• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Givosiran (als Givosiran-Natrium)
• -Hilfsstoffe
• -Natriumhydroxid, Phosphorsäure, Wasser für Injektionszwecke. Enthält 11 mg Natrium pro ml.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Givosiran (sous forme de givosiran sodique).
• +Excipients
• +Hydroxyde de sodium, acide phosphorique, eau pour préparations injectables. Contient 11 mg de sodium par ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Givlaari ist indiziert für die Behandlung einer akuten hepatischen Porphyrie (AHP) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte unter der Aufsicht eines Arztes stattfinden, der Erfahrung mit der Behandlung einer Porphyrie hat.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Givlaari beträgt 2,5 mg/kg einmal monatlich, verabreicht als subkutane Injektion. Die Dosierung richtet sich nach dem tatsächlichen Körpergewicht.
• -Die dem Patienten zu verabreichende Menge (in mg) und das Volumen (in ml) sollten wie folgt berechnet werden:
• -Körpergewicht des Patienten (kg) × Dosis (2,5 mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) des Arzneimittels.
• -Gesamtmenge (mg) geteilt durch die Konzentration der Durchstechflasche (189 mg/ml) = zu injizierendes Gesamtvolumen des Arzneimittels (ml).
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Bei Patienten mit einer klinisch relevanten Erhöhung der Transaminasen, bei denen eine Unterbrechung der Behandlung und eine darauf folgende Verbesserung der Transaminasespiegel stattgefunden hat, kann eine Wiederaufnahme der Dosierung mit 1,25 mg/kg einmal monatlich in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤1× der oberen Normgrenze (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) >1×ULN oder Bilirubin >1×ULN bis 1,5×ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Givlaari wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerwiegender Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥15 bis <90 ml/min/1,73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Givlaari wurde nicht bei Patienten mit terminalem Nierenversagen oder bei Dialysepatienten untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Givlaari bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis verpasst wurde, muss diese so bald wie möglich verabreicht werden. Nach der Verabreichung einer verpassten Dosis sollte die Gabe in monatlichen Intervallen wieder aufgenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur subkutanen Anwendung.
• -Dieses Arzneimittel wird als gebrauchsfertige Lösung in einer Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung zur Verfügung gestellt.
• -•Das benötigte Volumen von Givlaari wird anhand der empfohlenen gewichtsbasierten Dosis berechnet.
• -•Das maximal zulässige Volumen für eine Einzelinjektion beträgt 1,5 ml. Wenn die Dosis 1 ml übersteigt, wird mehr als eine Durchstechflasche benötigt.
• -•Dosierungen, bei denen mehr als 1,5 ml benötigt werden, sollten als Mehrfachinjektionen verabreicht werden (die monatliche Gesamtdosis sollte gleichmässig auf mehrere Spritzen verteilt werden, sodass jede Injektion in etwa dasselbe Volumen enthält), um potenzielle Beschwerden an der Injektionsstelle aufgrund des Injektionsvolumens zu vermeiden.
• -•Dieses Arzneimittel sollte subkutan in den Bauch injiziert werden; als alternative Injektionsstellen kommen Oberschenkel oder Oberarm in Betracht.
• -•Bei nachfolgenden Injektionen oder Dosen wird ein Wechsel der Injektionsstelle empfohlen.
• -•Dieses Arzneimittel sollte nicht in Narbengewebe oder Hautareale verabreicht werden, die gerötet, entzündet oder geschwollen sind.
• -Kontraindikationen
• -Schwere Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten mit AHP-Subtypen, ausgenommen der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP)
• -Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit AHP-Subtypen, mit Ausnahme der AIP, (hereditäre Koproporphyrie (HCP), Porphyria variegata (PV) und ALA-Dehydratase-Mangel-Porphyrie (ADP)) liegen nur in begrenztem Umfang vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies sollte bei der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung bei diesen seltenen AHP-Subtypen berücksichtigt werden.
• -Anaphylaktische Reaktion
• -In klinischen Studien trat bei einem Patienten mit allergischem Asthma und Atopie in der Anamnese eine Anaphylaxie auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie geachtet werden. Beim Auftreten einer Anaphylaxie muss die Verabreichung dieses Arzneimittels sofort abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• -Erhöhte Transaminasewerte
• -Bei mit Givosiran behandelten Patienten wurden erhöhte Transaminasewerte beobachtet. Diese traten vorwiegend 3 bis 5 Monate nach Beginn der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor Beginn der Behandlung sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Diese Tests sollten während der ersten 6 Behandlungsmonate monatlich erfolgen und danach je nach klinischer Indikation. Bei klinisch relevanten Transaminaseerhöhungen sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei einer anschliessenden Normalisierung der Transaminasespiegel kann nach einer Unterbrechung eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosis von 1,25 mg/kg erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zur niedrigeren Dosierung liegen jedoch nur begrenzte Daten in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit vor, insbesondere für Patienten, bei denen zuvor erhöhte Transaminasewerte beobachtet wurden. Es liegen keine Daten zur sequenziellen Steigerung der Dosis von 1,25 mg/kg auf 2,5 mg/kg nach einer Behandlungsunterbrechung aufgrund eines erhöhten Transaminasespiegels vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Auswirkungen auf die Nierenfunktion
• -Während der Behandlung mit Givosiran wurde über erhöhte Serumkreatinin- und verringerte eGFR-Werte berichtet. In der placebokontrollierten Studie betrug der mediane Anstieg des Kreatinins in Monat 3 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl). Der Wert normalisierte oder stabilisierte sich bis Monat 6 bei einer fortgesetzten monatlichen Behandlung mit 2,5 mg/kg Givosiran.
• -Ein Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung wurde bei einigen Patienten mit bereits bestehender Nierenerkrankung festgestellt. In diesen Fällen ist eine sorgfältige Kontrolle der Nierenfunktion während der Behandlung erforderlich.
• -Sonstige Bestandteile
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -In einer klinischen Studie zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln führte Givosiran zu einer leicht bis mässig reduzierten Wirksamkeit bestimmter CYP450-Enzyme in der Leber, wodurch sich die Plasmaexposition erhöhte:
• -•CYP1A2: 1,3facher Anstieg der Cmax und 3,1facher Anstieg des AUC0–∞ von Koffein
• -•CYP2D6: 2,0facher Anstieg der Cmax und 2,4facher Anstieg des AUC0–∞ von Dextromethorphan
• -•CYP2C19: 1,1facher Anstieg der Cmax und 1,6facher Anstieg des AUC0–∞ von Omeprazol
• -•CYP3A4: 1,2facher Anstieg der Cmax und 1,5facher Anstieg des AUC0–∞ von Midazolam
• -•CYP2C9: keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Losartan
• -Während der Behandlung mit Givlaari ist Vorsicht bei der Verwendung von Arzneimitteln geboten, die Substrate von CYP1A2 oder CYP2D6 sind, da sich die therapeutische Wirkung dieser Arzneimittel erhöhen oder verlängern oder sich deren Nebenwirkungsprofil verändern kann. Bei Anwendung von CYP1A2- oder CYP2D6-Substraten sollte eine Dosisreduzierung gemäss der genehmigten Produktinformation in Erwägung gezogen werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Givosiran bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Vorliegen einer maternalen Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Wird eine Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft in Betracht gezogen, sollten der erwartete gesundheitliche Nutzen für die Frau und die potenziellen Risiken für den Fötus berücksichtigt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Givosiran in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Givosiran in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Givlaari unterbrochen bzw. darauf verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilit��t
• -Bisher liegen keine Daten über die Auswirkung von Givosiran auf die menschliche Fertilit��t vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Givlaari hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei mit Givosiran behandelten Patienten sind Reaktionen an der Injektionsstelle (36 %), Übelkeit (32,4 %), und Erschöpfung (22,5 %). Die zu einem Abbruch der Behandlung führenden Nebenwirkungen waren erhöhte Transaminasen (0,9 %) und anaphylaktische Reaktion (0,9 %).
• -Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10‘000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Überempfindlichkeit.
• -Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (32,4 %).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Erhöhte Transaminasewerte (11,7 %).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (einschliesslich Pruritus, Ekzem, Erythem, Ausschlag, juckender Ausschlag, Urtikaria) (15,3 %).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Verringerte glomeruläre Filtrationsrate (einschliesslich erhöhter Blutkreatininwert, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, chronische Nierenerkrankung (verringerte eGFR), Nierenfunktionsstörung) (12,6 %).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (36 %), Erschöpfung (22,5 %).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Leberfunktionstests
• -In der placebokontrollierten Studie zeigten 7 (14,6 %) der mit Givosiran behandelten Patienten und einer (2,2 %) der mit Placebo behandelten Patienten eine erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) ��ber dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN). Bei 5 mit Givosiran behandelten Patienten normalisierte sich die Transaminaseerhöhung bei fortlaufender Behandlung mit 2,5 mg/kg. Gemäss Prüfplan brach ein Patient (mit Porphyria variegata) mit einem ALT-Wert über dem 8-Fachen der ULN die Behandlung ab und ein Patient mit einem ALT-Wert über dem 5-Fachen der ULN unterbrach die Behandlung und setzte sie mit einer Dosis von 1,25 mg/kg wieder fort. Die ALT-Erhöhungen beider Patienten normalisierten sich wieder.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien wurden bei 36 % der Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle mit in der Regel leichtem oder mittlerem Schweregrad gemeldet, die meist vorübergehend waren und ohne Behandlung wieder abheilten. Die am häufigsten gemeldeten Symptome waren unter anderem Erythem, Schmerzen und Juckreiz. Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 7,8 % der Injektionen auf und führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung. Drei Patienten (2,7 %) zeigten an einer früheren Injektionsstelle einzelne, vorübergehende Recall-Reaktionen in Form eines Erythems bei einer nachfolgenden Dosisverabreichung.
• -Immunogenität
• -In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien entwickelte 1 von 111 Patienten mit AHP (0,9 %) während der Behandlung mit Givosiran therapiebedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die ADA-Titer waren niedrig und traten nur vorübergehend auf, ohne nachgewiesene Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit, die Sicherheit oder das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Profil des Arzneimittels.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es wurden keine Fälle einer Überdosierung gemeldet. Bei einer Überdosierung empfiehlt es sich, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Givlaari est indiqué dans le traitement de la porphyrie hépatique aiguë (PHA) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la porphyrie.
• +Posologie
• +La dose recommandée de Givlaari est de 2,5 mg/kg une fois par mois, administrée par injection sous-cutanée. La posologie est calculée d’après le poids corporel réel du patient.
• +La dose (en mg) et le volume (en mL) administrés au patient doivent être calculés comme suit:
• +Poids corporel du patient (kg) × dose (2,5 mg/kg) = quantité totale (mg) du médicament à administrer.
• +Quantité totale (mg) divisée par la concentration du flacon (189 mg/mL) = volume total du médicament (mL) à injecter.
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables
• +Chez les patients présentant des élévations des transaminases cliniquement significatives, chez lesquels une amélioration des taux de transaminases a été observée suite à l’interruption de l’administration, le traitement pourra être repris à la dose de 1,25 mg/kg une fois par mois (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 × la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [AST] > 1 × LSN, ou bilirubine > 1 × LSN à 1,5 × LSN). Givlaari n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥ 15 à < 90 mL/min/1,73 m²). Givlaari n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou sous dialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de > 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 12 à < 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité et l’efficacité de Givlaari chez les enfants âgés de < 12 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Prise retardée
• +En cas d’oubli d’une dose, le traitement doit être administré dès que possible. L’administration doit être reprise à intervalles mensuels après l’administration de la dose oubliée.
• +Mode d’administration
• +Voie sous-cutanée uniquement.
• +Ce médicament est fourni sous forme de solution prête à l’emploi dans un flacon à usage unique.
• +·Le volume requis de Givlaari doit être calculé d’après la dose recommandée en fonction du poids.
• +·Le volume maximal acceptable pour une injection unique est de 1,5 mL. Si la dose est supérieure à 1 mL, plusieurs flacons seront nécessaires.
• +·Les doses nécessitant plus de 1,5 mL doivent être administrées par injections multiples (dose mensuelle totale répartie à volume égal entre les seringues, chaque injection contenant à peu près le même volume) afin de minimiser la gêne potentielle au niveau du site d’injection due au volume d’injection.
• +·Ce médicament doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen; les autres sites d’injection possibles sont la cuisse ou le haut du bras.
• +·Pour les injections ou les doses suivantes, il est recommandé de changer de site d’injection.
• +·Ce médicament ne doit pas être administré dans les tissus cicatriciels ou les zones rougies, enflammées ou enflées.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité sévère (par ex., anaphylaxie) au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Patients atteints de sous-types de PHA autres que la porphyrie aiguë intermittente (PAI)
• +Les données d’efficacité et de sécurité sont limitées chez les patients atteints de sous-types de PHA autres que la PAI (coproporphyrie héréditaire (CH), porphyrie variegata (PV) et porphyrie par déficit en ALA déshydratase (PDA)) (voir «Propriétés/Effets»). Cela doit être pris en considération lors de l’évaluation individuelle du bénéfice-risque chez ces sous-types rares.
• +Réaction anaphylactique
• +Au cours des études cliniques, l’anaphylaxie est survenue chez un patient ayant des antécédents d’asthme allergique et d’atopie (voir «Effets indésirables»). Les signes et les symptômes de l’anaphylaxie doivent être surveillés. En cas d’anaphylaxie, l’administration de ce médicament doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré.
• +Élévations des transaminases
• +Des élévations des transaminases ont été observées chez des patients traités par givosiran. Des élévations des transaminases sont principalement survenues entre 3 et 5 mois après l’instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l’instauration du traitement. Ces tests doivent être répétés tous les mois au cours des 6 premiers mois de traitement et selon les indications cliniques par la suite. L’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé pour les élévations des transaminases cliniquement significatives. En cas d’amélioration ultérieure des taux de transaminases, une reprise à une dose de 1,25 mg/kg peut être envisagée après une interruption de traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les données d’efficacité et de sécurité sont limitées avec la dose plus faible, en particulier chez les patients ayant déjà présenté des élévations des transaminases. Il n’existe pas de données sur l’augmentation séquentielle de la dose de 1,25 mg/kg à la dose de 2,5 mg/kg après une interruption de traitement du fait d’élévations des transaminases (voir «Effets indésirables»).
• +Effets sur la fonction rénale
• +Des augmentations des taux de créatinine sérique et des diminutions du DFGe ont été rapportées au cours du traitement par givosiran. Au cours de l’étude contrôlée contre placebo, l’augmentation médiane de la créatinine a été de 6,5 µmol/L (0,07 mg/dL) au mois 3 et s’est résolue ou s’est stabilisée au mois 6 avec un traitement mensuel maintenu par givosiran à 2,5 mg/kg.
• +Une progression de l’insuffisance rénale a été observée chez certains patients atteints d’une maladie rénale pré-existante. Une surveillance attentive de la fonction rénale pendant le traitement est nécessaire dans ces cas-là.
• +Autres excipients
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +Au cours d’une étude clinique sur les interactions médicamenteuses, le givosiran a entraîné une réduction faible à modérée de l’activité de certaines enzymes CYP450 dans le foie, augmentant ainsi les expositions plasmatiques:
• +·CYP1A2: augmentation de 1,3 fois de la Cmax et augmentation de 3,1 fois de l’ASC0–∞ de la caféine
• +·CYP2D6: augmentation de 2,0 fois de la Cmax et augmentation de 2,4 fois de l’ASC0–∞ du dextrométhorphane
• +·CYP2C19: augmentation de 1,1 fois de la Cmax et augmentation de 1,6 fois de l’ASC0–∞ de l’oméprazole
• +·CYP3A4: augmentation de 1,2 fois de la Cmax et augmentation de 1,5 fois de l’ASC0–∞ du midazolam
• +·CYP2C9: aucun effet sur l’exposition au losartan
• +Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d’utilisation de médicaments qui sont des substrats du CYP1A2 ou du CYP2D6, pendant le traitement par Givlaari, car ce médicament peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique, ou altérer leurs profils d’événements indésirables. Une diminution de la posologie du substrat du CYP1A2 ou du CYP2D6 devra être envisagée conformément à l’information approuvée pour ces produits.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de givosiran chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées sur des animaux ont mis en évidence une toxicité reproductive en présence d’une toxicité maternelle (voir «Données précliniques»). L’utilisation de ce médicament pendant la grossesse doit être envisagée en tenant compte des bénéfices escomptés pour la santé de la femme et des risques potentiels pour le fœtus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le givosiran est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du givosiran dans le lait (voir «Données précliniques»). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/s’abstenir du traitement par Givlaari en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilit��
• +Il n’existe pas de données concernant les effets du givosiran sur la fertilit�� humaine. Aucun impact sur la fertilité masculine ou féminine n’a été détecté dans les études effectuées chez l’animal (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Givlaari n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par givosiran sont les réactions au site d’injection (36 %), les nausées (32,4 %) et la fatigue (22,5 %). Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été une élévation des transaminases (0,9 %) et une réaction anaphylactique (0,9 %).
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d’organes et par fréquence (nombre de patients susceptibles de répondre) selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000),«très rares» (<1/10 000).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: Hypersensibilité.
• +Occasionnels: Réaction anaphylactique.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Nausées (32,4 %).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: Élévations des transaminases (11,7 %).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: Rash (y compris prurit, eczéma, érythème, rash, rash prurigineux, urticaire) (15,3 %).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: Diminution du débit de filtration glomérulaire (y compris créatinine sanguine augmentée, débit de filtration glomérulaire diminué, insuffisance rénale chronique (diminution du DFGe), insuffisance rénale) (12,6 %).
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: Réactions au site d’injection (36 %), fatigue (22,5 %).
• +Description des effets indésirables sélectionnés
• +Tests de la fonction hépatique
• +Au cours de l’étude contrôlée contre placebo, 7 patients (14,6 %) traités par givosiran et un patient (2,2 %) sous placebo ont présenté une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT) �� plus de 3 fois supérieure à la LSN. Chez 5 patients traités par givosiran, les élévations des transaminases se sont résolues avec la posologie en cours de 2,5 mg/kg. Conformément au protocole, un patient (atteint de porphyrie variegata) présentant un taux d’ALT plus de 8 fois supérieur à la LSN a arrêté le traitement et un patient présentant un taux d’ALT plus de 5 fois supérieur à la LSN a interrompu le traitement et a repris l’administration à la dose de 1,25 mg/kg. Les élévations de l’ALT chez ces deux patients se sont résolues.
• +Réactions au site d’injection
• +Au cours des études cliniques contrôlées contre placebo et en ouvert, des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 36 % des patients, ont généralement été de sévérité légère à modérée, la plupart transitoires et résolues sans traitement. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont inclus érythème, douleur et prurit. Des réactions au site d’injection sont survenues dans 7,8 % des injections et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement. Trois patients (2,7 %) ont présenté des réactions « de rappel », transitoires et uniques d’érythème à un site d’injection précédent suite à l’administration ultérieure d’une dose.
• +Immunogénicité
• +Au cours des études cliniques contrôlées contre placebo et en ouvert, 1 des 111 patients présentant une PHA (0,9 %) a développé des anticorps anti-médicaments (AAM) au cours du traitement par givosiran. Les titres d’AAM ont été faibles et transitoires, sans aucune preuve d’impact sur les profils d’efficacité clinique, de sécurité, pharmacocinétique ou pharmacodynamique du traitement.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Givosiran ist eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (small interfering Ribonucleic Acid; siRNA), die den Abbau von Aminol��vulinsäure-Synthase-1(ALAS1)-Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) in den Leberzellen durch RNA-Interferenz bewirkt, wodurch es zu einer Verringerung von induzierter ALAS1-mRNA in der Leber in Richtung Normwert kommt. Dies führt zu geringeren Blutspiegeln der neurotoxischen Zwischenprodukte Aminol��vulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG), den wichtigsten kausalen Faktoren für Attacken und andere Erkrankungsmanifestationen der AHP.
• -Pharmakodynamik
• -In der placebokontrollierten Studie an Patienten mit AHP, die einmal monatlich 2,5 mg/kg Givosiran erhielten (ENVISION), wurde 14 Tage nach der ersten Dosis eine mediane Reduktion von 83,7 % ALA bzw. 75,1 % PBG im Urin im Vergleich zur Baseline beobachtet. Die maximale Reduktion der ALA- und PBG-Werte wurde etwa in Monat 3 mit einer medianen Reduktion von 93,8 % bei ALA und von 94,5 % bei PBG im Vergleich zur Baseline erreicht. Bei der weiteren Verabreichung einmal pro Monat blieben die Werte konstant.
• -Die beobachteten Daten und Modellierungen zeigten, dass die Gabe von 2,5 mg/kg Givosiran einmal monatlich zu einer stärkeren Reduktion und geringeren Schwankungen der ALA-Werte führten als Dosierungen von weniger als 2,5 mg/kg oder Verabreichungen alle 3 Monate.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Givosiran wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multinationalen Studie (ENVISION) untersucht.
• +Mécanisme d’action
• +Le givosiran est un petit acide ribonucléique interférent pARNi double brin qui provoque la dégradation de l’acide ribonucléique messager ARNm de l’acide aminol��vulinique synthase ALAS1 dans les hépatocytes par interférence de l’ARN, entraînant une réduction de l’ARNm ALAS1 hépatique vers la normale. Cela entraîne une réduction des taux circulants d’acide aminol��vulinique (ALA) et de porphobilinogène (PBG), principaux facteurs de causalité des crises et autres manifestations de la PHA.
• +Pharmacodynamique
• +Au cours de l’étude contrôlée contre placebo menée chez des patients présentant une PHA et recevant du givosiran à raison de 2,5 mg/kg une fois par mois (ENVISION), des réductions médianes des taux d’ALA et de PBG urinaires par rapport à l’inclusion de 83,7 % et 75,1 %, respectivement, ont été observées 14 jours après l’administration de la première dose. Les réductions maximales des taux d’ALA et de PBG ont été atteintes aux alentours du Mois 3 avec des réductions médianes par rapport à l’inclusion de 93,8 % pour l’ALA et de 94,5 % pour le PBG, et se sont maintenues avec l’administration répétée d’une dose mensuelle.
• +Les données observées et la modélisation ont démontré que l’administration de la dose de 2,5 mg/kg de givosiran une fois par mois a entraîné une réduction plus importante et une fluctuation moindre des taux d’ALA par rapport aux doses inférieures à 2,5 mg/kg ou à l’administration d’une dose tous les 3 mois.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité du givosiran a été évaluée dans le cadre d’une étude multinationale randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ENVISION).
• -Insgesamt 94 Patienten mit AHP (89 Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie (AIP), 2 Patienten mit Porphyria variegata (PV), 1 Patient mit hereditärer Koproporphyrie (HCP) und 2 Patienten ohne identifizierte Mutation in einem Porphyrie-Gen) wurden 1:1 randomisiert und erhielten während der 6monatigen Doppelblind-Phase einmal monatlich subkutane Injektionen mit Givosiran 2,5 mg/kg oder Placebo. Unter den für Givosiran randomisierten Patienten befanden sich 46 Patienten mit AIP, 1 Patient mit PV und 1 Patient mit HCP. Als Einschlusskriterium für diese Studie galt das Auftreten von mindestens 2 Porphyrie-Attacken in den 6 Monaten vor Studienteilnahme, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder die intravenöse (i.v.) Gabe von Hämin zu Hause notwendig machten. Während der Studie war die Anwendung von Hämin zur Behandlung akuter Porphyrie-Attacken erlaubt. Das mediane Alter der Patienten in der ENVISION-Studie betrug 37,5 Jahre (Bereich von 19 bis 65 Jahren); 89,4 % der Patienten waren weiblich und 77,7 % waren weiss. Die Behandlungsarme waren im Hinblick auf die annualisierte Porphyrie-Attackenrate bezüglich der Anamnese (mediane Gesamt-Baseline-Rate: 8 pro Jahr), der vorherigen Hämin-Prophylaxe, der Anwendung von Opioid-Arzneimitteln und der Patienteneinschätzung der chronischen Symptome zwischen den Attacken ausgeglichen.
• -Das wichtigste Mass für die Wirksamkeit war die annualisierte Attackenrate (AAR; annualised attack rate) der kombinierten Porphyrie-Attacken während der 6monatigen Doppelblind-Phase und bestand aus 3 Komponenten: Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder eine intravenöse Hämin-Verabreichung zu Hause erforderten. Dieses kombinierte Wirksamkeitsmass wurde als primärer Endpunkt bei Patienten mit AIP und als sekundärer Endpunkt in der Gesamtpopulation der AHP-Patienten bewertet. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel führte bei Patienten mit AIP zu einer signifikanten Verringerung der AAR der kombinierten Porphyrie-Attacken von 74 % im Vergleich zum Placebo (Tabelle 1). Vergleichbare Ergebnisse konnten bei Patienten mit AHP beobachtet werden, bei denen die AAR um 73 % zurückging. Übereinstimmende Ergebnisse wurden für alle drei Einzelkomponenten des kombinierten Endpunkts „kombinierte Porphyrie-Attacken“ beobachtet.
• -Die über einen Zeitraum von 6 Monaten beobachteten Ergebnisse blieben bis einschliesslich Monat 12 bestehen, mit einer medianen AAR (Q1, Q3) von 0,0 (0,0; 3,5) bei Patienten, mit fortgesetzter Gabe des Arzneimittels während der offenen Verlängerungsphase.
• -Givosiran verringerte bei Patienten mit AHP im Vergleich zum Placebo die Porphyrie-Attacken in allen vordefinierten Untergruppen, einschliesslich Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Region, Baseline-Body-Mass-Index (BMI), vorheriger Anwendung der Hämin-Prophylaxe, Attackenrate in der Anamnese, früherer chronischer Opioid-Anwendung in der attackenfreien Phase und dem Auftreten früherer chronischer Symptome ausserhalb Attacken.
• -Weitere Endpunkte der klinischen Wirksamkeit wurden bei AIP-Patienten untersucht und in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1: Ergebnisse für die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit AIP während der 6monatigen Doppelblind-Phase der ENVISION-Studie
• -Endpunkt Placebo Givosiran
• +Au total, 94 patients présentant une PHA (89 patients présentant une porphyrie aiguë intermittente (PAI), 2 patients présentant une porphyrie variegata (PV), 1 patient présentant une coproporphyrie héréditaire (CH) et 2 patients sans mutation identifiée dans le gène lié à la porphyrie) ont été randomisés pour recevoir soit une injection sous-cutanée une fois par mois de givosiran 2,5 mg/kg soit le placebo pendant la période de double aveugle de 6 mois. Le groupe de patients randomisés pour recevoir du givosiran a inclus 46 patients présentant une PAI, 1 patient présentant une PV et 1 patient présentant une CH. Au cours de cette étude, les critères d’inclusion spécifiaient un minimum de 2 crises de porphyrie nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou l’administration intraveineuse (IV) d’hémine à domicile dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude. L’utilisation d’hémine au cours de l’étude a été autorisée dans le cadre du traitement des crises aiguës de porphyrie. L’âge médian des patients de l’étude ENVISION était de 37,5 ans (19 à 65 ans); 89,4 % des patients étaient des femmes et 77,7 % étaient blancs. Les groupes de traitement étaient équilibrés en termes de taux annualisé de crises de porphyrie historique (taux médian global à l’inclusion de 8 par an), de prophylaxie antérieure par hémine, d’utilisation de médicaments opioïdes et des mesures des symptômes chroniques rapportées par les patients entre les crises.
• +La principale mesure de l’efficacité était le taux annualisé de crises (TAC) pour les crises de porphyrie composites survenant pendant la période de 6 mois en double aveugle dont les trois composantes sont: crises nécessitant une hospitalisation, une visite urgente chez le médecin ou l’administration d’hémine par voie IV à domicile. Cette mesure composite de l’efficacité a été évaluée comme critère d’évaluation principal chez les patients présentant une PAI et comme critère d’évaluation secondaire dans la population générale de patients présentant une PHA. Le traitement par ce médicament a entraîné une réduction significative du TAC pour les crises de porphyrie composites, comparativement au placebo, de 74 % chez les patients présentant une PAI (Tableau 1). Des résultats comparables ont été observés chez les patients présentant une PHA, avec une réduction de 73 %. Des résultats concordants ont été observés pour chacune des 3 composantes du critère d’évaluation de crise de porphyrie composite.
• +Les résultats observés sur 6 mois se sont maintenus jusqu’au Mois 12, avec un TAC médian (Q1, Q3) de 0,0 (0,0 ; 3,5) chez les patients ayant poursuivi l’administration du médicament pendant la période d’extension en ouvert.
• +Chez les patients présentant une PHA, le givosiran a réduit les crises de porphyrie, comparativement au placebo, pour tous les sous-groupes pré-spécifiés, notamment l’âge, le sexe, l’origine ethnique, la région, l’indice de masse corporelle (IMC) à l’inclusion, l’utilisation antérieure de prophylaxie par hémine, le taux de crises historique, l’utilisation antérieure chronique d’opioïdes sans crise et la présence de symptômes chroniques antérieurs en dehors des crises.
• +D’autres critères d’évaluation de l’efficacité clinique ont été étudiés chez des patients présentant une PAI et sont résumés dans le Tableau 1.
• +Tableau 1: Résultats de l’efficacité clinique chez les patients présentant une PAI au cours de la période de 6 mois en double aveugle de l’étude ENVISION
• +Critère d’évaluation Placebo Givosiran
• -Annualisierte Attackenrate der kombinierten Porphyrie-Attackena
• -Mittlere AAR (95 % KI)b 12,5 (9,4; 16,8) 3,2 (2,3; 4,6)
• -Verhältnis der Raten (95 % KI)b (Givosiran/Placebo) 0,26 (0,16; 0,41)
• -P-Wertb <0,001
• -Mediane AAR, (Q1, Q3) 10,7 (2,2; 26,1) 1,0 (0,0; 6,2)
• -Anzahl der Patienten mit 0 Attacken (%) 7 (16,3) 23 (50,0)
• -Annualisierte Tage der Hämin-Anwendung
• -Mittelwert (95 % KI)b 29,7 (18,4; 47,9) 6,8 (4,2; 10,9)
• -Verhältnis (95 % KI)b (Givosiran/Placebo) 0,23 (0,11; 0,45)
• -P-Wertb <0,001
• -Täglicher Worst-Pain-Scorec
• -Baseline, median (Q1, Q3) 3,3 (1,9; 5,6) 2,2 (1,2; 4,5)
• -Median der Behandlungsdifferenz (95 %) (Givosiran-Placebo) −10,1 (−22,8; 0,9)
• -P-Wert <0,05
• -PCS des SF-12d
• -Baseline, Mittelwert (SA) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6)
• -Änderung von der Baseline in Monat 6, LS-Mittelwert (95 % KI) 1,4 (−1,0; 3,9) 5,4 (3,0; 7,7)
• -Differenz der LS-Mittelwerte (95 % KI) (Givosiran-Placebo) 3,9 (0,6; 7,3)
• -Nominaler P-Wert <0,05
• +Taux annualisé de crises pour les crises de porphyrie compositesa
• +TAC moyen (IC à 95%)b 12,5 (9,4; 16,8) 3,2 (2,3; 4,6)
• +Rapport de taux (IC à 95%)b (givosiran/placebo) 0,26 (0,16; 0,41)
• +Valeur de pb < 0,001
• +TAC médian, (Q1, Q3) 10,7 (2,2; 26,1) 1,0 (0,0; 6,2)
• +Nombre de patients avec 0 crise (%) 7 (16,3) 23 (50,0)
• +Nombre annualisé de jours d’utilisation d’hémine
• +Moyenne (IC à 95%)b 29,7 (18,4; 47,9) 6,8 (4,2; 10,9)
• +Rapport (IC à 95 %)b (givosiran/placebo) 0,23 (0,11; 0,45)
• +Valeur de pb < 0,001
• +Score quotidien de la douleur la plus intensec
• +Inclusion, médiane (Q1, Q3) 3,3 (1,9; 5,6) 2,2 (1,2; 4,5)
• +Médiane de la différence de traitement (95%) (givosiran-placebo) −10,1 (−22,8; 0,9)
• +Valeur de p < 0,05
• +SCP du SF-12d
• +Inclusion, moyenne (ET) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6)
• +Changement par rapport à l’inclusion au Mois 6, moyenne des MC (IC à 95%) 1,4 (−1,0; 3,9) 5,4 (3,0; 7,7)
• +Différence de la moyenne des MC (IC à 95%) (givosiran- placebo) 3,9 (0,6; 7,3)
• +Valeur de p nominale < 0,05
• -AAR, Annualised Attack Rate (annualisierte Attackenrate); AIP, Acute Intermittent Porphyria (akute intermittierende Porphyrie); KI, Konfidenzintervall; Q1, Quartil 1; Q3, Quartil 3; LS, Least Square (Kleinste-Quadrate-Mittelwert); PCS, Physical Component Summary (Zusammenfassung der physischen Komponenten); SF-12, aus 12 Fragen bestehende Kurzform des Gesundheitsfragebogens
• -a Die kombinierten Porphyrie-Attacken umfassen drei Komponenten: Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder eine intravenöse Hämin-Gabe zu Hause erfordern.
• -b Basierend auf einem negativen binomialen Regressionsmodell. Ein Ratenverhältnis <1 stellt ein positives Ergebnis für Givosiran dar.
• -c Die Patienten nahmen auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 eine tägliche Selbsteinschätzung ihrer schlimmsten Schmerzen vor. Eine niedrige Bewertung bedeutet weniger Symptome. Der Median der Behandlungsdifferenz und das KI wurden anhand der Hodges-Lehmann-Methode berechnet; der p-Wert basiert auf dem Wilcoxon-Rangsummentest, der nachträglich durchgeführt wurde, nachdem die Daten eine signifikante Abweichung von der Normalverteilung aufwiesen.
• -d Ein höherer Wert bedeutet eine höhere gesundheitsbezogene Lebensqualit��t; analysiert mit der MMRM-Methode (mixed-effect model repeated measures method). Der Endpunkt wurde nicht formell auf statistische Signifikanz getestet; ein nominaler P-Wert wurde berichtet.
• -Neben der deutlicheren Verbesserung des SF-12 PCS Scores gegenüber der Baseline im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten in Monat 6 gab es konsistente Wirksamkeitsbelege für dieses Arzneimittel, in den Bereichen körperliche Schmerzen, körperliche Rollenfunktion und soziale Funktionsfähigkeit. Dies galt jedoch nicht für die Bereiche allgemeine Gesundheitswahrnehmung, körperliche Funktionsfähigkeit, emotionale Rollenfunktion, Vitalit��t und psychisches Wohlbefinden (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Veränderung der Bewertungen der SF-12-Bereiche von der Baseline bis Monat 6 bei Patienten mit AIP
• -SF-12-Bereich Givosiran – Placebo Pbo (n) Givo (n) Differenz der LS-Mittelwerte 95% Kl
• -Zusammenfassung der physischen Komponenten (PCS) (image) 42 45 3,9 (0,6; 7,3)
• -Zusammenfassung der psychischen Komponenten (MCS) 42 45 2,1 (−1,7; 5,8)
• -Körperliche Funktionsfähigkeit 43 46 1,4 (−2,0; 4,7)
• -Körperliche Rollenfunktion 43 46 4,4 (1,3; 7,5)
• -Körperliche Schmerzen 43 46 7,2 (3,2; 11,2)
• -Allgemeine Gesundheitswahrnehmung 42 46 3,3 (−0,7; 7,2)
• -Vitalit��t 42 45 1,7 (−2,0; 5,5)
• -Soziale Funktionsfähigkeit 42 45 5,1 (1,6; 8,7)
• -Emotionale Rollenfunktion 43 46 1,4 (−2,5; 5,2)
• -Psychisches Wohlbefinden 42 45 2,8 (−0,9; 6,4)
• +TAC: taux annualisé de crises; PAI: porphyrie aiguë intermittente; IC: intervalle de confiance; Q1: quartile 1; Q3: quartile 3; MC: moindres carrés; SCP: score composite physique; SF-12: questionnaire abrégé de l’enquête sur la santé en 12 items.
• +a Les crises de porphyrie composites comprennent trois composantes: les crises nécessitant une hospitalisation, les visites urgentes chez le médecin ou l’administration d’hémine par voie IV à domicile.
• +b D’après un modèle de régression binomiale négative. Un rapport de taux < 1 représente un résultat favorable pour le givosiran.
• +c Les patients ont fourni une auto-évaluation quotidienne de leur douleur la plus intense selon une échelle d’évaluation numérique (EEN) allant de 0 à 10. Un score plus faible indique moins de symptômes. La médiane de la différence thérapeutique et de l’IC ont été estimées à l’aide de la méthode de Hodges-Lehmann; la valeur de p était basée sur le test de Wilcoxon-Mann-Whitney, réalisé post-hoc, après que les données ont montré une déviation significative par rapport à la distribution normale.
• +d Un score plus élevé indique une amélioration de la qualit�� de vie liée à la santé, analysée à l’aide de la méthode du modèle mixte pour mesures répétées (MMRM). La significativité statistique du critère d’évaluation n’a pas été formellement étudiée; une valeur de p nominale a été rapportée.
• +Outre une plus grande amélioration du SCP du SF-12 depuis l’inclusion par rapport aux patients sous placebo au Mois 6, des preuves cohérentes de l’effet en faveur de ce médicament ont été observées dans les domaines douleur physique, limitation physique et relations sociales, mais pas dans les domaines santé générale, fonction physique, limitation émotionnelle, vitalit�� et santé mentale (Figure 1).
• +Figure 1: Changement en matière de scores des domaines du SF-12, de l’inclusion au Mois 6, chez les patients présentant une PAI
• +Domaine du SF-12 Givosiran – Placebo Pbo (n) Givo (n) Différence entre les moyennes des MC IC à 95%
• +Score composite physique (SCP) (image) 42 45 3,9 (0,6 ; 7,3)
• +Score composite mental (SCM) 42 45 2,1 (−1,7 ; 5,8)
• +Fonction physique 43 46 1,4 (−2,0 ; 4,7)
• +Limitation physique 43 46 4,4 (1,3 ; 7,5)
• +Douleur physique 43 46 7,2 (3,2 ; 11,2)
• +Santé générale 42 46 3,3 (−0,7 ; 7,2)
• +Vitalit�� 42 45 1,7 (−2,0 ; 5,5)
• +Relations sociales 42 45 5,1 (1,6 ; 8,7)
• +Limitation émotionnelle 43 46 1,4 (−2,5 ; 5,2)
• +Santé mentale 42 45 2,8 (−0,9 ; 6,4)
• - Spricht für Placebo Spricht für Givosiran
• + En faveur du placebo En faveur du givosiran
• -AIP, Acute Intermittent Porphyria (akute intermittierende Porphyrie); KI, Konfidenzintervall; Givo, Givosiran; Pbo, Placebo; LS, Least Square (kleinste Quadrate); MCS, Mental Component Summary (Zusammenfassung der psychischen Komponenten); PCS, Physical Component Summary (Zusammenfassung der körperlichen Komponenten); SF-12, Version 2 der aus 12 Fragen bestehenden Kurzform des Gesundheitsfragebogens.
• -In einer Gesamteinschätzung durch die Patienten (Patient Global Impression of Change – PGIC) bewertete ein grösserer Anteil der Patienten mit AIP, die mit Givosiran (61,1 %) behandelt wurden ihren Gesamtstatus seit Studienbeginn als „sehr viel besser“ oder „viel besser“ als die mit Placebo behandelten Patienten (20 %).
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Swissmedic hat für dieses Arzneimittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen p��diatrischen Altersklassen bei der Behandlung von AHP anerkannt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• +PAI: porphyrie aiguë intermittente; IC: intervalle de confiance; Givo: givosiran; Pbo: placebo; MC: moindres carrés; SCM: score composite mental; SCP: score composite physique; SF-12: questionnaire abrégé de l’enquête sur la santé en 12 items version 2.
• +Dans une évaluation globale par le patient (perception globale de l’évolution par le patient — PGIC), une plus grande proportion de patients présentant une PAI traités par givosiran (61,1%) que de patients sous placebo (20 %) a évalué son état général comme «très fortement amélioré» ou «fortement amélioré» depuis le début de l’étude.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Swissmedic a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population p��diatrique dans le traitement de la PHA (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique» pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
• +Pharmacocinétique
• -Nach der subkutanen Gabe wird Givosiran schnell resorbiert, mit einem Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) nach 0,5 bis 2 Stunden. Bei einer Dosis von 2,5 mg/kg einmal monatlich lagen die maximalen Plasmakonzentrationen von Givosiran im Steady-State (Cmax) und die Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt der Dosierung bis zu 24 Stunden nach der Dosierung (AUC24) bei 321 ±163 ng/ml bzw. 4130 ±1780 ng·h/ml und die entsprechenden Werte für den aktiven Metaboliten bei 123 ±79,0 ng/ml bzw. 1930 ±1210 ng·h/ml.
• +Après administration sous-cutanée, le givosiran est rapidement absorbé avec un temps de concentration plasmatique maximale (tmax) de 0,5 à 2 heures. À la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois, les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre du givosiran (Cmax) et l’aire sous la courbe à partir du moment de l’administration jusqu’à 24 heures après l’administration (ASC24) ont été, respectivement, de 321 ± 163 ng/mL et de 4130 ± 1780 ng·h/mL, et les valeurs correspondantes du métabolite actif ont été, respectivement, de 123 ± 79,0 ng/mL et de 1930 ± 1210 ng·h/mL.
• -Givosiran ist im bei Menschen beobachteten Konzentrationsbereich mit einer Dosis von 2,5 mg/kg einmal monatlich zu mehr als 90 % an Plasmaproteine gebunden. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen der Population im Steady-State (Vd/F) für Givosiran und für den aktiven Metaboliten betrug 10,4 l. Givosiran und sein aktiver Metabolit verteilen sich nach der subkutanen Verabreichung vorrangig auf die Leber.
• -Metabolismus
• -Givosiran wird von Nukleasen zu Oligonukleotiden kürzerer Länge verstoffwechselt. Der aktive Metabolit AS(N-1)3’ Givosiran (mit gleicher Wirksamkeit wie Givosiran) war bei der einmal monatlich verabreichten Dosis von 2,5 mg/kg ein Hauptmetabolit im Plasma mit einer Exposition von 45 % (AUC0–24) im Verhältnis zu Givosiran. In-vitro-Studien zeigen, dass Givosiran keiner Verstoffwechslung durch CYP450-Enzyme unterliegt.
• -Elimination
• -Givosiran und sein aktiver Metabolit werden primär durch Verstoffwechslung mit einer geschätzten terminalen Halbwertszeit von ca. 5 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Der Schätzer der scheinbaren Plasma-Clearance der Population lag bei 36,6 l/h für Givosiran und bei 23,4 l/h für AS(N-1)3’ Givosiran. Nach der subkutanen Gabe wurden bis zu 14 % bzw. 13 % der verabreichten Givosiran-Dosis als Givosiran bzw. als sein aktiver Metabolit über einen Zeitraum von 24 Stunden im Urin nachgewiesen. Die renale Clearance betrug 1,22 bis 9,19 l/h bei Givosiran und 1,40 bis 12,34 l/h beim aktiven Metaboliten.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Givosiran und sein aktiver Metabolit wiesen im Dosisbereich von 0,35 bis 2,5 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik im Plasma auf. Bei einer Dosierung über 2,5 mg/kg stieg die Plasmaexposition leicht überproportional zur Dosis an. Bei der Langzeitanwendung wies Givosiran im empfohlenen Dosierungsschema von 2,5 mg/kg einmal monatlich eine zeitunabhängige Pharmakokinetik auf. Es gab keine Akkumulation von Givosiran oder des aktiven Metaboliten im Plasma nach der wiederholten einmal monatlichen Gabe.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Die Plasmakonzentrationen von Givosiran lassen keine Rückschlüsse auf den Umfang oder die Dauer der pharmakodynamischen Aktivität zu. Da Givosiran eine gezielte Lebertherapie darstellt, nehmen die Konzentrationen im Plasma aufgrund der Aufnahme in die Leber schnell ab. In der Leber weist Givosiran eine lange Halbwertszeit auf, durch die es zu einer Verlängerung und Aufrechterhaltung der pharmakodynamischen Wirkung während des monatlichen Dosierungsintervalls kommt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Erwachsene Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤1×ULN und AST >1×ULN oder Bilirubin >1×ULN bis 1,5×ULN) wiesen eine vergleichbare Plasmaexposition von Givosiran und seines aktiven Metaboliten und eine ähnliche Pharmakodynamik (prozentualer Rückgang von ALA und PBG im Urin) wie Patienten mit normaler Leberfunktion auf. Untersuchungen bei Patienten mit mässiger bis schwerwiegender Leberfunktionsstörung liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Erwachsene Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60 bis <90 ml/min/1,73 m2), mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m2) oder schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 bis <30 ml/min/1,73 m2) wiesen eine vergleichbare Plasmaexposition von Givosiran und seines aktiven Metaboliten und eine ähnliche Pharmakodynamik (prozentualer Rückgang von ALA und PBG im Urin) wie Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) auf. Untersuchungen bei Patienten mit terminalem Nierenversagen oder bei Dialysepatienten liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Untersuchungen bei Patienten > 65 Jahren fanden nicht statt. Das Alter stellte in der Pharmakokinetik von Givosiran keine signifikante Kovariable dar.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die verfügbaren Daten legen nahe, dass das Körpergewicht im Gegensatz zum Alter einen signifikanten kovariablen Einflussfaktor in der Pharmakokinetik von Givosiran darstellt. Bei einer Dosis von 2,5 mg/kg wird bei Jugendlichen ab 12 Jahren eine ähnliche Exposition erwartet wie bei Erwachsenen mit demselben Körpergewicht.
• -Geschlecht und ethnische Herkunft
• -In klinischen Studien ergaben sich keine Unterschiede in der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Givosiran aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Herkunft.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In den an Ratten und Affen durchgeführten Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwies sich die Ratte als die empfindlichste Spezies gegenüber Givosiran-bedingten Wirkungen, wobei die Leber sowohl bei Ratten als auch bei Affen als primäres Zielorgan der Toxizität identifiziert wurde. Bei langfristiger, wöchentlicher Verabreichung von Givosiran an Ratten und Affen in Dosen, die zu dem 3,5- bzw. 26,3-Fachen der Exposition verglichen mit der Exposition von Patienten bei der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis führten, traten keine schädlichen Ereignisse auf.
• -Genotoxizität / Karzinogenität
• -Givosiran zeigte weder in vitro noch in vivo ein genotoxisches Potenzial.
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Givosiran durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Embryo-fetale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Kaninchen während der Organogenese durchgeführt. Givosiran zeigte eine ausgeprägte maternale Toxizität bei Kaninchen (einschliesslich einem mittleren Verlust des maternalen Körpergewichtes) und führte zu einer erhöhten Anzahl von postimplantären Verlusten aufgrund einer höheren Anzahl von Frühresorptionen und einer geringen Inzidenz von Skelettvariationen. Diese Befunde werden als indirekter Effekt infolge der maternalen Toxizität angesehen. Bei Ratten, die eine maternal toxische Dosis von ca. dem 9-Fachen der normalisierten maximal empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet.
• -In einer postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten gab es keine Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommen.
• -Nach Gabe von Givosiran wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilit��t von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Arzneimittel unverzüglich zu verbrauchen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Dieses Arzneimittel ist nur für die einmalige Anwendung vorgesehen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le givosiran se lie aux protéines plasmatiques à plus de 90 % dans l’intervalle de concentration observé chez l’être humain à la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois. L’estimation de population pour le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vd/F) du givosiran et de son métabolite actif a été de 10,4 L. La distribution du givosiran et de son métabolite actif s’effectue principalement dans le foie après administration sous-cutanée.
• +Métabolisme
• +Le givosiran est métabolisé par les nucléases en oligonucléotides de plus courte longueur. Le métabolite actif AS(N-1)3’ givosiran (dont la puissance équivaut à celle du givosiran) était un métabolite majeur dans le plasma avec une exposition de 45 % (ASC0–24) par rapport au givosiran à la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois. Des études in vitro indiquent que le givosiran ne subit pas de métabolisme par les enzymes CYP450.
• +Élimination
• +Le givosiran et son métabolite actif sont éliminés du plasma principalement par métabolisme avec une demi-vie terminale estimée à environ 5 heures. L’estimation de population pour la clairance plasmatique apparente a été de 36,6 L/h pour le givosiran et de 23,4 L/h pour l’AS(N-1)3’ givosiran. Suite à l’administration sous-cutanée, jusqu’à 14 % et 13 % de la dose de givosiran administrée ont été récupérés dans les urines sous forme de givosiran et de son métabolite actif, respectivement, sur 24 heures. La clairance rénale a varié de 1,22 à 9,19 L/h pour le givosiran et de 1,40 à 12,34 L/h pour le métabolite actif.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Le givosiran et son métabolite actif ont présenté une pharmacocinétique linéaire dans le plasma à des doses allant de 0,35 à 2,5 mg/kg. Aux doses supérieures à 2,5 mg/kg, l’exposition plasmatique a augmenté légèrement plus que proportionnellement à la dose. Le givosiran a présenté une pharmacocinétique indépendante du temps avec une administration chronique au schéma posologique recommandé de 2,5 mg/kg une fois par mois. Aucune accumulation de givosiran ou de son métabolite actif n’a été observée dans le plasma après l’administration répétée d’une dose mensuelle.
• +Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +Les concentrations plasmatiques de givosiran ne reflètent ni l’étendue ni la durée de l’activité pharmacodynamique. Étant donné que le givosiran est un traitement qui cible le foie, les concentrations plasmatiques diminuent rapidement en raison de la fixation par le foie. Dans le foie, le givosiran présente une longue demi-vie entraînant une prolongation de la durée de l’effet pharmacodynamique maintenu pendant l’intervalle d’administration mensuelle.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les patients adultes atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 × LSN et AST > 1 × LSN, ou bilirubine > 1 × LSN à 1,5 × LSN) ont présenté une exposition plasmatique comparable au givosiran et à son métabolite actif et une pharmacodynamie similaire (réduction en pourcentage des taux d’ALA et de PBG urinaires), tout comme les patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les patients adultes atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 60 à < 90 mL/min/1,73 m²), d’insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 à < 60 mL/min/1,73 m²) ou d’insuffisance rénale sévère (DFGe ≥ 15 à < 30 mL/min/1,73 m²) ont présenté une exposition plasmatique comparable au givosiran et à son métabolite actif et une pharmacodynamie similaire (réduction en pourcentage des taux d’ALA et de PBG urinaires), tout comme les patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²). Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de > 65 ans. L’âge n’était pas une co-variable significative dans la pharmacocinétique du givosiran.
• +Enfants et adolescents
• +Les données disponibles indiquent que le poids corporel mais pas l’âge était une co-variable significative dans la pharmacocinétique du givosiran. À la dose de 2,5 mg/kg, une exposition similaire est attendue chez les adolescents âgés de 12 ans et plus, ainsi que chez les adultes ayant le même poids corporel.
• +Sexe et origine ethnique
• +Au cours des études cliniques, aucune différence n’a été observée en termes de pharmacocinétique ou de pharmacodynamie du givosiran en fonction du sexe ou de l’origine ethnique.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Dans les études de toxicologie en administration répétée menées chez le rat et le singe, le rat a été identifié comme l’espèce la plus sensible aux effets liés au givosiran, le foie étant identifié comme le principal organe cible de toxicité aussi bien chez le rat que chez le singe. Aucun résultat indésirable n’a été associé à l’administration hebdomadaire chronique de givosiran à des rats et à des singes à des doses ayant atteint des multiples d’exposition de 3,5 et 26,3 fois, respectivement, comparativement aux expositions obtenues chez des patients recevant la dose maximale recommandée chez l’Homme.
• +Génotoxicité / Carcinogénicité
• +Le givosiran n’a pas présenté de potentiel génotoxique in vitro et in vivo.
• +Aucune étude n’a été effectuée chez l’animal en vue d’évaluer le potentiel carcinogène du givosiran.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études sur le développement embryo-fœtal ont été effectuées chez le rat et le lapin pendant l’organogenèse. Le givosiran a démontré une toxicité maternelle marquée chez le lapin (y compris une perte de poids corporelle moyenne chez la mère) et a entraîné une augmentation de la perte post-implantation en raison de l’augmentation des résorptions précoces et d’une faible incidence des variations squelettiques. Ces résultats sont considérés comme un effet indirect, secondaire à la toxicité maternelle. Aucun effet indésirable sur le développement n’a été observé chez les rats ayant reçu la dose toxique pour la mère d’environ 9 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme normalisée.
• +Au cours d’une étude sur le développement postnatal chez le rat, aucun effet sur la croissance et le développement de la progéniture n’a été observé.
• +Aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilit�� des rats mâles et femelles lors de l’administration du givosiran.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l’absence d’études de compatibilit��, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Une fois le flacon ouvert, le médicament doit être utilisé immédiatement.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ce médicament est à usage unique exclusivement.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Jede Packung enthält eine Glasdurchstechflasche (mit einem PTFE-beschichteten Chlorbutyl-Gummi-Verschluss und einer Flip-off-Versiegelung aus Aluminium) mit 1 ml Injektionslösung. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Alnylam Switzerland GmbH, Zug
• -Stand der Information
• -Oktober 2020
• +Présentation
• +Chaque boîte contient un flacon en verre (muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle revêtu de PTFE et scellé par une capsule en aluminium à soulever). Chaque flacon contient 1 mL de solution injectable. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Alnylam Switzerland GmbH, Zoug
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2020