• -Les adaptations posologiques (voir le tableau 2 et le tableau 3) reposent sur la réponse de la numération plaquettaire. Ne pas dépasser une dose journalière de 40 mg (2 comprimés).
• +Les adaptations posologiques (voir le tableau 2 et le tableau 3) reposent sur la réponse de la numération plaquettaire. Ne pas dépasser une dose journalière de 40 mg (2 comprimés pelliculés).
• -* Schéma posologique initial pour tous les patients hormis ceux prenant des doubles inducteurs modérés ou puissants, ou des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul.
• +* Schéma posologique initial pour tous les patients hormis ceux prenant des doubles inducteurs modérés ou puissants, ou des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul (voir tableau 4 et rubrique « Interactions »).
• -L’avatrombopag peut être administré en plus d’autres médicaments contre la TPI. La numération plaquettaire doit être surveillée lorsque l’avatrombopag est associé à d’autres médicaments pour le traitement de la TPI primaire afin de s’assurer qu’elle reste dans l’intervalle recommandé et de déterminer si la dose de l’un ou l’autre des médicaments doit être réduite.
• +L’avatrombopag peut être administré en plus d’autres médicaments contre la TPI. La numération plaquettaire doit être surveillée lorsque l’avatrombopag est associé à d’autres médicaments pour le traitement de la TPI primaire afin de s’assurer qu’elle reste dans l’intervalle recommandé et de déterminer si la dose de l’un de ces médicaments doit être réduite.
• -Posologie recommandée en cas de prise concomitante de doubles inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul, chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
• -Les doses initiales recommandées d’avatrombopag chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique prenant des médicaments concomitants sont présentées dans le tableau 4.
• -Tableau 4 : Dose initiale recommandée d’avatrombopag pour les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique en fonction des médicaments pris en concomitance
• +Dose recommandée en cas de prise concomitante de doubles inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul, chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
• +Les doses initiales recommandées d’avatrombopag chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique qui reçoivent des médicaments concomitants sont présentées dans le tableau 4.
• +Tableau 4 : Dose initiale recommandée Doptelet pour les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique selon les médicaments pris en concomitance
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés.
• +Hypersensibilité à la substance active avatrombopag ou à l’un des excipients.
• -Doptelet n’a pas été évalué chez les patients ayant déjà présenté des événements thromboemboliques. Il convient de prendre en compte l’élévation potentielle du risque thrombotique lors de l’administration de Doptelet à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie, notamment (mais pas uniquement) des maladies génétiques prothrombotiques (mutation Leiden du facteur V, mutation 20210A du gène de la prothrombine, déficit en antithrombine ou déficit en protéine C ou S), un âge avancé, une immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs ou d’un traitement hormonal substitutif, une chirurgie/un trauma, l’obésité et le tabagisme. Doptelet ne doit pas être administré dans le but de normaliser les taux de plaquettes chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique ou d’une thrombopénie immunitaire chronique.
• +Doptelet n’a pas été évalué chez les patients ayant déjà présenté des événements thromboemboliques. Il convient de prendre en compte l’élévation potentielle du risque thrombotique lors de l’administration de Doptelet à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie, notamment (mais pas uniquement) des maladies génétiques prothrombotiques (comme par ex., mutation Leiden du facteur V, mutation 20210A du gène de la prothrombine, déficit en antithrombine ou déficit en protéine C ou S), des facteurs de risque héréditaires (comme par ex., le syndrome des anti-phospholipides), un âge avancé, chez les patients qui ont été immobilisés de manière prolongée, qui présentent des tumeurs malignes, qui utilisent des contraceptifs ou un traitement hormonal substitutif, après une chirurgie/un trauma, chez les patients obèses ou qui fument. Doptelet ne doit pas être administré dans le but de normaliser les taux de plaquettes chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique ou d’une thrombopénie immunitaire chronique.
• -En théorie, il existe un risque que les agonistes des récepteurs à la thrombopoïétine (TPO R) puissent favoriser la progression d’hémopathies malignes existantes telles que le SMD. Les agonistes des TPO R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO R est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée myéloïde. En ce qui concerne les agonistes des TPO R, il existe un risque de stimulation de la progression de tumeurs hématopoïétiques existantes telles que le SMD.
• +En théorie, il existe un risque que les agonistes des récepteurs à la thrombopoïétine (TPO R) puissent favoriser la progression d’hémopathies malignes existantes telles que le SMD. Les agonistes des TPO R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO R est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée myéloïde.
• -Interactions médicamenteuses : variations de la pharmacocinétique de l’avatrombopag en présence du médicament co administré
• +Tableau 5 : Interactions avec d’autres médicaments: variations de la pharmacocinétique de l’avatrombopag en présence d’un médicament administré concomitamment
• -Dans les deux essais cliniques menés chez des patients souffrant d’une thrombocytopénie et d’une maladie hépatique chronique, un événement de thrombose de la veine porte lié au traitement a été observé chez un patient (n = 1/274) ; ce cas a été rapporté 14 jours après la fin du traitement par Doptelet. Cet effet indésirable a été évalué comme non grave.
• +Dans les deux essais cliniques menés chez des patients souffrant d’une thrombocytopénie et d’une maladie hépatique chronique, un événement de thrombose de la veine porte lié au traitement a été observé chez un patient (n = 1/274 patients qui avaient reçu l’avatrombopag) ; ce cas a été rapporté 14 jours après la fin du traitement par Doptelet. Cet effet indésirable a été évalué comme non grave.
• -L’efficacité de Doptelet chez les patients adultes atteints de thrombopénie immunitaire chronique a été évaluée dans un essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (Étude 302). Les patients avaient reçu au préalable un ou plusieurs traitements contre la thrombopénie immunitaire chronique et présentaient un taux de plaquettes moyen à la sélection et à l’inclusion < 30 × 109/l. Les patients ont été stratifiés de manière centralisée en fonction du statut de splénectomie, de la numération plaquettaire à l’inclusion (≤ 15 ou > 15 × 109/l) et de l’utilisation concomitante de médicaments pour la thrombopénie immunitaire chronique, puis randomisés (2:1) pour recevoir soit l’avatrombopag soit le placebo pendant 6 mois. Les patients ont reçu une dose initiale de 20 mg une fois par jour, puis les doses ont été adaptées en fonction de l’évolution de la numération plaquettaire.
• -Quarante-neuf patients ont été randomisés (32 dans le groupe avatrombopag et 17 dans le groupe placebo). Les numérations plaquettaires moyennes (ET) à l’inclusion qui étaient similaires entre les 2 groupes de traitement (14,1 [8,6] × 109/l et 12,7 [7,8] × 109/l, respectivement). L’âge médian était de 44 ans, 63 % des patients étaient des femmes, et 94 % étaient caucasiens, 4 % asiatiques et 2 % noirs. Au total, 8,2 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans et aucun patient n’était âgé de ≥ 75 ans. La durée d’exposition médiane a été de 26 semaines pour les patients traités par l’avatrombopag et de 6 semaines pour les patients traités par le placebo. Dans cet essai, le principal critère d’efficacité était le nombre cumulé de semaines au cours desquelles la numération plaquettaire était ≥ 50 × 109/l en l’absence de traitement de secours pendant la période de traitement de 6 mois. Les patients traités par l’avatrombopag ont présenté des taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l en l’absence de traitement de secours sur une durée plus longue que les patients qui ont reçu le placebo (médiane de 12,4 [0 ; 25] contre 0 [0 ; 2] semaines, respectivement p < 0,0001). En outre, une plus grande proportion de patients dans le groupe avatrombopag par rapport au groupe placebo présentait un nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/l au jour 8 (21/32 ; 66% versus 0/17 ; 0,0% ; p < 0,0001).
• -Bien que peu de sujets aient reçu des médicaments concomitants contre le PTI au début de l'étude
• -mais une proportion plus importante de patients du groupe de traitement par l’avatrombopag a présenté une réduction de l’utilisation concomitante de médicaments pour la TPI par rapport au début de l’étude par comparaison avec le groupe placebo (5/15 ; 33% contre 0/7 ; 0,0%), respectivement IC 95% (12, 62) ; p = 0,1348).
• +L’efficacité de Doptelet chez les patients adultes atteints de thrombopénie immunitaire chronique a été évaluée dans un essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (Étude 302). Les patients avaient reçu au préalable un ou plusieurs traitements contre la thrombopénie immunitaire chronique (incluant corticostéroïdes, danazol, dapsone et immunoiglobulines en intraveineuse) et présentaient un taux de plaquettes moyen à la sélection et à l’inclusion < 30 × 109/l. Les patients ont été stratifiés de manière centralisée en fonction du statut de splénectomie, de la numération plaquettaire à l’inclusion (≤ 15 ou > 15 × 109/l) et de l’utilisation concomitante de médicaments pour la thrombopénie immunitaire chronique, puis randomisés (2:1) pour recevoir soit l’avatrombopag soit le placebo pendant 6 mois. Les patients ont reçu une dose initiale de 20 mg une fois par jour, puis les doses ont été adaptées en fonction de l’évolution de la numération plaquettaire.
• +Quarante-neuf patients ont été randomisés (32 dans le groupe avatrombopag et 17 dans le groupe placebo). Les numérations plaquettaires moyennes (ET) à l’inclusion étaient similaires entre les 2 groupes de traitement (14,1 [8,6] × 109/l et 12,7 [7,8] × 109/l, respectivement). L’âge médian était de 44 ans, 63 % des patients étaient des femmes, et 94 % étaient caucasiens, 4 % asiatiques et 2 % noirs. Au total, 8,2 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans et aucun patient n’était âgé de ≥ 75 ans. La durée d’exposition médiane a été de 26 semaines pour les patients traités par l’avatrombopag et de 6 semaines pour les patients traités par le placebo. Dans cet essai, le principal critère d’efficacité était le nombre cumulé de semaines au cours desquelles la numération plaquettaire était ≥ 50 × 109/l en l’absence de traitement de secours pendant la période de traitement de 6 mois. Les patients traités par l’avatrombopag ont présenté des taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l en l’absence de traitement de secours sur une durée plus longue que les patients qui ont reçu le placebo (médiane de 12,4 [0 ; 25] contre 0 [0 ; 2] semaines, respectivement p < 0,0001). En outre, une plus grande proportion de patients dans le groupe avatrombopag par rapport au groupe placebo présentait un nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/l au jour 8 (21/32 ; 66% versus 0/17 ; 0,0% ; p < 0,0001).
• +Bien que peu de sujets aient reçu des médicaments concomitants contre le PTI au début de l'étude,
• +une proportion plus importante de patients du groupe de traitement par l’avatrombopag a présenté une réduction de l’utilisation concomitante de médicaments pour la TPI par rapport au début de l’étude par comparaison avec le groupe placebo (5/15 ; 33% contre 0/7 ; 0,0% ; IC 95% (12, 62) ; p = 0,1348).
• -Dans une étude de toxicologie de 10 semaines menée chez le rat juvénile, l’avatrombopag a été administré à des doses allant de 20 à 300 mg/kg/jour. Il n’y a pas eu de mortalité, ni de signes cliniques en lien avec la substance étudiée aux doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour. Dans l’estomac, une dégénérescence, une hyperplasie régénérative et une atrophie de l’épithélium glandulaire dépendantes de la dose ont été observées à 100 et 300 mg/kg/jour, comme chez le rat adulte; les expositions atteintes à 100 mg/kg/jour chez les rats mâles correspondaient à 14 fois l’ASC observée chez les patients à la dose maximale recommandée de 60 mg une fois par jour. Une incidence accrue de la minéralisation focale de fond a également été observée dans les reins des femelles à la dose de 300 mg/kg/jour (l’exposition des rates était 50 fois supérieure à l’exposition humaine d’après l’ASC à la dose quotidienne de 60 mg). Le NOAEL de 20 mg/kg/jour, similaire à celui des adultes, était de 7 fois la dose journalière maximale.
• +Dans une étude de toxicologie de 10 semaines menée chez le rat juvénile, l’avatrombopag a été administré à des doses allant de 20 à 300 mg/kg/jour. Il n’y a pas eu de mortalité, ni de signes cliniques en lien avec la substance étudiée aux doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour. Dans l’estomac, une dégénérescence, une hyperplasie régénérative et une atrophie de l’épithélium glandulaire dépendantes de la dose ont été observées à 100 et 300 mg/kg/jour, comme chez les rats adultes; les expositions atteintes à 100 mg/kg/jour chez les rats mâles correspondaient à 14 fois l’ASC observée chez les patients à la dose maximale recommandée de 60 mg une fois par jour. Une incidence accrue de la minéralisation focale de fond a également été observée dans les reins des femelles à la dose de 300 mg/kg/jour (l’exposition des rates était 50 fois supérieure à l’exposition humaine d’après l’ASC à la dose quotidienne de 60 mg). Le NOAEL de 20 mg/kg/jour, similaire à celui des adultes, était de 7 fois la dose journalière maximale.
• -Mars 2022
• +Juin 2024