• -Principe actif: Acidum zoledronicum (ut A. zoledronicum monohydricum).
• -Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Flacon de concentré pour perfusion, 4 mg d'Acidum zoledronicum anhydricum (ut 4.264 mg d'Acidum zoledronicum monohydricum).
• +Principes actifs
• +Acidum zoledronicum (ut A. zoledronicum monohydricum).
• +Excipients
• +Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
• -Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l].
• +Traitement de l'hypercalcémie maligne (HCM), définie par une calcémie corrigée en fonction de l'albumine (cCa) > 12.0 mg/dl [3.0 mmol/l].
• -Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Eotriz doit être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients doivent également recevoir 500 mg de calcium et 400 U.I. de vitamine D par jour par voie orale.
• +En cas de métastases osseuses et de myélome multiple, Eotriz doit être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients doivent également recevoir 500 mg de calcium et 400 U.I. de vitamine D par jour par voie orale.
• -Le traitement par Eotriz des patients présentant une hypercalcémie maligne (HCM) et une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après avoir évalué les bénéfices et les risques du traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant un taux de créatinine sérique ≥400 μmol/l ou ≥4.5 mg/dl étaient exclus. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 μmol/l ou <4.5 mg/dl.
• -Il est recommandé de contrôler les taux de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Eotriz de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Eotriz est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) avant le début du traitement. Les patients ayant un taux de créatinine sérique >265 μmol/l ou >3.0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur Eotriz.
• +Le traitement par Eotriz des patients présentant une hypercalcémie maligne (HCM) et une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après avoir évalué les bénéfices et les risques du traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant un taux de créatinine sérique ≥400 μmol/l ou ≥4.5 mg/dl étaient exclus. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est < 400 μmol/l ou < 4.5 mg/dl.
• +Il est recommandé de contrôler les taux de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Eotriz de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Eotriz est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) avant le début du traitement. Les patients ayant un taux de créatinine sérique > 265 μmol/l ou > 3.0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur Eotriz.
• -Lors de CLcr <30 ml/min, le traitement par Eotriz n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min, 4.0 mg; lors de CLcr de 50 à 60 ml/min, 3.5 mg; lors de CLcr de 40 à 49 ml/min, 3.3 mg et lors de CLcr de 30 à 39 ml/min, 3.0 mg.
• +En cas de CLcr < 30 ml/min, le traitement par Eotriz n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). En cas de CLcr > 60 ml/min, 4.0 mg; en cas de CLcr de 50 à 60 ml/min, 3.5 mg; en cas de CLcr de 40 à 49 ml/min, 3.3 mg et en cas de CLcr de 30 à 39 ml/min, 3.0 mg.
• -Dans les études cliniques, une détérioration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants: une augmentation de ≥0.5 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial normal (<1.4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1.0 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial anormal (>1.4 mg/dl).
• +Dans les études cliniques, une détérioration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants:
• +Une augmentation de ≥0.5 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial normal (< 1.4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1.0 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial anormal (> 1.4 mg/dl).
• -Eotriz est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Eotriz.
• +Eotriz est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Eotriz.
• -Lorsque Eotriz est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion devrait donc durer au moins 15 minutes et être étroitement surveillée. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Des cas de détérioration de la fonction rénale, de progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés chez des patients après la première dose ou après une dose unique de Eotriz.
• +Lorsque Eotriz est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion doit donc durer au moins 15 minutes et être étroitement surveillée. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Des cas de détérioration de la fonction rénale, de progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés chez des patients après la première dose ou après une dose unique de Eotriz.
• -La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Eotriz. Lors du traitement de patients atteints de métastases osseuses avec une insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Eotriz plus faibles en début de traitement. Le traitement par Eotriz doit être repris à la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de détérioration de la fonction rénale en cours de traitement, Eotriz ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique est moins de 10% au-dessus du taux initial (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Eotriz. Lors du traitement de patients atteints de métastases osseuses avec une insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Eotriz plus faibles en début de traitement. Le traitement par Eotriz doit être repris à la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de détérioration de la fonction rénale en cours de traitement, Eotriz ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique sera moins de 10% au-dessus du taux initial (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'utilisation de Eotriz chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et parce qu'il existe un risque de détérioration de la fonction rénale chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris Eotriz. Dans les études cliniques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'utilisation de Eotriz chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et parce qu'il existe un risque de détérioration de la fonction rénale chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris Eotriz. Dans les études cliniques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4.5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une clairance initiale de la créatinine < 30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez ces patients, on renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• +Chez ces patients, on renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant doit déterminer le plan de traitement en tenant compte de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• -Une dose de 0.1 mg/kg/jour d'acide zolédronique administrée par voie sous-cutanée a entraîné une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• +Une dose de 0.01 mg/kg/jour d'acide zolédronique administrée par voie sous-cutanée a entraîné une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Des études menées sur des rats ont démontré des effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Eotriz ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• +Des études menées sur des rats ont démontré des effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.
• +Eotriz ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -Les effets indésirables de Eotriz sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont attendus chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo-grippaux, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite s'accompagnant d'un gonflement articulaire. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours.
• +Les effets indésirables de Eotriz sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont attendus chez environ un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo-grippaux, y compris douleurs osseuses (9.1%), fièvre (7.2%), fatigue (4.1%), frissons (2.9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite s'accompagnant d'un gonflement articulaire. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours.
• -L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• +L'effet indésirable le plus fréquent est nommé en premier. Les conventions suivantes sont utilisées:
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000, < 1/100), «rares» (≥1/10 000, < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) y compris les cas isolés.
• +Sang et système lymphatique
• -Affections du système immunitaire
• +Système immunitaire
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Métabolisme et nutrition
• -Affections psychiatriques
• +Troubles psychiatriques
• -Affections du système nerveux
• +Système nerveux
• -Affections oculaires
• +Yeux
• -Affections cardiaques
• +Troubles fonctionnels cardiaques
• -Affections vasculaires
• +Troubles fonctionnels vasculaires
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Organes respiratoires
• -Affections gastro-intestinales
• +Troubles gastro-intestinaux
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Peau
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Appareil musculo-squelettique
• -Affections du rein et des voies urinaires
• +Rein et voies urinaires
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux et réactions au site d'administration
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: M05BA08
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +M05BA08
• +Mécanisme d’action
• +Pharmacodynamique
• +Voir Mécanisme d’action
• +Efficacité clinique
• +
• -Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension ont montré une efficacité au moins égale en termes de prévention des SRE par Eotriz 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SRE était en effet de 48% pour Eotriz et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –9.3%, 2.5%). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction supplémentaire de 16% du risque pour le groupe sous Eotriz par rapport au groupe sous le pamidronate (p=0.03).
• -Dans le cadre d'une étude de 15 mois portant sur le cancer de la prostate (214 hommes ayant reçu Eotriz 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif a été mis en évidence pour Eotriz par rapport au placebo, aussi bien pour ce qui est du nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous Eotriz 4 mg contre 44% sous le placebo; p=0.021) que pour ce qui est de la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (rapport de risque 0.672 [0.492; 0.918], p=0.012).
• -186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. 38% de SRE ont été rapportés pour Eotriz contre 49% pour le placebo (p=0.028). Ici aussi, la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée par Eotriz 4 mg (488 jours pour Eotriz 4 mg contre 321 jours pour le placebo; p = 0.009). De plus, Eotriz a permis de diminuer le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour Eotriz contre 1.47 pour le placebo; p=0.005). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous Eotriz en comparaison avec le groupe sous le placebo (p=0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées au début du traitement et à intervalles périodiques durant l'étude. Les patients sous Eotriz ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous Eotriz ont présenté une fracture pathologique. Les effets du traitement étaient moins marqués chez les patients ayant des lésions blastiques.
• -Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par Eotriz ou par un placebo durant 9 mois, en vue de comparer ces deux substances. Lors de la phase d'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois, une prolongation significative de la durée jusqu'à l'apparition du premier SRE (p=0.03) mais aucune différence significative en termes de nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous Eotriz ont présenté au moins un SRE (+HCM) contre 44% des patients du groupe sous le placebo (p=0.127), resp. 39% contre 48% (p=0.039) à la fin de la phase d'extension.
• -La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour Eotriz contre 155 jours pour le placebo (p=0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour Eotriz contre 2.71 pour le placebo (p=0.012). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous Eotriz par rapport au groupe sous le placebo (p=0.003). L'effet thérapeutique semblait être plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• -Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans le cadre de l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes atteintes d'un cancer du sein avec des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec l'administration de Eotriz 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications osseuses entre Eotriz et le placebo était de 0.61 (p=0.027). Chez les patientes traitées par Eotriz, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• +Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension ont montré une efficacité au moins égale en termes de prévention des SRE par Eotriz 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SRE était en effet de 48% pour Eotriz et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –9.3%, 2.5%). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction supplémentaire de 16% du risque pour le groupe sous Eotriz par rapport au groupe sous le pamidronate (p = 0.03).
• +Dans le cadre d'une étude de 15 mois portant sur le cancer de la prostate (214 hommes ayant reçu Eotriz 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif a été mis en évidence pour Eotriz par rapport au placebo, aussi bien pour ce qui est du nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous Eotriz 4 mg contre 44% sous le placebo; p = 0.021) que pour ce qui est de la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (rapport de risque 0.672 [0.492; 0.918], p = 0.012).
• +186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. 38% de SRE ont été rapportés pour Eotriz contre 49% pour le placebo (p = 0.028). Ici aussi, la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE a été prolongée par Eotriz 4 mg (488 jours pour Eotriz 4 mg contre 321 jours pour le placebo; p = 0.009). De plus, Eotriz a permis de diminuer le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0.77 pour Eotriz contre 1.47 pour le placebo; p = 0.005). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous Eotriz en comparaison avec le groupe sous le placebo (p = 0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées au début du traitement et à intervalles périodiques durant l'étude. Les patients sous Eotriz ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence a été significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous Eotriz ont présenté une fracture pathologique. Les effets du traitement ont été moins marqués chez les patients ayant des lésions blastiques.
• +Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par Eotriz ou par un placebo durant 9 mois, en vue de comparer ces deux substances. Lors de la phase d'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois, une prolongation significative de la durée jusqu'à l'apparition du premier SRE (p = 0.03) mais aucune différence significative en termes de nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous Eotriz ont présenté au moins un SRE (+HCM) contre 44% des patients du groupe sous le placebo (p = 0.127), resp. 39% contre 48% (p = 0.039) à la fin de la phase d'extension.
• +La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour Eotriz contre 155 jours pour le placebo (p = 0.009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1.74 pour Eotriz contre 2.71 pour le placebo (p = 0.012). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 30.7% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous Eotriz par rapport au groupe sous le placebo (p = 0.003). L'effet thérapeutique semblait être plus faible chez les patients avec un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• +Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans le cadre de l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes atteintes d'un cancer du sein avec des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec l'administration de Eotriz 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications osseuses entre Eotriz et le placebo était de 0.61 (p = 0.027). Chez les patientes traitées par Eotriz, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• -Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88.4% pour Eotriz et de 69.7% pour le pamidronate. La différence entre Eotriz et le pamidronate était statistiquement significative.
• -Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de Eotriz. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie variait entre 30 et 40 jours pour Eotriz et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• -En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2.9 mmol/l, le taux de réponse complète (complete response) était d'env. 52%.
• +Le taux de réponse complète après 10 jours a été de 88.4 % pour Eotriz et de 69.7 % pour le pamidronate. La différence entre Eotriz et le pamidronate a été statistiquement significative.
• +Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de Eotriz. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie a été compris entre 30 et 40 jours pour Eotriz et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• +En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à > 2.9 mmol/l, le taux de réponse complète (complete response) a été d'env. 52 %.
• -Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic de la concentration plasmatique est atteint à la fin de la période de perfusion. La concentration plasmatique s'abaisse ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic de la concentration plasmatique après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite, la concentration reste très basse durant une période prolongée et ne dépasse pas 0.1% du pic de la concentration plasmatique jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• +Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic de la concentration plasmatique est atteint à la fin de la période de perfusion. La concentration plasmatique s'abaisse ensuite rapidement jusqu'à < 10 % du pic de la concentration plasmatique après 4 h et jusqu'à < 1% après 24 h. Ensuite, la concentration reste très basse durant une période prolongée et ne dépasse pas 0.1 % du pic de la concentration plasmatique jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• -En l'espace des premières 24 h, 39±16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines. La quantité restante est liée au tissu osseux.
• -L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration comprise entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée comprise entre environ 60% pour 2 ng/ml et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• +En l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines. La quantité restante est liée au tissu osseux.
• +L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration comprise entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée comprise entre environ 60 % pour 2 ng/ml et jusqu'à 77 % pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• -In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04±2.5 l/h, indépendamment de la dose.
• +In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5.04 ± 2.5 l/h, indépendamment de la dose.
• -Linéarité/Non-linéarité
• +Linéarité/non-linéarité
• -Patients présentant une insuffisance rénale: la clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75±33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84±29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. L'utilisation de Eotriz n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant une insuffisance rénale: la clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui a été en moyenne de 84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min.
• +L'utilisation de Eotriz n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Le résultat le plus fréquent dans les études réalisées avec des doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique antirésorptive du produit.
• +Le résultat le plus fréquent dans les études réalisées avec des doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique anti-résorptive du produit.
• -Toxicité de reproduction
• -Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une misebas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• -Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour. Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués était faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité a été réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.01 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour. Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués a été faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• -Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré pour perfusion de Eotriz ne devrait être dilué qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou avec une solution de glucose à 5%.
• +Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré pour perfusion de Eotriz ne doit être dilué qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou avec une solution de glucose à 5%.
• -Pour des raisons de stabilité microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée sans délai après dilution.
• -Remarques concernant le stockage
• -La préparation ne doit pas être conservée au-dessus de 30 °C.
• +Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +La préparation ne doit pas être conservée au-dessus de 30°C.
• -·4.4 ml pour une dose de 3.5 mg
• -·4.1 ml pour une dose de 3.3 mg
• -·3.8 ml pour une dose de 3.0 mg
• -Le volume de concentré prélevé doit être encore dilué avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%. La dose devrait être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne devrait pas être inférieure à 15 minutes.
• +4.4 ml pour une dose de 3.5 mg
• +4.1 ml pour une dose de 3.3 mg
• +3.8 ml pour une dose de 3.0 mg
• +Le volume de concentré prélevé doit être encore dilué avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%. La dose doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne doit pas être inférieure à 15 minutes.
• -67960 (Swissmedic).
• +67960 (Swissmedic)
• -Octobre 2016.
• +Septembre 2022