• -Enhertu en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein HER2 faible (score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement une chimiothérapie au stade métastatique ou ayant présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante.
• -Les patients présentant un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+) doivent, en outre, avoir reçu une hormonothérapie et être inéligibles à une autre hormonothérapie (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Enhertu en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein HER2 faible (score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement une chimiothérapie au stade métastatique ou ayant présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante.Les patients présentant un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+) doivent, en outre, avoir reçu une hormonothérapie et être inéligibles à une autre hormonothérapie (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• -PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2) ·Arrêter définitivement le traitement par Enhertu. ·Instaurer rapidement une corticothérapie dès qu'une PID/pneumopathie inflammatoire est suspectée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Neutropénie Grade 3 (0.5 à moins de 1.0 × 109/l) ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la régression à un grade ≤2, puis maintenir la dose.
• -Grade 4 (moins de 0.5 × 109/l) ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la régression à un grade ≤2. ·Diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1).
• -Neutropénie fébrile Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1.0 × 109/l et température > 38.3 ºC ou température ≥38 ºC persistant pendant plus d'une heure ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la résolution. ·Diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1).
• -Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) FEVG > 45 % et diminution absolue de 10 % à 20 % par rapport à la valeur initiale ·Poursuivre le traitement par Enhertu.
• -FEVG de 40 % à 45 % Et diminution absolue < 10 % par rapport à la valeur initiale ·Poursuivre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines.
• -Et diminution absolue de 10 % à 20 % par rapport à la valeur initiale ·Interrompre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines. ·En l'absence de récupération de la FEVG dans les 10 % de la valeur initiale, arrêter définitivement le traitement par Enhertu. ·En cas de récupération de la FEVG dans les 10 % de la valeur initiale, reprendre le traitement par Enhertu à la même dose.
• -FEVG < 40 % ou diminution absolue > 20 % par rapport à la valeur initiale ·Interrompre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines. ·En cas de confirmation de FEVG < 40 % ou de diminution absolue > 20 % par rapport à la valeur initiale, arrêter définitivement le traitement par Enhertu.
• +PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥ 2) ·Arrêter définitivement le traitement par Enhertu. ·Instaurer rapidement une corticothérapie dès qu'une PID/pneumopathie inflammatoire est suspectée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Neutropénie Grade 3 (0.5 à moins de 1.0 × 109/l) ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la régression à un grade ≤ 2, puis maintenir la dose.
• +Grade 4 (moins de 0.5 × 109/l) ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la régression à un grade ≤ 2. ·Diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1).
• +Neutropénie fébrile Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1.0 × 109/l et température > 38.3 ºC ou température ≥ 38 ºC persistant pendant plus d'une heure ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la résolution. ·Diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1).
• +Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) FEVG > 45% et diminution absolue de 10% à 20% par rapport à la valeur initiale ·Poursuivre le traitement par Enhertu.
• +FEVG de 40% à 45% Et diminution absolue < 10% par rapport à la valeur initiale ·Poursuivre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines.
• +Et diminution absolue de 10% à 20% par rapport à la valeur initiale ·Interrompre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines. ·En l'absence de récupération de la FEVG dans les 10% de la valeur initiale, arrêter définitivement le traitement par Enhertu. ·En cas de récupération de la FEVG dans les 10% de la valeur initiale, reprendre le traitement par Enhertu à la même dose.
• +FEVG < 40% ou diminution absolue > 20% par rapport à la valeur initiale ·Interrompre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines. ·En cas de confirmation de FEVG < 40% ou de diminution absolue > 20% par rapport à la valeur initiale, arrêter définitivement le traitement par Enhertu.
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et < 90 ml/min) ou modérée (ClCr ≥30 et < 60 ml/min) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont limitées. Une incidence accrue de PID/pneumopathie inflammatoire a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère doivent être étroitement surveillés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 60 et < 90 ml/min) ou modérée (ClCr ≥ 30 et < 60 ml/min) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont limitées. Une incidence accrue de PID/pneumopathie inflammatoire entraînant une augmentation des arrêts du traitement a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère doivent être étroitement surveillés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et valeur de l'aspartate aminotransférase [AST] > LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1,5 LSN, quelle que soit la valeur de l'AST). Aucune recommandation ne peut être fournie quant à la nécessité d'un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1,5 à 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) en raison de l'insuffisance de données (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (taux de bilirubine totale > 3 à 10 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et valeur de l'aspartate aminotransférase [AST] > LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1.5 LSN, quelle que soit la valeur de l'AST). Aucune recommandation ne peut être fournie quant à la nécessité d'un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1.5 à 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) en raison de l'insuffisance de données (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (taux de bilirubine totale > 3 à 10 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST).
• -Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler immédiatement toute toux, dyspnée, fièvre et/ou toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire puissent être détectés. Des investigations doivent être réalisées rapidement en cas de signes de PID/pneumopathie inflammatoire. Des examens plus approfondis du poumon par des techniques d'imagerie doivent être réalisés en cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire. La consultation auprès d'un pneumologue doit être envisagée. En cas de PID/pneumopathie inflammatoire asymptomatique (grade 1), une corticothérapie (par exemple ≥0.5 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être envisagée. Le traitement par Enhertu doit être interrompu jusqu'à la résolution au grade 0 et peut être repris conformément aux instructions figurant dans le tableau 2 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2), une corticothérapie systémique (par exemple ≥1 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être instaurée rapidement et poursuivie pendant au moins 14 jours. Ensuite la dose doit être diminuée progressivement sur 4 semaines au moins. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement chez les patients chez lesquels une PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2) est diagnostiquée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ou les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère peuvent présenter un risque accru de développer une PID/pneumopathie inflammatoire et doivent être étroitement surveillés (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler immédiatement toute toux, dyspnée, fièvre et/ou toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire puissent être détectés. Des investigations doivent être réalisées rapidement en cas de signes de PID/pneumopathie inflammatoire. Des examens plus approfondis du poumon par des techniques d'imagerie doivent être réalisés en cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire. La consultation auprès d'un pneumologue doit être envisagée. En cas de PID/pneumopathie inflammatoire asymptomatique (grade 1), une corticothérapie (par exemple ≥ 0.5 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être envisagée. Le traitement par Enhertu doit être interrompu jusqu'à la résolution au grade 0 et peut être repris conformément aux instructions figurant dans le tableau 2 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥ 2), une corticothérapie systémique (par exemple ≥ 1 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être instaurée rapidement et poursuivie pendant au moins 14 jours. Ensuite la dose doit être diminuée progressivement sur 4 semaines au moins. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement chez les patients chez lesquels une PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥ 2) est diagnostiquée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ou les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère peuvent présenter un risque accru de développer une PID/pneumopathie inflammatoire et doivent être étroitement surveillés (voir la rubrique «Propriétés/Effets» et la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été observés avec les traitements anti-HER2. La FEVG doit être évaluée avant l'instauration du traitement par Enhertu puis à intervalles réguliers pendant le traitement si le tableau clinique le justifie. Le traitement doit être interrompu en cas de diminution de la FEVG. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement en cas de confirmation de FEVG < 40 % ou de diminution absolue > 20 % par rapport à la valeur initiale. Enhertu n'a pas été étudié chez les patients ayant une FEVG inférieure à 50 % avant l'instauration du traitement. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été observés avec les traitements anti-HER2. La FEVG doit être évaluée avant l'instauration du traitement par Enhertu puis à intervalles réguliers pendant le traitement si le tableau clinique le justifie. Le traitement doit être interrompu en cas de diminution de la FEVG. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement en cas de confirmation de FEVG < 40% ou de diminution absolue > 20% par rapport à la valeur initiale. Enhertu n'a pas été étudié chez les patients ayant une FEVG inférieure à 50% avant l'instauration du traitement. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Les effets indésirables les plus fréquents étaient: nausées (74.3 %), fatigue (57.4 %), vomissements (42.2 %), diminution de l'appétit (41.1 %), anémie (38.5 %), neutropénie (37.9 %), alopécie (37.7 %), constipation (33.5 %), diarrhée (31.8 %), thrombopénie (27.0 %), leucopénie (26.3 %), augmentation des transaminases (26.3 %) et douleurs musculosquelettiques (23.6 %).
• -·Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient: pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire (4.8 %), pneumonie (2.5 %), diminution de l'appétit (1.8 %), vomissements (1.6 %), nausées (1.3 %) et anémie (1.3 %).
• -·Les effets indésirables de grade 3 ou 4 des critères communs de terminologie pour les effets indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.5.0) les plus fréquents étaient: neutropénie (21.1 %), anémie (14.8 %), leucopénie (9.0 %), fatigue (8.1 %), thrombopénie (7.4 %), lymphopénie (5.9 %), nausées (5.7 %), augmentation des transaminases (4.3 %), diminution de l'appétit (4.2 %), hypokaliémie (3.8 %), vomissements (2.3 %), pneumonie (2.3 %), neutropénie fébrile (1.9 %), diarrhée (1.9 %), PID/pneumopathie inflammatoire (1.3%), dyspnée (1.3 %), perte de poids (1.1 %), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (1.1 %), et diminution de la fraction d'éjection (1.1 %).Des effets indésirables de grade 5, dont également des PID (1.6 %), sont survenus chez 2.0 % des patients.
• -·Des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 35.2 % des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'interruption du traitement étaient: neutropénie (13.8 %), anémie (5.6 %), fatigue (5.0 %), leucopénie (3.8 %), infection des voies respiratoires supérieures (3.0 %), PID (3.1 %), pneumonie (2.7 %), thrombopénie (2.7 %) et diminution de l'appétit (2.0 %). Des réductions de dose ont été rapportées chez 24.7 % des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de dose étaient: nausées (5.5 %), fatigue (6.8 %), neutropénie (4.2 %), diminution de l'appétit (2.9 %) et thrombopénie (2.5 %). Le traitement par Enhertu a été arrêté en raison d'un effet indésirable chez 14.6 % des patients. La PID/pneumopathie inflammatoire était l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement (10.4 %).
• +·Les effets indésirables les plus fréquents étaient: nausées (74.3%), fatigue (57.4%), vomissements (42.2%), diminution de l'appétit (41.1%), anémie (38.5%), neutropénie (37.9%), alopécie (37.7%), constipation (33.5%), diarrhée (31.8%), thrombopénie (27.0%), leucopénie (26.3%), augmentation des transaminases (26.3%) et douleurs musculosquelettiques (23.6%).
• +·Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient: pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire (4.8%), pneumonie (2.5%), diminution de l'appétit (1.8%), vomissements (1.6%), nausées (1.3%) et anémie (1.3%).
• +·Les effets indésirables de grade 3 ou 4 des critères communs de terminologie pour les effets indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.5.0) les plus fréquents étaient: neutropénie (21.1%), anémie (14.8%), leucopénie (9.0%), fatigue (8.1%), thrombopénie (7.4%), lymphopénie (5.9%), nausées (5.7%), augmentation des transaminases (4.3%), diminution de l'appétit (4.2%), hypokaliémie (3.8%), vomissements (2.3%), pneumonie (2.3%), neutropénie fébrile (1.9%), diarrhée (1.9%), PID/pneumopathie inflammatoire (1.3%), dyspnée (1.3%), perte de poids (1.1%), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (1.1%), et diminution de la fraction d'éjection (1.1%).Des effets indésirables de grade 5, dont également des PID (1.6%), sont survenus chez 2.0% des patients.
• +·Des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 35.2% des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'interruption du traitement étaient: neutropénie (13.8%), anémie (5.6%), fatigue (5.0%), leucopénie (3.8%), infection des voies respiratoires supérieures (3.0%), PID (3.1%), pneumonie (2.7%), thrombopénie (2.7%) et diminution de l'appétit (2.0%). Des réductions de dose ont été rapportées chez 24.7% des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de dose étaient: nausées (5.5%), fatigue (6.8%), neutropénie (4.2%), diminution de l'appétit (2.9%) et thrombopénie (2.5%). Le traitement par Enhertu a été arrêté en raison d'un effet indésirable chez 14.6% des patients. La PID/pneumopathie inflammatoire était l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement (10.4%).
• -Les effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu au moins une dose d'Enhertu dans les études cliniques sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1'000, < 1/100), rare (≥1/10'000, < 1/1'000), très rare (< 1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu au moins une dose d'Enhertu dans les études cliniques sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1'000, < 1/100), rare (≥ 1/10'000, < 1/1'000), très rare (< 1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• -Dans les études cliniques portant sur différents types de tumeur (n = 1590), une PID est survenue chez 14.3 % des patients traités par une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou par une dose supérieure. Dans la majorité des cas, la PID était de grade 1 (3.7 %) et de grade 2 (7.7 %). 1.2 % des cas étaient de grade 3 et 0.1 % de grade 4. Des événements de grade 5 sont survenus chez 1.6 % des patients. Un patient souffrait d'une PID préexistante qui s'est aggravée après le traitement et a évolué en PID de grade 5. Le délai médian d'apparition était de 5.4 mois (plage: -0.5 à 23.3).
• -Dans les études cliniques incluant des patients traités par Enhertu 5.4 mg/kg pour un cancer du sein, il a été observé une incidence plus élevée de PID chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (27.7 %) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (10.5 %).
• +Dans les études cliniques portant sur différents types de tumeur (n = 1590), une PID est survenue chez 14.3% des patients traités par une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou par une dose supérieure. Dans la majorité des cas, la PID était de grade 1 (3.7%) et de grade 2 (7.7%). 1.2% des cas étaient de grade 3 et 0.1% de grade 4. Des événements de grade 5 sont survenus chez 1.6% des patients. Un patient souffrait d'une PID préexistante qui s'est aggravée après le traitement et a évolué en PID de grade 5. Le délai médian d'apparition était de 5.4 mois (plage: -0.5 à 23.3).
• +Dans les études cliniques incluant des patients traités par Enhertu 5.4 mg/kg pour un cancer du sein, il a été observé une incidence plus élevée de PID chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (27.7%) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (10.5%).
• -Dans les études cliniques (n = 1590) portant sur différents types de tumeur, une diminution du nombre de neutrophiles a été rapportée chez 37.9 % des patients traités par une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou par une dose supérieure, et les événements étaient de grade 3 ou 4 chez 21.1.0 % des patients. Le délai médian d'apparition était de 22 jours (plage: 1 jour à 24.8 mois) et la durée médiane du premier événement était de 15 jours (plage: 1 jour à 17.2 mois). Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 2.0 % des patients (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques (n = 1590) portant sur différents types de tumeur, une diminution du nombre de neutrophiles a été rapportée chez 37.9% des patients traités par une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou par une dose supérieure, et les événements étaient de grade 3 ou 4 chez 21.1% des patients. Le délai médian d'apparition était de 22 jours (plage: 1 jour à 24.8 mois) et la durée médiane du premier événement était de 15 jours (plage: 1 jour à 17.2 mois). Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 2.0% des patients (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Sur les 1590 patients présentant différents types de tumeurs recevant dans le cadre des études cliniques une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou une dose supérieure, une diminution de la FEVG dont 34 (2.1 %) étaient de grade 2 et 8 (0.5 %) de grade 3, a été rapportée chez 47 patients (3.0 %). La fréquence observée de diminution de la FEVG sur la base des paramètres paracliniques (échocardiographie ou ventriculographie isotopique) était de 227/1590 cas (15.6 %) de grade 2 et de 14/1590 (1.0 %) de grade 3. Enhertu n'a pas été étudié chez les patients ayant une FEVG inférieure à 50 % avant l'instauration du traitement.
• +Sur les 1590 patients présentant différents types de tumeurs recevant dans le cadre des études cliniques une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou une dose supérieure, une diminution de la FEVG dont 34 (2.1%) étaient de grade 2 et 8 (0.5%) de grade 3, a été rapportée chez 47 patients (3.0%). La fréquence observée de diminution de la FEVG sur la base des paramètres paracliniques (échocardiographie ou ventriculographie isotopique) était de 227/1590 cas (15.6%) de grade 2 et de 14/1590 (1.0%) de grade 3. Enhertu n'a pas été étudié chez les patients ayant une FEVG inférieure à 50% avant l'instauration du traitement.
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité. Le dosage des anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité des tests. Le taux de positivité des anticorps détectés dépend d'un nombre important de facteurs; par conséquent, une comparaison des taux avec ceux d'autres traitements peut être trompeuse. Pour l'ensemble des doses testées dans les études cliniques, 2.0 % des patients évaluables (34/1668) avaient développé des anticorps contre le trastuzumab déruxtécan après le traitement par Enhertu.
• -L'incidence d'anticorps neutralisants dirigés contre le trastuzumab déruxtécan apparus sous traitement était de 0.1 % (1/1668). En raison du nombre limité de patients testés positifs aux AAM, l'effet des AAM sur la sécurité et l'efficacité d'Enhertu est inconnu.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité. Le dosage des anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité des tests. Le taux de positivité des anticorps détectés dépend d'un nombre important de facteurs; par conséquent, une comparaison des taux avec ceux d'autres traitements peut être trompeuse. Pour l'ensemble des doses testées dans les études cliniques, 2.0% des patients évaluables (34/1668) avaient développé des anticorps contre le trastuzumab déruxtécan après le traitement par Enhertu.
• +L'incidence d'anticorps neutralisants dirigés contre le trastuzumab déruxtécan apparus sous traitement était de 0.1% (1/1668). En raison du nombre limité de patients testés positifs aux AAM, l'effet des AAM sur la sécurité et l'efficacité d'Enhertu est inconnu.
• -Sur les 1590 patients, présentant différents types de tumeurs, traités dans les études cliniques par une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou par une dose supérieure, 30.3 % étaient âgés de 65 ans et plus et 5.3 % étaient âgés de 75 ans et plus. L'incidence des effets secondaires de grade 3 à 4 était comparable chez les patients de 65 ans et plus (55.1 %) et chez les patients plus jeunes (48.9 %).
• +Sur les 1590 patients, présentant différents types de tumeurs, traités dans les études cliniques par une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou par une dose supérieure, 30.3% étaient âgés de 65 ans et plus et 5.3% étaient âgés de 75 ans et plus. L'incidence des effets secondaires de grade 3 à 4 était comparable chez les patients de 65 ans et plus (55.1%) et chez les patients plus jeunes (48.9%).
• -L'utilisation de plusieurs doses de trastuzumab déruxtécan (6.4 mg/kg toutes les 3 semaines) au cours d'une étude en ouvert en un seul bras menée chez 51 patients présentant un cancer du sein métastatique avec expression du gène HER2 n'a pas montré d'effet cliniquement significatif (c.-à-d. >20 ms) sur l'intervalle QTc.
• -Dans l'étude DESTINY-Breast04, un allongement de QTcF de >30 ms par rapport à la valeur initiale a été observé chez 21.6 % des patients, un allongement de QTcF de >60 ms par rapport à la valeur initiale chez 5.7 % des patients et une mesure de >500 ms chez 1.9 % des patients.
• +L'utilisation de plusieurs doses de trastuzumab déruxtécan (6.4 mg/kg toutes les 3 semaines) au cours d'une étude en ouvert en un seul bras menée chez 51 patients présentant un cancer du sein métastatique avec expression du gène HER2 n'a pas montré d'effet cliniquement significatif (c.-à-d. > 20 ms) sur l'intervalle QTc.
• +Dans l'étude DESTINY-Breast04, un allongement de QTcF de > 30 ms par rapport à la valeur initiale a été observé chez 21.6% des patients, un allongement de QTcF de > 60 ms par rapport à la valeur initiale chez 5.7% des patients et une mesure de > 500 ms chez 1.9% des patients.
• -Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative, les patients présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) ≥2 et les patients ayant reçu un traitement antérieur par un anticorps conjugué anti HER2 pour la maladie métastatique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5.4 mg/kg (N = 261) ou le trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg (N = 263) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d'un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d'antécédents d'un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative, les patients présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) ≥ 2 et les patients ayant reçu un traitement antérieur par un anticorps conjugué anti HER2 pour la maladie métastatique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5.4 mg/kg (n = 261) ou le trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg (n = 263) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d'un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d'antécédents d'un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable.
• -Les caractéristiques démographiques des patients étaient équilibrées entre les bras de traitement. Chez les 524 patients randomisés, les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (plage: 20 à 83 ans), 65 ans et plus (20.2 %), 75 ans et plus (3.1 %), femmes (99.6 %), asiatiques (59.9 %), blancs (27.3 %), noirs ou afro-américains (3.6 %), indice de performance ECOG de 0 (62.8 %) ou de 1 (36.8 %), statut des récepteurs hormonaux (positif: 51.9 %), présence d'un envahissement viscéral (73.3 %), antécédents de métastases cérébrales (21.8 %) et administration antérieure d'une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (48.3 %). Le pourcentage de patients préalablement traités par pertuzumab était de 61.1 %. Le pourcentage de patients qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour la maladie métastatique était de 9.5 % et 6.7 % des patients avaient reçu exactement une ligne de traitement anti-HER2 destinée à un traitement néoadjuvant ou adjuvant et présentaient une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement (12 mois pour le pertuzumab).
• -Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP basée sur 245 événements (73 % du nombre total d'événements prévu pour l'analyse finale), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP déterminée par RCIA chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant le trastuzumab emtansine.
• +Les caractéristiques démographiques des patients étaient équilibrées entre les bras de traitement. Chez les 524 patients randomisés, les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (plage: 20 à 83 ans), 65 ans et plus (20.2%), 75 ans et plus (3.1%), femmes (99.6%), asiatiques (59.9%), blancs (27.3%), noirs ou afro-américains (3.6%), indice de performance ECOG de 0 (62.8%) ou de 1 (36.8%), statut des récepteurs hormonaux (positif: 51.9%), présence d'un envahissement viscéral (73.3%), antécédents de métastases cérébrales (21.8%) et administration antérieure d'une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (48.3%). Le pourcentage de patients préalablement traités par pertuzumab était de 61.1%. Le pourcentage de patients qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour la maladie métastatique était de 9.5% et 6.7% des patients avaient reçu exactement une ligne de traitement anti-HER2 destinée à un traitement néoadjuvant ou adjuvant et présentaient une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement (12 mois pour le pertuzumab).
• +Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP basée sur 245 événements (73% du nombre total d'événements prévu pour l'analyse finale), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP déterminée par RCIA chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant le trastuzumab emtansine.
• -Critère d'efficacité Enhertu N = 261 Trastuzumab emtansine N = 263
• +Critère d'efficacité Enhertu n = 261 Trastuzumab emtansine n = 263
• -Médiane, mois (IC à 95 %) NA (18.5, NE) 6.8 (5.6, 8.2)
• -Risque relatif (IC à 95 %) 0.28 (0.22–0.37)
• +Médiane, mois (IC à 95%) NA (18.5, NE) 6.8 (5.6, 8.2)
• +Risque relatif (IC à 95%) 0.28 (0.22–0.37)
• -Les données concernant la survie globale ne sont pas encore arrivées à maturité. Il y a eu 33 décès (12.6 %) dans le bras Enhertu et 53 décès (20.2 %) dans le bras trastuzumab emtansine jusqu'à la date butoir des données (21.05.2021). La SG médiane n'a pu être calculée dans aucun des bras de traitement.
• +Les données concernant la survie globale ne sont pas encore arrivées à maturité. Il y a eu 33 décès (12.6%) dans le bras Enhertu et 53 décès (20.2%) dans le bras trastuzumab emtansine jusqu'à la date butoir des données (21.05.2021). La SG médiane n'a pu être calculée dans aucun des bras de traitement.
• -L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast01, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras, menée chez des patientes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable et/ou métastatique qui avaient reçu préalablement au moins deux lignes de traitement comportant un agent anti-HER2, dont le trastuzumab emtansine (100 %), le trastuzumab (100 %) et le pertuzumab (65.8 %). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patientes ayant des antécédents de PID ou présentant une PID lors de la sélection, les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patientes présentant des métastases cérébrales cliniquement instables étaient exclues de l'étude. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 5.4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée selon les critères RECIST v1.1 dans la population en intention de traiter, évaluée par revue centralisée indépendante. Le critère d'efficacité secondaire de l'efficacité était la durée de la réponse (DR) et la survie sans progression (SSP).
• -Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des 184 patientes incluses dans l'étude DESTINY-Breast01 étaient: âge médian de 55 ans (plage: 28 à 96 ans), femmes (100 %), blanches (54.9 %), asiatiques (38.0 %), noires ou afroaméricaines (2.2 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (55.4 %) ou de 1 (44.0 %), statut des récepteurs hormonaux (positif: 52.7 %), présence d'un envahissement viscéral (91.8 %), médian de traitements antérieurs de la maladie métastatique: 5 (plage: 2 à 17), traitement préalable par pertuzumab (65.8 %), somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm: 42.4 %, ≥5 cm: 50.0 %).
• +L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast01, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras, menée chez des patientes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable et/ou métastatique qui avaient reçu préalablement au moins deux lignes de traitement comportant un agent anti-HER2, dont le trastuzumab emtansine (100%), le trastuzumab (100%) et le pertuzumab (65.8%). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patientes ayant des antécédents de PID ou présentant une PID lors de la sélection, les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patientes présentant des métastases cérébrales cliniquement instables étaient exclues de l'étude. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 5.4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée selon les critères RECIST v1.1 dans la population en intention de traiter, évaluée par revue centralisée indépendante. Le critère d'efficacité secondaire de l'efficacité était la durée de la réponse (DR) et la survie sans progression (SSP).
• +Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des 184 patientes incluses dans l'étude DESTINY-Breast01 étaient: âge médian de 55 ans (plage: 28 à 96 ans), femmes (100%), blanches (54.9%), asiatiques (38.0%), noires ou afroaméricaines (2.2%), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (55.4%) ou de 1 (44.0%), statut des récepteurs hormonaux (positif: 52.7%), présence d'un envahissement viscéral (91.8%), médian de traitements antérieurs de la maladie métastatique: 5 (plage: 2 à 17), traitement préalable par pertuzumab (65.8%), somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm: 42.4%, ≥ 5 cm: 50.0%).
• - DESTINY-Breast01 N = 184
• -Taux de réponse objective confirmée (IC à 95 %) 61.4 % (54.0, 68.5)
• -Réponse complète (RC) 6.5 %
• -Réponse partielle (RP) 54.9 %
• + DESTINY-Breast01 n = 184
• +Taux de réponse objective confirmée (IC à 95%) 61.4% (54.0, 68.5)
• +Réponse complète (RC) 6.5%
• +Réponse partielle (RP) 54.9%
• -Médiane, mois (IC à 95 %) 20.8 (15.0, NA)
• -% de patients avec durée de la réponse ≥6 mois (IC à 95 %) § 81.5 % (72.2, 88.0)
• -IC à 95 % du TRO calculé selon la méthode de Clopper-Pearson IC = intervalle de confiance IC à 95 % calculés selon la méthode de Brookmeyer-Crowley ‡Inclut 73 patients dont les données ont été censurées §Selon une estimation de Kaplan-Meier NE = non atteinte
• +Médiane, mois (IC à 95%) 20.8 (15.0, NA)
• +% de patients avec durée de la réponse ≥ 6 mois (IC à 95%) § 81.5% (72.2, 88.0)
• +IC à 95% du TRO calculé selon la méthode de Clopper-Pearson IC = intervalle de confiance IC à 95% calculés selon la méthode de Brookmeyer-Crowley ‡Inclut 73 patients dont les données ont été censurées §Selon une estimation de Kaplan-Meier NA = non atteinte
• -L'efficacité d'Enhertu a été évaluée dans l'étude DESTINY-Breast04, une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, menée chez 557 patients adultes présentant un cancer du sein HER2 faible (HER2 low) non résécable ou métastatique. L'étude comportait deux cohortes: 494 patients avec un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) et 63 patients avec un statut négatif pour les récepteurs hormonaux (RH-). L'expression faible d'HER2 était définie comme un score 1+ par immunohistochimie (IHC) ou un score 2+ par immunohistochimie (IHC)/statut négatif par hybridation in situ (HIS), déterminé par un laboratoire central à l'aide de l'anticorps anti-HER2/neu (4B5) PATHWAY/VENTANA et, le cas échéant, par double hybridation in situ (HIS) à l'aide du kit INFORM HER2 Dual ISH Assay. Les patients devaient avoir reçu une chimiothérapie au stade métastatique ou avoir présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Les patients ayant un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) devaient avoir reçu au moins une hormonothérapie et être inéligibles à une autre hormonothérapie. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5.4 mg/kg (N = 373) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie choisie par le médecin (N = 184, éribuline 51.1 %, capécitabine 20.1 %, gemcitabine 10.3 %, nab-paclitaxel 10.3 % ou paclitaxel 8.2 %). La randomisation était stratifiée en fonction du statut HER2 déterminé par immunohistochimie (IHC) sur des échantillons de tissu tumoral (score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), du nombre de lignes de chimiothérapie antérieures au stade métastatique (1 ou 2) et du statut des récepteurs hormonaux (RH)/du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (RH+ avec traitement anti-CDK4/6 antérieur, RH+ sans traitement anti-CDK4/6 antérieur ou RH-). Le traitement était administré jusqu'à la survenue des événements suivants: progression de la maladie, décès du patient, retrait du consentement ou toxicité inacceptable. Les patients présentant une FEVG ≥50 % ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents connus de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire avérée ou présumée au moment de la sélection et les patients présentant une atteinte pulmonaire cliniquement sévère en raison de pneumopathies survenues entretemps ont été exclus de l'étude. Les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative, y compris un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 470 ms chez les femmes ou > 450 ms chez les hommes, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques ou les patients ayant un indice de performance ECOG > 1 ont été également exclus.
• +L'efficacité d'Enhertu a été évaluée dans l'étude DESTINY-Breast04, une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, menée chez 557 patients adultes présentant un cancer du sein HER2 faible (HER2 low) non résécable ou métastatique. L'étude comportait deux cohortes: 494 patients avec un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) et 63 patients avec un statut négatif pour les récepteurs hormonaux (RH-). L'expression faible d'HER2 était définie comme un score 1+ par immunohistochimie (IHC) ou un score 2+ par immunohistochimie (IHC)/statut négatif par hybridation in situ (HIS), déterminé par un laboratoire central à l'aide de l'anticorps anti-HER2/neu (4B5) PATHWAY/VENTANA et, le cas échéant, par double hybridation in situ (HIS) à l'aide du kit INFORM HER2 Dual ISH Assay. Les patients devaient avoir reçu une chimiothérapie au stade métastatique ou avoir présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Les patients ayant un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) devaient avoir reçu au moins une hormonothérapie et être inéligibles à une autre hormonothérapie. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie choisie par le médecin (n = 184, éribuline 51.1%, capécitabine 20.1%, gemcitabine 10.3%, nab-paclitaxel 10.3% ou paclitaxel 8.2%). La randomisation était stratifiée en fonction du statut HER2 déterminé par immunohistochimie (IHC) sur des échantillons de tissu tumoral (score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), du nombre de lignes de chimiothérapie antérieures au stade métastatique (1 ou 2) et du statut des récepteurs hormonaux (RH)/du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (RH+ avec traitement anti-CDK4/6 antérieur, RH+ sans traitement anti-CDK4/6 antérieur ou RH-). Le traitement était administré jusqu'à la survenue des événements suivants: progression de la maladie, décès du patient, retrait du consentement ou toxicité inacceptable. Les patients présentant une FEVG ≥ 50% ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents connus de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire avérée ou présumée au moment de la sélection et les patients présentant une atteinte pulmonaire cliniquement sévère en raison de pneumopathies survenues entretemps ont été exclus de l'étude. Les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative, y compris un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 470 ms chez les femmes ou > 450 ms chez les hommes, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques ou les patients ayant un indice de performance ECOG > 1 ont été également exclus.
• -Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients étaient comparables dans les deux bras de traitement. Chez les 557 patients randomisés, l'âge médian était de 57 ans (plage: 28 à 81 ans), 23.5 % étaient âgés de 65 ans et plus, 4.1 % étaient âgés de 75 ans et plus, 99.6 % étaient des femmes et 0.4 % étaient des hommes, 47.9 % étaient blancs, 40.0 % étaient asiatiques et 1.8 % étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (54.8 %) ou 1 (45.2 %) à l'inclusion, 57.6 % avaient un score 1+ par immunohistochimie (IHC), 42.4 % un score 2+ par immunohistochimie (IHC)/statut négatif par hybridation in situ (HIS), 69.8 % présentaient des métastases hépatiques, 32.9 % des métastases pulmonaires et 5.7 % des métastases cérébrales. Au stade métastatique, les patients avaient reçu un nombre médian de 3 lignes de traitement systémique antérieures (plage: 1 à 9), 57.6 % des patients ayant reçu un protocole de chimiothérapie antérieur et 40.9 % des patients en ayant reçu deux et 3.9 % des patients présentaient une progression rapide de la maladie («early progressors», progression en situation néo/adjuvante). Chez les patients ayant un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+), le nombre médian de lignes d'hormonothérapie antérieures étaient de 2 (plage: 0 à 9) et 70 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6.
• +Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients étaient comparables dans les deux bras de traitement. Chez les 557 patients randomisés, l'âge médian était de 57 ans (plage: 28 à 81 ans), 23.5% étaient âgés de 65 ans et plus, 4.1% étaient âgés de 75 ans et plus, 99.6% étaient des femmes et 0.4% étaient des hommes, 47.9% étaient blancs, 40.0% étaient asiatiques et 1.8% étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (54.8%) ou 1 (45.2%) à l'inclusion, 57.6% avaient un score 1+ par immunohistochimie (IHC), 42.4% un score 2+ par immunohistochimie (IHC)/statut négatif par hybridation in situ (HIS), 69.8% présentaient des métastases hépatiques, 32.9% des métastases pulmonaires et 5.7% des métastases cérébrales. Au stade métastatique, les patients avaient reçu un nombre médian de 3 lignes de traitement systémique antérieures (plage: 1 à 9), 57.6% des patients ayant reçu un protocole de chimiothérapie antérieur et 40.9% des patients en ayant reçu deux et 3.9% des patients présentaient une progression rapide de la maladie («early progressors», progression en situation néo/adjuvante). Chez les patients ayant un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+), le nombre médian de lignes d'hormonothérapie antérieures étaient de 2 (plage: 0 à 9) et 70% des patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6.
• -Enhertu (N = 331) Chimiothérapie (N = 163)
• +Enhertu (n = 331) Chimiothérapie (n = 163)
• -Médiane, mois (IC à 95 %) 23.9 (20.8, 24.8) 17.5 (15.2, 22.4)
• -Hazard ratio (IC à 95 %) 0.64 (0.48, 0.86)
• +Médiane, mois (IC à 95%) 23.9 (20.8, 24.8) 17.5 (15.2, 22.4)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0.64 (0.48, 0.86)
• -Médiane, mois (IC à 95 %) 10.1 (9.5, 11.5) 5.4 (4.4, 7.1)
• -Hazard ratio (IC à 95 %) 0.51 (0.40, 0.64)
• +Médiane, mois (IC à 95%) 10.1 (9.5, 11.5) 5.4 (4.4, 7.1)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0.51 (0.40, 0.64)
• -Les résultats étaient homogènes dans la cohorte RH négatif et dans la cohorte RH positif. Dans l'échantillon complet d'analyse (FAS), la survie globale (SG) médiane était de 23.4 mois (IC à 95 %: 20.0, 24.8) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu contre 16.8 mois (IC à 95 %: 14.5, 20.0) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,64 (IC à 95 %: 0.49, 0.84). La SSP médiane était de 9.9 mois (IC à 95 %: 9.0; 11.3) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et de 5.1 mois (IC à 95 %: 4.2; 6.8) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0.50 (IC à 95 %: 0.40, 0.63).
• +Les résultats étaient homogènes dans la cohorte RH négatif et dans la cohorte RH positif. Dans l'échantillon complet d'analyse (FAS), la survie globale (SG) médiane était de 23.4 mois (IC à 95%: 20.0, 24.8) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu contre 16.8 mois (IC à 95%: 14.5, 20.0) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,64 (IC à 95%: 0.49, 0.84). La SSP médiane était de 9.9 mois (IC à 95%: 9.0, 11.3) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et de 5.1 mois (IC à 95%: 4.2; 6.8) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0.50 (IC à 95%: 0.40, 0.63).
• -Selon des analyses pharmacocinétiques de population, chez des patients présentant un cancer du sein métastatique, à la dose recommandée de trastuzumab déruxtécan, la moyenne géométrique (coefficient de variation [CV]%) de la Cmax du trastuzumab déruxtécan et du DXd était respectivement de 133 µg/ml (19 %) et 4.7 ng/ml (43 %), et l'ASC du trastuzumab déruxtécan et du DXd était respectivement de 780 µg·jour/ml (27 %) et 29 ng·jour/ml (42 %).
• -Une accumulation modérée (environ 35 % au cycle 3 par rapport au cycle 1) de trastuzumab déruxtécan a été observée.
• +Selon des analyses pharmacocinétiques de population, chez des patients présentant un cancer du sein métastatique, à la dose recommandée de trastuzumab déruxtécan, la moyenne géométrique (coefficient de variation [CV]%) de la Cmax du trastuzumab déruxtécan et du DXd était respectivement de 133 µg/ml (19%) et 4.7 ng/ml (43%), et l'ASC du trastuzumab déruxtécan et du DXd était respectivement de 780 µg·jour/ml (27%) et 29 ng·jour/ml (42%).
• +Une accumulation modérée (environ 35% au cycle 3 par rapport au cycle 1) de trastuzumab déruxtécan a été observée.
• -In vitro, le taux moyen de liaison du DXd aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97 %.
• +In vitro, le taux moyen de liaison du DXd aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%.
• -Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le groupe ethnique, l'ethnicité, le sexe et le poids corporel (27.3-125.4 kg) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au trastuzumab déruxtécan ou au DXd libéré.
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le groupe ethnique, l'ethnicité, le sexe et le poids corporel (27.3 - 125.4 kg) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au trastuzumab déruxtécan ou au DXd libéré.
• -Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale. Selon l'analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et <90 ml/min) ou modérée (ClCr ≥30 et <60 ml/min) (estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), la pharmacocinétique du DXd libéré n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min).
• +Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale. Selon l'analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 60 et < 90 ml/min) ou modérée (ClCr ≥ 30 et < 60 ml/min) (estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), la pharmacocinétique du DXd libéré n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 ml/min).
• -Dans une étude de toxicité en administration répétée d'une durée de six semaines, des doses allant jusqu'à 197 mg/kg de trastuzumab déruxtécan ont été administrées une fois toutes les trois semaines à des rats. Des toxicités ont été observées au niveau de l'intestin, des organes lymphatiques/hématopoïétiques (thymus, ganglions lymphatiques, moelle osseuse), des reins, de la peau, des testicules et des incisives. Toutes les modifications observées, à l'exception de celles au niveau des reins, des testicules et des incisives, étaient réversibles après une phase de récupération de neuf semaines. La dose provoquant une forte toxicité chez 10 % des rats (STD10) a été établie à >197 mg/kg (soit environ 31 fois la dose clinique de 5.4 mg/kg sur la base de l'ASC). Dans une étude de toxicité en administration répétée d'une durée de trois mois, des doses de 3, 10 et 30 mg/kg de trastuzumab déruxtécan ont été administrées une fois toutes les trois semaines à des singes. Des toxicités ont été observées au niveau de l'intestin, des testicules, de la peau, de la moelle osseuse, des reins et des poumons. À la dose maximale (30 mg/kg), une toxicité pulmonaire a été observée, qui était caractérisée sur le plan histopathologique par une agrégation de macrophages alvéolaires spumeux et d'alvéoles focales et/ou d'inflammations interstitielles. Elle était réversible après une phase de récupération de trois mois. La dose maximale sans toxicité élevée a été établie à 30 mg/kg (soit environ 7 fois la dose clinique de 5.4 mg/kg sur la base de l'ASC). Les modifications observées dans les autres organes, à l'exception de la peau et des reins, ont également montré une réversibilité ou une tendance à la réversibilité au terme de la phase de récupération de trois mois.
• +Dans une étude de toxicité en administration répétée d'une durée de six semaines, des doses allant jusqu'à 197 mg/kg de trastuzumab déruxtécan ont été administrées une fois toutes les trois semaines à des rats. Des toxicités ont été observées au niveau de l'intestin, des organes lymphatiques/hématopoïétiques (thymus, ganglions lymphatiques, moelle osseuse), des reins, de la peau, des testicules et des incisives. Toutes les modifications observées, à l'exception de celles au niveau des reins, des testicules et des incisives, étaient réversibles après une phase de récupération de neuf semaines. La dose provoquant une forte toxicité chez 10% des rats (STD10) a été établie à > 197 mg/kg (soit environ 31 fois la dose clinique de 5.4 mg/kg sur la base de l'ASC). Dans une étude de toxicité en administration répétée d'une durée de trois mois, des doses de 3, 10 et 30 mg/kg de trastuzumab déruxtécan ont été administrées une fois toutes les trois semaines à des singes. Des toxicités ont été observées au niveau de l'intestin, des testicules, de la peau, de la moelle osseuse, des reins et des poumons. À la dose maximale (30 mg/kg), une toxicité pulmonaire a été observée, qui était caractérisée sur le plan histopathologique par une agrégation de macrophages alvéolaires spumeux et d'alvéoles focales et/ou d'inflammations interstitielles. Elle était réversible après une phase de récupération de trois mois. La dose maximale sans toxicité élevée a été établie à 30 mg/kg (soit environ 7 fois la dose clinique de 5.4 mg/kg sur la base de l'ASC). Les modifications observées dans les autres organes, à l'exception de la peau et des reins, ont également montré une réversibilité ou une tendance à la réversibilité au terme de la phase de récupération de trois mois.
• -Jusqu'à la reconstitution: Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Jusqu'à la reconstitution: Conserver au réfrigérateur (2 - 8 °C).
• -·Examiner la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser si la solution contient des particules visibles ou si elle est trouble ou présente une coloration anormale.
• -·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver les flacons contenant la solution d'Enhertu reconstituée au réfrigérateur entre 2-8 °C à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum à compter du moment de la reconstitution. Ne pas congeler.
• +·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver les flacons contenant la solution d'Enhertu reconstituée au réfrigérateur entre 2 - 8 °C à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum à compter du moment de la reconstitution. Ne pas congeler.
• -·Diluer le volume calculé de solution d'Enhertu reconstituée dans une poche à perfusion contenant 100 ml de solution de glucose à 5 %. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium (voir la rubrique «Remarques particulières», «Incompatibilités»). L'utilisation de poches à perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine (copolymère d'éthylène et de polypropylène) est recommandée.
• +·Prélever la quantité calculée du ou des flacons à l'aide d'une seringue stérile. Examiner la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser si la solution contient des particules visibles ou si elle est trouble ou présente une coloration anormale.
• +·Diluer le volume calculé de solution d'Enhertu reconstituée dans une poche à perfusion contenant 100 ml de solution de glucose à 5%. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium (voir la rubrique «Remarques particulières», «Incompatibilités»). L'utilisation de poches à perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine (copolymère d'éthylène et de polypropylène) est recommandée.
• -·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver à température ambiante pendant 4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur entre 2-8 °C pendant 24 heures au maximum, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
• +·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver à température ambiante pendant 4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur entre 2 - 8 °C pendant 24 heures au maximum, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
• -·Si la solution pour perfusion préparée a été conservée au réfrigérateur (2-8 °C), il est recommandé de la laisser s'équilibrer à température ambiante à l'abri de la lumière avant l'administration.
• +·Si la solution pour perfusion préparée a été conservée au réfrigérateur (2 - 8 °C), il est recommandé de la laisser s'équilibrer à température ambiante à l'abri de la lumière avant l'administration.
• -Février 2023
• +Mars 2023