervalle QTc moyen > 20 ms à la dose thérapeutique recommandée la plus élevée. Toutefois, il convient de faire preuve de prudence lorsque Doptelet est administré en concomitance avec des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, ou avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9, car ces médicaments peuvent accroître l’exposition à l’avatrombopag. La prudence est également de rigueur chez les patients présentant des polymorphismes du CYP2C9 associés à une perte de fonction car ceux-ci pourraient augmenter l’exposition à l’avatrombopag.
• +Réapparition de la thrombopénie et des hémorragies après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
• +La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l’arrêt du traitement par l’avatrombopag chez les patients atteints de TPI. Après l’arrêt de l’avatrombopag, les numérations plaquettaires reviennent aux niveaux d’origine dans les 2 semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque hémorragique et, dans certains cas, peut entraîner des saignements. Le risque hémorragique est accru si le traitement par l’avatrombopag est arrêté alors que le patient prend des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires. Les patients devront être étroitement surveillés pour détecter toute diminution de la numération plaquettaire et faire l’objet d’une prise en charge médicale visant à éviter des hémorragies à l’arrêt du traitement par l’avatrombopag. Si le traitement par l’avatrombopag est arrêté, il est recommandé de réinstaurer le traitement de la TPI conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur. La prise en charge médicale peut également comprendre d’autres mesures telles que l’arrêt du traitement anticoagulant et/ou antiplaquettaire, la réversion de l’anticoagulation ou un apport de plaquettes.
• +Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
• +L’augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du récepteur à la thrombopoïétine (TPO), qui entraîne une augmentation du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse pouvant par la suite induire une libération de cytokines. L’augmentation de la réticuline peut être évoquée sur la base de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques morphologiques sur frottis sanguin périphérique et d’effectuer une numération-formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par l’avatrombopag.
• +Si une perte d’efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur le frottis sanguin périphérique du patient, l’administration de l’avatrombopag doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. Une comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si l’efficacité est maintenue et si le frottis sanguin périphérique observé chez le patient est anormal, le médecin devra étudier les options cliniques qui s’offrent à lui, notamment envisager la réalisation d’une biopsie de moelle osseuse, et réévaluer le rapport bénéfice/risque du traitement par l’avatrombopag et des autres options thérapeutiques pour la TPI.
• +Progression d’un syndrome myélodysplasique (SMD) existant
• +L’efficacité et la sécurité de Doptelet n’ont pas été établies dans le cadre du traitement d’une thrombopénie due à un SMD. Doptelet ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux SMD en dehors des études cliniques.
• +En théorie, il existe un risque que les agonistes des récepteurs à la thrombopoïétine (TPO R) puissent favoriser la progression d’hémopathies malignes existantes telles que le SMD. Les agonistes des TPO R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO R est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée myéloïde. En ce qui concerne les agonistes des TPO R, il existe un risque de stimulation de la progression de tumeurs hématopoïétiques existantes telles que le SMD.
• +Le diagnostic de TPI chez les patients adultes et les patients âgés doit avoir été confirmé par l’exclusion de toutes les autres affections cliniques se manifestant par une thrombopénie. En particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d’une aspiration et d’une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie, en particulier chez les patients de plus de 60 ans, ceux qui présentent des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu’une augmentation des cellules blastiques périphériques.
• +Insuffisance hépatique sévère
• +Les informations disponibles sur l’utilisation de l’avatrombopag chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (classe C Child Pugh, score MELD > 24) sont limitées. Le traitement par avatrombopag sera instauré chez ces patients uniquement si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques anticipés (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• +Les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère doivent bénéficier d’un accompagnement conforme à la pratique clinique, sous la forme d’une surveillance étroite des signes précoces d’aggravation ou de nouvelle apparition d’une encéphalopathie hépatique, d’ascites ou d’une tendance thrombotique ou hémorragique lors du suivi des examens de la fonction hépatique, des examens d’évaluation de la coagulation et des examens d’imagerie du système porte le cas échéant.
• +Chez les patients souffrant d’une maladie hépatique de classe C sur l’échelle de Child Pugh traités par l’avatrombopag avant une procédure invasive, des analyses biologiques devront être réalisées le jour de la procédure en vue de détecter une éventuelle augmentation anormalement élevée du taux de plaquettes.
• +Utilisation chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique subissant des procédures invasives
• +L’objectif du traitement par Doptelet est d’augmenter les taux de plaquettes. Même si le profil bénéfice risque associé aux procédures non spécifiquement incluses dans les études cliniques est probablement similaire, l’efficacité et la sécurité de l’avatrombopag n’ont pas été établies dans les chirurgies lourdes telles que la laparotomie, la thoracotomie, la chirurgie à cÅ“ur ouvert, la craniotomie ou l’excision d’organes.
• +Reprise du traitement pour les patients atteints de maladie hépatique chronique et soumis à des procédures invasives
• +Les informations disponibles sur l’utilisation de l’avatrombopag chez des patients ayant déjà pris de l’avatrombopag sont limitées.
• +Co administration avec des produits à base d’interféron
• +Les produits à base d’interféron étant connus pour diminuer les taux de plaquettes, cette diminution doit être prise en compte lors de la co administration d’avatrombopag et de produits à base d’interféron.
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Avatrombopag bewirkt in vitro keine Inhibition von CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A, keine Induktion von CYP1A, CYP2B6, CYP2C oder CYP3A und eine schwache Induktion von CYP2C8 und CYP2A.
• -Avatrombopag hemmt in vitro den organischen Anionen-Transporter (OAT) 1 und 3 sowie das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), nicht jedoch die organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP) 1B1 oder 1B3 oder den organischen Kationen-Transporter (OCT) 2.
• -Avatrombopag ist ein Substrat für den durch P-Glycoprotein (P-gp) vermittelten Transport. Avatrombopag ist kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 oder OAT3.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag
• -Tabelle 5 zeigt die geometrischen Mittelwert-Ratios (GMR) der pharmakokinetischen Parameter mit/ohne gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, jeweils mit 90-%-Konfidenzintervall (KI). Bei Patienten mit Thrombozytopenie infolge von chronischer Lebererkrankung ist keine Begleitmedikation kontraindiziert, und es sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Tabelle 5: Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Veränderungen in der Pharmakokinetik von Avatrombopag bei gleichzeitiger Anwendung anderer Medikamente
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Geometrischer mittlerer Anteil [90 % KI] von Avatrombopag PK mit/ohne gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel [kein Einfluss = 1,00] Empfehlung zur gleichzeitiger Anwendung bei der Behandlung von ITP Patienten
• -AUC0-inf Cmax
• -Starker CYP3A-Hemmer
• -Itraconazol (200 mg bid für 1 Tag, 200 mg qd für 15 Tage) Avatrombopag (20 mg Einzeldosis) 1,37 (1,10, 1,72) 1,07 (0,86, 1,35) Keine Dosisanpassung
• -Mittelstarker CYP3A4/5und CYP2C9-Hemmer
• -Fluconazol (400 mg qd für 16 Tage) Avatrombopag (20 mg Einzeldosis) 2,16 (1,71, 2,72) 1,17 (0,96, 1,42) Anpassung der Anfangsdosis für den dualen CYP2C9 und CYP3A4/5-Hemmer benötigt (siehe Tabelle 4)
• -Mittelstarker CYP2C9und starker CYP3A4/5-Induktor
• -Rifampin (600 mg qd für 16 Tage) Avatrombopag (20 mg Einzeldosis) 0,57 (0,47, 0,62) 1,04 (0,88, 1,23) Anpassung der Anfangsdosis für den dualen CYP2C9 und CYP3A4/5 Induktor benötigt (siehe Tabelle 4)
• -P-gp Hemmer
• -Cyclosporin (400 mg Einzeldosis) Avatrombopag (20 mg Einzeldosis) 0,83 (0,65, 1,04) 0,66 (0,54, 0,82) Keine Dosisanpassung
• -P-gp and moderate CYP3A Hemmer
• -Verapamil (240 mg qd für 11 Tage) Avatrombopag (20 mg Einzeldosis) 1,61 (1,21, 2,15) 1,26 (0,96, 1,66) Keine Dosisanpassung
• +Les patients souffrant de troubles héréditaires rares d’intolérance au lactose, de déficit en lactase total ou de malabsorption du glucose galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +In vitro, l’avatrombopag n’inhibe pas le CYP1A, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, le CYP2E1 ou le CYP3A, n’induit pas le CYP1A, le CYP2B6, le CYP2C et le CYP3A, et induit faiblement le CYP2C8 et le CYP2A.
• +In vitro, l’avatrombopag inhibe le transporteur d'anion organique (OAT) 1 et 3 et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) mais pas le polypeptide du transporteur d’anion organique (OATP) 1B1 et 1B3 et le transporteur de cation organique (OCT) 2.
• +L’avatrombopag est un substrat pour le transport médié par la P glycoprotéine (P gp) (voir tableau 7). L’avatrombopag n’est pas un substrat pour l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1 et l’OAT3.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’avatrombopag
• +Le tableau 5 montre les rapports des moyennes géométriques (GMR) des paramètres pharmacocinétiques avec/sans utilisation concomitante d'autres médicaments, chacun avec un intervalle de confiance (IC) de 90%. Chez les patients présentant une thrombocytopénie due à une maladie hépatique chronique, aucun médicament concomitant n'est contre-indiqué et aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• +Interactions médicamenteuses : variations de la pharmacocinétique de l’avatrombopag en présence du médicament co administré
• +Médicament coadministré Rapport des moyennes géométriques [IC à 90 %] de la PK de l’avatrombopag avec/sans médicament co- administré (aucun effet = 1,00) Recommandation pour l'utilisation concomitante dans le traitement des patients atteints de PTI
• +ASC0-inf Cmax
• +Puissant inhibiteur du CYP3A
• +Itraconazole (200 mg bid pendant 1 jour, 200 mg qd pendant 15 jours) Avatrombopag (20 mg en dose unique) 1,37 (1,10 ; 1,72) 1,07 (0,86 ; 1,35) Pas d'ajustement de la dose
• +Inhibiteur modéré du CYP3A4/5 et du CYP2C9
• +Fluconazole (400 mg qd pendant 16 jours) Avatrombopag (20 mg en dose unique) 2,16 (1,71 ; 2,72) 1,17 (0,96 ; 1,42) Ajustement de la dose initiale nécessaire en cas de double inhibition du CYP2C9 et du CYP3A4/5 (voir tableau 4).
• +Inducteur modéré du CYP2C9 et puissant du CYP3A4/5
• +Rifampine (600 mg qd pendant 16 jours) Avatrombopag (20 mg en dose unique) 0,57 (0,47 ; 0,62) 1,04 (0,88 ; 1,23) Ajustement de la dose initiale nécessaire en cas d'inducteur double du CYP2C9 et du CYP3A4/5 (voir tableau 4)
• +Inhibiteur de la Pgp
• +Cyclosporine (400 mg en dose unique) Avatrombopag (20 mg en dose unique) 0,83 (0,65 ; 1,04) 0,66 (0,54 ; 0,82) Pas d'ajustement de la dose
• +Inhibiteur modéré de la Pgp et du CYP3A
• +Vérapamil (240 mg qd pendant 11 jours) Avatrombopag (20 mg en dose unique) 1,61 (1,21 ; 2,15) 1,26 (0,96 ; 1,66) Pas d'ajustement de la dose
• -CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmer
• -Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP3A4/5- und CYP2C9-Dual-Hemmern wie z.B. Fluconazol erhöht die Exposition gegenüber Avatrombopag. Eine erhöhte Exposition gegenüber Avatrombopag ist bei gleichzeitiger Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP2C9-Hemmern zu erwarten. Bei der Behandlung von ITP-Patienten wird die Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Tabelle 4).
• -CYP3A4/5- und CYP2C9-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung moderater oder starker CYP3A4/5- und CYP2C9-Dual-Induktoren wie z.B. Rifampicin, Enzalutamid verringert die Exposition gegenüber Avatrombopag und kann zu einer verminderten Wirkung auf die Thrombozytenwerte führen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine reduzierte Exposition gegenüber Avatrombopag ist bei gleichzeitiger Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP2C9-Induktoren zu erwarten. Bei der Behandlung von ITP-Patienten wird die Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Tabelle 4).
• -P-gp-Hemmer
• -Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit P-gp-Hemmern führte zu nicht klinisch signifikanten Veränderungen in der Exposition. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Chronische Lebererkrankung
• -Es ist nicht zu erwarten, dass der Anstieg der Exposition gegenüber Avatrombopag aufgrund der 5-tägigen Behandlungsdauer eine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Thrombozytenwerte hat, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Diese Patienten sollten jedoch am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Chronische Immunthrombozytopenie
• -Bei Anwendung zusammen mit einem moderaten oder starken dualen Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 ist die Anfangsdosis von Avatrombopag zu verringern (siehe Tabelle 4 und und Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine Senkung der Anfangsdosis ist auch bei Patienten zu erwägen, die einen moderaten oder starken CYP2C9-Hemmer erhalten. Bei Patienten, die während der Therapie mit Avatrombopag eine Behandlung mit moderaten oder starken dualen Hemmern von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder moderaten oder starken Hemmern von CYP2C9 neu beginnen, ist der Thrombozytenwert zu überwachen und die Avatrombopag-Dosis gegebenenfalls anzupassen (siehe Tabelle 2, Tabelle 3 und Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von ITP
• -Zu den Arzneimitteln, die bei der Behandlung von ITP in Kombination mit Avatrombopag in klinischen Studien verwendet wurden, gehörten Corticosteroide, Danazol, Dapson und intravenöses Immunglobulin (IVIg). Die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden, wenn Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von ITP kombiniert wird, um Thrombozytenzahlen ausserhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Doptelet während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es gibt keine klinischen Daten darüber, ob Avatrombopag in der Muttermilch vorhanden ist, ob Avatrombopag Auswirkungen auf das gestillte Kind hat oder ob und ggf welche Auswirkungen es auf die Milchproduktion hat. Es ist nicht bekannt ob Avatrombopag bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Avatrombopag konnte in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen werden, siehe «Präklinische Daten». Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Doptelet verzichtet werden soll/die Behandlung mit Doptelet zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Die Auswirkungen von Avatrombopag auf die menschliche Fruchtbarkeit wurden nicht ermittelt und Risiken können nicht ausgeschlossen werden. In tierexperimentellen Studien hatte Avatrombopag keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Doptelet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Chronische Lebererkrankung
• -Die Sicherheit von Avatrombopag wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien, Studie 1 und Studie 2, in denen 430 Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytopenie entweder Avatrombopag (n = 274) oder ein Placebo (n = 156) erhielten, bewertet, wobei eine Sicherheitsbewertung nach der Einnahme durchgeführt wurde.
• -Chronische Immunthrombozytopenie
• -Die Sicherheit von Avatrombopag wurde in drei kontrollierten Studien und einer unkontrollierten Studie an 161 Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie beurteilt. Die gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen vier Studien stammen von 128 Patienten mit Avatrombopag-Exposition über eine mediane Dauer von 29 Wochen.
• -Tabellarische Liste der ungewünschten Wirkungen
• -Die ungewünschten Wirkungen sind nach bevorzugtem Begriff, Systemorganklasse sowie nach Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Studienpopulation mit chronischer Lebererkrankung
• -Systemorganklasse (MedDRA-Terminologie*) Häufig Gelegentlich Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie
• -Erkrankungen des Immunsystems Ãœberempfindlichkeit
• -Gefässerkrankungen Pfortaderthrombose
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Knochenschmerzen, Myalgie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit (> 3%) Pyrexie
• +Inhibiteurs du CYP3A4/5 et du CYP2C9
• +L’administration concomitante d’avatrombopag et de doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, fluconazole par exemple, augmente l’exposition à l’avatrombopag. En cas d’administration concomitante d’avatrombopag et d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9, une augmentation de l’exposition à l’avatrombopag est anticipée. Dans le traitement des patients atteints de PTI, un ajustement de la dose initiale est recommandé (voir tableau 4).
• +Inducteurs du CYP3A4/5 et du CYP2C9
• +L’administration concomitante de doubles inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, rifampicine enzalutamide par exemple, réduit l’exposition à l’avatrombopag et peut diminuer l’effet sur la numération plaquettaire (voir rubrique « Pharmacocinétique »). En cas d’administration concomitante d’avatrombopag et d’inducteurs modérés ou puissants du CYP2C9, une diminution de l’exposition à l’avatrombopag est anticipée. Dans le traitement des patients atteints de PTI, un ajustement de la dose initiale est recommandé (voir tableau 4).
• +Inhibiteur de la P gp
• +L’administration concomitante d’avatrombopag et d’inhibiteurs de la P gp a entraîné des altérations de l’exposition qui n’étaient pas significatives sur le plan clinique. Aucune adaptation posologique n’est recommandée (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Maladie hépatique chronique
• +L’augmentation de l’exposition à l’avatrombopag ne devrait pas avoir d’effet important sur le plan clinique sur la numération plaquettaire en raison de la durée de traitement de 5 jours ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est recommandée. Néanmoins, des analyses biologiques devront être réalisées chez ces patients le jour de la procédure en vue de détecter une éventuelle augmentation anormalement élevée du taux de plaquettes (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• +Thrombopénie immunitaire chronique
• +Il convient de réduire la posologie initiale de l’avatrombopag lorsqu’il est utilisé en concomitance avec un double inhibiteur modéré ou puissant du CYP2C9 et du CYP3A4/5 (voir le tableau 4 et la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Une réduction de la posologie initiale devra également être envisagée chez les patients recevant un inhibiteur modéré ou puissant du CYP2C9. Chez les patients qui commencent un traitement par des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYPC29, alors qu’ils sont sous avatrombopag, il convient de surveiller la numération plaquettaire et d’adapter la dose d’avatrombopag si nécessaire (voir le tableau 2, le tableau 3 et la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Médicaments pour le traitement de la TPI
• +Dans les essais cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement de la TPI en association avec l’avatrombopag comprenaient des corticostéroïdes, le danazol, la dapsone et des immunoglobulines intraveineuses (IgIV). La numération plaquettaire doit être surveillée en cas d’association de l’avatrombopag avec d’autres médicaments pour le traitement de la TPI afin de s’assurer que la numération plaquettaire reste dans l’intervalle recommandé.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu. Doptelet n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• +Allaitement
• +Il n’y a pas de données cliniques sur la présence d’avatrombopag dans le lait maternel, les effets sur l’enfant allaité ou les effets sur la production de lait. On ne sait pas si l’avatrombopag ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De l’avatrombopag a été détecté dans le lait de rats femelles allaitantes (voir rubrique « Données précliniques »). Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Il faudra décider d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Doptelet. Il faut tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +L’effet de l’avatrombopag sur la fertilité humaine n’a pas été établi et un risque ne peut être exclu. Dans les études effectuées chez l’animal, l’avatrombopag n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Doptelet n’a aucune influence ou un influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Maladie hépatique chronique
• +La sécurité de l’avatrombopag a été évaluée dans deux essais randomisés menés en double aveugle et contrôlés par placebo, études 1 et étude 2, dans lesquels 430 patients souffrant d’une maladie hépatique chronique et d’une thrombocytopénie ont reçu de l’avatrombopag (n = 274) ou un placebo (n = 156) ; les essais impliquaient une évaluation post dose de la sécurité.
• +Thrombopénie immunitaire chronique
• +La sécurité de l’avatrombopag a été évaluée dans trois essais contrôlés et un essai non contrôlé ayant inclus 161 patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique. Les données de sécurité combinées issues de ces quatre essais portent sur 128 patients qui ont été exposés à l’avatrombopag pendant une durée médiane de 29 semaines.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Population d’étude présentant une maladie hépatique chronique
• +Classe de système d’organe (Terminologie MedDRA*) Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité
• +Affections vasculaires Thrombose de la veine porte
• +Affections musculosquelettiques et systémiques Douleurs osseuses Myalgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (> 3%) Fièvre
• -* Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) Version 19.1.
• -Studienpopulation mit chronischer Immunthrombozytopenie
• -Systemorganklasse (MedDRA-Terminologie*) Häufigkeit Ungewünschte Wirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen gelegentlich Furunkel, septische Thrombophlebitis, Infektion der oberen Atemwege
• -Gutartige, boesartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) gelegentlich Myelofibrose
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems häufig Thrombozytopenie, Anämie, Milzvergrösserung
• -gelegentlich Leukozytose
• -Erkrankungen des Immunsystems nicht bekannt Ãœberempfindlichkeit
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstoerungen häufig Hyperlipidämie, verminderter Appetit
• -gelegentlich Dehydratation, Hypertrigyceridämie, gesteigerter Appetit, Eisenmangel
• -Psychiatrische Erkrankungen gelegentlich Stimungsschwankungen
• -Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig Kopfschmerzen (>10%)
• -häufig Schwindel, Kopfschmerzen, Migräne, Parästhesie
• -gelegentlich Schlaganfall, Kognitive Störung, Dysgeusie, Hypoästhesie, Empfindungsstörungen, reversible Ischämie
• -Augenerkrankungen gelegentlich Missempfindung der Augen, Augenirritation, Juckreiz der Augen, Schwellung der Augen, erhöhter Tränenfluss, okuläre Unbehaglichkeiten, Photophobie, retinaler Arterienverschluss, verschwommenes Sehen, Sehbeeinträchtigung
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths gelegentlich Ohrenschmerzen, Hyperakusis (Geräuschempfindlichkeit)
• -Herzerkrankungen gelegentlich Myokardinfarkt
• -Gefässerkrankungen häufig Bluthochdruck
• -gelegentlich Tiefvenenthrombose, Jugularvenenthrombose, Gefässverengung
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums häufig Epistaxis (Nasenbluten), Dyspnoe
• -gelegentlich Hämoptyse, Nasenverstopfung, Lungenembolie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Ãœbelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, obere Abdominalschmerzen, Flatulenz
• -gelegentlich Bauchbeschwerden,Blähungen, untere Abdominalschmerzen, anorektale Krampfadern, Verstopfung, Aufstossen, gastroösophageale Refluxerkrankung, Glossodynie, Hämorriden, orale Parästhesie, geschwollene Zunge, Zungenstörung
• -Leber- und Gallenerkrankungen gelegentlich Pfortaderthrombose
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes häufig Ausschlag, Akne, Petechien, Juckreiz
• -gelegentlich Alopezie, trockene Haut, Ekchmose, Hyperhidrose, Pigmentationsstörung, pruriginöser Ausschlag, Hauthämoragie, Hautirritation
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen häufig Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen der Extremitäten, Myalgie, Muskelskelettschmerzen
• -gelegentlich Arthropathie, Gliederschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Schmerzen im Brustkorb
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege gelegentlich Hämaturie
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruese gelegentlich Menorrhagie, Brustwarzenschmerz
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort sehr häufig Erschöpfung
• -häufig Asthenie
• -gelegentlich Brustbeschwerden, Hunger, Schmerz, periphere Schwellungen
• -Untersuchungen häufig erhöhter Blutzucker, erhöhte Thrombozytenzahl, gesenkter Blutzucker, erhöhte Bluttriglyceride, erhöhte Blutlaktase-Dehydrogenase, reduzierte Thrombozytenzahl, erhöhte Alanin- Aminotransferase, erhöhtes Blutgastrin
• -gelegentlich erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhter Buthochdruck, unregelmässig Herzfrequenz, erhöhte Leberenzyme
• +*Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 19.1.
• +Population d’étude présentant une thrombopénie immunitaire primaire chronique
• +Classe de système d’organe (Terminologie MedDRA*) Fréquence Effet indésirable
• +Infections et infestations Occasionnel Furoncle, thrombophlébite septique, infection des voies respiratoires supérieures
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Occasionnel Myélofibrose
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent Thrombopénie, anémie, splénomégalie
• +Occasionnel Leucocytose
• +Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée Hypersensibilité
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hyperlipidémie, appétit diminué
• +Occasionnel Déshydratation, hypertriglycéridémie, appétit augmenté, déficience en fer
• +Affections psychiatriques Occasionnel Sautes d’humeur
• +Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées (>10%)
• +Fréquent Sensations vertigineuses, gêne de la tête, migraine, paresthésies
• +Occasionnel Accident cérébrovasculaire, trouble cognitif, dysgueusie, hypoesthésie, trouble sensoriel, accident ischémique transitoire
• +Affections oculaires Occasionnel Sensation anormale dans l’œil, irritation oculaire, prurit oculaire, gonflement oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale, gêne oculaire, photophobie, occlusion de l’artère rétinienne, vision trouble, défauts visuels
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe Occasionnel Douleur auriculaire, hyperacousie (sensibilité au bruit)
• +Affections cardiaques Occasionnel Infarctus du myocarde
• +Affections vasculaires Fréquent Hypertension
• +Occasionnel Thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine jugulaire, vasoconstriction
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Épistaxis (saignement de nez), dyspnée
• +Occasionnel Hémoptysie, congestion nasale, embolie pulmonaire
• +Affections gastrointestinales Fréquent Nausées, diarrhée, vomissement, douleur abdominale haute, flatulences
• +Occasionnel Gêne abdominale, distension abdominale, douleur abdominale basse, varices anorectales, constipation, éructation, reflux gastroÅ“sophagien, glossodynie, hémorroïdes, paresthésie orale, langue gonflée, trouble de la langue
• +Affections hépatobiliaires Occasionnel Thrombose de la veine porte
• +Affections de la peau et du tissu souscutané Fréquent Rash, acné, pétéchies, prurit
• +Occasionnel Alopécie, sécheresse cutanée, ecchymose, hyperhidrose, trouble pigmentaire, rash prurigineux, hémorragie cutanée, irritation cutanée
• +Affections musculosquelettiques et systémiques Fréquent Arthralgie, dorsalgie, extrémités douloureuses, myalgie, douleur musculosquelettique
• +Occasionnel Arthropathie, gêne dans un membre, contractures musculaires, faiblesse musculaire, douleur musculosquelettique du thorax
• +Affections du rein et des voies urinaires Occasionnel Hématurie
• +Affections des organes de reproduction et du sein Occasionnel Ménorragie, douleur du mamelon
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Fatigue
• +Fréquent Asthénie
• +Occasionnel Gêne thoracique, faim, douleur, gonflement périphérique
• +Investigations Fréquent Glucose sanguin augmenté, numération plaquettaire augmentée, glucose sanguin diminué, triglycérides sanguins augmentés, lactate déshydrogénase sanguine augmentée, numération plaquettaire diminuée, alanine aminotransférase augmentée, gastrine sanguine augmentée
• +Occasionnel Aspartate aminotransférase augmentée, pression artérielle augmentée, fréquence cardiaque irrégulière, enzyme hépatique augmentée
• -*nach MedDRA-Version 19.1.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Thromboembolische Ereignisse
• -In beiden klinischen Studien mit Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytopenie trat bei einem Patienten (n = 1/274) eine Pfortaderthrombose als behandlungsbedingtes Ereignis auf, das 14 Tage nach der Beendigung der Behandlung mit Doptelet gemeldet wurde. Diese Nebenwirkung wurde als nicht schwerwiegend eingestuft.
• -In den vier gepoolten klinischen Studien an Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurden bei 7% der Patienten (9/128) thromboembolische Ereignisse verzeichnet. Das einzige thromboembolische Ereignis, das bei mehr als 1 Patienten auftrat, war Schlaganfall bei 1,6% der Patienten (2/128).
• -Thrombozytopenie und Blutung nach Absetzen der Therapie bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
• -In den 4 gepoolten klinischen Studien an Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde bei 8,6% der Patienten (11/128) unter Avatrombopag nach Absetzen des Arzneimittels ein vorübergehender Abfall der Thrombozytenzahlen unter den Ausgangswert beobachtet.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktion wie Pruritus, Ausschlag, geschwollenes Gesicht und geschwollene Zunge.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Ãœberdosierung mit Avatrombopag. Im Falle einer Ãœberdosierung oder bei Verdacht auf eine Ãœberdosierung sollte die Verabreichung von Doptelet abgebrochen und die Thrombozytenwerte sollten sorgfältig überwacht werden, da Avatrombopag die Thrombozytenwerte dosisabhängig erhöht.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +*Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 19.1.
• +Description d’effets indésirables spécifiques
• +Événements thromboemboliques
• +Dans les deux essais cliniques menés chez des patients souffrant d’une thrombocytopénie et d’une maladie hépatique chronique, un événement de thrombose de la veine porte lié au traitement a été observé chez un patient (n = 1/274) ; ce cas a été rapporté 14 jours après la fin du traitement par Doptelet. Cet effet indésirable a été évalué comme non grave.
• +Dans les quatre essais cliniques combinés qui ont été menés chez des patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique, des événements thromboemboliques ont été observés chez 7 % (9/128) des patients. Le seul événement thromboembolique qui a été observé chez plus d’un patient a été l’accident cérébrovasculaire, qui est survenu chez 1,6 % (2/128) des patients.
• +Thrombopénie après arrêt du traitement chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
• +Dans les 4 essais cliniques combinés qui ont été menés chez des patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique, des diminutions transitoires de la numération plaquettaire à des niveaux inférieurs à ceux mesurés à l’inclusion ont été observés après l’arrêt du traitement chez 8,6 % (11/128) des patients traités par l’avatrombopag.
• +Réactions d’hypersensibilité
• +Réactions d’hypersensibilité incluant prurit, rash, gonflement du visage et gonflement de la langue.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec l’avatrombopag. En cas de surdosage avéré ou suspecté, le traitement par Doptelet devra être interrompu et les plaquettes étroitement surveillées car l’augmentation de la numération plaquettaire induite par l’avatrombopag dépend de la dose administrée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Avatrombopag ist ein oral wirksamer, kleinmolekularer Thrombopoietin (TPO)-Rezeptor-Agonist, der die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Knochenmarkvorläuferzellen stimuliert, was die Thrombozytenbildung erhöht. Avatrombopag konkurriert nicht mit TPO um die Bindung an den TPO-Rezeptor und hat mit TPO einen additiven Effekt auf die Thrombozytenbildung. Ein Anstieg der Thrombozytenzahl wurde innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet. Der Peak-effekt wurde nach 10 bis 13 Tagen beobachtet. Nach der Behandlung nahmen die Thrombozytenzahlen allmählich ab und kehrten zu Werten nahe dem Ausgangswert zurück.
• -Pharmakodynamik
• -Klinische Wirksamkeit
• -Studien zu chronischer Lebererkrankung
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytenwerten von Ë‚ 50 x 109/l, die sich einem Eingriff unterziehen müssen, wurde in zwei identisch aufgebauten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien untersucht (Studie-1 und Studie-2). In jeder Studie wurden die Patienten entsprechend ihren Thrombozytenwerten zu Studienbeginn der Kohorte mit den niedrigen Thrombozytenwerten (Ë‚ 40 x 109/l) oder der Kohorte mit den höheren Thrombozytenwerten (≥ 40 bis Ë‚ 50 x 109/l) zugeordnet. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder auf Avatrombopag oder Placebo randomisiert.
• -Die Patienten in der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert erhielten 5 Tage lang einmal täglich 60 mg Avatrombopag oder ein entsprechendes Placebo, und die Patienten in der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert erhielten 5 Tage lang einmal täglich 40 mg Avatrombopag oder ein entsprechendes Placebo. Bei den für die Studie in Frage kommenden Patienten war 5 bis 8 Tage nach der letzten Einnahme des Arzneimittels ein Eingriff (Eingriffe mit niedrigem Blutungsrisiko, wie Endoskopie und Koloskopie (60,8 %), mit mässigem Blutungsrisiko, wie Leberbiopsie und Chemoembolisierung bei HCC (17,2 %) oder mit hohem Blutungsrisiko, wie zahnmedizinische Behandlungen und Hochfrequenzablation (22,1 %)) geplant. Die Patientenpopulationen der Kohorten mit dem niedrigerem und dem höherem Thrombozytenausgangswert waren ähnlich und bestanden zu 66 % aus Männern und zu 35 % aus Frauen; Medianwert des Alters 58 Jahre, davon 61 % Weisse, 34 % Asiaten und 3 % Schwarze.
• -Insgesamt waren 24,8 % der Patienten ≥ 65 Jahre, 4,6 % ≥ 75 Jahre und nur 1 (0,2 %) ≥ 85 Jahre alt. Die MELD-Werte der Patienten reichten von < 10 (37,5 %) über 10 bis 14 (46,3 %) und bis zu > 14 bis < 24 (16,2 %), dazu gehörten Patienten mit CTP Stadium A (56,4 %), Stadium B (38,1 %) und Stadium C (5,6 %).
• -In Studie-1, wurden insgesamt 231 Patienten randomisiert; 149 Patienten in die Avatrombopag-Gruppe und 82 Patienten in die Placebo-Gruppe. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 31,1 x 109l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 30,7 x 109l. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 44,3 x 109l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 44,9 x 109l.
• -In Studie-2 wurden insgesamt 204 Patienten randomisiert; 128 Patienten in die Avatrombopag-Gruppe und 76 Patienten in die Placebo-Gruppe. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 32,7 x 109l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 32,5 x 109l. In der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert im Ausgangszustand bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 44,3 x 109/l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 44,5 x 109/l.
• -Responder wurden als diejenigen Patienten definiert, welche nach der Randomisierung und bis zu 7 Tage nach einem geplanten Eingriff weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten.
• -In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (<40 × 109/l) war der Anteil der Patienten, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten, in der mit 60 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 65,6 % (59/90) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 22,9 % (11/48). Der Behandlungsunterschied (60 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 42,6 % (95-%-KI [27,2, 58,1]) und war statistisch signifikant; P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für Blutungsrisiko).
• -In ähnlicher Weise war in der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert (≥40 bis <50 × 109/l) der Anteil der Patienten, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten, in der mit 40 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 88,1 % (52/59) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 38,2 % (13/34). Der Behandlungsunterschied (40 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 49,9 % (95-%-KI [31,6, 68,2]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für Blutungsrisiko).
• -Der erste sekundäre Endpunkt für die Wirksamkeit war der Anteil der Patienten, deren Thrombozytenwert den Zielbereich von 50 × 109/l oder mehr am Tag des Eingriffs (Tag 10 bis Tag 13) erreichte. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (<40×109/l) war der Anteil der Patienten, deren Thrombozytenwert am Tag des Eingriffs 50 × 109/l oder mehr betrug, in der mit 60 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 68,9 % (62/90) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 4,2 % (2/48) Respondern. Der Behandlungsunterschied (60 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 64,7 % (95-%-KI [53,6, 75,8]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für das Blutungsrisiko beim Eingriff).
• -In ähnlicher Weise war in der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert (≥40 bis <50 × 109/l) der Anteil der Responder in der mit 40 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 88,1 % (52/59) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 20,6 % (7/34) Respondern. Der Behandlungsunterschied (40 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 67,5 % (95-%-KI [51,6, 83,4]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für das Blutungsrisiko beim Eingriff).
• -Der zweite sekundäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung des Thrombozytenwerts am Tag des Eingriffs (Tag 10 bis Tag 13) gegenüber dem Ausgangswert. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (<40×109/l) war die mittlere (SD) Veränderung des Thrombozytenwerts vom Ausgangswert bis zum Wert am Tag des Eingriffs in der mit 60 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 32,0 × 109/l (25,53) grösser als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 0,8 × 109/l (6,36). Der Behandlungsunterschied (60 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 27,5 × 109/l (95-%-KI [22,5, 32,5]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Wilcoxon-Rangsummentest.
• -In der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert (≥40 bis <50 × 109/l) betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 37,1 × 109/l (27,41) und in der Gruppe, die Placebo erhielt, 1,0 × 109/l (9,30). Der Behandlungsunterschied (40 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 33,0 × 109/l (95-%-KI [25,5, 41,5]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Wilcoxon-Rangsummentest.
• -Ein gemessener Anstieg der Thrombozytenwerte als Funktion der Zeit wurde in beiden Avatrombopag-Behandlungsgruppen beobachtet, beginnend am 4. Tag nach der Einnahme, der am 10. - 13. Tag seinen Höhepunkt erreichte und dann bis zum 35. Tag auf Werte in der Nähe der Ausgangswerte zurückkehrte der mittlere Thrombozytenwert am 17. Tag (5. Besuch) war grösser oder gleich 50 x 109/l.
• -Die Wirksamkeit von Avatrombopag war in verschiedenen Untergruppen für die gepoolte Phase-III-Studienpopulation (Studie-1 and Studie-2) ähnlich. Der Anteil der Studienteilnehmer, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten, war in den jeweiligen Untergruppen im Allgemeinen ähnlich.
• -Studien zur chronischen Immunthrombozytopenie
• -Die Wirksamkeit von Doptelet bei erwachsenen Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie (Studie 302) beurteilt. Die Patienten hatten zuvor eine oder mehrere Therapien gegen chronische Immunthrombozytopenie (inkl. Kortikosteroide, Danazol, Dapson und intravenöses Immunglobulin) erhalten und beim Screening und zu Baseline durchschnittliche Thrombozytenzahlen von < 30 x 109/l. Die Patienten wurden zentral nach Splenektomiestatus, Thrombozytenzahl zu Baseline (≤ 15 oder > 15 x 109/l) und Anwendung von Begleitmedikation gegen chronische Immunthrombozytopenie stratifiziert, danach im Verhältnis 2:1 randomisiert, und erhielten über einen Zeitraum von 6 Monaten entweder Avatrombopag oder Placebo. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg einmal täglich, anschliessend wurde die Dosis auf Basis des Thrombozytenansprechens titriert.
• -Es wurden 49 Patienten (32 für Avatrombopag und 17 für Placebo) randomisiert. Die mittleren [SD] Thrombozytenzahlen zu Baseline waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14,1 [8,6 x 109/l bzw. 12,7 [7,8 x 109/l). Das mediane Alter betrug 44 Jahre 63% waren weiblich, 94% waren kaukasischer, 4% asiatischer Abstammung und 2% waren schwarz. Insgesamt waren 8,2% der Patienten ≥ 65 Jahre und kein Patient war ≥ 75 Jahre. Die mediane Dauer der Exposition betrug 26 Wochen für Patienten unter Avatrombopag und 6 Wochen für Patienten, die Placebo erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die kumulative Anzahl der Wochen während der 6 monatigen Behandlungsphase, in denen die Thrombozytenzahl ohne Bedarfstherapie ≥ 50 x 109/l betrug. Bei Patienten unter Avatrombopag betrug die Thrombozytenzahl ohne Bedarfstherapie über einen längeren Zeitraum ≥ 50 x 109/l als bei den Patienten, die Placebo erhielten (Median 12,4 [0,25] versus 0 [0,2] Wochen, p < 0,0001) Zudem wies ein grösserer Anteil der Patienten in der Avatrombopag-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe an Tag 8 Thrombozytenzahlen ≥ 50 x 109/l auf (21/32; 66% versus 0/17; 0,0%; p < 0,0001).
• -Obwohl nur wenige Probanden zu Studienbeginn begleitende ITP-Medikamente erhielten, war der Anteil der Patienten in der Avatrombopag-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo geringer als bei Placebo (5/15; 33% gegenüber 0/7; 0,0%). jeweils 95% KI (12, 62); p = 0,1348).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +L’avatrombopag est une petite molécule agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO), active par voie orale, qui stimule la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des précurseurs de la moelle osseuse, stimulant ainsi la production de plaquettes. Lors de sa liaison aux récepteurs de la TPO, l’avatrombopag n’entre pas en compétition avec la TPO et exerce un effet additif à celui de la TPO sur la production de plaquettes. Une augmentation du nombre de plaquettes a été observée dans les 3 à 5 jours suivant le début du traitement. L'effet de pic a été observé après 10 à 13 jours. Après le traitement, le nombre de plaquettes a diminué progressivement et est revenu à des valeurs proches de la valeur initiale.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +Études menées dans le cadre d’une maladie hépatique chronique
• +L’efficacité et la sécurité de l’avatrombopag dans le traitement de patients adultes présentant une maladie hépatique chronique et une numération plaquettaire Ë‚ 50 × 109/l chez lesquels une procédure était programmée ont été étudiées dans 2 études multicentriques similaires de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (étude 1 et étude 2). Dans chaque étude, les patients étaient affectés à la cohorte de numération plaquettaire basse (Ë‚ 40 × 109/l) ou à la cohorte de numération plaquettaire élevée (≥ 40 à Ë‚ 50 × 109/l) en fonction de leur taux de plaquettes à l’inclusion. Les patients étaient ensuite randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l’avatrombopag ou un placebo.
• +Les patients affectés à la cohorte avec numération plaquettaire basse ont reçu 60 mg d’avatrombopag ou le placebo correspondant une fois par jour pendant 5 jours, et les patients affectés à la cohorte avec numération plaquettaire élevée ont reçu 40 mg d’avatrombopag ou le placebo correspondant une fois par jour pendant 5 jours. Les patients admissibles devaient subir leur procédure (procédures à risque hémorragique faible, telles que endoscopie et coloscopie (60,8 %), à risque hémorragique modéré, telles que biopsie du foie et chimioembolisation pour un CHC (17,2 %) ou à risque hémorragique élevé, telles que procédures dentaires et ablation par radiofréquence (22,1 %) 5 à 8 jours après leur dernière dose de traitement. Les populations de patients étaient similaires entre les cohortes avec numération plaquettaire basse et élevée et se composaient de 66 % d’hommes et 35 % de femmes ; l’âge médian était de 58 ans et 61 % des patients étaient de race blanche, 34 % Asiatiques et 3 % de race noire. En tout, 24,8 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans, 4,6 % de ≥ 75 ans et seulement 1 (0,2 %) de ≥ 85 ans. Les scores MELD des patients allaient de < 10 (37,5 %), 10 à 14 (46,3 %) et de > 14 à < 24 (16,2 %), et incluaient les patients avec un score CTP de classe A (56,4 %), de classe B (38,1 %) et de classe C (5,6 %).
• +Dans l’étude-1, 231 patients au total ont été randomisés ; 149 patients dans le groupe sous avatrombopag et 82 patients dans le groupe sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire basse à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 31,1 × 109l et de 30,7 × 109l chez les patients sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire élevée à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 44,3 × 109l et de 44,9 × 109l chez les patients sous placebo.
• +Dans l’étude-2, 204 patients au total ont été randomisés ; 128 patients dans le groupe sous avatrombopag et 76 patients dans le groupe sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire basse à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 32,7 × 109l et de 32,5 × 109l chez les patients sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire élevée à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 44,3 × 109l et de 44,5 × 109l chez les patients sous placebo.
• +Les répondeurs étaient définis comme les patients n’ayant pas nécessité de transfusion de plaquettes ou toute procédure de secours pour traiter un saignement après la randomisation et jusqu’à 7 jours après la procédure programmée.
• +Dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus bas (<40 × 109/l), la proportion de patients n'ayant pas eu besoin de transfusion de plaquettes ni de mesures de sauvetage en raison d'une hémorragie était plus élevée dans le groupe traité par 60 mg d'avatrombopag (65,6 %, 59/90) que dans le groupe recevant le placebo (22,9 % seulement, 11/48). La différence de traitement (60 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 42,6 % (IC 95 % [27,2, 58,1]) et statistiquement significative ; P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement).
• +Pareillement, dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus élevé (≥40 à <50 × 109/l), la proportion de patients n'ayant pas eu besoin de transfusion de plaquettes ni de mesures de sauvetage en raison d'une hémorragie était plus élevée dans le groupe traité par 40 mg d'avatrombopag (88,1 %, 52/59) que dans le groupe recevant le placebo (38,2 % seulement, 13/34). La différence de traitement (40 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 49,9 % (IC 95 % [31,6, 68,2]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement).
• +Le premier critère d'évaluation secondaire de l'efficacité était la proportion de patients dont le taux de plaquettes atteignait la plage cible de 50 × 109/l ou plus le jour de l'intervention (du jour 10 au jour 13). Dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus bas (<40×109/l), la proportion de patients dont le taux de plaquettes était de 50 × 109/l ou plus le jour de l'intervention était plus élevée dans le groupe traité par 60 mg d'avatrombopag (68,9 %, 62/90) que dans le groupe recevant le placebo, avec seulement 4,2 % (2/48) de répondeurs. La différence de traitement (60 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 64,7 % (IC 95 % [53,6, 75,8]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement lors de l'intervention).
• +Pareillement, dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus élevé (≥40 à <50 × 109/l), la proportion de répondeurs était plus élevée dans le groupe traité par 40 mg d'avatrombopag (88,1 %, 52/59) que dans le groupe recevant le placebo, avec seulement 20,6 % (7/34) de répondeurs. La différence de traitement (40 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 67,5 % (IC 95 % [51,6, 83,4]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement lors de l'intervention).
• +Le deuxième critère d'évaluation secondaire de l'efficacité était la variation de la valeur des plaquettes le jour de l'intervention (du jour 10 au jour 13) par rapport à la valeur initiale. Dans la cohorte présentant la valeur plaquettaire initiale la plus basse (<40×109/l), la variation moyenne (DS) de la valeur plaquettaire entre la valeur initiale et la valeur le jour de l'intervention était plus importante dans le groupe traité par 60 mg d'avatrombopag (32,0 × 109/l, soit 25,53) que dans le groupe recevant le placebo (seulement 0,8 × 109/l, soit 6,36). La différence de traitement (60 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 27,5 × 109/l (IC à 95 % [22,5, 32,5]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de la somme des rangs de Wilcoxon.
• +Dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus élevé (≥40 à <50 × 109/l), la variation moyenne par rapport au taux initial était de 37,1 × 109/l dans le groupe traité par avatrombopag (27,41) et de 1,0 × 109/l dans le groupe sous placebo (9,30). La différence de traitement (40 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 33,0 × 109/l (IC à 95 % [25,5, 41,5]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de la somme des rangs de Wilcoxon.
• +Une augmentation mesurée des taux de plaquettes en fonction du temps a été observée dans les deux groupes de traitement par Avatrombopag, commençant le 4e jour après la prise, atteignant un pic les 10e-13e jours, puis revenant à des valeurs proches des valeurs initiales jusqu'au 35e jour - le taux moyen de plaquettes au 17e jour (5e visite) était supérieur ou égal à 50 x 109/l.
• +L'efficacité d'Avatrombopag a été similaire dans différents sous-groupes pour la population regroupée de l'étude de phase III (étude 1 et étude 2). La proportion de participants à l'étude qui n'ont pas eu besoin de transfusion de plaquettes ni de mesures de sauvetage en raison d'une hémorragie était généralement similaire dans les sous-groupes respectifs.
• +Études menées dans le cadre de la thrombopénie immunitaire chronique
• +L’efficacité de Doptelet chez les patients adultes atteints de thrombopénie immunitaire chronique a été évaluée dans un essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (Étude 302). Les patients avaient reçu au préalable un ou plusieurs traitements contre la thrombopénie immunitaire chronique et présentaient un taux de plaquettes moyen à la sélection et à l’inclusion < 30 × 109/l. Les patients ont été stratifiés de manière centralisée en fonction du statut de splénectomie, de la numération plaquettaire à l’inclusion (≤ 15 ou > 15 × 109/l) et de l’utilisation concomitante de médicaments pour la thrombopénie immunitaire chronique, puis randomisés (2:1) pour recevoir soit l’avatrombopag soit le placebo pendant 6 mois. Les patients ont reçu une dose initiale de 20 mg une fois par jour, puis les doses ont été adaptées en fonction de l’évolution de la numération plaquettaire.
• +Quarante-neuf patients ont été randomisés (32 dans le groupe avatrombopag et 17 dans le groupe placebo). Les numérations plaquettaires moyennes (ET) à l’inclusion qui étaient similaires entre les 2 groupes de traitement (14,1 [8,6] × 109/l et 12,7 [7,8] × 109/l, respectivement). L’âge médian était de 44 ans, 63 % des patients étaient des femmes, et 94 % étaient caucasiens, 4 % asiatiques et 2 % noirs. Au total, 8,2 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans et aucun patient n’était âgé de ≥ 75 ans. La durée d’exposition médiane a été de 26 semaines pour les patients traités par l’avatrombopag et de 6 semaines pour les patients traités par le placebo. Dans cet essai, le principal critère d’efficacité était le nombre cumulé de semaines au cours desquelles la numération plaquettaire était ≥ 50 × 109/l en l’absence de traitement de secours pendant la période de traitement de 6 mois. Les patients traités par l’avatrombopag ont présenté des taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l en l’absence de traitement de secours sur une durée plus longue que les patients qui ont reçu le placebo (médiane de 12,4 [0 ; 25] contre 0 [0 ; 2] semaines, respectivement p < 0,0001). En outre, une plus grande proportion de patients dans le groupe avatrombopag par rapport au groupe placebo présentait un nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/l au jour 8 (21/32 ; 66% versus 0/17 ; 0,0% ; p < 0,0001).
• +Bien que peu de sujets aient reçu des médicaments concomitants contre le PTI au début de l'étude, la proportion de patients dans le groupe de traitement par avatrombopag était inférieure à celle du placebo (5/15 ; 33% contre 0/7 ; 0,0%), respectivement IC 95% (12, 62) ; p = 0,1348).
• +Pharmacocinétique
• -Die Plasmakonzentrationszeitprofile nach der Einnahme von Avatrombopag waren durch eine kurze Verzögerungszeit (0,5 bis 0,75 Stunden) gekennzeichnet, wobei die maximale Exposition 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme auftrat. In einer pharmakokinetischen Studie mit wiederholter Verabreichung an gesunde Freiwillige wurde der stationäre Zustand am 5. Tag der Einnahme erreicht. Offene, randomisierte klinische Studien mit repliziertem Crossover-Design wurden an gesunden Studienteilnehmern zur Bewertung der Auswirkungen von Nahrung mit hohem und niedrigem Fettgehalt auf die Bioverfügbarkeit und die pharmakokinetische Variabilität von Avatrombopag durchgeführt. Die Einnahme der jeweiligen Lebensmittel hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Höhe (Cmax) oder das Ausmass (AUC) der Exposition gegenüber Avatrombopag. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Avatrombopag mit Nahrung gab es jedoch eine signifikante Verringerung (um etwa 50 %) der interindividuellen und intraindividuellen Variabilität von AUC und Cmax (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Arzneimittel-Nahrungs-Wechselwirkung
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Avatrombopag mit einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit führte zu keinen klinisch massgeblichen Änderungen der Geschwindigkeit oder des Ausmasses der Resorption von Avatrombopag. Die Verabreichung von Avatrombopag mit einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit verringerte jedoch sowohl die interindividuelle als auch die intraindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Avatrombopag um etwa 50 %. Daher wird empfohlen, Avatrombpag zusammen mit Nahrung einzunehmen (Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Les profils de concentration plasmatique temps après l’administration par voie orale d’avatrombopag se caractérisaient par un temps de latence court (0,5 – 0,75 heure) et un pic d’exposition 6 à 8 heures après l’administration de la dose. Dans une étude pharmacocinétique à doses multiples menée chez des volontaires en bonne santé, l’état d’équilibre a été atteint 5 jours après l’administration. Des essais cliniques croisés, randomisés, menés en ouvert avec le même type de schéma ont été menés chez des sujets en bonne santé pour évaluer les effets d’une alimentation riche ou pauvre en matières grasses sur la biodisponibilité et la variabilité pharmacocinétique de l’avatrombopag. L’administration avec les aliments quels qu’ils soient n’a pas eu d’effet cliniquement important sur la vitesse (Cmax) ou l’ampleur (ASC) de l’exposition à l’avatrombopag. Néanmoins, il y a eu une réduction significative (d’environ 50 %) de la variabilité inter et intra sujets de l’ASC et la Cmax de l’avatrombopag administré au cours des repas (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
• +Interaction avec la nourriture
• +L’administration d’avatrombopag avec un repas riche ou pauvre en matières grasses n’a pas entraîné de modifications importantes sur le plan clinique de la vitesse ou de l’ampleur de l’absorption de l’avatrombopag. Néanmoins, l’administration d’avatrombopag avec un repas riche ou pauvre en matières grasses a diminué la variabilité pharmacocinétique inter et intra sujets d’environ 50 %. En conséquence, l’avatrombopag doit être administré au cours du repas (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -In-vitro-Studien legen nahe, dass Avatrombopag stark an humane Plasmaproteine gebunden ist ( >96%). Das scheinbare Verteilungsvolumen von Avatrombopag bei Patienten mit Thrombozytopenie und chronischer Lebererkrankung, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, liegt bei etwa 180 l und das scheinbare Verteilungsvolumen bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie beträgt ungefähr 235 l, was darauf hindeutet, dass Avatrombopag weiträumig verteilt wird.
• -Metabolismus
• -Die oxidative Verstoffwechselung von Avatrombopag wird hauptsächlich von CYP2C9 und CYP3A4 vermittelt. Avatrombopag ist ein Substrat für den P-Glycoprotein (P-gp)-vermittelten Transport, wobei bei gleichzeitiger Verabreichung von Avatrombopag und einem starken P-gp-Hemmer keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Erhöhung der Thrombozytenwerte zu erwarten sind.
• -Elimination
• -Avatrombopag wird vorwiegend im Stuhl ausgeschieden. Nach der Verabreichung einer 20 mg-Einzeldosis von 14C-Avatrombopag an gesunde männliche Studienteilnehmer wurden 88 % der Dosis im Stuhl und 6 % im Urin festgestellt. Von den 88 % des wirkstoffbezogenen Materials im Stuhl wurden 77 % als Ausgangswirkstoff (34 %) und als 4-Hydroxymetabolit (44 %) identifiziert. Im Plasma konnten keine Metabolite von Avatrombopag nachgewiesen werden.
• -Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit (% CV) von Avatrombopag beträgt ungefähr 19 Stunden (19 %). Der Mittelwert (% CV) der Clearance von Avatrombopag wird auf 6,9 l/h (29 %) geschätzt.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Avatrombopag zeigte eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach Einzeldosen von 10 mg (dem 0,5-Fachen der niedrigsten zugelassene Dosis) bis 80 mg (dem 1,3-Fachen der höchsten empfohlenen Dosis).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter (18-86 Jahre), Körpergewicht (39-175 kg), Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit [Weiss, Afroamerikaner und Ostasiaten (d.h. Japaner, Chinesen und Koreaner)] hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag.
• -Leberfunktionsstörungen
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden Avatrombopag-Plasmaexpositionen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung anhand der MELD-Scores (Model for End Stage Liver Disease) und der Child-Turcotte-Pugh-Scores bewertet. Zwischen Patienten mit Child-Turcotte-Pugh-Scores (Bereich = 5 bis 12) oder MELD-Scores (Bereich = 4 bis 23) und gesunden Studienteilnehmern wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Exposition gegenüber Avatrombopag beobachtet. Die Avatrombopag-Plasmaexposition war bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung infolge einer Virushepatitis (n = 242), einer nichtalkoholbedingten Steatohepatitis (n = 45) und einer alkoholbedingten Lebererkrankung (n = 49) in den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien vergleichbar mit jener gesunder Studienteilnehmer (n = 391). Aufgrund der begrenzten verfügbaren Informationen sollte Avatrombopag bei Patienten mit Child-Pugh-Stadium C nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Studien am Menschen haben gezeigt, dass die Ausscheidung über die Nieren weder für den Ausgangsstoff Avatrombopag noch für die Ausscheidung seines Metaboliten von Bedeutung ist. Aufgrund des bekannten Stoffwechselprofils von Avatrombopag und der Tatsache, dass nur 6 % der Dosis im Urin ausgeschieden werden, wird die Wahrscheinlichkeit von Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag als sehr gering angesehen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die populationspharmakokinetische Analyse von Avatrombopag bei gesunden Studienteilnehmer und Studienteilnehmer mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung zeigte ähnliche Expositionen bei gesunden Studienteilnehmer und Studienteilnehmer mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL ≥ 30 ml/min, Cockcroft-Gault).
• -Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Avatrombopag wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL<30 ml/min, Cockcroft-Gault) einschliesslich Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse der Avatrombopag-Plasmakonzentrationen aus klinischen Studien an gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung oder gesunde Probanden und Patienten mit ITP, die 11 % (84/787) respektive 4% (24/577) der Studienpopulation ≥ 65 Jahre umfasste, zeigte, dass das Alter keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Avatrombopag hat (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Pharmakokinetische Auswirkungen von Avatrombopag auf Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sind nicht bekannt.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse der Avatrombopag-Plasmakonzentrationen aus den klinischen Studien an gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung zeigte, dass die Exposition gegenüber Avatrombopag in den verschiedenen untersuchten Ethnien (Weiss, Afroamerikaner, Ostasiaten) ähnlich waren.
• -Genetische Polymorphismen
• -Die Funktionsverlustpolymorphismen CYP2C9 * 2 und CYP2C9 * 3 führen zu einer verringerten enzymatischen Aktivität von CYP2C9. In einer gepoolten pharmakogenomischen Analyse von Avatrombopag-Studien hatten Probanden, die heterozygot für CYP2C9-Funktionsverlustpolymorphismen waren (mittlere Metabolisierer [n = 24]), eine ungefähr 1,4-fach höhere Exposition und Probanden, die homozygot für CYP2C9-Funktionsverlustpolymorphismen waren (schlechte Metabolisierer [n = 2]), hatten eine ungefähr 2-fach höhere Exposition im Vergleich zu Wildtyp-Probanden für CYP2C9 (normale Metabolisierer [n = 94]).
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In 4-wöchigen oder längeren Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung wurden behandlungsbedingte Magenläsionen bei Mäusen, Ratten und Javaneraffen beobachtet. Bei diesen Arten ging Avatrombopag mit histopathologischen Veränderungen in der Fundusschleimhaut des Drüsenmagens einher, die durch eine Degeneration des Drüsenepithels mit einer Abnahme ausgereifter Parietalzellen gekennzeichnet waren. Dieser Effekt war nicht mit einer Entzündungsreaktion oder Anzeichen von Erosion oder Geschwürbildung verbunden. Der Schweregrad der Magenläsionen war von der Dosis und der Dauer der Avatrombopag-Verabreichung abhängig und zeigte während der Erholungsphase einen deutlichen Trend zur Reversibilität. Die Expositionen (AUC) bei Dosen, bei denen keine gastrischen Läsionen auftraten, lagen bei Mäusen (33-), Ratten (9-) und Javaneraffen (3-mal) so hoch wie die Expositionen beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis (MRHD). Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
• -Mutagenität
• -Avatrombopag erwies sich in einer in-vitro-Revertantenuntersuchung an Bakterien (Ames-Test) als nicht mutagen, in einem in-vitro-Chromosomenaberrationsassay an menschlichen Lymphozyten bzw. in einem in vivo-Mikrokerntest an Knochenmark von Ratten als nicht klastogen.
• -Karzinogenität
• -In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien an Mäusen (20, 60, 160 mg/kg/Tag) und Ratten (20, 50, 160 mg/kg/Tag) traten bei hohen Dosen im Magen Tumore (Karzinoide) des neuroendokrinen Zellsystems (enterochromaffine Zellen, ECL-Zellen) auf. Die Exposition bei 160 mg/kg/day betrug das 117-fache der Exposition beim Menschen auf Basis der AUC für die maximale Tagesdosis von 60 mg. Eine verlängerte Hypergastrinämie, die in Toxizitätsstudien beobachtet wurde, wurde als wahrscheinliche Ursache der Karzinoide im Magen angesehen. Hypergastrinämie-bezogene Magenkarzinoide bei Nagetieren gelten im Allgemeinen als geringes Risiko bzw. wenig relevant für den Menschen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Avatrombopag hatte bei der 22-fachen Exposition gegenüber der AUC bei Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich behandelt wurden, keinen Einfluss auf die Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung bei männlichen Ratten, ebensowenig wie bei weiblichen Ratten bei 114-facher Exposition. Die orale Verabreichung von Avatrombopag während der Organogenese bei Kaninchen (100, 300 und 600 mg/kg) und während der Organogenese und der Laktationsperiode bei Ratten (5 bis 600 mg/kg) führte jedoch in diesen Dosisbereiche zu unerwünschte Entwicklungsergebnisse (maternale und fötale Toxizität).
• -Ausscheidung in die Milch
• -Avatrombopag war in der Milch laktierender Ratten nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Avatrombopag vorhanden. Die pharmakokinetischen Parameter von Avatrombopag in Milch waren denen im Plasma mit einem Expositionsverhältnis von Avatrombopag-bezogener Radioaktivität (Milch zu Plasma) von 0,94 ähnlich.
• -Studien an Jungtieren
• -In der pivotalen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten wurde Avatrombopag in Dosen von 20 bis 300 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 10 Wochen verabreicht. In Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag wurden keine mit dem Prüfpräparat zusammenhängende Mortalität oder klinischen Anzeichen beobachtet. Bei 100 und 300 mg/kg/Tag trat, wie bei erwachsenen Ratte, im Magen eine dosisabhängige Degeneration, regenerative Hyperplasie und Atrophie des Drüsenepithels auf; die Expositionen von 100 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten betrugen das 14fache der AUC von Patienten unter der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich. In den Nieren von Weibchen wurde bei 300 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von zugrundeliegender fokaler Mineralisation beobachtet (die Exposition der Rattenweibchen betrug das 50fache der Exposition beim Menschen auf Basis der AUC für die Tagesdosis von 60 mg). Der NOAEL von 20 mg/kg/Tag, ähnlich wie bei Erwachsenen, betrug das 7fache der maximalen Tagesdosis.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Les études in vitro suggèrent que l’avatrombopag est hautement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 96 %). Sur la base de l’analyse pharmacocinétique populationnelle, le volume de distribution apparent de l’avatrombopag chez les patients présentant une thrombocytopénie et une maladie hépatique chronique est d’environ 180l et le volume de distribution apparent de l’avatrombopag chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique est d’environ 235l, ce qui suggère que l’avatrombopag est largement distribué.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme oxydatif de l'avatrombopag est principalement médié par le CYP2C9 et le CYP3A4. L'avatrombopag est un substrat pour le transport médié par la glycoprotéine P (P-gp), mais l'administration simultanée d'avatrombopag et d'un inhibiteur puissant de la P-gp ne devrait pas entraîner de différences cliniquement significatives dans l'augmentation des taux de plaquettes.
• +Élimination
• +L’avatrombopag est essentiellement éliminé dans les selles. Après l’administration d’une dose unique de 20 mg d’avatrombopag marquée au 14C à des volontaires de sexe masculin en bonne santé, 88 % de la dose était récupérée dans les selles et 6 % dans les urines. Sur les 88 % de molécules médicamenteuses trouvées dans les selles, 77 % ont été identifiées comme étant des molécules d’origine (34 %) et du métabolite 4 hydroxy (44 %). Aucun métabolite d’avatrombopag n’a été détecté dans le plasma.
• +La demivie d’élimination plasmatique moyenne (%CV) de l’avatrombopag est d’environ 19 heures (19 %). Le (%CV) de la clairance de l’avatrombopag est estimé à 6,9 L/h (29 %).
• +Linéarité/non-linéarité
• +L’avatrombopag affichait une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après des doses uniques de 10 mg (0,5 fois la dose approuvée la plus faible) à 80 mg (1,3 fois la dose recommandée la plus élevée).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L'âge (18-86 ans), le poids corporel (39-175 kg), le sexe et l'appartenance ethnique [Blancs, Afro-Américains et Asiatiques de l'Est (c.-à-d. Japonais, Chinois et Coréens)] n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'avatrombopag.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une analyse pharmacocinétique populationnelle a évalué les expositions plasmatiques d’avatrombopag chez des patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée sur la base des scores MELD et Child Turcotte Pugh. Aucune différence cliniquement importante n’a été observée au niveau des expositions à l’avatrombopag entre les patients avec des scores Child Turcotte Pugh (fourchette = 5 à 12) ou MELD (fourchette = 4 à 23) et les sujets en bonne santé. L’exposition plasmatique à l’avatrombopag était comparable chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique consécutive à une hépatite virale (n = 242), une stéatohépatite non alcoolique (n = 45) et une maladie hépatique alcoolique (n = 49) dans les études pivot de phase 3. Elle était également comparable à celle observée chez les sujets en bonne santé (n = 391). En raison du manque d’informations disponibles, l’avatrombopag ne devrait être utilisé que chez les patients présentant une insuffisance hépatique de Classe C de Child Pugh si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques attendus.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les études menées chez l’homme ont démontré que la voie rénale n’était pas la principale voie d’élimination de l’avatrombopag intact ou de ses métabolites. Compte tenu du profil métabolique connu de l’avatrombopag et du fait que seulement 6 % de la dose est éliminée dans les urines, la probabilité que les effets de l’insuffisance rénale affectent la pharmacocinétique de l’avatrombopag est jugée très faible (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Effets indésirable »).
• +L’analyse pharmacocinétique populationnelle de l’avatrombopag chez les sujets en bonne santé et les patients avec une thrombocytopénie associée à une maladie hépatique chronique a indiqué que les expositions étaient similaires chez les sujets en bonne santé et ceux souffrant d’une insuffisance rénale légère et modérée (ClCr ≥ 30 mL/min, Cockcroft Gault).
• +La pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’avatrombopag n’ont pas été étudiées chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min, Cockcroft Gault), notamment les patients nécessitant une hémodialyse.
• +Patients âgés
• +L’analyse pharmacocinétique populationnelle des concentrations plasmatiques d’avatrombopag dans les études cliniques menées chez des sujets en bonne santé et des patients souffrant de thrombocytopénie associée à une maladie hépatique chronique ou chez des sujets en bonne santé et des patients atteints de TPI, qui incluaient 11 % (84/787) et 4 % (24/577) de participants âgés ≥ 65 ans, respectivement, a suggéré que les expositions à l’avatrombopag n’étaient pas affectées par l’âge (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Enfants et adolescents
• +Les effets pharmacocinétiques de l'avatrombopag sur les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas connus.
• +Groupes de races ou ethniques
• +L’analyse pharmacocinétique populationnelle des concentrations plasmatiques d’avatrombopag dans les études cliniques menées chez des sujets en bonne santé, des patients souffrant de thrombocytopénie associée à une maladie hépatique chronique et des patients atteints de TPI a indiqué que les expositions à l’avatrombopag étaient similaires chez les différentes races (Blancs, Afro-américains, Asiatiques de l'Est) étudiées.
• +Polymorphismes génétiques
• +Les polymorphismes de perte de fonction CYP2C9 * 2 et CYP2C9 * 3 entraînent une diminution de l'activité enzymatique du CYP2C9. Dans une analyse pharmacogénomique groupée des études sur l'avatrombopag, les sujets hétérozygotes pour les polymorphismes de perte de fonction du CYP2C9 (métaboliseurs moyens [n = 24]) avaient une exposition environ 1,4 fois plus élevée que les sujets, porteurs homozygotes pour les polymorphismes de perte de fonction du CYP2C9 (mauvais métaboliseurs [n = 2]) ont présenté une exposition environ 2 fois plus élevée que les sujets porteurs du CYP2C9 de type sauvage (métaboliseurs normaux [n = 94]).
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Au cours des études de toxicité de 4 semaines ou plus à doses répétées, des lésions gastriques liées au traitement ont été observées chez les souris, les rats et les singes cynomolgus. Dans ces espèces, l’avatrombopag était associé à des modifications histopathologiques au niveau de la muqueuse fundique de l’estomac glandulaire, caractérisées par une dégénérescence de l’épithélium glandulaire avec une diminution des cellules pariétales matures. Cet effet n’était pas associé à une réponse inflammatoire ou à des signes d’érosion ou de formation d’ulcère. La sévérité des lésions gastriques dépendait de la dose et de la durée de l’administration d’avatrombopag et affichait une tendance évidente à la réversibilité pendant la période de récupération. Les expositions (ASC) à des doses n’entraînant aucune lésion gastrique chez les espèces étaient 3 à 33 fois supérieures aux expositions humaines à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH). La pertinence pour l'homme est jugée faible.
• +Mutagénicité
• +L’avatrombopag n’était pas mutagène dans un essai in vitro de mutation inverse bactérienne (test d'AMES) ni clastogène dans un essai in vitro des aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains ou dans un essai in vivo du micronoyau réalisé sur la moelle osseuse de rats.
• +Carcinogénicité
• +Dans des études de carcinogénicité de deux ans réalisées sur des souris (20, 60, 160 mg/kg/jour) et des rats (20, 50, 160 mg/kg/jour), des tumeurs (carcinoïdes) gastriques à cellules neuroendocriniennes (cellule entérochromaffine, cellule ECL) sont apparues dans l’estomac après l’administration de doses élevées. L'exposition à 160 mg/kg/jour était 117 fois supérieure à l'exposition chez l'homme sur la base de l'AUC pour la dose journalière maximale de 60 mg. Les carcinoïdes gastriques étaient jugés probablement liés à l’hypergastrinémie prolongée observée dans les études de toxicité. Les tumeurs carcinoïdes liés à l’hypergastrinémie chez les rongeurs sont généralement considérées comme à faible risque ou peu pertinentes pour l’homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L’avatrombopag n’a pas affecté la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles et femelles à des expositions respectivement 22 fois et 114 fois supérieures à l’ASC observée chez les patients à la dose recommandée de 60 mg une fois par jour. L'administration orale d'avatrombopag pendant l'organogenèse chez les lapins (100, 300 et 600 mg/kg) et pendant l'organogenèse et la période de lactation chez les rats (5 à 600 mg/kg) a toutefois entraîné des résultats indésirables en matière de développement (toxicité maternelle et fÅ“tale) dans ces plages de doses.
• +Excrétion dans le lait maternel
• +L’avatrombopag était présent dans le lait de rates allaitantes après l’administration orale d’avatrombopag radiomarqué. Les paramètres pharmacocinétiques de l’avatrombopag dans le lait étaient similaires à ceux observés dans le plasma, avec un rapport d’exposition de la radioactivité associée à l’avatrombopag (lait plasma) de 0,94.
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Dans une étude de toxicologie de 10 semaines menée chez le rat juvénile, l’avatrombopag a été administré à des doses allant de 20 à 300 mg/kg/jour. Il n’y a pas eu de mortalité, ni de signes cliniques en lien avec la substance étudiée aux doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour. Dans l’estomac, une dégénérescence, une hyperplasie régénérative et une atrophie de l’épithélium glandulaire dépendantes de la dose ont été observées à 100 et 300 mg/kg/jour, comme chez le rat adulte; les expositions atteintes à 100 mg/kg/jour chez les rats mâles correspondaient à 14 fois l’ASC observée chez les patients à la dose maximale recommandée de 60 mg une fois par jour. Une incidence accrue de la minéralisation focale de fond a également été observée dans les reins des femelles à la dose de 300 mg/kg/jour (l’exposition des rates était 50 fois supérieure à l’exposition humaine d’après l’ASC à la dose quotidienne de 60 mg). Le NOAEL de 20 mg/kg/jour, similaire à celui des adultes, était de 7 fois la dose journalière maximale.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus 30°C.
• +Conserver dans l’emballage d’origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -10 Filmtabletten à 20 mg (A)
• -15 Filmtabletten à 20 mg (A)
• -30 Filmtabletten à 20 mg (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +10 Comprimés pelliculés à 20 mg (A)
• +15 Comprimés pelliculés à 20 mg (A)
• +30 Comprimés pelliculés à 20 mg (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2021