• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Kapselhülle: Gelatina (typum B), Titanii dioxidum (E171), E172 (flavum), E 172 (nigrum), E 172 (rubrum)
• -Dutasterid-Weichgelatinekapsel: 299.46 mg Propylenglycoli monocaprylas (typum II) corresp. 112.8 mg Propylenglycolum (E1520), Butylhydroxytoluol (E321), Gelatina (typum B), Glycerolum, Titanii dioxidum (E171), Triglycerida saturata media, lecithinum ex soja (E322)
• -Tamsulosin-Pellets: acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1 dispersio 30 per centum cum Natrii laurilsulfas (E487) et Polysorbatum 80 (E433), Cellulosum microcristallinum (E460), Dibutylis sebacas, Silica colloidalis hydrica (E551), Calcii stearas
• -Schwarze Druckfarbe: Lacca (E904), E172 (nigrum), Propylenglycolum (E1520), Ammoniae solutio concentrata (E527), Kalii hydroxidum (E525)
• -1 Kapsel enthält 0.09 mg Natrium.
• +Excipients
• +Enveloppe de la gélule:
• +Gelatina (typum B), Titanii dioxidum (E171), E172 (flavum), E 172 (nigrum), E 172 (rubrum).
• +Capsule de gélatine molle de dutastéride: 299.46 mg Propylenglycoli monocaprylas (typum II) corresp. 112.8 mg Propylenglycolum (E1520), Butylhydroxytoluol (E321), Gelatina (typum B), Glycerolum, Titanii dioxidum (E171), Triglycerida saturata media, lecithinum ex soja (E322)
• +Granulés de tamsulosine: Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1 dispersio 30 per centum cum Natrii laurilsulfas (E487) et Polysorbatum 80 (E433), Cellulosum microcristallinum (E460), Dibutylis sebacas, Silica colloidalis hydrica (E551), Calcii stearas
• +Encres noires: Lacca (E904), E172 (nigrum), Propylenglycolum (E1520), Ammoniae solutio concentrata (E527), Kalii hydroxidum (E525)
• +1 capsule contient 0.09 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Dutasterid Tamsulosin Zentiva ist als Kombinationstherapie indiziert zur Behandlung von moderaten bis schweren Symptomen einer benignen Prostatahyperplasie (BPH).
• -Dutasterid Tamsulosin Zentiva verringert das Risiko einer akuten Harnverhaltung sowie den Bedarf für einen operativen Eingriff bei Patienten mit moderaten bis schweren Symptomen der BPH.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 1 Kapsel (0,5 mg/0,4 mg).
• -Dutasterid Tamsulosin Zentiva muss innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit und stets mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Es darf niemals nüchtern eingenommen werden. Die Einnahme sollte idealerweise stets zur selben Tageszeit (d.h. jeweils mit der gleichen Mahlzeit) erfolgen.
• -Die Kapseln sollten ganz geschluckt und nicht zerkaut oder anderweitig geöffnet werden, da der Kapselinhalt zur Reizung der Mundund Rachenschleimhaut führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Dutasterid Tamsulosin Zentiva ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Anwendung von Dutasterid Tamsulosin Zentiva kontraindiziert.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Duodart sollte daher insbesondere bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatininclearance <10 ml/min) nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche:
• -Dutasterid Tamsulosin Zentiva ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.
• -Kontraindikationen
• -§orthostatische Hypotonie in der Anamnese
• -§schwere Leberfunktionsstörungen
• -§Frauen, Kinder und Jugendliche (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -§Überempfindlichkeit gegenüber Tamsulosin, Dutasterid, anderen Inhaltsstoffen des Präparats oder gegenüber anderen 5α-Reduktase-Hemmern.
• -§Überempfindlichkeit gegenüber Erdnuss oder Soja. Dutasterid Tamsulosin Zentiva enthält Sojalecithin. Sojalecithin kann Rückstände von Sojaproteinen aufweisen.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vor Therapiebeginn mit Dutasterid Tamsulosin Zentiva sollte der Patient untersucht werden, um andere Ursachen der Beschwerden auszuschliessen.
• -Dutasterid Tamsulosin Zentiva darf wegen der Gefahr von Nebenwirkungen beider Wirkstoffe nur nach sorgfältiger Abschätzung des Nutzens und der Risiken für den Patienten sowie nach gründlicher Erwägung der Behandlungsalternativen (z.B. Monotherapien) angewendet werden.
• -Patienten mit grossem Restharnvolumen und/oder schwerwiegend eingeschränktem Harnfluss sollten sorgfältig auf akute oder chronische Harnverhaltung überwacht werden.
• -Vor der Einleitung einer Dutasterid Tamsulosin Zentiva-Therapie sollten Untersuchungen zum Ausschluss eines Prostatakarzinoms einschliesslich rektal-digitaler Untersuchung durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten während der Therapie in regelmässigen Abständen wiederholt werden.
• -Prostatakarzinom
• -Daten zweier klinischer Langzeit-Studien (REDUCE-Studie mit Dutasterid und PCPT-Studie mit Finasterid) an Männern mit erhöhtem Risiko für ein Prostatakarzinom zeigten eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 bei mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelten Männern im Vergleich zu Placebo (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Zusammenhang zwischen 5α-Reduktasehemmern und höhergradigen Prostatakarzinomen ist bisher unklar. Patienten, die Dutasterid Tamsulosin Zentiva einnehmen, sollten regelmässig auf die mögliche Manifestation eines Prostatakarzinoms untersucht werden, einschliesslich Bestimmung des PSA-Wertes.
• -Veränderungen des Prostata-spezifischen Antigens (PSA)
• -Der PSA-Serumspiegel ist ein wichtiger Parameter zur Früherkennung eines Prostatakarzinoms. Eine Behandlung mit Dutasterid Tamsulosin Zentiva führt nach 6 Monaten zu einer durchschnittlichen Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50% (mit grossen inter-individuellen Schwankungen, Standardabweichung 30%). Daher schliessen PSA-Spiegel im Normbereich bei Patienten, welche Dutasterid Tamsulosin Zentiva einnehmen, ein Prostatakarzinom nicht aus.
• -Nach sechsmonatiger Behandlung mit Dutasterid Tamsulosin Zentiva muss daher eine erneute PSA-Bestimmung erfolgen und der Befund dieser Messung für zukünftige Bestimmungen als Baselinewert verwendet werden. Jeder bestätigte Anstieg des PSA gegenüber dem niedrigsten unter der Behandlung mit Dutasterid Tamsulosin Zentiva bestimmten Wert kann auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms oder auf mangelhafte Compliance hinweisen und muss daher sorgfältig beurteilt werden, auch wenn die Werte noch innerhalb des Normbereichs für nicht mit 5α-Reduktase-Hemmern behandelte Männer liegen. Der Vergleich mit früheren PSA-Werten sollte herangezogen werden, um den aktuellen PSA-Wert bei Patienten unter Dutasterid zu beurteilen.
• -Nach Absetzen der Behandlung steigen die PSA-Spiegel innerhalb von sechs Monaten auf die Ausgangswerte an.
• -Das Verhältnis zwischen freiem und Gesamt-PSA bleibt unter Dutasterid Tamsulosin Zentiva unverändert. Verwendet der Arzt den Prozentsatz an freiem PSA als Marker für die Erkennung von Prostatakarzinomen, ist unter einer Dutasterid Tamsulosin Zentiva-Therapie keine Anpassung des Messwertes erforderlich.
• -Mammakarzinom
• -Mammakarzinome bei Männern sind in der Allgemeinbevölkerung sehr selten. Bei Männern, die mit Dutasterid behandelt wurden, liegen sowohl aus klinischen Studien als auch aus der Marktüberwachung Berichte über seltene Fälle von Brustkrebs vor. Zwei epidemiologische Studien fanden hingegen bei Patienten, welche mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelt wurden, kein erhöhtes Risiko für ein Mammakarzinom. Bisher ist nicht definitiv bekannt, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Langzeitanwendung eines 5α-Reduktasehemmers und dem Auftreten eines Mammakarzinoms beim Mann bestehen könnte.
• -Der verschreibende Arzt sollte den Patienten jedoch anweisen, jegliche Veränderungen des Brustgewebes (wie z.B. Knoten) oder einen Flüssigkeitsaustritt aus der Brustwarze umgehend zu melden.
• -Intraoperatives «Floppy Iris»-Syndrom
• -Bei einigen mit adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblockern wie Tamsulosin behandelten Patienten wurde bei ophthalmologischen Eingriffen (Kataraktund Glaukom-Operationen) ein intraoperatives «Floppy Iris»-Syndrom (IFIS) beobachtet. Das IFIS ist charakterisiert durch eine schlaffe Iris, eine progressive intraoperative Miosis trotz Prämedikation mit Standard-Mydriatika sowie einen potentiellen Irisprolaps in Richtung der Einschnitte für die Phakoemulsifikation. Ein IFIS kann das Risiko für intraund postoperative Augenkomplikationen erhöhen, und der Operateur sollte darauf vorbereitet sein, seine operativen Techniken ggf. entsprechend anzupassen.
• -Es wird empfohlen, bei Patienten, bei welchen ein operativer Eingriff an den Augen unmittelbar bevorsteht, keine Behandlung mit Tamsulosin einzuleiten. Es ist hingegen nicht belegt, ob ein Absetzen von Tamsulosin 1-2 Wochen vor dem Eingriff einen Vorteil bringt. Teilweise wurde auch bei Patienten über ein IFIS berichtet, welche Tamsulosin bereits einige Zeit vor dem Eingriff abgesetzt hatten.
• -Hypotonie
• -Unter Behandlung mit einem adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblocker wie Tamsulosin kann eine orthostatische Hypotonie auftreten, die in seltenen Fällen zur Synkope führen kann. Vorsicht ist vor allem geboten bei Patienten, welche unter einer früheren Therapie mit einem Alpha-1-Rezeptorenblocker eine übermässige hämodynamische Reaktion gezeigt haben, sowie bei Patienten unter antihypertensiver Therapie. Theoretisch besteht bei gleichzeitiger Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln wie Anästhetika, PDE5-Hemmern oder anderen adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblockern die Gefahr der Potenzierung hypotensiver Effekte. Dutasterid Tamsulosin Zentiva darf daher nicht in Kombination mit anderen adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblockern angewendet werden und sollte nur mit Vorsicht zusammen mit PDE5-Hemmern angewendet werden.
• -Patienten, die eine Behandlung mit Dutasterid Tamsulosin Zentiva beginnen, müssen angewiesen werden, sich bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie (Schwindel) zu setzen oder hinzulegen, bis die Symptome wieder abgeklungen sind.
• -Kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse
• -Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung ist wegen der möglichen blutdrucksenkenden Wirkungen von Tamsulosin Vorsicht geboten.
• -In zwei Studien mit jeweils vierjähriger Dauer wurden Fälle einer (akuten oder chronischen) Herzinsuffizienz unter der Kombination von Dutasterid mit einem Alphablocker (hauptsächlich Tamsulosin) häufiger beobachtet als unter einer Monotherapie mit Dutasterid oder einem Alphablocker (Inzidenz unter Dutasterid 0,1%, unter einem Alphablocker 0,2%, unter der Kombination 0,6%). Für die Gesamtheit unerwünschter Wirkungen im Herz-Kreislauf-System ergab sich hingegen kein Unterschied zwischen den drei Behandlungsgruppen. Für einen Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und der Manifestation einer Herzinsuffizienz gibt es bisher keinen Anhalt, zumal die Mehrzahl der betroffenen Patienten prädisponierende Vorerkrankungen wie arterielle Hypertonie oder koronare Herzerkrankung aufwies. Teilweise traten die Symptome der Herzinsuffizienz erst nach mehr als einjähriger Therapiedauer auf.
• -In einer Meta-Analyse der Daten von insgesamt n=18'802 Patienten aus 12 randomisierten, Placebooder aktiv kontrollierten klinischen Studien fand sich keine konsistente, statistisch signifikante Risikoerhöhung für Herzinsuffizienz (RR 1.05; 95%-KI 0.71–1.57), akute Myokardinfarkte (RR 1.00; 95%-KI 0.77–1.30) oder zerebrovaskuläre Ereignisse (RR 1.20; 95%-KI 0.88–1.64).
• -Unerwünschte Wirkungen im Reproduktionssystem
• -Bei der kombinierten Gabe von Dutasterid und Tamsulosin kam es im Vergleich zu einer Dutasteridoder Tamsulosin-Monotherapie vor allem zu Therapiebeginn (d.h. während der ersten 6-12 Monate) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen im Organsystem «Reproduktionssystem und Brust».
• -In der vierjährigen CombAT-Studie waren die entsprechenden Inzidenzen wie folgt: Impotenz (Kombination: 6%, Dutasterid: 5%, Tamsulosin: 3%), veränderte (verringerte) Libido (Kombination: 5%, Dutasterid: 4%, Tamsulosin: 2%), Ejakulationsstörungen (Kombination: 9%, Dutasterid: 1%, Tamsulosin: 3%).
• -Fertilität
• -In einer Fertilitätsstudie mit Dutasterid an 50 Probanden fand sich – bei hoher inter-individueller Variabilität – eine Reduktion der Spermiengesamtzahl, des Spermiengesamtvolumens und der Spermienmotilität, wobei die Mittelwerte aber innerhalb des Normbereichs blieben. Spermienkonzentration und Morphologie waren unauffällig. Bei zwei Probanden zeigte sich eine 90%ige Reduktion der Spermienzahlen nach 52 Wochen, welche sich bei Nachkontrolle 24 Wochen später teilweise erholt hatten. Die klinische Relevanz der Effekte von Dutasterid auf die Sameneigenschaften für die Fertilität des individuellen Patienten ist unbekannt (siehe auch «Präklinische Daten»).
• -Die Effekte von Tamsulosinhydrochlorid auf Spermienzahl oder -funktion wurden nicht untersucht.
• -Leberinsuffizienz
• -Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da Dutasterid einem umfangreichen Metabolismus unterliegt und eine Halbwertszeit von 3 bis 5 Wochen besitzt, sollte Dutasterid Tamsulosin Zentiva bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).
• -Da auch für Tamsulosin bei schwerer Leberinsuffizienz keine entsprechenden Daten vorliegen, ist Dutasterid Tamsulosin Zentiva bei schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.
• -Niereninsuffizienz
• -Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurden bei Patienten mit einer Creatininclearance <10 ml/min nicht untersucht. Dutasterid Tamsulosin Zentiva sollte daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Für Dutasterid liegen keinerlei pharmakokinetische Daten bei eingeschränkter Nierenfunktion vor, aufgrund der nur minimalen renalen Elimination ist hier jedoch kein relevanter Einfluss zu erwarten.
• -CYP3A4-und CYP2D6-Inhibitoren (siehe auch «Interaktionen»)
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosin und CYP3A4-Inhibitoren kann die Tamsulosin-Exposition erhöhen. Insbesondere besteht bei CYP2D6 «slow metabolisern», welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, ein Risiko für eine signifikant erhöhte Tamsulosin-Exposition. Da der Polymorphismus für CYP2D6 ausserhalb klinischer Studien üblicherweise nicht bekannt ist, sollte Dutasterid Tamsulosin Zentiva grundsätzlich nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) gegeben werden.
• -Dutasterid Tamsulosin Zentiva sollte nur mit Vorsicht zusammen mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Verapamil, Diltiazem) verabreicht werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn der Patient gleichzeitig mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor (wie z.B. Paroxetin) behandelt wird oder wenn es sich bei der Komedikation um einen CYP3A4-Inhibitor handelt, welcher gleichzeitig auch CYP2D6 inhibiert (wie z.B. Amiodaron, Cimetidin, Imatinib).
• -Absetzen von Dutasterid Tamsulosin Zentiva
• -Beim Absetzen von Dutasterid Tamsulosin Zentiva kann die Prostata wieder die Grösse vor der Behandlung annehmen. Deshalb sollten die Patienten entsprechend auf das Wiederauftreten einer symptomatischen BPH überwacht werden.
• -Hautkontakt mit dem Kapselinhalt
• -Da der Wirkstoff Dutasterid durch die Haut aufgenommen wird, sollte der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Bei Kontakt mit undichten Kapseln sollte der betroffene Bereich sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Frauen sollten keine zerdrückten oder zerbrochenen Dutasterid Tamsulosin Zentiva-Kapseln handhaben, wenn sie schwanger sind oder schwanger werden könnten, wegen der möglichen Absorption von Dutasterid und des möglichen Risikos für einen männlichen Feten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Schluckstörungen
• -Dutasterid Tamsulosin Zentiva wurde bei Patienten mit Schluckstörungen (wie stenosierenden Veränderungen des Ösophagus oder neurologischen Erkrankungen, die mit einer beeinträchtigten Ösophagus-Motilität einhergehen) nicht untersucht. Bei solchen Patienten ist daher Vorsicht geboten.
• -Dieses Arzneimittel enthält 112.8 mg Propylenglycol pro Kapsel.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Für Dutasterid Tamsulosin Zentiva wurden keine Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Interaktionen am CYP450-Enzymsystem
• -Dutasterid
• -Dutasterid wird durch CYP3A4 metabolisiert. Eine Abnahme der Clearance durch die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Hemmern wird aufgrund des breiten therapeutischen Fensters als klinisch nicht relevant angesehen. In vitro erfolgt kein Metabolismus durch CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6. Dutasterid besitzt in vitro keine hemmende Wirkung auf Cytochrom P450-Enzyme und bewirkte in Tierstudien bei Ratten und Hunden keine Induktion von Cytochrom P450-Enzymen.
• -Tamsulosin
• -Die gleichzeitige Gabe von Tamsulosin mit Inhibitoren der CYP-Enzyme CYP3A4 oder CYP2D6 kann zu einer erhöhten Tamsulosin-Exposition führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) resultierte in einem Anstieg der Cmax und AUC von Tamsulosin um einen Faktor von 2,2 bzw. 2,8.
• -Die gleichzeitige Gabe von Paroxetin (einem starken CYP2D6-Inhibitor) führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von Tamsulosin um den Faktor 1,3 bzw. 1,6.
• -Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2D6-Inhibitors bei Patienten, die mit Tamsulosin behandelt werden, sind klinisch nicht untersucht. Eine relevante Erhöhung der Tamsulosinexposition ist hier möglich.
• -Interaktionen mit oralen Antikoagulantien
• -Dutasterid
• -Dutasterid zeigte in vitro keine Interaktion an der Plasmaproteinbindung mit Warfarin, Acenocoumarol oder Phenprocoumon.
• -Tamsulosin
• -Es wurde keine Studie zu Interaktionen zwischen Tamsulosinhydrochlorid und Warfarin durchgeführt. Tamsulosin hatte bei Gesunden keine Auswirkungen auf Pharmakokinetik oder Wirksamkeit von Acenocoumarol. Der Einfluss von Acenocoumarol auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde nicht untersucht. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon liegen nicht vor. Bei Patienten unter oraler Antikoagulation sollten die INR-Werte zu Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Dutasterid Tamsulosin Zentiva über 2-3 Monate engmaschig kontrolliert werden.
• -Andere pharmakokinetische Interaktionen
• -Dutasterid
• -Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen zwischen Dutasterid und Tamsulosin, Terazosin, Warfarin, Digoxin und Cholestyramin beobachtet.
• -Dutasterid verdrängte in vitro Diazepam oder Phenytoin nicht aus der Plasmaproteinbindung und wurde von diesen seinerseits nicht verdrängt.
• -Tamsulosin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid und Furosemid führte zu einer Reduktion der Cmax und AUC von Tamsulosinhydrochlorid um 11-12%. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Tamsulosin hatte in klinischen Studien keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atenolol, Digoxin, Enalapril, Nifedipin oder Theophyllin.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Tamsulosin
• -In drei Studien bei Hypertonikern, deren Blutdruck stabil mit Atenolol, Enalapril oder Nifedipin eingestellt war, beeinflusste Tamsulosin den Blutdruck nicht relevant im Vergleich zu Placebo.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Dutasterid Tamsulosin Zentiva ist bei Frauen kontraindiziert.
• -Mit Dutasterid Tamsulosin Zentiva wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen auf Schwangerschaft und Stillzeit durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.
• -5α-Reduktasehemmer können die Entwicklung der äusseren Genitalien männlicher Feten hemmen. Da Dutasterid über die Haut resorbiert wird, sollte während der Schwangerschaft der Kontakt (insbesondere mit undichten Kapseln) vermieden werden. Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fetus geschädigt werden kann, wenn seine Mutter mit dem Samen eines mit Dutasterid behandelten Mannes in Kontakt kommt.
• -Stillzeit
• -Es ist unbekannt, ob Dutasterid oder Tamsulosin beim Menschen in die Muttermilch übertreten.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Studien zur Untersuchung der Effekte von Dutasterid Tamsulosin Zentiva auf die Befähigung zur Ausübung von Aufgaben, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fähigkeiten voraussetzen, wurden nicht durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Einnahme von Dutasterid Tamsulosin Zentiva unter Umständen Symptome einer orthostatischen Hypotonie (wie beispielsweise Schwindel) sowie Sehstörungen auftreten können, welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen einschränken können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine Phase III-Studien durchgeführt. Aus der CombAT-Studie (Combination of Avodart and Tamsulosin), in der Dutasterid 0,5 mg und Tamsulosin 0,4 mg einmal täglich über vier Jahre als Kombinationsoder als Monotherapie verglichen wurden, sind jedoch Informationen zur gleichzeitigen Gabe verfügbar. Ausserdem liegen Informationen zum Nebenwirkungsprofil der Einzelkomponenten (Dutasterid und Tamsulosin) vor.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter der kombinierten Gabe von Dutasterid und Tamsulosin betrafen das Organsystem «Reproduktionssystem und Brust». Diese unerwünschten Wirkungen wurden unter der Kombinationstherapie häufiger beobachtet als unter den jeweiligen Monotherapien und waren jeweils im ersten Behandlungsjahr häufiger als in den nachfolgenden Behandlungsjahren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die unerwünschten Wirkungen, welche entweder unter einer der beiden Monotherapien (in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung) oder in der Studie mit kombinierter Gabe beobachtet wurden, sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit eingeteilt (für eine eventuelle Zuordnung einzelner unerwünschter Wirkungen zu einem der beiden Wirkstoffe siehe Fachinformationen der Monopräparate).
• -Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen
• -Nicht bekannt: Mammakarzinom beim Mann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Rash, Pruritus, Urtikaria.
• -Selten: Angioödem.
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Nachlassen der Libido.
• -Sehr selten: depressive Verstimmung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel.
• -Selten: Synkopen.
• -Augenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Verschwommensehen, Sehstörungen.
• -Es wurde ausserdem über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten des sogenannten intraoperativen «Floppy Iris»-Syndroms (IFIS) während Kataraktund Glaukom-Operationen und einer Therapie mit Tamsulosin berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Palpitationen, orthostatische Hypotonie.
• -Nicht bekannt: Tachykardie, Arrhythmien (z.B. Vorhofflimmern).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Rhinitis.
• -Nicht bekannt: Epistaxis, Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Ãœbelkeit, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Mundtrockenheit.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Impotenz, Ejakulationsstörungen (wie z.B. retrograde Ejakulation), Gynäkomastie, Druckempfindlichkeit der Brust.
• -Sehr selten: Priapismus, Hodenschmerzen und –schwellung.
• -Nicht bekannt: anhaltende sexuelle Funktionsstörungen (wie Impotenz, Ejakulationsstörungen und reduzierte Libido) auch nach Absetzen der Therapie.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Asthenie.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Zur Ãœberdosierung von Dutasterid Tamsulosin Zentiva liegen keine Daten vor. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.
• -Dutasterid
• -Im Rahmen der Studien erhielten Probanden Tageseinzeldosen von bis zu 40 mg Dutasterid (dies entspricht dem 80-fachen der therapeutischen Dosis) über 7 Tage, ohne dass sich wesentliche Sicherheitsprobleme ergeben hätten. Im Rahmen von klinischen Studien erhielten Probanden über 6 Monate hinweg Tagesdosen von 5 mg, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen im Vergleich zur empfohlenen Dosis aufgetreten wären. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dutasterid. Bei Verdacht auf eine Ãœberdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Tamsulosin
• -Es wurden Fälle einer akuten Ãœberdosierung mit 5 mg Tamsulosin berichtet. Bei diesen wurden akute Hypotonie (systolischer RR 70 mmHg), Erbrechen und Diarrhoe beobachtet.
• -Im Falle einer akuten Hypotonie nach Ãœberdosierung von Tamsulosinhydrochlorid sind Massnahmen zur Unterstützung der kardiovaskulären Funktion zu ergreifen. Die Normalisierung von Blutdruck und Herzfrequenz kann durch Hinlegen des Patienten erreicht werden. Sollte diese Massnahme nicht ausreichen, können Volumenexpander und gegebenenfalls Vasopressoren verabreicht werden. Da Tamsulosin eine starke Plasmaproteinbindung aufweist, ist die Dialyse wahrscheinlich ungeeignet, um Tamsulosin aus dem Körper zu entfernen. Um die Resorption zu reduzieren, kann Erbrechen induziert werden. Falls eine grosse Dosis eingenommen wurde, kann der Einsatz von Aktivkohle und osmotischen Laxantien sinnvoll sein.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Dutasterid Tamsulosin Zentiva est une association médicamenteuse indiquée pour le traitement des symptômes modérés à sévères de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).
• +Dutasterid Tamsulosin Zentiva réduit le risque de rétention urinaire aiguë et la nécessité d'une intervention chirurgicale chez les patients présentant des symptômes modérés à sévères d'HBP.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée est d'une capsule (0,5 mg/0,4 mg) 1 x par jour.
• +Dutasterid Tamsulosin Zentiva doit toujours être pris avec un verre d'eau, au cours des 30 minutes après un repas. Il ne doit jamais être pris à jeun. L'idéal est de prendre le médicament toujours à la même heure (c.-à-d. toujours après le même repas).
• +Les capsules doivent être avalées entières, sans être mâchées ni ouvertes d'une autre manière, car le contenu de la capsule peut provoquer des irritations de la muqueuse bucco-pharyngée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +On ne dispose d'aucune expérience chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Dutasterid Tamsulosin Zentiva chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Dutasterid Tamsulosin Zentiva est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +On ne dispose d'aucune expérience chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. La prudence est donc de rigueur lors de l'administration de Dutasterid Tamsulosin Zentiva, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'âge.
• +Enfants et adolescents
• +Dutasterid Tamsulosin Zentiva n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent.
• +Contre-indications
• +·Antécédent d'hypotension orthostatique
• +·Insuffisance hépatique sévère
• +·Femmes, enfants et adolescents (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Hypersensibilité à la tamsulosine, au dutastéride, à d'autres composants du médicament ou à d'autres inhibiteurs de la 5α-réductase.
• +·Hypersensibilité à l'arachide ou au soja. Dutasterid Tamsulosin Zentiva contient de la lécithine de soja. La lécithine de soja peut contenir des résidus de protéines de soja.
• +Mises en garde et précautions
• +Avant de commencer un traitement par Dutasterid Tamsulosin Zentiva, il convient d'examiner le patient afin d'exclure d'autres causes pouvant être à l'origine des troubles.
• +En raison du risque d'effets indésirables des deux principes actifs, Dutasterid Tamsulosin Zentiva ne doit être utilisé qu'après évaluation attentive des bénéfices et des risques pour le patient, et d'un examen minutieux des autres options thérapeutiques (p.ex. monothérapies).
• +Les patients ayant un volume résiduel d'urine important et/ou un débit urinaire fortement diminué doivent être attentivement surveillés pour dépister une éventuelle rétention urinaire aiguë ou chronique.
• +Avant l'instauration d'un traitement par Dutasterid Tamsulosin Zentiva, il est recommandé d'effectuer des examens permettant d'exclure un cancer de la prostate, y compris un toucher rectal. Ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement.
• +Cancer de la prostate
• +Les données de deux études cliniques à long terme (étude REDUCE sur le dutastéride et étude PCPT sur le finastéride) auprès d'hommes présentant un risque accru de développer un cancer de la prostate ont révélé une incidence accrue de cancers de la prostate avec un score Gleason de 8 à 10 chez les hommes traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride) par rapport au placebo (voir «Propriétés/Effets»). Le rapport entre les inhibiteurs de la 5α-réductase et la survenue de cancers prostatiques de grade élevé n'est pas clair à ce jour. Les patients prenant Dutasterid Tamsulosin Zentiva doivent régulièrement être soumis à des examens de dépistage du cancer de la prostate, y compris à des dosages du taux de PSA.
• +Modifications de l'antigène prostatique spécifique (PSA)
• +Le taux sérique de PSA constitue un paramètre important pour le dépistage précoce du cancer de la prostate. Un traitement par Dutasterid Tamsulosin Zentiva entraîne en l'espace de 6 mois une réduction moyenne d'environ 50% des taux sériques de PSA (avec de grandes fluctuations interindividuelles; écart-type de 30%). C'est pourquoi des taux de PSA situés dans la norme n'excluent pas un carcinome de la prostate chez les patients traités par Dutasterid Tamsulosin Zentiva.
• +Après six mois de traitement par Dutasterid Tamsulosin Zentiva, il faut par conséquent procéder à un nouveau dosage du PSA. La valeur alors obtenue doit servir de valeur initiale de référence pour les dosages ultérieurs du PSA. Toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à la plus faible valeur mesurée sous Dutasterid Tamsulosin Zentiva peut être un indice de la présence d'un cancer de la prostate ou d'une mauvaise observance du traitement, et exige donc une évaluation méticuleuse même si les taux mesurés sont encore dans la norme pour les hommes non traités par un inhibiteur de la 5α-réductase. Pour évaluer le taux de PSA d'un patient sous dutastéride, il faut le comparer avec les taux de PSA antérieurs du patient en question.
• +Après l'arrêt du traitement, les taux de PSA reviennent aux valeurs initiales en l'espace de six mois.
• +Le rapport entre le PSA libre et le PSA total demeure inchangé sous Dutasterid Tamsulosin Zentiva. Si le médecin utilise le pourcentage de PSA libre en tant que marqueur permettant le dépistage d'un cancer de la prostate, aucun ajustement de la valeur mesurée n'est requis sous traitement par Dutasterid Tamsulosin Zentiva.
• +Cancer du sein
• +Les cancers du sein chez l'homme sont très rares dans la population générale. Chez les hommes traités par le dutastéride, de rares cas de cancer du sein ont été rapportés au cours des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation. À l'inverse, deux études épidémiologiques n'ont pas retrouvé de risque accru de cancer du sein chez des patients traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride). On ignore actuellement s'il existe un lien de causalité entre l'utilisation prolongée d'un inhibiteur de la 5α-réductase et la survenue d'un cancer du sein chez l'homme.
• +Le médecin prescripteur doit cependant demander au patient de signaler immédiatement toute modification du tissu mammaire (p.ex. un nodule) ou tout écoulement de liquide au niveau du mamelon.
• +Syndrome de l'iris hypotonique peropératoire
• +Un syndrome peropératoire de l'iris hypotonique (intraoperative floppy iris -syndrome, IFIS) a été observé au cours d'interventions ophtalmologiques (opérations de la cataracte et du glaucome) chez certains patients traités par alpha-1-bloquants adrénergiques tels que la tamsulosine. L'IFIS est caractérisé par un iris flasque, un myosis peropératoire progressif malgré une dilatation préopératoire à l'aide de médicaments mydriatiques standard, et un prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions pour la phaco-émulsification. Un IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires peropératoires et postopératoires et le chirurgien doit être préparé à adapter éventuellement ses techniques opératoires en conséquence.
• +Il est recommandé de ne pas commencer un traitement par la tamsulosine chez les patients qui doivent très prochainement se soumettre à une intervention chirurgicale sur les yeux. En revanche, il n'est pas démontré qu'une interruption de l'administration de tamsulosine 1 à 2 semaines avant l'intervention soit bénéfique. On a parfois rapporté des cas d'IFIS chez des patients ayant arrêté la prise de tamsulosine déjà un certain temps avant l'intervention.
• +Hypotension
• +Les alpha-1-bloquants adrénergiques tels que la tamsulosine peuvent induire une hypotension orthostatique susceptible de déclencher une syncope dans de rares cas. La prudence est de mise en particulier chez les patients ayant déjà présenté par le passé une réaction hémodynamique excessive sous traitement avec un alpha-1-bloquant, ainsi que chez les patients sous traitement antihypertenseur. Théoriquement, une administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et d'un autre médicament à effet hypotenseur comme des anesthésiques, des inhibiteurs de la PDE5 ou autres alpha-1-bloquants adrénergiques, comporte un risque de potentialisation des effets hypotenseurs. Par conséquent, Dutasterid Tamsulosin Zentiva ne doit pas être associé à d'autres alpha-1-bloquants adrénergiques et ne doit être utilisé qu'avec prudence en association avec des inhibiteurs de la PDE5.
• +Les patients qui commencent un traitement par Dutasterid Tamsulosin Zentiva doivent être prévenus qu'ils devront s'asseoir ou s'allonger aux premiers signes d'une hypotension orthostatique (vertige) jusqu'à la disparition des symptômes.
• +Effets indésirables cardiovasculaires
• +En raison des effets hypotenseurs éventuels de la tamsulosine, la prudence est de rigueur chez les patients souffrant d'une cardiopathie coronarienne.
• +Dans deux études de quatre ans chacune, une insuffisance cardiaque (aiguë ou chronique) a été observée plus souvent chez les patients traités par une association de dutastéride et d'un alpha-bloquant (essentiellement tamsulosine) que chez les patients sous dutastéride seul ou sous alpha-bloquant seul (incidence sous dutastéride 0,1%, sous alpha-bloquant 0,2%, sous traitement associé 0,6%). Aucune différence n'a toutefois été constatée entre les trois groupes de traitement quant à la totalité des effets indésirables cardio-vasculaires. Il n'existe à ce jour aucun indice d'un rapport causal entre la médication et la manifestation d'une insuffisance cardiaque, d'autant plus que la majorité des patients concernés présentaient une maladie préexistante prédisposante telle qu'une hypertension artérielle ou une cardiopathie coronarienne. Chez certains patients, les symptômes d'insuffisance cardiaque ne se sont manifestés qu'au bout de plus d'un an de traitement.
• +Dans une méta-analyse des données d'au total n=18'802 patients, provenant de 12 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo ou traitement actif, aucune augmentation statistiquement significative et cohérente du risque d'insuffisance cardiaque (RR 1,05; IC à 95% 0,71–1,57), d'infarctus du myocarde aigus (RR 1,00; IC à 95% 0,77–1,30) ou d'événements cérébrovasculaires (RR 1,20; IC à 95% 0,88–1,64) n'a été observée.
• +Effets indésirables sur le système de reproduction
• +Des effets indésirables de la catégorie «Troubles des organes de reproduction et des seins» ont été rapportés avec une plus forte incidence dans le groupe traité par l'association dutastéride et tamsulosine que dans les groupes traités par le dutastéride seul et la tamsulosine seule, surtout au début du traitement (c'est-à-dire pendant les 6 à 12 premiers mois).
• +Dans l'étude CombAT, d'une durée de quatre ans, les incidences correspondantes étaient les suivantes: impuissance (association: 6%, dutastéride: 5%, tamsulosine: 3%), modification (diminution) de la libido (association: 5%, dutastéride: 4%, tamsulosine: 2%), troubles de l'éjaculation (association: 9%, dutastéride: 1%, tamsulosine: 3%).
• +Fertilité
• +Une réduction du nombre total, du volume total et de la motilité des spermatozoïdes a été constatée sous dutastéride, avec une forte variabilité interindividuelle, dans le cadre d'une étude de fertilité réalisée chez 50 volontaires, bien que les valeurs moyennes soient restées dans les limites de la normale. La concentration de spermatozoïdes et leur morphologie étaient normales. Deux sujets ont présenté une réduction de 90% du nombre de spermatozoïdes après 52 semaines, avec rétablissement partiel lors du contrôle de suivi 24 semaines plus tard. On ignore quelle est la pertinence clinique des effets du dutastéride sur les caractéristiques du sperme pour la fertilité d'un patient donné (voir «Données précliniques»).
• +Les effets du chlorhydrate de tamsulosine sur le nombre ou la fonction des spermatozoïdes n'ont pas été étudiés.
• +Insuffisance hépatique
• +Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués. Le dutastéride étant soumis à un métabolisme considérable et ayant une demi-vie de 3 à 5 semaines, la prudence est de rigueur lors d'une utilisation de Dutasterid Tamsulosin Zentiva chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Vu qu'on ne dispose pas non plus des données correspondantes concernant la tamsulosine chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, Dutasterid Tamsulosin Zentiva est contre-indiqué chez ces patients.
• +Insuffisance rénale
• +Les effets d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la tamsulosine n'ont pas été étudiés chez des patients présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Dutasterid Tamsulosin Zentiva chez ces patients. On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique du dutastéride en présence d'une insuffisance rénale, mais comme le dutastéride n'est éliminé qu'en très faible mesure par voie rénale, aucune influence significative n'est attendue ici.
• +Inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 (voir «Interactions»)
• +L'administration concomitante de tamsulosine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut conduire à une exposition accrue à la tamsulosine. Il existe en particulier un risque d'exposition significativement accrue à la tamsulosine chez les «métaboliseurs lents» du CYP2D6 qui sont traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Comme on ne connaît généralement pas le polymorphisme du CYP2D6 hors des études cliniques, Dutasterid Tamsulosin Zentiva ne doit par principe pas être administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).
• +La prudence est de rigueur lors d'une utilisation de Dutasterid Tamsulosin Zentiva en association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, fluconazole, vérapamil, diltiazem). Ceci est particulièrement important si le patient est traité simultanément par un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 (p.ex. paroxétine) ou s'il s'agit d'une comédication avec un inhibiteur du CYP3A4 qui inhibe simultanément aussi le CYP2D6 (p.ex. amiodarone, cimétidine, imatinib).
• +Arrêt de l'administration de Dutasterid Tamsulosin Zentiva
• +Après l'arrêt du traitement par Dutasterid Tamsulosin Zentiva, la prostate peut retrouver la taille qu'elle avait avant le traitement. C'est pourquoi il faut maintenir les patients sous une surveillance adéquate visant à dépister toute réapparition d'une HBP symptomatique.
• +Contact de la peau avec le contenu de la capsule
• +Étant donné que le principe actif dutastéride est absorbé par la peau, il faut éviter tout contact avec des capsules non étanches. Lors d'un tel contact, la zone concernée doit être immédiatement et soigneusement lavée à l'eau et au savon. En raison d'une absorption possible de dutastéride et d'un risque éventuel pour un fÅ“tus mâle, les capsules écrasées ou cassées ne doivent jamais être manipulées par une femme enceinte ou susceptible de le devenir (voir «Grossesse, allaitement»).
• +Troubles de la déglutition
• +Dutasterid Tamsulosin Zentiva n'a pas été évalué chez les patients présentant des troubles de la déglutition (tels que des modifications sténosantes de l'Å“sophage ou des maladies neurologiques associées à une altération de la motilité Å“sophagienne). La prudence est donc de mise chez ce type de patients.
• +Ce médicament contient 112,8 mg de propylène glycol par gélule.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude n'a été effectuée pour examiner les interactions de Dutasterid Tamsulosin Zentiva avec d'autres médicaments. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Interactions au niveau du système d'enzymes du CYP450
• +Dutastéride
• +Le dutastéride est métabolisé par la voie du CYP3A4. Une diminution de la clairance observée lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4 n'est pas considérée comme cliniquement significative en raison de la large fenêtre thérapeutique. In vitro, le dutastéride n'est pas métabolisé par les CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2B6. Dans des conditions in vitro, le dutastéride ne possède aucune activité inhibitrice sur les enzymes du cytochrome P450 et n'a entraîné aucune induction des enzymes du cytochrome P450 lors d'expérimentations animales réalisées chez le rat et le chien.
• +Tamsulosine
• +L'administration concomitante de tamsulosine et d'inhibiteurs des enzymes du CYP CYP3A4 ou CYP2D6 peut entraîner une exposition accrue à la tamsulosine. L'administration concomitante de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) a provoqué une multiplication de la Cmax et de l'AUC de la tamsulosine par respectivement un facteur 2,2 et 2,8.
• +L'administration concomitante de paroxétine (un inhibiteur puissant du CYP2D6) a provoqué une multiplication de la Cmax et de l'AUC de la tamsulosine par respectivement un facteur 1,3 et 1,6.
• +Les effets de l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4 et d'un inhibiteur du CYP2D6 chez un patient sous tamsulosine n'ont pas été étudiés cliniquement. Une augmentation significative de l'exposition à la tamsulosine est possible dans un tel cas.
• +Interaction avec des anticoagulants oraux
• +Dutastéride
• +In vitro, le dutastéride n'a pas eu d'interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques avec la warfarine, l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
• +Tamsulosine
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les interactions entre le chlorhydrate de tamsulosine et la warfarine. Chez des sujets sains, la tamsulosine n'a exercé aucune influence sur la pharmacocinétique ou l'efficacité de l'acénocoumarol. L'influence de l'acénocoumarol sur la pharmacocinétique de la tamsulosine n'a pas été étudiée. On ne dispose pas d'études d'interaction avec la phenprocoumone. Chez les patients sous anticoagulation orale, les valeurs d'INR doivent être contrôlées au début et étroitement pendant 2 à 3 mois à l'arrêt du traitement par Dutasterid Tamsulosin Zentiva.
• +Autres interactions pharmacocinétiques
• +Dutastéride
• +Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée entre le dutastéride d'une part et la tamsulosine, la térazosine, la warfarine, la digoxine et la cholestyramine d'autre part.
• +Le dutastéride n'a pas évincé in vitro le diazépam ou la phénytoïne de leur liaison aux protéines plasmatiques et n'a pas été non plus évincé par ces substances.
• +Tamsulosine
• +L'administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine et de furosémide a entraîné une réduction de 11 à 12% de la Cmax et de l'AUC du chlorhydrate de tamsulosine. On considère que ces modifications n'ont pas de signification clinique et n'exigent aucun ajustement de la dose.
• +Dans les études cliniques, la tamsulosine n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'aténolol, de la digoxine, de l'énalapril, de la nifédipine ou de la théophylline.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Tamsulosine
• +Dans trois études réalisées auprès de patients hypertendus dont la tension artérielle était contrôlée de façon stable par aténolol, énalapril ou nifédipine, la tamsulosine n'a pas influencé significativement la tension artérielle en comparaison avec un placebo.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Dutasterid Tamsulosin Zentiva est contre-indiqué chez la femme.
• +Aucune étude n'a examiné les effets de Dutasterid Tamsulosin Zentiva sur la grossesse et l'allaitement. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.
• +Grossesse
• +Les inhibiteurs de la 5α-réductase peuvent inhiber le développement des organes génitaux externes chez le fÅ“tus mâle.
• +Le dutastéride étant absorbé par la peau, il faut éviter tout contact avec ce produit (notamment avec des capsules non étanches) pendant la grossesse.
• +On ignore si un fÅ“tus mâle peut subir des dommages si sa mère entre en contact avec le sperme d'un homme traité par le dutastéride.
• +Allaitement
• +On ignore si le dutastéride ou la tamsulosine passe dans le lait maternel humain.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Il n'existe pas d'études ayant examiné l'effet de Dutasterid Tamsulosin Zentiva sur l'exécution de tâches exigeant du discernement et des capacités motrices ou cognitives. Les patients doivent cependant être informés que des symptômes d'hypotension orthostatique (tels que p.ex. vertiges) et des troubles de la vision peuvent éventuellement se manifester dans le cadre du traitement par Dutasterid Tamsulosin Zentiva et limiter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Aucune étude de phase III n'a été effectuée sur dutastéride/tamsulosine. Toutefois, l'étude CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), qui a comparé pendant quatre ans les effets d'une administration de 0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de tamsulosine une fois par jour en monothérapie et en association, fournit toutefois des informations sur le traitement associé.
• +En outre, on dispose d'informations sur le profil des effets indésirables de chacun des principes actifs (dutastéride et tamsulosine).
• +Les effets indésirables les plus fréquents sous traitement associé de dutastéride et de tamsulosine ont concerné le système d'organes «Organes de reproduction et seins». Ces effets indésirables ont été plus fréquents avec l'association des deux substances qu'avec chacune des monothérapies. Leur incidence a été plus élevée pendant la première année de traitement que pendant les années suivantes du traitement (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les effets indésirables observés sous l'un des principes actifs en monothérapie (dans les études cliniques et/ou dans le cadre de la surveillance du marché) ou dans l'étude avec le traitement associé sont classés ci-après par systèmes d'organes et par fréquence (pour l'attribution éventuelle de certains effets indésirables à l'un des deux principes actifs, voir les informations professionnelles des monosubstances).
• +Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (étant donné qu'il s'agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
• +Fréquence inconnue: cancer du sein chez l'homme (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: rash, prurit, urticaire.
• +Rares: angio-Å“dème.
• +Très rares: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: réduction de la libido.
• +Très rares: humeur dépressive
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges.
• +Rares: syncopes.
• +Affections oculaires
• +Fréquence inconnue: vision trouble, troubles de la vision.
• +Par ailleurs, un lien entre la survenue d'un syndrome dit de l'iris hypotonique peropératoire (intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) pendant des opérations de la cataracte et du glaucome et le traitement par la tamsulosine a été rapporté (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: palpitations, hypotension orthostatique.
• +Fréquence inconnue: tachycardie, arythmies (p.ex. fibrillation auriculaire)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: rhinite.
• +Fréquence inconnue: épistaxis, dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: nausée, constipation, diarrhée, vomissements, sécheresse buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquence inconnue: dermatite exfoliative, érythème polymorphe
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: impuissance, troubles de l'éjaculation (p.ex. éjaculation rétrograde), gynécomastie, sensibilité douloureuse des seins.
• +Très rares: priapisme, douleurs et gonflement testiculaires.
• +Fréquence inconnue: troubles sexuels persistants (p.ex. impuissance, troubles de l'éjaculation et réduction de la libido), même après l'arrêt du traitement
• +Troubles généraux
• +Occasionnels: asthénie.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +On ne dispose pas de données au sujet d'un surdosage de Dutasterid Tamsulosin Zentiva. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles pour chacun des composants.
• +Dutastéride
• +Dans le cadre des études, les participants ont reçu des doses journalières uniques allant jusqu'à 40 mg de dutastéride (soit une posologie 80 fois supérieure à la dose thérapeutique) pendant 7 jours sans que d'importants problèmes concernant la sécurité du médicament ne se soient produits. Dans le cadre d'études cliniques, des sujets ont reçu des doses journalières de 5 mg pendant six mois sans qu'il ne soit apparu d'autres effets indésirables que ceux observés aux doses recommandées. Il n'existe aucun antidote spécifique du dutastéride. Lors d'une suspicion de surdosage, il convient d'instaurer un traitement symptomatique.
• +Tamsulosine
• +Des cas de surdosage aigu ont été rapportés avec 5 mg de tamsulosine, avec hypotension aiguë (pression systolique de 70 mmHg), vomissement et diarrhée.
• +En cas d'hypotension aiguë après un surdosage de chlorhydrate de tamsulosine, il faut prendre des mesures pour soutenir la fonction cardio-vasculaire. Une normalisation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque peut être atteinte en mettant le patient en position couchée. Si cette mesure ne suffit pas, on peut utiliser des produits de remplissage vasculaire ou, si nécessaire, des vasopresseurs. Pour éliminer la tamsulosine de l'organisme, un traitement par dialyse a peu de chance de succès, car elle est très fortement liée aux protéines plasmatiques. Des vomissements peuvent être provoqués afin de réduire l'absorption. Si une dose importante a été prise, l'administration de charbon actif et de laxatifs osmotiques peut être judicieuse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Dutasterid Tamsulosin Zentiva ist eine Kombination zweier Arzneimittel mit sich gegenseitig ergänzendem Wirkmechanismus zur Linderung der Symptome bei Patienten mit BPH: Dutasterid, ein dualer 5-α-Reduktase-Inhibitor (5-ARI), und Tamsulosinhydrochlorid, ein α1a-Adrenorezeptor-Antagonist.
• -Dutasterid
• -Dutasterid hemmt die 5α-Reduktase-Isoenzyme des Typs 1 und 2, die für die Umwandlung von Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich sind, und bewirkt dadurch eine Senkung des DHT-Spiegels im Blutkreislauf und in der Prostata. DHT ist für die Hyperplasie des glandulären Prostatagewebes das hauptverantwortliche Androgen.
• -Dutasterid reduziert die Grösse der Prostata, lindert die Symptome, verbessert den Harnfluss und verringert das Risiko eines akuten Harnverhaltes sowie den Bedarf für einen operativen Eingriff.
• -Tamsulosin
• -Tamsulosin ist ein selektiver α1-Adrenorezeptorenblocker zur symptomatischen Behandlung funktioneller Symptome der benignen Prostatahyperplasie. Es bindet selektiv und kompetitiv an die postsynaptischen α1-Adrenorezeptoren (v.a. Subtyp Alpha1a etwa 75% der α1-Rezeptoren der Prostata entsprechen dem α1a-Subtyp), welche für die Kontraktion der glatten Muskulatur von Prostata und Urethra verantwortlich sind. Tamsulosin vermindert dadurch den Tonus der glatten Muskulatur in Prostata und Harnröhre. Dadurch wird die maximale Harnflussrate erhöht und die Harnwegsobstruktion vermindert. Ausserdem bewirkt es eine Besserung des Komplexes irritativer und obstruktiver Symptome, bei dem Blaseninstabilität und die Spannung der glatten Muskulatur der unteren Harnwege eine wichtige Rolle spielen.
• -Wirkungen auf DHT/Testosteron:
• -Der maximale Effekt von Dutasterid im Sinne einer Senkung des DHT ist dosisabhängig und tritt innerhalb von 1-2 Wochen ein. Nach 1bzw. 2-wöchiger Einnahme von Dutasterid (0,5 mg/Tag) waren die mittleren DHT-Konzentrationen im Serum um 85% bzw. 90% gesenkt, nach einem Jahr um 94% und nach zwei Jahren um 93%. Nach Absetzen der Behandlung kehren die mit den klinischen Wirkungen korrelierten DHT-Serumkonzentrationen innerhalb von ungefähr 4 Monaten auf die Ausgangswerte zurück.
• -Der mittlere Anstieg des Serum-Testosteronspiegels lag sowohl nach einem als auch nach 2 Jahren bei 19%. Die Testosteronkonzentrationen bewegten sich innerhalb des physiologischen Normbereichs.
• -Pharmakodynamik
• -Adrenerge Alpha-1-Rezeptorenblocker können durch Verminderung des peripheren Widerstands blutdrucksenkend wirken.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine Wirksamkeits-Studien durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zur gleichzeitigen Verabreichung von Dutasterid (0,5 mg/Tag) und Tamsulosin (0,4 mg/Tag) verfügbaren Informationen wieder.
• -Dutasterid, Tamsulosin und die Kombination von Dutasterid und Tamsulosin wurden an 4'844 Patienten mit Prostatavergrösserung (≥30 cm3) in einer multizentrischen, doppelblinden Parallelgruppenstudie (pivotale Studie: CombAT) über 4 Jahre untersucht.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt nach 4 Jahren war die Zeit bis zum ersten Ereignis eines akuten Harnverhalts oder eines BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffs. Nach 4-jähriger Behandlungsdauer führte die Kombinationstherapie gegenüber der Tamsulosin-Monotherapie zu einer signifikanten Reduktion (um 65,8% [95% CI 54,7%-74,1%]) des Risikos für akuten Harnverhalt oder BPH-assoziierte chirurgische Eingriffe (p<0,001). Gegenüber der Dutasterid-Monotherapie betrug die Risikoreduktion 19,6% (95% CI -10,9%-41,7%), hier war der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant. Nach 4 Jahren lag die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffen bei 4,2% für die Kombination, 11,9% für die Tamsulosin-Monotherapie (p<0,001) und 5,2% für die Dutasterid-Monotherapie.
• -Als Sekundärendpunkt wurde die Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im International Prostate Symptom Score (IPSS) ausgewertet. Bereits nach 2 Jahren zeigte sich unter der Kombinationstherapie eine statistisch signifikante mittlere Besserung des Symptomscores von -6,2 Punkten gegenüber den Ausgangswerten, und der Unterschied gegenüber den Monotherapien war gegenüber Dutasterid bereits ab 3 Monaten, gegenüber Tamsulosin ab 9 Monaten signifikant. Diese Besserung der Symptomatik konnte unter der Kombinationstherapie bis zum Ende der 4-jährigen Behandlungsdauer aufrechterhalten werden. Nach 4 Jahren betrug die mittlere Verbesserung des Symptomscores unter der Kombinationstherapie -6,3 Punkte, unter der Dutasterid-Monotherapie -5,3 Punkte (p<0,001) und unter der Tamsulosin-Monotherapie -3,8 Punkte (p<0,001).
• -Nach 4 Jahren betrug die mittlere Zunahme des maximalen Harnflusses (Qmax) gegenüber den Ausgangswerten 2,4 ml/s für die Kombinationstherapie, 2,0 ml/s für Dutasterid, und 0,7 ml/s für Tamsulosin. Die mittlere Besserung des BII (BPH Impact Index) gegenüber den Ausgangswerten betrug -2,2 Punkte für die Kombinationstherapie, -1,8 für Dutasterid und -1,2 für Tamsulosin.
• -Obwohl die Kombinationstherapie gegenüber der Dutasterid-Monotherapie über die gesamte vierjährige Studiendauer zu einer anhaltenden Besserung der Symptomatik führte, war der grösste Vorteil der Kombinationstherapie in den ersten 12 Behandlungsmonaten zu verzeichnen, was durch den bekannten raschen Wirkungseintritt von α-Rezeptorenblockern erklärt werden kann.
• -Monotherapie mit Dutasterid
• -Informationen zur Monotherapie siehe Arzneimittelinformation Avodart.
• -Klinische Sicherheit
• -Prostatakarzinom (insbesondere high grade-Tumoren)
• -In einem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Avodart (REDUCE Studie) an 8'231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Prostatabiopsie und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (>60 Jahre) lagen für 6'706 Studienteilnehmer unter Therapie Daten einer Nadelbiopsie der Prostata für die Bestimmung des Gleason-Scores vor (hauptsächlich durch das Studienprotokoll vorgeschrieben, d.h. nicht aufgrund von Symptomen bzw. klinischem Verdacht durchgeführt). Bei 1'517 Studienteilnehmern wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Behandlungsgruppen als niedrig gradig (Gleason 5-6, 70%) diagnostiziert.
• -Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=29, 0,9%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=19, 0,6%) (p=0,15). In den Jahren 1-2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=17, 0,5%) mit jener in der Placebo-Gruppe (n=18, 0,5%) vergleichbar. In den Jahren 3-4 wurden in der Dutasterid-Gruppe (n=12, 0,5%) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8-10 als in der Placebo-Gruppe (n=1, <0,1%) diagnostiziert (p=0,0035). Für eine längere Anwendungsdauer als 4 Jahre liegen keine Daten vor. Der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, war über beide Studienabschnitte (Jahre 1-2 und Jahre 3-4) in der Dutasterid-Gruppe konstant (0,5% in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3-4 der prozentuale Anteil an Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Für Karzinome mit Gleason-Score 7-10 bestand kein signifikanter Inzidenz-Unterschied zwischen Dutasterid und Placebo.
• -Die Patienten wurden nach Abschluss der REDUCE-Studie über weitere 2 Jahre nachbeobachtet. Die Mehrzahl der Patienten wurde dabei in diesem Zeitraum nicht weiter mit einem 5α-Reduktasehemmer behandelt. Bei 216 dieser Patienten wurde aufgrund eines entsprechenden Verdachtes eine Prostatabiopsie durchgeführt. In diesen beiden Jahren lag die Inzidenz eines Prostatakarzinomes in der ehemaligen Dutasterid-Gruppe bei 1.2%, in der ehemaligen Placebogruppe bei 0.7%. Fälle mit Gleason-Score 8-10 wurden in diesem Zeitraum nicht diagnostiziert.
• -In einer vierjährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Diagnosen von Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8-10 für Dutasterid 0,5% (n=8), für Tamsulosin 0,7% (n=11) und für die Kombinationsbehandlung 0,3% (n=5).
• -Ãœber einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen Dutasterid und high grade-Karzinomen der Prostata ist bisher keine Aussage möglich, die klinische Bedeutung des gefundenen Ungleichgewichts ist nicht bekannt.
• -Mehrere epidemiologische Studien fanden unter der Anwendung von 5α-Reduktasehemmern keine erhöhte Prostatakarzinom-Mortalität.
• -Mammakarzinom
• -In den zweijährigen klinischen Studien mit Dutasterid-Monotherapie, in denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition von 3'374 Patientenjahren erreicht wurde, sowie in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden bis zum Zeitpunkt der Registrierung 2 Brustkrebsfälle bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. Auch aus der Marktüberwachung liegen entsprechende Beobachtungen vor. In den beiden 4-Jahres Studien CombAT und REDUCE (mit einer Gesamtexposition von insgesamt 17'489 Patienten-Jahren unter Dutasterid-Monotherapie sowie 5'027 Patienten-Jahren unter der Dutasterid-Tamsulosin-Kombination) wurde hingegen in keiner der Behandlungsgruppen über Mammakarzinome berichtet.
• -Pharmakokinetik
• -Die Einzeldosis-Bioäquivalenzstudie wurde sowohl im Nüchternzustand als auch nach Nahrungsaufnahme durchgeführt. Für die Tamsulosin-Komponente von Dutasterid/Tamsulosin wurde eine Verringerung der Cmax um 30% nach der Nahrungsaufnahme im Vergleich zum Nüchternzustand beobachtet. Auf die AUC von Tamsulosin hatte die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• +Mécanisme d'action
• +Dutasterid Tamsulosin Zentiva est une association de deux principes actifs aux mécanismes d'action complémentaires administrée pour soulager les symptômes des patients souffrant d'une HBP, à savoir le dutastéride, un double inhibiteur de la 5α-réductase (5-AR), et le chlorhydrate de tamsulosine, un antagoniste α1a-adrénergique.
• +Dutastéride
• +Le dutastéride inhibe les isoenzymes de types 1 et 2 de la 5α-réductase, responsables de la transformation de la testostérone en 5α-dihydrotestostérone (DHT), et entraîne ainsi une diminution du taux de DHT dans la circulation sanguine et dans la prostate. La DHT est l'androgène principalement responsable de l'hyperplasie des tissus prostatiques glandulaires.
• +Le dutastéride réduit la taille de la prostate, soulage les symptômes, améliore le débit urinaire, réduit le risque de rétention urinaire aiguë et la nécessité d'une intervention chirurgicale.
• +Tamsulosine
• +La tamsulosine est un α-1-bloquant sélectif destiné au traitement symptomatique des symptômes fonctionnels de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Elle se lie de façon sélective et compétitive aux récepteurs α-1-adrénergiques postsynaptiques (surtout au sous-type alpha1a: environ 75% des récepteurs α1 de la prostate appartiennent au sous-type α1a), responsables de la contraction de la musculature lisse de la prostate et de l'urètre. La tamsulosine provoque ainsi une relaxation des muscles lisses de la prostate et de l'urètre, permettant une augmentation du débit urinaire maximal et une réduction de l'obstruction des voies urinaires. En outre, on observe une amélioration des différents symptômes d'irritation et d'obstruction, dans lesquels l'instabilité vésicale et le tonus de la musculature lisse des voies urinaires inférieures jouent un rôle important.
• +Effet sur la DHT/la testostérone:
• +L'effet maximal du dutastéride se traduisant par une diminution du taux de DHT est dose-dépendant et apparaît au bout de 1 à 2 semaines. Après la prise de dutastéride pendant 1, resp. 2 semaines (0,5 mg par jour), les concentrations sériques moyennes de DHT étaient réduites respectivement de 85% et de 90%; elles étaient réduites de 94% au bout d'un an et de 93% au bout de deux ans. Après l'arrêt du traitement, les concentrations sériques de DHT, en corrélation avec les effets cliniques, reviennent au bout d'environ 4 mois aux valeurs initiales.
• +L'augmentation moyenne du taux sérique de testostérone était de l'ordre de 19% aussi bien après un an qu'après deux ans. Les concentrations de testostérone oscillaient dans les limites des normes physiologiques.
• +Pharmacodynamique
• +Les alpha-1-bloquants adrénergiques peuvent exercer des effets hypotenseurs par réduction de la résistance périphérique
• +Efficacité clinique
• +Aucune étude d'efficacité n'a été effectuée sur dutastéride/tamsulosine. Les données suivantes correspondent aux informations disponibles concernant l'administration concomitante de dutastéride (0,5 mg/jour) et de tamsulosine (0,4 mg/jour).
• +Le dutastéride, la tamsulosine et l'association de dutastéride et de tamsulosine ont été évalués auprès de 4844 patients atteints d'une hyperplasie de la prostate (≥30 cm³) dans le cadre d'une étude multicentrique, en double aveugle, en groupes parallèles (étude pivot: CombAT) pendant 4 ans.
• +Le principal critère d'efficacité au bout de 4 ans était le temps écoulé jusqu'au premier événement de rétention urinaire aiguë ou d'intervention chirurgicale due à l'HBP. Au bout de 4 ans de traitement, l'association des deux principes actifs a significativement réduit le risque de rétention urinaire aiguë et d'interventions chirurgicales dues à l'HBP en comparaison avec la tamsulosine seule (réduction du risque de 65,8%, p <0,001 [IC à 95%: 54,7% à 74,1%]). Par rapport au dutastéride seul, on a observé une réduction du risque de 19,6% (IC à 95%: -10,9% à 41,7%); ici, la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas significative. Au bout de 4 ans, l'incidence de la rétention urinaire aiguë et des interventions chirurgicales dues à l'HBP était de 4,2% sous le traitement associé, de 11,9% sous tamsulosine seule (p <0,001) et de 5,2% sous dutastéride seul.
• +La variation de l'IPSS (International Prostate Symptom Score) par rapport aux valeurs initiales a été examinée en tant que critère secondaire. Déjà après 2 ans de traitement, une amélioration moyenne statistiquement significative du score de symptômes de -6,2 points par rapport aux valeurs initiales a été observée avec l'association. En comparaison avec les substances seules, une différence significative a été enregistrée au bout de 3 mois déjà avec le dutastéride et au bout de 9 mois avec la tamsulosine. L'amélioration des symptômes a pu être maintenue sous traitement associé jusqu'à la fin de la durée de traitement de 4 ans. Après 4 ans, le score des symptômes présentait une amélioration moyenne de -6,3 points sous traitement associé, de -5,3 points sous dutastéride seul (p <0,001) et de -3,8 points sous tamsulosine seule (p <0,001).
• +Au bout de 4 ans, l'augmentation moyenne du débit urinaire maximal (Qmax) en comparaison avec les valeurs initiales était de 2,4 ml/s avec l'association, de 2,0 ml/s avec le dutastéride seul et de 0,7 ml/s avec la tamsulosine seule. L'amélioration moyenne du BII (BPH Impact Index) par rapport aux valeurs initiales était de -2,2 points avec l'association, de -1,8 avec le dutastéride et de -1,2 avec la tamsulosine.
• +Bien que le traitement associé ait permis une réduction durable des symptômes par rapport au dutastéride seul pour toute la durée d'étude de quatre ans, le plus grand bénéfice de l'association est apparu dans les 12 premiers mois de traitement. Ceci peut s'expliquer par le délai d'action rapide connu des α-bloquants.
• +Dutastéride en monothérapie
• +Consulter l'information professionnelle d'Avodart pour des informations concernant la monothérapie.
• +Sécurité clinique
• +Cancer de la prostate (en particulier tumeurs de grade élevé)
• +Dans le cadre d'une comparaison de quatre ans entre un placebo et Avodart (étude REDUCE) réalisée auprès de 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, chez lesquels une biopsie de la prostate faite auparavant avait été négative et qui présentaient des taux initiaux de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de 50 à 60 ans) ou entre 3,0 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de >60 ans), les données d'une ponction-biopsie de la prostate nécessaires pour déterminer le score Gleason étaient disponibles pour 6706 participants sous traitement (biopsies prescrites essentiellement par le protocole de l'étude, c.-à-d. non réalisées en raison de symptômes ou d'une suspicion clinique). Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 1517 participants dans le cadre de l'étude. Dans les deux groupes de traitement, la majorité des cancers prostatiques diagnostiqués par biopsie était de faible grade (Gleason 5 à 6, 70%).
• +L'incidence des cancers prostatiques avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevée dans le groupe sous dutastéride (n = 29; 0,9%) que dans le groupe sous placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Dans les années 1 et 2, le nombre de participants présentant un cancer avec un score Gleason de 8 à 10 était comparable dans le groupe sous dutastéride (n = 17; 0,5%) et dans celui sous placebo (n = 18; 0,5%). Dans les années 3 et 4, le nombre de cancers diagnostiqués avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevé dans le groupe sous dutastéride (n = 12; 0,5%) que dans le groupe sous placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). On ne dispose d'aucune donnée pour une durée de traitement supérieure à 4 ans. Sous dutastéride, le pourcentage de participants à l'étude chez lesquels des cancers avec un score Gleason de 8 à 10 ont été diagnostiqués était constant dans les deux phases de l'étude (années 1-2 et années 3-4; 0,5% dans chaque phase de l'étude), tandis que le pourcentage correspondant des participants sous placebo était plus faible dans les années 3-4 que dans les années 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Aucune différence significative n'a été observée entre le dutastéride et le placebo concernant l'incidence des cancers avec un score Gleason de 7 à 10.
• +Après la fin de l'étude REDUCE, les patients ont été suivi pendant encore 2 ans. La majorité des patients n'ont pas poursuivi le traitement par un inhibiteur de la 5α-réductase pendant cette période. Chez 216 de ces patients, une biopsie de la prostate a été réalisée en raison d'une suspicion de cancer. Pendant ces deux années, l'incidence du cancer de la prostate a été de 1,2% dans le groupe traité auparavant par le dutastéride et de 0,7% dans le groupe traité auparavant par le placebo. Aucun cas de cancer avec un score Gleason de 8 à 10 n'a été diagnostiqué pendant cette période.
• +Dans une étude de quatre ans sur l'HBP (CombAT), dont le protocole ne prescrivait pas de biopsie (tous les diagnostics de cancers prostatiques reposaient sur des biopsies faites en raison d'une suspicion), les incidences de cancers avec un score Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5% (n = 8) sous dutastéride, de 0,7% (n = 11) sous tamsulosine et de 0,3% (n = 5) sous traitement associé.
• +Il n'est pas possible d'établir un rapport causal entre le dutastéride et la survenue de cancers prostatiques de grade élevé jusqu'à présent. La signification clinique de l'inégalité constatée est inconnue.
• +Plusieurs études épidémiologiques n'ont pas retrouvé de mortalité accrue par cancer de la prostate lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la 5α-réductase.
• +Cancer du sein
• +À la date de l'enregistrement, 2 cas de cancer du sein sous dutastéride et 1 cas sous placebo avaient été rapportés dans le cadre des études cliniques de deux ans sur le dutastéride utilisé en monothérapie, totalisant une exposition de 3374 années-patients au dutastéride, et dans l'étude d'extension de deux ans réalisée en ouvert. Des observations correspondantes ont été faites dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Par contre, aucun cancer du sein n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque des deux études de 4 ans CombAT et REDUCE (totalisant une exposition totale de 17 489 années-patients au dutastéride seul et de 5027 années-patients à l'association dutastéride-tamsulosine).
• +Pharmacocinétique
• +L'étude sur la bioéquivalence de doses uniques a examiné aussi bien l'administration à jeun que l'administration après un repas. Lors de l'administration après un repas, la Cmax de la tamsulosine contenue dans dutastéride/tamsulosine a présenté une réduction de 30% par rapport à l'administration à jeun. L'AUC de la tamsulosine n'a pas été influencée par l'ingestion de nourriture. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas modifiée par une prise alimentaire simultanée.
• -Dutasterid
• -Nach oraler Verabreichung wird die maximale Serumkonzentration von Dutasterid innerhalb von 1-3 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer 2-stündigen intravenösen Infusion beträgt ca. 60%.
• -Tamsulosin
• -Tamsulosinhydrochlorid wird aus dem Darm resorbiert und ist fast vollständig bioverfügbar. Nach einer Einzeldosis im Anschluss an eine Mahlzeit erreichen die Tamsulosin-Plasmakonzentrationen ihr Maximum nach 6 Stunden.
• -Tamsulosinhydrochlorid weist eine lineare Absorptionskinetik auf. Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung etwa am fünften Tag erreicht. Die Resorptionsrate von Tamsulosinhydrochlorid wird durch eine kurz zuvor eingenommene Mahlzeit verringert. Eine gleichmässige Resorption kann gefördert werden, indem der Patient Tamsulosinhydrochlorid jeden Tag stets 30 Minuten nach derselben Mahlzeit einnimmt.
• -Sowohl bei Einmalals auch bei Mehrfachdosierung weisen die Tamsulosin-Plasmaspiegel eine beträchtliche inter-individuelle Variabilität auf.
• -Steady State
• -Dutasterid
• -Die Steady State-Serumkonzentration (Css) von ungefähr 40 ng/ml bei einer Dosierung von 0,5 mg Dutasterid täglich wird nach 6 Monaten erreicht. Nach 1 Monat erreichen die Dutasterid-Serumspiegel 65%, nach 3 Monaten ungefähr 90% der Steady State-Konzentration.
• -In der Samenflüssigkeit wird die Steady State-Konzentration ebenfalls nach 6 Monaten erreicht.
• +Dutastéride
• +Après administration orale, la concentration sérique maximale de dutastéride est atteinte au bout de 1 à 3 heures. En comparaison avec une perfusion intraveineuse de 2 heures, la biodisponibilité absolue du dutastéride s'élève à 60% environ.
• +Tamsulosine
• +Le chlorhydrate de tamsulosine est absorbé au niveau de l'intestin et atteint une biodisponibilité quasi totale. Après administration d'une dose unique après un repas, le pic plasmatique de la tamsulosine est atteint 6 heures après la prise.
• +La cinétique d'absorption du chlorhydrate de tamsulosine est linéaire. En cas d'administration une fois par jour, l'état d'équilibre plasmatique est atteint vers le cinquième jour. Le taux d'absorption du chlorhydrate de tamsulosine est réduit par la prise d'un repas peu de temps avant la dose. Une absorption régulière peut être facilitée par la prise systématique du chlorhydrate de tamsulosine 30 minutes après le même repas.
• +Il existe une importante fluctuation interindividuelle des concentrations plasmatiques de tamsulosine atteintes, que ce soit après une prise unique ou des prises répétées.
• +État d'équilibre
• +Dutastéride
• +À la dose journalière de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) de 40 ng/ml environ est atteinte au bout de 6 mois. Après un mois de traitement, les taux sériques de dutastéride atteignaient 65% et après trois mois 90% environ de la concentration à l'état d'équilibre.
• +La concentration à l'état d'équilibre dans le liquide séminal est atteinte également au bout de 6 mois.
• -Dutasterid
• -Dutasterid besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (300-500 l) und ist in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden (>99,5%; an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein).
• -Nach 12-monatiger Einnahme lag die Dutasterid-Konzentration in der Samenflüssigkeit im Durchschnitt bei 3,4 ng/ml (Bereich 0,4–14 ng/ml), d.h. bei durchschnittlich 11,5% des Serumspiegels.
• -Tamsulosin
• -Das Verteilungsvolumen von Tamsulosinhydrochlorid ist klein (ca. 0,2 l/kg). Tamsulosinhydrochlorid wird zu einem sehr hohen Anteil (94% bis 99%) an humane Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an saures Alpha-1-Glykoprotein (AAG).
• -Metabolismus
• -Dutasterid
• -Dutasterid unterliegt einem intensiven Stoffwechsel. Es wird überwiegend zu inaktiven Metaboliten hydroxyliert und dehydriert. Man findet 4 Hauptmetaboliten und 6 Nebenmetaboliten. Die Hydroxylierung erfolgt in vitro über CYP3A4.
• -Tamsulosin
• -Tamsulosinhydrochlorid wird zu einem hohen Anteil in der Leber langsam über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. In vitro Ergebnisse deuten darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2D6 sowie in geringem Umfang einige andere CYP-Isoenzyme an der Metabolisierung von Tamsulosin beteiligt sind. Der grösste Teil liegt jedoch im Plasma in Form des unveränderten Wirkstoffs vor. Keiner der Metaboliten ist aktiver oder stärker toxisch als die Muttersubstanz. Die Metaboliten von Tamsulosinhydrochlorid bilden vor der renalen Exkretion in beträchtlichem Umfang Glucuronidoder Sulfat-Konjugate.
• -Elimination
• -Dutasterid
• -5,4% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden, der Rest in Form von Metaboliten. Im Urin sind nur Spuren der unveränderten Substanz (weniger als 0,1% der Dosis) nachweisbar.
• -Die Dutasterid-Clearance ist gering. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3–5 Wochen.
• -Tamsulosin
• -Nach oraler Applikation von Tamsulosin in Form von Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung beträgt die scheinbare Eliminations-Halbwertszeit nach Nahrungsaufnahme nach einer Einzeldosis etwa 10 Stunden und im Steady State etwa 13 Stunden. Etwa 10% der Substanz werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine pharmakokinetischen Studien an speziellen Patientengruppen durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Dutasterid
• -Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tamsulosin
• -Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation: Grad A und B) wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Tamsulosinhydrochlorid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) wurde Tamsulosinhydrochlorid nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Dutasterid
• -Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da weniger als 0,1% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden, ist eine Beeinflussung der Serumspiegel nicht zu erwarten.
• -Tamsulosin
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer (30 ≤ CLcr <70 ml/min/1,73 m2) bzw. mittelschwerer bis schwerer (10 ≤ CLcr <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Tamsulosin gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <10 ml/min/1,73 m2) wurden nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Dutasterid
• -In den Altersgruppen >50–65 Jahre und >70 Jahre ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik gegenüber jüngeren Probanden.
• -Tamsulosin
• -Die Befunde deuten darauf hin, dass bei Patienten im Alter von 55-75 Jahren die Gesamtexposition gegenüber jungen Männern um ca. 40% erhöht ist.
• -Präklinische Daten
• -Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Die Einzelkomponenten Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid wurden in grossem Umfang in Toxizitätsstudien an Tieren untersucht. Die Ergebnisse stimmten mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren und adrenergen Alpha-Rezeptorenblockern überein. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid zeigten im Rahmen umfangreicher Tests in vitro und in vivo keine Anzeichen für Genotoxizität.
• -Dutasterid
• -Bei einer Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde nach einer Exposition, die der 158-fachen klinischen Exposition entspricht, ein vermehrtes Auftreten benigner interstitieller Zelltumoren in den Hoden festgestellt. Dies ist wahrscheinlich auf die pharmakologischen Wirkungen hoher Dutasterid-Dosen zurückzuführen und daher vermutlich klinisch nicht relevant. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurden keine klinisch relevanten Effekte auf das Tumorprofil festgestellt.
• -Tamsulosin
• -In Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen führte Tamsulosinhydrochlorid zu einer erhöhten Inzidenz proliferativer Veränderungen an den Milchdrüsen der Weibchen. Diese Befunde, die vermutlich durch Hyperprolaktinämie bedingt sind und nur bei Gabe hoher Dosen auftraten, werden als klinisch nicht relevant erachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Dutasterid
• -Bei männlichen Ratten und Hunden wurden mit Dutasterid Wirkungen auf akzessorische Reproduktivorgane sowie bei männlichen Ratten auch ein reversibler Fertilitätsverlust beobachtet. Diese Wirkungen werden als klinisch irrelevant erachtet, da sie die Entwicklung, Konzentration oder Motilität der Spermien nicht beeinflussten.
• -Tamsulosin
• -Hohe Dosen von Tamsulosinhydrochlorid führten bei männlichen Ratten zu einem reversiblen Nachlassen der Fertilität, das auf Veränderungen des Samengehalts oder eine Beeinträchtigung der Ejakulation zurückgeführt wurde. Die Effekte von Tamsulosinhydrochlorid auf die Spermienzahl oder -funktion wurden nicht untersucht.
• -Die Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid an trächtige weibliche Ratten und Kaninchen in höheren als den therapeutischen Dosen ergab keine Hinweise auf eine Schädigung der Feten.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Dutasterid führt bei BPH-Patienten innerhalb von 6 Monaten zu einer Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50%; dies gilt auch bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach dem Öffnen 90 Tage haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C, in der verschlossenen Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Dutastéride
• +Le dutastéride présente un volume de distribution important (300 à 500 l) et se fixe fortement aux protéines plasmatiques (>99,5%, à l'albumine et l'alpha-1 glycoprotéine acide).
• +Au bout de 12 mois d'administration, la concentration de dutastéride dans le liquide séminal était en moyenne de 3,4 ng/ml (fourchette de 0,4 à 14 ng/ml), c.-à-d. représentait 11,5% du taux sérique en moyenne.
• +Tamsulosine
• +Le volume de distribution du chlorhydrate de tamsulosine est faible (environ 0,2 l/kg). Le chlorhydrate de tamsulosine est lié en très grande partie (94 à 99%) à des protéines plasmatiques humaines, principalement à l'alpha-1 glycoprotéine acide (AGP).
• +Métabolisme
• +Dutastéride
• +Le dutastéride est soumis à un métabolisme intense. Il est principalement hydroxylé et déshydraté en métabolites inactifs. On trouve 4 métabolites primaires et 6 métabolites secondaires. L'hydroxylation est effectuée in vitro par le CYP3A4.
• +Tamsulosine
• +Le chlorhydrate de tamsulosine est en grande partie métabolisé lentement dans le foie par les enzymes du cytochrome P450. Les résultats in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 ainsi que, dans une moindre mesure, d'autres isoenzymes du CYP, contribuent au métabolisme de la tamsulosine. La majeure partie de la dose est cependant retrouvée sous une forme inchangée dans le plasma. Aucun des métabolites n'est plus actif ou plus toxique que la substance mère. Avant l'excrétion rénale, les métabolites du chlorhydrate de tamsulosine forment en large mesure des dérivés glucuroconjugués ou sulfoconjugués.
• +Élimination
• +Dutastéride
• +5,4% de la dose administrée sont excrétés sous forme de dutastéride inchangé dans les fèces et la fraction restante est éliminée sous forme de métabolites. Dans les urines, seules des traces de la substance inchangée sont décelables (moins de 0,1% de la dose).
• +La clairance du dutastéride est faible. La demi-vie d'élimination est de 3 à 5 semaines.
• +Tamsulosine
• +Après l'administration orale de tamsulosine sous forme de capsules à libération modifiée, la demi-vie apparente d'élimination après ingestion de nourriture est d'environ 10 heures après une dose unique et d'environ 13 heures à l'état d'équilibre. Environ 10% de la substance sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée sur dutastéride/tamsulosine chez des groupes spécifiques de patients. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dutastéride
• +Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués (voir «Mises en garde et précautions »).
• +Tamsulosine
• +Aucune modification significative de la pharmacocinétique du chlorhydrate de tamsulosine n'a été observée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée (grades A et B selon la classification de Child-Pugh). Le chlorhydrate de tamsulosine n'a pas été examiné chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dutastéride
• +Les effets d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués. Étant donné que moins de 0,1% de la dose administrée est éliminé dans les urines, aucune modification du taux sérique n'est à attendre.
• +Tamsulosine
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ CLcr <70 ml/min/1,73 m2) ou modérée à sévère (10 ≤ CLcr <30 ml/min/1,73 m2), on n'a constaté aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de la tamsulosine par rapport à des sujets présentant une fonction rénale normale. L'administration de tamsulosine chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale (CLcr <10 ml/min/1,73 m2) n'a pas été étudiée.
• +Patients âgés
• +Dutastéride
• +Aucune différence statistiquement significative au niveau de la pharmacocinétique n'a été rapportée dans les groupes de patients âgés de >50 à 65 ans et de >70 ans par rapport aux sujets plus jeunes.
• +Tamsulosine
• +Les résultats suggèrent que l'exposition totale est accrue d'environ 40% chez les patients âgés de 55 à 75 ans en comparaison avec les hommes jeunes.
• +Données précliniques
• +Aucune étude préclinique n'a été effectuée sur dutastéride/tamsulosine. Les deux principes actifs dutastéride et chlorhydrate de tamsulosine ont été largement examinés dans des études de toxicité sur l'animal. Les résultats se recoupent avec les effets pharmacologiques connus des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et des antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques. Les données ci-dessous correspondent aux informations disponibles au sujet de chacun des composants.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Le dutastéride et le chlorhydrate de tamsulosine n'ont présenté aucun indice de génotoxicité dans des tests extensifs in vitro et in vivo.
• +Dutastéride
• +Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez le rat, une incidence accrue de tumeurs testiculaires bénignes à cellules interstitielles a été constatée après une exposition 158 fois supérieure à l'exposition clinique. Ce phénomène relève vraisemblablement des effets pharmacologiques de fortes doses de dutastéride et n'a donc probablement aucune portée clinique. Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris, aucun effet cliniquement significatif n'a été constaté sur le profil de tumeurs.
• +Tamsulosine
• +Dans des études de carcinogénicité réalisées chez le rat et la souris, le chlorhydrate de tamsulosine a provoqué une incidence accrue de modifications prolifératives des glandes mammaires des femelles. Ces résultats, qui proviennent probablement d'une hyperprolactinémie et qui n'ont été observés qu'à fortes doses, sont considérés comme cliniquement non significatifs.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dutastéride
• +Chez le rat et le chien mâles exposés au dutastéride, des effets ont été constatés au niveau des organes reproducteurs annexes, une perte de fertilité réversible ayant en outre été observée chez le rat mâle. Ces effets sont jugés non significatifs sur le plan clinique, car ils n'ont modifié ni le développement ni la concentration ou la mobilité des spermatozoïdes.
• +Tamsulosine
• +Chez des rats mâles, de fortes doses de chlorhydrate de tamsulosine ont provoqué une réduction réversible de la fertilité, attribuée à des modifications de la concentration du sperme ou à une perturbation de l'éjaculation. Les effets du chlorhydrate de tamsulosine sur le nombre ou la fonction des spermatozoïdes n'ont pas été étudiés.
• +L'administration de chlorhydrate de tamsulosine à des doses supérieures aux doses thérapeutiques chez des rates et des lapines en gestation n'a fourni aucun indice de toxicité fÅ“tale.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Chez les patients atteints d'HBP, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques de PSA d'environ 50% au bout de 6 mois; il en est de même dans le cas d'un cancer de la prostate.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Délai d’utilisation après ouverture
• +Durée de conservation 90 jours après ouverture.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, conserver dans l'emballage d'origine fermé, hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Kapseln zu 0,5 mg/0,4 mg: 7, 30 und 90 (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Capsules de 0,5 mg/0,4 mg: 7, 30 et 90 (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information