• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tacrolimus Monohydrat.
• -Hilfsstoffe
• -Weisses Paraffin, dickflüssiges Paraffin, Propylen-Carbonat, gebleichtes Wachs, Hartparaffin.
• +Composition
• +Principe actif
• +Tacrolimus monohydraté.
• +Excipients
• +Paraffine blanche, paraffine liquide, carbonate de propylène, cire d'abeille blanche, paraffine solide.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Takrozem ist indiziert bei Erwachsenen zur Behandlung akuter Exazerbationen von mittelschwerer, bis schwerer atopischer Dermatitis als «second-line»-Therapie, falls die herkömmliche Behandlung nicht genügend wirksam ist oder Nebenwirkungen auftreten.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Takrozem-Behandlung darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der atopischen Dermatitis begonnen werden.
• -Dosierung:
• -Erwachsene: Zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe auf die Hautläsionen auftragen. Eine Wirksamkeit von Tacrolimus bei Anwendung auf der Haut wurde für eine andere, in der Schweiz zugelassene Salbenformulierung auch in einer Konzentration von 0,03% Tacrolimus gezeigt. Einige Studien haben eine grössere Wirksamkeit der 0,1%igen Konzentration gezeigt, während die lokalen Nebenwirkungen bei der schwächeren Konzentration geringer sind. Der behandelnde Arzt /die behandelnde Ärztin entscheidet über die angemessene Konzentration/Formulierung entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung.
• -Kinder ab zwei Jahren und Jugendliche: Takrozem darf bei Jugendlichen und Kindern in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden. Kinder ab 2 Jahren können aber topisch mit 0,03% Tacrolimus mit der in der Schweiz dafür zugelassenen Salbenformulierung behandelt werden.
• -Behandlungsdauer:
• -Die Behandlung soll nur bis zur Rückbildung der Symptome fortgesetzt werden. Sie ist ausschliesslich auf die Hautläsionen zu beschränken und bis zu einer Woche nach Eintritt einer Besserung der Läsionen weiterzuführen oder durch eine Fettcrème oder -salbe zu ersetzen. Eine kontinuierliche Langzeitanwendung von Takrozem sollte vermieden werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn nach einer zweiwöchigen Behandlung keinerlei Besserung festzustellen ist, sind andere therapeutische Massnahmen in Betracht zu ziehen. Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Takrozem kann auf alle Körperpartien appliziert werden, einschliesslich Gesicht, Hals sowie Ellbogenbeuge und Kniekehle, mit Ausnahme der Schleimhäute.
• -Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie zum Beispiel: Vermeidung von Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anwendung bei älteren Patienten:
• -Es liegt keine spezifische Studie an älteren Patienten vor. Klinische Erfahrungen mit dieser Patientenpopulation zeigen jedoch, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.
• -Kontraindikationen
• -Takrozem ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Makrolide im Allgemeinen, auf Tacrolimus oder auf einen der Hilfsstoffe der Salbe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Takrozem enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurinhemmer. Bei Transplantationspatienten, die einer anhaltenden starken systemischen Immunsuppression ausgesetzt sind, ist die systemische Verabreichung von Calcineurinhemmern mit einem erhöhten Risiko verbunden, Lymphome und Hautkrebs zu entwickeln.
• -Takrozem sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten oder bei Patienten, die Medikamente zur systemischen Immunsuppression erhalten.
• -Bei topischer Behandlung der Haut ist die systemische Verfügbarkeit wesentlich geringer. Allerdings ist auch bei dieser Verabreichung die Langzeitsicherheit der Calcineurinhemmer nicht nachgewiesen. Bei Patienten, die auf topischem Weg mit Calcineurinhemmern (einschl. Takrozem) behandelt wurden, ist ebenfalls über seltene Fälle einer malignen Erkrankung berichtet worden. Allerdings liess sich in keinem Fall ein ursächlicher Zusammenhang zur topischen Hautbehandlung nachweisen.
• -Die kontinuierliche Langzeitbehandlung mit Calcineurinhemmern ist zu vermeiden und die Anwendung ist ausschliesslich auf die befallenen Hautpartien zu beschränken.
• -Die Anwendung von Takrozem wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Takrozem sollte daher bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.
• -Aufgrund des Risikos einer dauerhaft erhöhten systemischen Resorption von Tacrolimus ist die Anwendung von Takrozem Salbe bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Takrozem Salbe nicht erwiesen.
• -Auch die orale Anwendung von Tacrolimus wird zur Behandlung dieser Hauterkrankung nicht empfohlen. Nach dem Inverkehrbringen wurde bei diesen Erkrankungen über Fälle erhöhter Tacrolimus-Blutspiegel berichtet.
• -Die Auswirkung der Behandlung mit Takrozem Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem bei Kindern, speziell bei Kleinkindern, ist nicht bekannt.
• -Relative Anwendungsbeschränkungen:
• -Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA- oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie beispielsweise: minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung.
• -Takrozem Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder pr��maligne sind.
• -Gleichzeitig mit Takrozem können Emollienzien angewendet werden, wobei zwischen den Applikationen der beiden Präparate auf derselben Hautpartie mindestens zwei Stunden liegen sollten. Die gleichzeitige Anwendung anderer topischer Mittel ist nicht untersucht worden. Zur gleichzeitigen systemischen Verabreichung von Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Daten vor; deshalb ist von ihrer Verabreichung während der Behandlung mit Takrozem abzusehen.
• -Takrozem Salbe ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Takrozem Salbe müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Takrozem kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi's varicelliforme Eruption).
• -Bei Vorliegen dieser Infektionen muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Behandlung mit Takrozem beurteilt werden.
• -Takrozem darf nicht auf Hautpartien aufgetragen werden, die von akuten Infekten betroffen sind.
• -Bei systemischen Behandlungen mit Tacrolimus wurde über gelegentliche Fälle gutartiger oder bösartiger Neoplasmen einschl. proliferativer Störungen in Verbindung mit dem Epstein-Barr-Virus berichtet.
• -In klinischen Untersuchungen kam es in seltenen Fällen (0,8%) zu Lymphadenopathie. Bei der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um Infektionen (Haut, Atemwege, Zähne), die unter einer angemessenen Antibiotika-Behandlung abklangen.
• -Bei transplantierten, mit Immunsuppressiva (wie z.B. systemischem Tacrolimus) behandelten Patienten ist das Risiko der Entstehung eines Lymphoms erhöht; daher sind mit Takrozem behandelte Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, bis zum vollständigen Abklingen der Lymphadenopathie zu überwachen. Bei hartnäckiger Lymphadenopathie ist deren Ätiologie abzuklären. Kann die Krankheitsursache nicht eindeutig ermittelt werden oder liegt eine akute infektiöse Mononukleose vor, ist der Abbruch der Behandlung mit Takrozem in Erwägung zu ziehen.
• -Jeglicher Kontakt mit Augen und Schleimhäuten ist zu vermeiden. Bei versehentlichem Kontakt ist die betreffende Stelle sorgfältig abzuwischen bzw. mit Wasser abzuspülen.
• -Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann.
• -Wie bei allen anderen topischen Mitteln müssen sich die Patienten nach Applikation der Salbe die Hände waschen, ausser wenn die Hände zu behandeln sind.
• -Jede neu auftretende Veränderung, die sich vom ursprünglichen Ekzem am bereits behandelten Gebiet unterscheidet, muss vom Arzt überprüft werden.
• -Impfungen: vgl. «Interaktionen».
• -Interaktionen
• -Formelle Studien zu Interaktionen mit anderen topischen Mitteln sind mit Takrozem nicht durchgeführt worden.
• -Da Tacrolimus nicht durch die Haut metabolisiert wird, besteht kein Risiko einer perkutanen Interaktion, die den Metabolismus von Tacrolimus beeinträchtigen könnte.
• -Systemisch verfügbares Tacrolimus wird über das Zytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) in der Leber metabolisiert und ist ein starker Hemmer von CYP 3A4.
• -Nach kutaner Applikation von Tacrolimus Salbe ist die systemische Resorption gering (vgl. «Pharmakokinetik»). Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte. Über die gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichten Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Angaben vor.
• -Eine Interaktionsstudie mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C wurde bei Kindern im Alter von 2-11 Jahren durchgeführt. Es wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Sofortreaktion auf die Impfung, die Bildung des Immungedächtnisses oder die humorale oder zellvermittelte Immunität beobachtet. Auch wenn diese Studiendaten nicht verallgemeinert werden können, ist es unwahrscheinlich, dass Takrozem bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinisch relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf die verabreichte Impfung verursacht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Takrozem bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche haben lediglich nach systemischer Verabreichung von eindeutig toxischen Dosen eine toxische Wirkung von Tacrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nachgewiesen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Während der Schwangerschaft darf Takrozem nicht verwendet werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich.
• -Die verfügbaren Untersuchungsergebnisse beim Menschen zeigen, dass Tacrolimus nach systemischer Verabreichung in die Muttermilch übertritt. Obschon die systemische Resorption von Tacrolimus bei Applikation der wirkstoffhaltigen Salbe beschränkt ist, empfiehlt es sich, während der Behandlung mit Takrozem nicht zu stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sind nicht untersucht worden. Takrozem Salbe wird auf topischem Wege verabreicht und Auswirkungen auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sind wenig wahrscheinlich.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In klinischen Studien mit Tacrolimus-Salben traten bei etwa 50% aller Patienten unerwünschten Wirkungen in Form von Hautreizungen im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren gewöhnlich leicht bis mittelstark und verschwanden in der Regel innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Erscheinung. Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfalls häufig beobachtet. Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.
• -Das Risiko des Auftretens von Follikulitis, Akne und Herpesvirus-Infektionen kann bei behandelten Patienten erhöht sein.
• -Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus-Salbe vermutet wird, nach den Organsystemen aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100) und nicht bekannt (nach dem Inverkehrbringen berichtet).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: An der Applikationsstelle: Hautbrennen (31,3%), Pruritus (20,4%).
• -Häufig: An der Applikationsstelle: Wärmegefühl, Hautrötung, Schmerz, Reizung, Parästhesie, Ausschlag.
• -Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle.
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption1.
• -¹ Diese Nebenwirkung wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus.
• -Gelegentlich: Akne.
• -Nicht bekannt: Rosaceea.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Parästhesien und Dysästhesien (Hyperästhesie, Brennen).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Alkoholunverträglichkeit (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizung nach Genuss alkoholischer Getränke).
• -Untersuchungen
• -Nicht bekannt: Wirkstoffspiegel erhöht.
• -Nach Vermarktungsbeginn: Fälle von Tumoren, einschliesslich Haut- und anderer Lymphom-Formen, und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus Salbe anwendeten, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich. Wird das Präparat versehentlich eingenommen, so können unterstützende Massnahmen erforderlich sein. Dazu gehören die Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status.
• -Wegen der Art der Salbengrundlage ist das Auslösen von Erbrechen oder eine Magenspülung nicht zu empfehlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Takrozem est indiqué chez l'adulte pour le traitement d'exacerbations aiguës de la dermatite atopique modérée à sévère, en traitement de seconde intention au cas où le traitement conventionnel ne serait pas assez efficace ou s'il survenait des effets secondaires.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Un traitement par Takrozem ne doit être instauré que par des médecins ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
• +Posologie:
• +Adultes: Enduire 2 fois par jour les lésions cutanées d'une mince couche de pommade. Une efficacité du tacrolimus en application cutanée a été démontrée pour une autre formulation de pommade autorisée en Suisse, même à une concentration de 0,03% de tacrolimus. Certaines études ont montré une efficacité supérieure de la concentration à 0,1%, tandis que les effets secondaires locaux sont moindres avec la concentration inférieure. Il revient au médecin traitant de décider de la concentration/formulation adaptée, selon la gravité de la maladie.
• +Enfants à partir de deux ans et adolescents: Takrozem ne doit pas être utilisé chez les adolescents et les enfants de ce groupe d'âge. Les enfants de 2 ans et plus peuvent toutefois être traités par voie topique avec du tacrolimus à 0,03% au moyen de la formulation de pommade autorisée à cet effet en Suisse.
• +Durée du traitement:
• +Le traitement doit être poursuivi jusqu'à disparition des symptômes. Ce traitement doit être appliqué uniquement sur les lésions cutanées. Il doit être poursuivi jusqu'à une semaine après l'amélioration des lésions ou être remplacé par une crème ou une pommade grasse. Une utilisation continue sur une période prolongée de Takrozem doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si aucune amélioration n'est observée après deux semaines de traitement, d'autres mesures thérapeutiques devront être envisagées. Une application sous pansement occlusif est à proscrire, l'exposition systémique pouvant ainsi être renforcée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Takrozem peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis des coudes, à l'exception des muqueuses.
• +Des méthodes de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant, telles que: éviter toute exposition au soleil, utiliser des écrans solaires ou recouvrir la peau traitée à l'aide de vêtements appropriés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Utilisation chez les patients âgés:
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients âgés. Toutefois, l'expérience clinique dans cette population de patients n'a pas montré la nécessité d'un ajustement posologique.
• +Contre-indications
• +Takrozem est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux macrolides en général, au tacrolimus ou à l'un des excipients de la pommade.
• +Mises en garde et précautions
• +Takrozem contient le principe actif tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Chez les patients transplantés, soumis à une forte immunosuppression systémique prolongée, l'administration systémique d'inhibiteurs de la calcineurine est associée à un risque accru de développer des lymphomes et un cancer de la peau.
• +Takrozem ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des déficits immunitaires congénitaux ou acquis, ni chez les patients prenant des médicaments immunosuppresseurs systémiques.
• +En cas de traitement cutané topique, la disponibilité systémique est nettement amoindrie. Cependant, même lors de cette administration, la sécurité à long terme des inhibiteurs de la calcineurine n'a pas été établie. De rares cas d'affection maligne ont aussi été rapportés chez des patients traités par voie topique par des inhibiteurs de la calcineurine (y compris par Takrozem). Toutefois, aucun lien de causalité n'a pu être établi avec le traitement cutané topique.
• +Tout traitement continu à long terme par des inhibiteurs de la calcineurine doit être évité et leur application doit être limitée aux seules zones affectées de la peau.
• +L'utilisation de Takrozem n'a pas été évaluée chez les enfants de moins de 2 ans. Takrozem ne doit donc pas être utilisé chez ce groupe de patients.
• +L'utilisation de Takrozem pommade n'est pas recommandée chez les patients atteints d'anomalies congénitales de la barrière cutanée, comme le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, l'érythrodermie généralisée, la maladie cutanée du greffon contre l'hôte, en raison du risque d'augmentation durable de l'absorption systémique du tacrolimus. L'innocuité de Takrozem pommade n'a pas été établie chez les patients présentant une érythrodermie généralisée.
• +L'utilisation du tacrolimus par voie orale dans le traitement de ces affections cutanées n'est également pas recommandée. Des cas d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés dans ces affections depuis la mise sur le marché.
• +L'effet du traitement par Takrozem pommade sur le système immunitaire en développement de l'enfant, en particulier du jeune enfant, n'a pas été établi.
• +Limitations relatives à l'application
• +Pendant toute la durée du traitement, il convient d'éviter toute exposition excessive de la zone traitée aux rayons ultraviolets (UV, UVA ou UVB), par ex. aux rayons du soleil et en solarium (voir rubrique «Données précliniques»). Des méthodes de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant, telles que: exposition minimale au soleil, utilisation d'écrans solaires et protection de la peau par des vêtements appropriés.
• +Takrozem pommade ne doit pas être appliqué sur des lésions considérées comme étant potentiellement malignes ou pr��cancéreuses.
• +Des préparations émollientes peuvent être utilisées simultanément à Takrozem, en respectant un délai de 2 heures entre les applications des deux produits sur la même zone. L'usage concomitant d'autres produits topiques n'a pas été évalué. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs; par conséquent leur administration au cours d'un traitement avec Takrozem n'est pas recommandée.
• +L'efficacité et la tolérance de Takrozem pommade n'ont pas été évaluées au cours du traitement d'une dermatite atopique présentant des signes cliniques d'infection. Tout signe clinique d'infection au niveau des zones à traiter nécessite un traitement préalable avant application de Takrozem pommade. Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptibles de développer des infections cutanées superficielles. Le traitement par Takrozem peut être associé à un risque accru de folliculite et d'infections à herpès virus (dermatite à herpès simplex [eczéma herpeticum], herpès simplex [herpes labialis], éruption varicelliforme de Kaposi).
• +En présence de ces infections, le rapport bénéfice/risque du traitement par Takrozem doit être évalué.
• +Takrozem ne doit pas être appliqué sur des zones qui présentent des infections aiguës.
• +Des cas occasionnels de néoplasmes bénins ou malins incluant des troubles prolifératifs associés à l'EBV ont été rapportés lors de traitements systémiques au tacrolimus.
• +De rares cas (0,8%) de lymphadénopathie ont été observés au cours des essais cliniques. La majorité de ces cas étaient liés à des infections (peau, appareil respiratoire, dents) et ont disparu avec un traitement antibiotique approprié.
• +Les patients transplantés recevant des traitements immunosuppresseurs (par ex. le tacrolimus par voie systémique) présentent un risque accru de développer des lymphomes; en conséquence, les patients traités par Takrozem et qui développeraient une lymphadénopathie, doivent être surveillés jusqu'à disparition complète de la lymphadénopathie. L'étiologie de toute lymphadénopathie persistante devra être recherchée. En l'absence d'étiologie précise, ou en cas de mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt de Takrozem devra être envisagé.
• +Eviter tout contact avec les yeux et les muqueuses. En cas de contact accidentel, essuyer et rincer soigneusement la zone à l'eau.
• +Une application sous pansement occlusif est à proscrire, l'exposition systémique pouvant ainsi être renforcée.
• +Comme pour toute autre médication topique, les patients doivent se laver les mains après l'application de la pommade, sauf si les mains sont à traiter.
• +L'apparition de toute nouvelle modification, différente de l'eczéma initial au niveau de la zone traitée, doit être revue par le médecin.
• +Vaccinations: voir «Interactions».
• +Interactions
• +Aucune étude formelle d'interactions avec d'autres médicaments topiques n'a été réalisée avec Takrozem.
• +Le tacrolimus n'étant pas métabolisé par la peau, il n'y a pas de risque d'interaction percutanée qui pourrait affecter le métabolisme du tacrolimus.
• +Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) au niveau hépatique et est un inhibiteur fort du CYP 3A4.
• +Après application cutanée du tacrolimus en pommade, l'absorption systémique est faible (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, d'éventuelles interactions médicamenteuses ne peuvent être écartées, et l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par ex. érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) chez les patients présentant une maladie généralisée et/ou érythrodermique doit être effectuée avec prudence. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs.
• +Une étude d'interactions sur un vaccin conjugué à une protéine contre Neisseria meningitidis (sérogroupe C) a été réalisée chez des enfants âgés de 2 à 11 ans. Aucun effet cliniquement significatif sur la réponse immédiate au vaccin, sur la génération d'une mémoire immunitaire, ni sur l'immunité humorale ou cellulaire n'a été observé. Bien que ces données ne puissent pas être généralisées, il est peu probable que Takrozem provoque un trouble cliniquement significatif au niveau de la réponse immune humorale au vaccin administré à des enfants immunocompétents.
• +Grossesse, allaitement
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Takrozem pommade chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du tacrolimus sur les fonctions de reproduction uniquement lorsqu'il est administré par voie systémique à des doses clairement toxiques. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Takrozem ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de raison impérieuse.
• +Les informations disponibles chez l'humain montrent qu'après administration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Bien que l'absorption systémique du tacrolimus soit limitée après l'application de la pommade contenant cette substance, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par Takrozem.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. Takrozem pommade est administré par voie topique et des effets sur la réactivité lors de la conduite de véhicules et lors de l'utilisation de machines sont peu probables.
• +Effets indésirables
• +Durant les études cliniques avec tacrolimus pommade, environ 50% des patients ont présenté des effets indésirables de type irritations cutanées au site d'application. Une sensation de brûlure et un prurit ont été très fréquemment rapportés, habituellement de sévérité légère à modérée et régressant dans la semaine suivant le début du traitement. Un érythème a fréquemment été observé, tout comme une sensation de chaleur, une douleur, une paresthésie et une éruption au site d'application. Des intolérances à l'alcool (rougeur du visage ou irritation cutanée après consommation de boisson alcoolisée) ont été fréquemment rapportées.
• +Les patients traités peuvent présenter un risque accru de folliculite, d'acné et d'infections à herpès virus.
• +Les effets indésirables probablement imputables au traitement par le tacrolimus en pommade sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), et fréquence inconnue (effets indésirables rapportés après la mise sur le marché).
• +Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: au site d'application: brûlure (31,3%), prurit (20,4%).
• +Fréquents: au site d'application: sensation de chaleur, érythème, douleur, irritation, paresthésie, éruption cutanée.
• +Fréquence inconnue: œdème au site d'application.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections cutanées locales sans étiologie spécifique incluant les infections suivantes, sans toutefois s'y limiter: eczéma herpeticum, folliculite, herpès simplex, infections à herpès virus, éruption varicelliforme de Kaposi1.
• +1 Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: prurit.
• +Occasionnels: acné.
• +Fréquence inconnue: rosacée.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: paresthésies et dysesthésies (hyperesthésie, sensation de brûlure).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation de boisson alcoolisée).
• +Investigations
• +Fréquence inconnue: élévation du taux sanguin du principe actif.
• +Après la mise sur le marché, des cas de tumeurs malignes incluant des lymphomes cutanés ou d'autres types de lymphomes, et des cancers cutanés, ont été rapportés chez les patients utilisant du tacrolimus en pommade (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un surdosage après application topique est peu probable. En cas d'ingestion par inadvertance, il pourra être nécessaire de mettre en place une surveillance, notamment une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique.
• +Compte tenu de la base de la pommade, le lavage gastrique ou les vomissements provoqués ne sont pas recommandés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Durch seine Bindung an ein spezifisches zytoplasmatisches Immunophilin (FKBP12) hemmt Tacrolimus die kalziumabhängigen Transduktionssignale der T-Zellen, wodurch die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderen Zytokinen wie GM-CSF, TNF-α und IFN-γ verhindert werden.
• -Pharmakodynamik
• -In vitro hemmt Tacrolimus die Expression von spezifischen Zytokinen der TH2-Zellen (hauptsächlich IL-4 und IL-5) und der TH1-Zellen (hauptsächlich IL-2 und IFN-γ). Eine erhöhte T-Zellenaktivierung könnte eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der atopischen Dermatitis spielen; sie scheint von epidermalen Langerhans-Zellen ausgelöst zu werden, die Fc-Rezeptoren für IgE exprimieren. In vitro- und ex vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Tacrolimus die Expression der Fc-Rezeptoren der Langerhans-Zellen sowie die stimulierende Wirkung gegenüber T-Zellen herabsetzt. Ebenfalls nachgewiesen wurde, dass Tacrolimus die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen und aus basophilen und eosinophilen Granulozyten der Haut hemmt, was bei der atopischen Dermatitis von Bedeutung sein könnte.
• -In vivo unterdrückt Tacrolimus Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die mit der atopischen Dermatitis beim Menschen vergleichbar sind. Ferner hat sie sich in Tiermodellen mit verzögerter Überempfindlichkeit als wirksam erwiesen.
• -Tacrolimus Salbe hat beim Menschen keinen Einfluss auf die Kollagensynthese. In Tiermodellen war weder eine Abnahme der Hautdicke noch eine Hautatrophie zu beobachten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Eine Tacrolimus Salbe, welche im Vergleich zu Takrozem betreffend Zusatzstoffe etwas anders zusammengesetzt war, wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft. Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414 mit Tacrolimus® behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202 Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Tacrolimus® behandelt wurden. Die beiden anderen Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 Kindern durchgeführt, wovon 610 mit der Tacrolimus-Salbe® behandelt wurden.
• -Von den drei Studien an Erwachsenen wurden zwei in den Vereinigten Staaten und die dritte in Europa durchgeführt. Von den zwei Studien an Kindern wurden eine in den Vereinigten Staaten und eine in Europa durchgeführt. Die drei amerikanischen Studien erfolgten im Rahmen einer 12-wöchigen Behandlung mit einer Kontrollgruppe. Das Hauptkriterium war die Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt. In Europa wurde die Studie an Erwachsenen mit einer Kontrollgruppe durchgeführt, die Hydrocortisonbutyrat (ein nichthalogeniertes Kortikoid der Klasse III) erhielt, während die Studie an Kindern mit einer Kontrollgruppe durchgeführt wurde, die Hydrocortisonacetat erhielt. Die Behandlungsdauer betrug in beiden Fällen 3 Wochen. Das Hauptkriterium der beiden europ��ischen Studien war ein entsprechend der erkrankten Hautfläche kumulierter Score der Anzeichen und Symptome (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Dieser Score wurde modifiziert unter Einbezug des Schweregrades des Juckreizes (in einer visuellen Analogskala von 0–10 cm). In den amerikanischen Studien war die Wirkung bei allen untersuchten primären und sekundären Parametern im Vergleich zur Kontrollgruppe sehr signifikant besser.
• -Für Takrozem wurde in einer doppelblinden kontrollierten dreiarmigen Studie bei insgesamt 650 randomisierten Patienten mit atopischer Dermatitis und einer Behandlung bis zu 6 Wochen eine gleichwertige Wirkung (EASI-Score) im Vergleich zu oben beschriebener Tacrolimus-Salbe und eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des cellules T, inhibant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ.
• +Pharmacodynamique
• +In vitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T jouerait un rôle important dans la pathogénèse de la dermatite atopique et semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in vitro et ex vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
• +In vivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, le tacrolimus en pommade supprime les réactions inflammatoires. En outre, il s'est révélé efficace dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
• +La pommade de tacrolimus ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'homme. Dans des modèles animaux, il n'a pas été observé de réduction de l'épaisseur de la peau ni d'atrophie cutanée.
• +Efficacité clinique
• +Une pommade de tacrolimus, dont la composition en additifs était légèrement différente de celle de Takrozem, a été testée dans le cadre de cinq études contrôlées de phase III en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2113 patients au total, dont 1414 sous tacrolimus. Trois d'entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1202 adultes au total, dont 804 sous tacrolimus. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911 enfants au total, dont 610 ont été traités par pommade de tacrolimus.
• +Sur les trois études portant sur des adultes, deux ont été réalisées aux Etats-Unis, et la troisième en Europe. Sur les deux études portant sur des enfants, l'une a été réalisée aux Etats-Unis, l'autre en Europe. Les trois études américaines ont été réalisées pendant 12 semaines de traitement avec un groupe de contrôle. Le critère principal était l'évaluation globale de l'investigateur. En Europe, l'étude portant sur les adultes a été réalisée avec un groupe de contrôle positif sous butyrate d'hydrocortisone (corticoïde non halogéné de classe III), tandis que l'étude portant sur les enfants a été réalisée avec un groupe de contrôle actif sous acétate d'hydrocortisone. La durée du traitement était de 3 semaines dans les deux cas. Le critère principal des deux études europ��ennes était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a été modifié par la prise en compte de l'intensité des démangeaisons (dans une échelle Visual Analog Scale de 0 à 10 cm). Dans les études américaines, l'effet a été très significatif par rapport au groupe de contrôle pour tous les paramètres principaux et secondaires étudiés.
• +Pour Takrozem, une étude contrôlée en double aveugle à trois bras menée chez un total de 650 patients randomisés atteints de dermatite atopique et traités pendant une période allant jusqu'à 6 semaines a montré une efficacité équivalente (score EASI) par rapport à la pommade de tacrolimus décrite ci-dessus et une supériorité significative par rapport au placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Tacrolimussalbe niedrig bis nicht bestimmbar waren.
• -Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.
• -Resultate aus Tierstudien
• -Penetrations- und Verteilungsstudien mit Tacrolimus sind unter dem Kapitel «Präklinische Daten» zusammengefasst.
• -Im Allgemeinen wurden höhere Konzentrationen in den Lymphknoten als im Blut beobachtet.
• +Des études menées chez des sujets sains montrent qu'après application topique unique ou répétée de tacrolimus en pommade, les taux sanguins ont été faibles voire indétectables.
• +La plus faible concentration de tacrolimus dans le sang à laquelle des effets systémiques sont à observer n'est pas connue.
• +Résultats d'études menées chez l'animal
• +Les études de pénétration et de distribution du tacrolimus sont résumées sous la rubrique «Données précliniques».
• +D'une manière générale, on a constaté des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• -Angesichts der geringen systemischen Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe wird nicht davon ausgegangen, dass die starke Bindung von Tacrolimus an Plasmaproteine (>98,8%) und Erythrozyten klinische Auswirkungen hat.
• -Nach lokaler Anwendung von Tacrolimus-Salbe ist Tacrolimus selektiv in der Haut verfügbar bei minimaler Diffusion in die systemische Zirkulation.
• -Die Gewebskonzentration in den primär drainierenden Lymphknoten ist nicht bekannt.
• -Metabolismus
• -Eine Metabolisierung von Tacrolimus durch die Haut ist nicht nachweisbar.
• -Nach systemischer Verabreichung wird Tacrolimus im Wesentlichen über das Zytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) in der Leber metabolisiert; es ist ein starker Hemmer von CYP 3A4.
• -In in vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen wurden 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyltacrolimus, hat eine ähnliche Wirkung wie Tacrolimus.
• -Elimination
• -Nach intravenöser Verabreichung ist die mittlere totale Clearance von Tacrolimus mit ungefähr 2,25 l/Stunde gering und die Eliminationshalbwertszeit (Gesamtblut) beträgt zwischen 23 und 40 Stunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten: Daten zur Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Verabreichung bei älteren Patienten liegen nicht vor.
• -Leberinsuffizienz: Nach systemischer Verabreichung von Tacrolimus weisen leberinsuffiziente Patienten tendenziell eine längere Eliminationshalbwertszeit und eine geringere Clearance auf als Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Niereninsuffizienz: Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Bei intravenöser Verabreichung wird weniger als 1% von Tacrolimus unverändert über den Urin ausgeschieden; deshalb wird die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine gestörte Nierenfunktion wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.
• -Präklinische Daten
• -Subakute/chronische Toxizität und lokale Verträglichkeit:
• -Mehrmalige topische Anwendung von Tacrolimussalbe oder Salbengrundlage verursachte an Ratten, Kaninchen und Zwergschweinen leichte Hautveränderungen wie Erytheme, Ödeme und Papeln.
• -Die langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschliesslich schädigenden Wirkungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt eine hohe systemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorption von Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Behandlung mit hochkonzentrierter Tacrolimussalbe (3%) als einzige systemische Veränderung ein leichter Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.
• -Kaninchen waren gegenüber intravenöser Verabreichung von Tacrolimus besonders empfindlich und zeigten reversible kardiotoxische Wirkungen.
• -Mutagenität
• -Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus wurde in in vitro- und in vivo-Untersuchungen nicht festgestellt.
• -Kanzerogenität
• -Systemische Kanzerogenitätsstudien an der Maus (18 Monate) und an der Ratte (24 Monate) ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Tacrolimus.
• -In einer 24monatigen dermalen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei Behandlung mit 0,1%iger Salbe keine Hauttumoren beobachtet. In der gleichen Studie wurde in Verbindung mit hoher systemischer Exposition eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen beobachtet.
• -Eine Studie mit einmaliger Takrozem-Applikation auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die Tacrolimus Konzentration in den drainierenden Lymphknoten deutlich höher sein kann (55 ng/g) als im Blut (1,5 ng/ml). Pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse bei mehrmaligen Applikationen liegen nicht vor.
• -Beim männlichen Yucatan Minischwein war die systemische Exposition nach 2-mal täglicher topischer Applikation während 14 Tagen deutlich höher als im gesamten Blut.
• -Das höchste Konzentrationsverhältnis (um das 20-fache erhöht) wurde in den primären Lymphknoten (subileale und pr��scapulare Lymphknoten) festgestellt.
• -Niedrigere Werte wurden in den sekundären Lymphknoten (popliteale und mesenteriale Lymphknoten) und in anderen Lymphgeweben gemessen; das Verhältnis im Thymus lag bei 1,81. Nach dem Ende der Behandlung, ab dem 14. Tag, wurde Tacrolimus innerhalb von ungefähr 14 Tagen fortlaufend eliminiert.
• -Im Allgemeinen werden in den Lymphknoten höhere Konzentrationen als im Blut beobachtet.
• -In einer Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimussalbe und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimussalbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren (Plattenepithelkarzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren.
• -Reproduktionstoxizität
• -An Ratten und Kaninchen wurde eine toxische Wirkung auf Embryonen/Föten beobachtet. Diese traten jedoch nur bei Dosierungen auf, die bei den Muttertieren zu einer signifikanten Toxizität führten. Nach Gabe hoher subkutaner Dosen von Tacrolimus wurden bei männlichen Tieren funktionelle Veränderungen der Spermien beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Ungeöffnet darf Takrozem bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nach dem Öffnen ist die Salbe 3 Monate haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Compte tenu de la faible exposition systémique après application de la pommade de tacrolimus, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8%) et aux érythrocytes ait une conséquence clinique.
• +Après application topique de tacrolimus en pommade, le tacrolimus est sélectivement distribué dans la peau avec un passage minimum dans la circulation générale.
• +La concentration tissulaire dans les ganglions lymphatiques primaires drainants n'est pas connue.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du tacrolimus par la peau n'est pas détectable.
• +Après administration systémique, le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) au niveau hépatique; c'est un inhibiteur puissant du CYP 3A4.
• +Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux, ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus a une activité similaire à celle du tacrolimus.
• +Élimination
• +Après administration par voie intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, environ 2,25 l/h, et la demi-vie d'élimination basée sur le sang complet se situe entre 23 et 40 heures. Les métabolites sont éliminés principalement par la bile.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés: aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus suite à l'administration topique chez les patients âgés.
• +Insuffisance hépatique: après administration systémique du tacrolimus, les patients souffrant d'insuffisance hépatique tendent à présenter une demi-vie d'élimination plus élevée et une clairance inférieure à celle des patients ayant une fonction hépatique intacte.
• +Insuffisance rénale: le tacrolimus, étant fortement liposoluble avec un poids moléculaire de 822 et étant presque totalement métabolisé, n'est pas dialysable. Après administration par voie intraveineuse, moins de 1% du tacrolimus inchangé est excrété dans les urines; c'est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n'est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
• +Données précliniques
• +Toxicité subaiguë/chronique et tolérance locale
• +L'application cutanée répétée du tacrolimus en pommade ou de la base de la pommade chez le rat, le lapin et le cochon nain a entraîné de faibles réactions cutanées telles qu'érythème, œdème et papules.
• +Chez le rat le traitement topique à long terme a conduit à une toxicité systémique avec des effets délétères sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux. Chez les rongeurs, une forte exposition systémique, liée à une importante absorption transdermique du tacrolimus, a été mise en cause dans les effets observés. Chez le cochon nain, le seul effet systémique observé a été une faible diminution du gain de poids chez les femelles après application de fortes concentrations de tacrolimus en pommade (3%).
• +Le lapin s'est révélé être une espèce particulièrement sensible à l'administration par voie intraveineuse de tacrolimus, des effets cardiotoxiques réversibles ayant été observés.
• +Mutagénicité
• +Aucun potentiel génotoxique n'a été relevé suite aux études in vitro et in vivo réalisées avec le tacrolimus.
• +Carcinogénicité
• +Aucun signe de potentialité carcinogène du tacrolimus n'a été révélé lors des études de carcinogénicité systémique chez la souris (18 mois) et chez le rat (24 mois).
• +Dans une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1%, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
• +Une étude incluant une application unique de Takrozem sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être sensiblement plus élevée (55 ng/g) que celle dans le sang (1,5 ng/ml). Aucun résultat d'étude pharmacocinétique n'est disponible pour des applications répétées de tacrolimus.
• +Chez le miniporc Yucatan mâle, l'exposition systémique suivant l'application topique de tacrolimus 2 fois par jour pendant 14 jours, était nettement plus élevée que dans le sang complet.
• +Le rapport de concentrations le plus élevé était de 20 et a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques subiliaques et pr��scapulaires).
• +Les ratios les plus bas ont été mesurés dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplité et mésentérique) et dans d'autres tissus lymphatiques; le ratio dans le thymus était de 1,81. A la fin du traitement de 14 jours, le tacrolimus était progressivement éliminé de tous les tissus en environ 14 jours.
• +D'une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• +Dans une étude de photocarcinogénicité, des souris albinos nudes ont été traitées de façon chronique par la pommade au tacrolimus et par l'irradiation UV. Les animaux traités par la pommade au tacrolimus ont montré une réduction statistiquement significative du temps de survenue des tumeurs cutanées (cancers épidermoïdes) et une augmentation du nombre de tumeurs.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des effets toxiques sur les embryons/fœtus ont été observés chez le rat et le lapin. Cependant, ces effets toxiques se sont manifestés à des doses qui ont entraîné une toxicité significative chez les mères. Une altération fonctionnelle des spermatozoïdes a été observée chez les mâles après l'administration de fortes doses sous-cutanées de tacrolimus.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Non ouvert, Takrozem ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +La pommade est stable jusqu'à 3 mois après ouverture.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Takrozem Salbe 0,1% erhältlich in Tuben zu 10 g, 30 g und 60 g; (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Takrozem pommade 0,1% disponible en tubes de 10 g, 30 g et 60 g; (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2021