• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Trastuzumabum deruxtecanum besteht aus einem Antikörper (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie), der via einen Linker mit dem Topoisomerase I Inhibitor DXd konjugiert ist.
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Trastuzumabum deruxtecanum est composé d'un d'anticorps (produit dans des cellules d'ovaire de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant), qui est conjugué au DXd, un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison.
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime, einschliesslich Trastuzumab, erhalten haben und eine Krankheitsprogression während oder nach Therapie mit Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) hatten.
• -Dosierung/Anwendung
• -Enhertu sollte von einem Arzt verordnet und unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat. Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel Enhertu (Trastuzumab-Deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab-Emtansin.
• -Enhertu darf nicht durch Trastuzumab oder Trastuzumab-Emtansin ersetzt werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• -Die Initialdosis soll als 90-minütige intravenöse Infusion gegeben werden. Wenn die vorausgegangene Infusion gut vertragen wurde, können die nachfolgenden Dosen von Enhertu als 30-minütige Infusionen gegeben werden.
• -Wenn der Patient infusionsbedingte Symptome zeigt, sollte die Infusionsgeschwindigkeit von Enhertu gesenkt oder die Infusion unterbrochen werden. Bei schweren Reaktionen auf die Infusion ist Enhertu dauerhaft abzusetzen.
• -Antiemetika können entsprechend der lokalen medizinischen Praxis je nach Verträglichkeit zur Prophylaxe oder Behandlung eingesetzt werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosisanpassungen
• -Das Management von Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Enhertu erfordern, wie es die in Tabelle 1 und 2 zusammengestellten Leitlinien zeigen.
• -Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von Enhertu nicht wieder erhöht werden.
• -Tabelle 1: Dosisreduktionsschema
• -Dosisreduktionsschema (Die Initialdosis ist 5.4 mg/kg) Anzuwendende Dosis
• -Erste Dosisreduktion 4.4 mg/kg
• -Zweite Dosisreduktion 3.2 mg/kg
• -Bedarf für eine weitere Dosisreduktion Behandlungsabbruch
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Enhertu en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitement anti-HER2, y compris du trastuzumab, et présentaient une progression de la maladie pendant ou après le traitement par trastuzumab emtansine (T-DM1).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Enhertu doit être prescrit par un médecin et administré sous la surveillance d'un professionnel de santé expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
• +Enhertu ne doit pas être remplacé par le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
• +Posologie
• +La dose recommandée d'Enhertu est de 5.4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes d'Enhertu peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.
• +Le débit de perfusion doit être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient présente des symptômes liés à la perfusion. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement en cas de réactions sévères à la perfusion.
• +En fonction de la tolérance du patient, des antiémétiques peuvent être administrés à titre préventif ou curatif conformément à la pratique locale.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Ajustements de la posologie
• +La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par Enhertu, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement conformément aux recommandations présentées dans les tableaux 1 et 2.
• +La dose d'Enhertu ne doit pas être réaugmentée après qu'une réduction de dose a été effectuée.
• +Tableau 1: Schéma de réduction de dose
• +Schéma de réduction de dose (la dose initiale est de 5.4 mg/kg) Dose à administrer
• +Première réduction de dose 4.4 mg/kg
• +Deuxième réduction de dose 3.2 mg/kg
• +Autre réduction de dose nécessaire Arrêter le traitement
• -Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis Asymptomatische ILD/Pneumonitis (Grad 1) Unterbrechung der Enhertu-Behandlung bis zur Rückbildung zu Grad 0, dann: ·Bei Rückbildung innerhalb von 28 Tagen oder weniger nach dem Datum des erstmaligen Auftretens, Dosis beibehalten. ·Bei Rückbildung innerhalb von mehr als 28 Tagen nach dem Datum des erstmaligen Auftretens, Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1). ·Sobald Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis besteht, Kortikosteroid-Behandlung in Erwägung ziehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Symptomatische ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ·Enhertu dauerhaft absetzen. ·Bei Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis umgehend eine Kortikosteroid-Behandlung einleiten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Neutropenie Grad 3 (weniger als 1.0 - 0.5 × 109/l) ·Enhertu bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger absetzen, dann Dosis beibehalten.
• -Grad 4 (weniger als 0.5 × 109/l) ·Enhertu bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger absetzen. ·Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).
• -Febrile Neutropenie Absolute Neutrophilenzahl von weniger als 1.0 × 109/l und Körpertemperatur über 38.3 ºC oder mehr als eine Stunde andauernde, erhöhte Körpertemperatur von 38 ºC oder höher ·Enhertu bis zur Rückbildung absetzen. ·Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).
• -Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) LVEF über 45% und absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von 10% bis 20% ·Fortsetzung der Enhertu-Behandlung.
• -LVEF 40% bis 45% Und die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert beträgt weniger als 10% ·Fortsetzung der Enhertu-Behandlung. ·Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen.
• -Und die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert beträgt 10% bis 20% ·Enhertu-Behandlung unterbrechen. ·Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen. ·Wenn sich die LVEF-Abnahme nicht auf einen Wert, der höchstens von 10% vom Ausgangswert abweicht, erholt, Enhertu dauerhaft absetzen. ·Wenn sich die LVEF-Abnahme auf einen Wert, der höchstens 10% vom Ausgangswert abweicht, erholt, Enhertu-Behandlung mit der gleichen Dosis fortsetzen.
• -LVEF weniger als 40% oder die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert ist grösser als 20% ·Enhertu-Behandlung unterbrechen. ·Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen. ·Bei Bestätigung einer LVEF von weniger als 40% oder einer absoluten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 20%, Enhertu dauerhaft absetzen.
• -Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) ·Enhertu dauerhaft absetzen.
• +Tableau 2: Modifications posologiques en cas d'effets indésirables
• +Effet indésirable Intensité Modification du traitement
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire PID/pneumopathie inflammatoire asymptomatique (grade 1) Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la résolution au grade 0, puis: ·En cas de résolution dans les 28 jours ou moins suivant la date d'apparition, maintenir la dose. ·En cas de résolution plus de 28 jours après la date d'apparition, diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1). ·Envisager une corticothérapie dès qu'une PID/pneumopathie inflammatoire est suspectée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2) ·Arrêter définitivement le traitement par Enhertu. ·Instaurer rapidement une corticothérapie dès qu'une PID/pneumopathie inflammatoire est suspectée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Neutropénie Grade 3 (0.5 à moins de 1.0 × 109/l) ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la régression à un grade ≤2, puis maintenir la dose.
• +Grade 4 (moins de 0.5 × 109/l) ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la régression à un grade ≤2. ·Diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1).
• +Neutropénie fébrile Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1.0 × 109/l et température > 38.3 ºC ou température ≥38 ºC persistant pendant plus d'une heure ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la résolution. ·Diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1).
• +Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) FEVG > 45% et diminution absolue de 10% à 20% par rapport à la valeur initiale ·Poursuivre le traitement par Enhertu.
• +FEVG de 40% à 45% Et diminution absolue < 10% par rapport à la valeur initiale ·Poursuivre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines.
• +Et diminution absolue de 10% à 20% par rapport à la valeur initiale ·Interrompre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines. ·En l'absence de récupération de la FEVG dans les 10% de la valeur initiale, arrêter définitivement le traitement par Enhertu. ·En cas de récupération de la FEVG dans les 10% de la valeur initiale, reprendre le traitement par Enhertu à la même dose.
• +FEVG < 40% ou diminution absolue > 20% par rapport à la valeur initiale ·Interrompre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines. ·En cas de confirmation de FEVG < 40% ou de diminution absolue > 20% par rapport à la valeur initiale, arrêter définitivement le traitement par Enhertu.
• +Insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique ·Arrêter définitivement le traitement par Enhertu.
• -Toxizitätsgrade gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 4.03 (NCI-CTCAE v.4.03).
• -Verspätet angewendete oder versäumte Dosen
• -Wenn eine vorgesehene Dosis verspätet angewendet oder versäumt wird, sollte sie sobald wie möglich gegeben werden, ohne den nächsten geplanten Behandlungszyklus abzuwarten. Der Behandlungsplan sollte entsprechend angepasst werden, um einen 3-Wochen-Abstand zwischen den Dosen aufrecht zu erhalten. Die Infusion sollte mit der Dosis und der Infusionsgeschwindigkeit durchgeführt werden, die der Patient bei der letzten Infusion gut vertragen hat.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung von Enhertu erforderlich. Für Patienten ≥75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (ClCr ≥30 und < 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN, upper limit of normal] und ein beliebiger Aspartat-Transaminase [AST]-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST-Werte) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) aussprechen zu können (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 bis 10 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) liegen keine Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht, da es im Anwendungsgebiet Brustkrebs keine relevante Verwendung bei Kindern und Jugendlichen gibt.
• -Art der Anwendung
• -Enhertu ist zur intravenösen Anwendung. Es muss von einer Fachperson rekonstituiert und verdünnt und als intravenöse Infusion gegeben werden. Enhertu darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.
• -Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», «Hinweise und besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung».
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den/die Wirkstoff(e) oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
• -Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet. Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine Röntgenuntersuchung durchzuführen. Die Konsultation eines Pulmologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Enhertu sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben.
• -Neutropenie
• -Aus klinischen Studien mit Enhertu liegen Berichte über Fälle von Neutropenie, einschliesslich febriler Neutropenie, vor. Vor Beginn der Behandlung mit Enhertu, vor jeder Dosis und wenn es aus klinischer Sicht angezeigt ist, sollte ein Gesamtblutbild erstellt werden. Je nach Schweregrad der Neutropenie kann eine Behandlungsunterbrechung oder eine Reduktion der Enhertu-Dosis erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion
• -Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und in regelmässigen Abständen während der Behandlung je nach klinischer Indikation beurteilt werden. Enhertu sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine LVEF von weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert bestätigt wird. Enhertu sollte bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Embryofetale Toxizität
• -Enhertu kann Schäden bei Feten verursachen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Aus Berichten nach der Markteinführung geht hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem HER2-Rezeptor-Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnion führte, die sich als tödliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, DXd, auch zu einer Schädigung des Embryos/Feten führen, wenn sie einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Enhertu sollte bei gebärfähigen Frauen der Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Die Patientin muss über die potenziellen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähigen Frauen sollte empfohlen werden, während der Behandlung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis Enhertu eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männlichen Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollte empfohlen werden, während der Behandlung mit Enhertu und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis Enhertu eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Enhertu
• -In vitro war DXd ein Substrat für P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 und BCRP. Die gemeinsame Anwendung mit Ritonavir, einem dualen Inhibitor von OATP1B/CYP3A, oder mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, führte zu keinem klinisch bedeutsamen Anstieg der Expositionen von Enhertu oder des freigesetzten Topoisomerase I-Inhibitors DXd. Bei gleichzeitiger Anwendung von Enhertu mit Arzneimitteln, die OATP1B- oder CYP3A-Inhibitoren sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Es ist keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit Arzneimitteln zu erwarten, die Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp)-, MATE2-K-, MRP1- oder BCRP-Transportern sind.
• -Wirkung von Enhertu auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -In vitro-Studien zeigen, dass DXd die wichtigsten CYP450-Enzyme, einschliesslich CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A, weder hemmt noch induziert. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass DXd zu keiner Hemmung von OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K, P-gp-, BCRP- oder BSEP-Transportern führt. Es werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet, die Substrate von OAT1- oder OATP1B1-Transportern sind.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu überprüft werden.
• -Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Enhertu und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.
• -Männer mit gebärfähigen Partnerinnen sollten während der Behandlung mit Enhertu und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es sind keine Daten über die Anwendung von Enhertu bei schwangeren Frauen verfügbar. Aus Berichten nach der Markteinführung geht jedoch hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem HER2-Rezeptor-Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnion führte, die sich als tödliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, DXd, bei der Anwendung bei einer schwangeren Frau auch zu Schädigungen des Embryos/Feten führen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Enhertu darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Falls Enhertu während der Schwangerschaft verabreicht wird oder eine Frau während der Behandlung oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Enhertu schwanger wird, ist auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hinzuweisen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab-Deruxtecan in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Frauen vor Beginn der Behandlung mit Enhertu abstillen und während der Therapie mit Enhertu nicht stillen. Frauen können 7 Monate nach Abschluss der Behandlung mit dem Stillen beginnen.
• -Fertilit��t
• -Es wurden keine speziellen Studien zur Fertilit��t mit Enhertu durchgeführt. Aus Ergebnissen von Toxizitätsstudien an Tieren geht hervor, dass Enhertu die männliche Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab-Deruxtecan oder seine Metaboliten in die Samenflüssigkeit übergehen. Vor Behandlungsbeginn sollten männliche Patienten über die Möglichkeit einer Spermakonservierung aufgeklärt werden. Männliche Patienten dürfen ihr Sperma während der gesamten Behandlungsphase und mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung von Enhertu weder einfrieren noch spenden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wird nicht erwartet, dass Enhertu die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit der Patienten, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Erschöpfung, Kopfschmerz und Schwindelgefühl (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») sollte den Patienten geraten werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Enhertu wurde in einer gepoolten Analyse von 234 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs untersucht, die mindestens eine Dosis Enhertu von 5.4 mg/kg im Rahmen der Studien DESTINY-Breast01 und DS8201-A-J101 erhielten.
• -·Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥20%) waren Übelkeit (79.9%), Erschöpfung (60.3%), Erbrechen (48.7%), Alopezie (46.2%), Obstipation (35.9%), verminderter Appetit (34.6%), Anämie (33.8%), Neutropenie (32.5%), Diarrhoe (30.8%), Thrombozytopenie (23.1%), Husten (21.4%), Leukopenie (20.5%) und Kopfschmerz (20.1%).
• -·Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥1%) waren ILD (5.1%), Erbrechen (1.7%), Übelkeit (1.3%) und Hypokali��mie (1.3%).
• -·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad ≥3 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 4.03 (NCI-CTCAE v.4.03) (Häufigkeit > 1%) waren Neutropenie (18.8%), Anämie (9.0%), Übelkeit (6.8%), Erschöpfung (6.4%), Leukopenie (5.6%), Lymphopenie (5.1%), Erbrechen (4.3%), Thrombozytopenie (4.3%), Hypokali��mie (3.4%), interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 3.0%), Diarrhoe (2.6%), febrile Neutropenie (1.7%), Dyspnoe (1.7%), Abdominalschmerz (1.3%), verminderter Appetit (1.3%) und erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (1.3%). Bei 2.6% der Patienten führte die ILD zum Tod.
• -·Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 25% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 2%) im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (14.5%), Anämie (3.4%), Infektionen der oberen Atemwege (3.0%), Leukopenie (3.0%), ILD (2.6%), Thrombozytopenie (2.6%) und Erschöpfung (2.1%). Dosisreduktionen wurden bei 15% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 2%) im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Erschöpfung (3.8%), Übelkeit (3.4%) und Neutropenie (3.4%). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 11% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung (> 2%) im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie war ILD (9.4%).
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die Nebenwirkungen bei 234 Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die mindestens eine Dosis Enhertu von 5.4 mg/kg erhielten, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und -Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000; < 1/100); selten (≥1/10'000; < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan behandelt wurden
• -Systemorganklasse/ «preferred term» oder «grouped term» Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig (18.4%)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Neutropenieb Sehr häufig (32.5%)
• -An��miec Sehr häufig (33.8%)
• -Leukopenied Sehr häufig (20.5%)
• -Lymphopeniee Sehr häufig (11.1%)
• -Thrombozytopenief Sehr häufig (23.1%)
• -Febrile Neutropenie Häufig (1.7%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hypokali��mie Sehr häufig (12.8%)
• -Verminderter Appetit Sehr häufig (34.6%)
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzg Sehr häufig (20.1%)
• -Schwindelgefühl Sehr häufig (10.7%)
• -Augenerkrankungen
• -Trockenes Auge Sehr häufig (11.5%)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Interstitielle Lungenerkrankungh Sehr häufig (13.7%)
• -Dyspnoe Sehr häufig (14.5%)
• -Husten Sehr häufig (21.4%)
• -Epistaxis Sehr häufig (14.1%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Übelkeit Sehr häufig (79.9%)
• -Erbrechen Sehr häufig (48.7%)
• -Diarrhoe Sehr häufig (30.8%)
• -Abdominalschmerzi Sehr häufig (19.7%)
• -Obstipation Sehr häufig (35.9%)
• -Stomatitisj Sehr häufig (15.0%)
• -Dyspepsie Sehr häufig (14.1%)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Alopezie Sehr häufig (46.2%)
• -Ausschlagk Sehr häufig (12.8%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Erschöpfungl Sehr häufig (60.3%)
• -Untersuchungen
• -Alanin-Aminotransferase erhöht Sehr häufig (10.7%)
• -Aspartat-Aminotransferase erhöht Sehr häufig (15.0%)
• -Auswurffraktion, vermindertm Sehr häufig (16.7%)
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Infusionsbedingte Reaktionenn Häufig (2.6%)
• -a Umfasst Influenza, Influenzaähnliche Erkrankung und Infektion der oberen Atemwege. b Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt. c Umfasst Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrig und Hämatokrit erniedrigt. d Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt. e Umfasst Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt. f Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt. g Umfasst Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz und Migräne. h Interstitielle Lungenerkrankung umfasst Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Atemversagen, organisierende Pneumonie, akutes Atemversagen, Lungeninfiltration, Lymphangitis und Alveolitis. i Umfasst abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen. j Umfasst Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut und Blasenbildung der Mundschleimhaut. k Umfasst Ausschlag, pustulöser Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag. l Umfasst Erschöpfung und Asthenie. m Umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n = 37) und/oder die bevorzugten Begriffe Auswurffraktion vermindert (n = 3), Herzinsuffizienz (n = 1) und kongestive Herzinsuffizienz (n = 1). n Fälle von infusionsbedingten Reaktionen umfassen infusionsbedingte Reaktion (n = 4), Überempfindlichkeit (n = 1) und Flush (n = 1).
• +Les grades de toxicité sont définis selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute version 4.03 (NCI-CTCAE v.4.03).
• +Oubli ou retard de dose
• +En cas d'oubli ou de retard d'une dose programmée, la dose doit être administrée le plus tôt possible sans attendre le prochain cycle planifié. Le calendrier d'administration doit être ajusté afin de maintenir un intervalle de trois semaines entre les perfusions. La perfusion doit être administrée à la dose et au débit tolérés par le patient lors de la perfusion la plus récente.
• +Populations particulières de patients
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie d'Enhertu n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et < 90 ml/min) ou modérée (ClCr ≥30 et < 60 ml/min) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et valeur de l'aspartate aminotransférase [AST] > LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1,5 LSN, quelle que soit la valeur de l'AST). Aucune recommandation ne peut être fournie quant à la nécessité d'un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1,5 à 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) en raison de l'insuffisance de données (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (taux de bilirubine totale > 3 à 10 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Enhertu chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies, car il n'existe pas d'utilisation justifiée chez les enfants et les adolescents dans l'indication du cancer du sein.
• +Mode d'administration
• +Voie intraveineuse. Enhertu doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé et administré en perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques pariculières», «Remarques et précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au(x) principe(s) actif(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire
• +Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire ont été rapportés avec Enhertu (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des issues fatales ont été observées. Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler immédiatement toute toux, dyspnée, fièvre et/ou toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire puissent être détectés. Des investigations doivent être réalisées rapidement en cas de signes de PID/pneumopathie inflammatoire. Un examen radiologique doit être réalisé en cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire. La consultation auprès d'un pneumologue doit être envisagée. En cas de PID/pneumopathie inflammatoire asymptomatique (grade 1), une corticothérapie (par exemple ≥0.5 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être envisagée. Le traitement par Enhertu doit être interrompu jusqu'à la résolution au grade 0 et peut être repris conformément aux instructions figurant dans le tableau 2 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2), une corticothérapie systémique (par exemple ≥1 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être instaurée rapidement et poursuivie pendant au moins 14 jours. Ensuite la dose doit être diminuée progressivement sur 4 semaines au moins. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement chez les patients chez lesquels une PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2) est diagnostiquée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire peuvent présenter un risque accru de développer ces pathologies.
• +Neutropénie
• +Des cas de neutropénie, y compris de neutropénie fébrile, ont été rapportés au cours des études cliniques d'Enhertu. Les valeurs de l'hémogramme doivent être contrôlées avant l'instauration du traitement par Enhertu et avant chaque perfusion, et lorsque le tableau clinique le justifie. Selon la sévérité de la neutropénie, une interruption du traitement par Enhertu ou une réduction de la dose peut être nécessaire (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
• +Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été observés avec les traitements anti-HER2. La FEVG doit être évaluée avant l'instauration du traitement par Enhertu puis à intervalles réguliers pendant le traitement si le tableau clinique le justifie. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement en cas de confirmation de FEVG < 40% ou de diminution absolue > 20% par rapport à la valeur initiale. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité embryonnaire et fœtale
• +Enhertu peut avoir des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Depuis la commercialisation du trastuzumab, un antagoniste des récepteurs HER2, des cas d'oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire fatale, des anomalies du squelette et une mortalité néonatale ont été rapportés lors de son utilisation pendant la grossesse. Sur la base des observations chez l'animal et du mécanisme d'action du DXd, le composant d'Enhertu inhibiteur de la topoisomérase I, celuici peut également provoquer une toxicité embryonnaire et fœtale en cas d'administration à une femme enceinte (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par Enhertu. La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière perfusion d'Enhertu. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés qu'ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière perfusion d'Enhertu (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Interactions
• +Effets d'Enhertu sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +In vitro, le DXd était un substrat de P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 et BCRP. L'administration concomitante avec le ritonavir, un double inhibiteur d'OATP1B/CYP3A ou avec l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné une augmentation non cliniquement significative des expositions au Enhertu ou à l'inhibiteur de la topoisomérase I libéré, le DXd. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'Enhertu avec des médicaments qui sont des inhibiteurs du CYP3A ou OATP1B.
• +Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement significatives avec les médicaments qui sont des inhibiteurs des transporteurs glycoprotéine P (P-gp), MATE2-K, MRP1 ou BCRP.
• +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'Enhertu
• +Les études in vitro indiquent que le DXd n'est pas un inhibiteur des principales enzymes du CYP450 incluant les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A. Les études in vitro indiquent que le DXd n'est pas un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, Pgp, BCRP ou BSEP. Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement significatives avec les médicaments qui sont des substrats des transporteurs OAT1 ou OATP1B1.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• +Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par Enhertu.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins sept mois après l'arrêt du traitement.
• +Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins quatre mois après l'arrêt du traitement.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Enhertu chez la femme enceinte. Depuis la commercialisation du trastuzumab, un antagoniste des récepteurs HER2, des cas d'oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire fatale, des anomalies du squelette et une mortalité néonatale ont été rapportés lors de son utilisation pendant la grossesse. Sur la base des observations chez l'animal et du mécanisme d'action du DXd, le composant d'Enhertu inhibiteur de la topoisomérase I, une toxicité embryonnaire et fœtale est prévisible en cas d'administration à une femme enceinte (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Enhertu ne doit pas être administré chez la femme enceinte, sauf nécessité absolue. La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus si Enhertu est administré pendant une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par Enhertu ou dans les 7 mois suivant la fin du traitement par Enhertu.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan est excrété dans le lait maternel. Compte tenu de la probabilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes doivent interrompre l'allaitement avant l'instauration du traitement par Enhertu et ne pas allaiter pendant le traitement par Enhertu. Les femmes peuvent commencer à allaiter 7 mois après la fin du traitement.
• +Fertilit��
• +Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilit�� avec Enhertu. Selon les résultats des études de toxicologie effectuées chez l'animal, Enhertu peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité masculines (voir la rubrique «Données préliniques»). On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan ou ses métabolites sont présents dans le liquide séminal. Avant l'instauration du traitement, il doit être recommandé aux patients de se faire conseiller sur la conservation du sperme. Les patients ne doivent pas faire de don de sperme ni demander de congélation du sperme pendant toute la période de traitement par Enhertu et pendant au moins quatre mois après la fin du traitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Il n'est pas attendu qu'Enhertu ait une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Compte tenu des éventuels effets indésirables tels que fatigue, céphalées et sensations de vertige (voir la rubrique «Effets indésirables»), les patients doivent être informés qu'ils doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité d'Enhertu a été évaluée dans une analyse combinée portant sur 234 patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique ayant reçu au moins une dose d'Enhertu 5.4 mg/kg dans le cadre des études DESTINY-Breast01 et DS8201-A-J101.
• +·Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence ≥20%) étaient: nausées (79.9%), fatigue (60.3%), vomissements (48.7%), alopécie (46.2%), constipation (35.9%), diminution de l'appétit (34.6%), anémie (33.8%), neutropénie (32.5%), diarrhée (30.8%), thrombopénie (23.1%), toux (21.4%), leucopénie (20.5%) et céphalées (20.1%).
• +·Les effets indésirables graves les plus fréquents (fréquence ≥1%) étaient PID (5.1%), vomissements (1.7%), nausées (1.3%) et hypokali��mie (1.3%).
• +·Les effets indésirables de grade ≥3 des Critères communs de terminologie pour les effets indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.4.03) (fréquence > 1%) étaient: neutropénie (18.8%), anémie (9.0%), nausées (6.8%), fatigue (6.4%), leucopénie (5.6%), lymphopénie (5.1%), vomissements (4.3%), thrombopénie (4.3%), hypokali��mie (3.4%), pneumopathie interstitielle diffuse (PID, 3.0%), diarrhée (2.6%), neutropénie fébrile (1.7%), dyspnée (1.7%), douleurs abdominales (1.3%), diminution de l'appétit (1.3%) et augmentation de l'alanine aminotransférase (1.3%). La PID a été d'issue fatale chez 2.6% des patients.
• +·Des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 25% des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents (> 2%) ayant entraîné l'interruption du traitement étaient: neutropénie (14.5%), anémie (3.4%), infection des voies respiratoires supérieures (3.0%), leucopénie (3.0%), PID (2.6%), thrombopénie (2.6%) et fatigue (2.1%). Des réductions de dose ont été rapportées chez 15% des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents (> 2%) ayant entraîné une réduction de dose étaient: fatigue (3.8%), nausées (3.4%) et neutropénie (3.4%). Le traitement par Enhertu a été arrêté en raison d'un effet indésirable chez 11% des patients. La pneumopathie interstitielle diffuse était l'effet indésirable le plus fréquent (> 2%) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement (9.4%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables chez 234 patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique ayant reçu au moins une dose d'Enhertu 5.4 mg/kg, sont présentés dans le tableau 3.
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1'000, < 1/100), rare (≥1/10'000, < 1/1'000), très rare (< 1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez les patients traités par le trastuzumab déruxtécan
• +Classe de systems d'organes/terme préférentiel ou terme groupé Fréquence
• +Infections et infestations
• +Infection des voies respiratoires supérieuresa Très fréquents (18.4%)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Neutropénieb Très fréquents (32.5%)
• +An��miec Très fréquents (33.8%)
• +Leukopénied Très fréquents (20.5%)
• +Lymphopéniee Très fréquents (11.1%)
• +Thrombopénief Très fréquents (23.1%)
• +Neutropénie fébrile Fréquents (1.7%)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hypokali��mie Très fréquents (12.8%)
• +Diminution de l'appétit Très fréquents (34.6%)
• +Affections du système nerveux
• +Céphaléesg Très fréquents (20.1%)
• +Sensations vertigineuses Très fréquents (10.7%)
• +Affections oculaires
• +Sécheresse oculaire Très fréquents (11.5%)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Pneumopathie interstitielle diffuseh Très fréquents (13.7%)
• +Dyspnée Très fréquents (14.5%)
• +Toux Très fréquents (21.4%)
• +Épistaxis Très fréquents (14.1%)
• +Affections gastro-intestinales
• +Nausées Très fréquents (79.9%)
• +Vomissements Très fréquents (48.7%)
• +Diarrhée Très fréquents (30.8%)
• +Douleurs abdominalesi Très fréquents (19.7%)
• +Constipation Très fréquents (35.9%)
• +Stomatitej Très fréquents (15.0%)
• +Dyspepsie Très fréquents (14.1%)
• +Affections de la peau et du tissu sours-cutané
• +Alopécie Très fréquents (46.2%)
• +Rashk Très fréquents (12.8%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fatiguel Très fréquents (60.3%)
• +Investigations
• +Augmentation de l'alanine aminotransférase Très fréquents (10.7%)
• +Augmentation de l'aspartate aminotransférase Très fréquents (15.0%)
• +Diminution de la fraction d'éjectionm Très fréquents (16.7%)
• +Lésions, intoxications et complications liée aux procédures
• +Réactions à la perfusionn Fréquents (2.6%)
• +a Inclut grippe, syndrome grippal et infections des voies respiratoires supérieures. b Inclut neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles. c Inclut anémie, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre d'érythrocytes et diminution de l'hématocrite. d Inclut leucopénie et diminution du nombre de leucocytes. e Inclut lymphoénie et diminution du nombre de lymphoctes. f Inclut thrombopénie et diminution du nombre de plaquettes. g Inclut céphalées, céphalée d'originie sinusienne et migraine. h Le terme «pneumopathie interstitielle diffuse» inclut les événements ayant été évalués comme constituant une pneumopathie interstitielle diffuse: pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, insuffisance respiratoire, pneumonie organisée cryptogénique, insuffisance respiratoire aiguë, infiltration pulmonaire, lymphangite et alvéolite. i Inclut gêne abdominale, douleurs gastrointestinales, douleurs abdominales, douleur abdominale basse et douleur abdominale haute. j Inclut stomatite, aphtes, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale et vésication de la muqueuse buccale. k Inclut rash, rash pustuleux et rash maculopapuleux. l Inclut fatigue et asthénie. m Inclut les paramètres paracliniques de diminution de la FEVG (n = 37) et/ou les termes préférentiels diminution de la fraction d'éjection (n = 3), insuffisance cardiaque (n = 1) et insuffisance cardiaque congestive (n = 1). n Les cas de réactions à la perfusion incluent: réaction à la perfusion (n = 4), hypersensibilité (n = 1) et bouffées congestives (n = 1).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Interstitielle Lungenerkrankung
• -In klinischen Studien (n = 234) trat eine ILD bei 13.7% der Patienten auf. Die meisten ILD-Fälle waren Grad 1 (2.6%), Grad 2 (8.1%) oder Grad 3 (0.4%). Ereignisse des Grades 5 traten bei 2.6% der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 4.4 Monate (Bereich: 1.2 bis 11.1) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Neutropenie
• -In klinischen Studien (n = 234) wurde bei 32.5% der Patienten über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet, und 18.8% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Über febrile Neutropenie wurde bei 1.7% der Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion
• -In klinischen Studien (n = 234) wurde über drei Fälle (1.3%) mit einer asymptomatischen Abnahme der LVEF berichtet, wobei 2 (0.9%) Grad 2 und 1 (0.4%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 37 (16.9%); der Schweregrad war immer Grad 2. Es wurde keine Abnahme der LVEF auf weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivit��t hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Ein neutralisierender Effekt der Antikörper gegen Enhertu wurde nicht untersucht. Über alle in klinischen Studien untersuchten Dosen hinweg entwickelten 0.6% (4/640) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Es bestand kein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und allergischen Reaktionen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Von den 234 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs, die mit 5.4 mg/kg Enhertu behandelt wurden, waren 26% 65 Jahre oder älter und 5% 75 Jahre oder älter. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen des Grades 3 bis 4 (49%) im Vergleich zu jüngeren Patienten (37%) beobachtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit Trastuzumab-Deruxtecan vor. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten überwacht werden, und es sollte eine angemessene unterstützende Behandlung erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -L01XC41 (beantragt)
• -Wirkungsmechanismus
• -Enhertu, Trastuzumab-Deruxtecan, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an Deruxtecan, einen Topoisomerase I-Inhibitor (DXd), gebunden ist. Das ADC ist im Plasma stabil. Nach der Bindung an HER2 auf der Tumorzelloberfläche kommt es zu einer Internalisierung von Trastuzumab-Deruxtecan und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10 Mal wirksamer als SN 38, der aktive Metabolit von Irinotecan.
• -Pharmakodynamik
• -Die Anwendung mehrerer Dosen Trastuzumab-Deruxtecan (6.4 mg/kg alle 3 Wochen) in einer offenen, einarmigen Studie an 51 Patienten mit HER2-exprimierendem metastasiertem Brustkrebs zeigte keine klinisch bedeutsame Wirkung (d.h. >20 ms) auf das QTc-Intervall.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Enhertu befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivit��t, definiert als HER2 IHC3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien V 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).
• -Bei den 184 Patienten, die in die Studie DESTINY-Breast01 aufgenommen wurden, lagen zu Studienbeginn folgende demographische Merkmale und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 55 Jahre (Bereich 28 bis 96 Jahre); weiblich (100%); weisshäutig (54.9%), asiatisch (38.0%), dunkelhäutig oder afroamerikanisch (2.2%); ECOG-Leistungsstatus (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (55.4%) oder 1 (44.0%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 52.7%); viszerale Erkrankung (91.8%); mediane Anzahl von Vorbehandlungen bei Metastasierung: 5 (Bereich: 2 bis 17); Vorbehandlung mit Pertuzumab (65.8%); Summe der Durchmesser der Zielläsionen (< 5 cm: 42.4%, ≥5 cm: 50.0%).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyseset)
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Pneumopathie interstitielle diffuse
• +Dans les études cliniques (n = 234), une pneumopathie interstitielle diffuse est survenue chez 13.7% des patients. Dans la majorité des cas, la PID était de grade 1 (2.6%), de grade 2 (8.1%) ou de grade 3 (0.4%). Des événements de grade 5 sont survenus chez 2.6 % des patients. Le délai médian d'apparition était de 4.4 mois (plage: 1.2 à 11.1 mois) (voir la rubriques «Mises en garde et précautions»).
• +Neutropénie
• +Dans les études cliniques (n = 234), une diminution du nombre de neutrophiles a été rapportée chez 32.5% des patients et les événements étaient de grade 3 ou 4 chez 18.8% des patients. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 1.7% des patients (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
• +Dans les études cliniques (n = 234), trois cas (1.3%) de diminution asymptomatique de la FEVG, dont deux (0.9%) de grade 2 et un (0.4%) de grade 3, ont été rapportés. La fréquence observée de diminution de la FEVG sur la base des paramètres paracliniques (échocardiographie ou ventriculographie isotopique) était de 37 cas (16.9%); tous étaient de grade 2. Il n'a pas été observé de diminutions de la FEVG à moins de 40% ou de diminution absolue supérieure à 20% par rapport à la valeur initiale. Enhertu n'a pas été étudié chez les patients ayant une FEVG inférieure à 50% avant l'instauration du traitement (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Immunogénicité
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité. Le dosage des anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité des tests. Le taux de positivit�� des anticorps détectés dépend d'un nombre important de facteurs; par conséquent, une comparaison des taux avec ceux d'autres traitements peut être trompeuse. Aucune étude n'a été menée sur un éventuel effet neutralisant des anticorps vis-à-vis d'Enhertu. Pour l'ensemble des doses testées dans les études cliniques, 0.6% des patients évaluables (4/640) avaient développé des anticorps contre le trastuzumab déruxtécan après le traitement par Enhertu. Il n'a pas été observé d'association entre le développement d'anticorps et les réactions de type allergique.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité n'a pas été établie dans cette population.
• +Patients âgés
• +Sur les 234 patients présentant un cancer du sein HER2 positif traités par Enhertu 5.4 mg/kg, 26% étaient âgés de 65 ans et plus et 5% étaient âgés de 75 ans et plus. Il a été observé une incidence supérieure d'effets indésirables de grades 3 et 4 chez les patients âgés de 65 ans et plus (49%) par rapport aux patients plus jeunes (37%).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +La dose maximale tolérée de trastuzumab déruxtécan n'a pas été établie. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +L01XC41 (demandé)
• +Mécanisme d'action
• +Enhertu, trastuzumab déruxtécan, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L'anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée couplée au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. L'anticorps conjugué est stable dans le plasma. Après la liaison aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l'agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l'expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l'ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l'exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan.
• +Pharmacodynamique
• +L'utilisation de plusieurs doses de trastuzumab déruxtécan (6.4 mg/kg toutes les 3 semaines) au cours d'une étude en ouvert en un seul bras menée chez 51 patients présentant un cancer du sein métastatique avec expression du gène HER2 n'a pas montré d'effet cliniquement significatif (c.-à-d. >20 ms) sur l'intervalle QTc.
• +Efficacité clinique
• +Autorisation à durée limitée
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Enhertu est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast01, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras, menée chez des patientes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable et/ou métastatique qui avaient reçu préalablement au moins deux lignes de traitement comportant un agent anti-HER2, dont le trastuzumab emtansine (100%), le trastuzumab (100%) et le pertuzumab (65.8%). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivit�� HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patientes ayant des antécédents de PID ou présentant une PID lors de la sélection, les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patientes présentant des métastases cérébrales cliniquement instables étaient exclues de l'étude. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 5.4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée selon les critères RECIST v1.1 dans la population en intention de traiter, évaluée par revue centralisée indépendante. Le critère d'efficacité secondaire de l'efficacité était la durée de la réponse (DR) et la survie sans progression (SSP).
• +Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des 184 patientes incluses dans l'étude DESTINY-Breast01 étaient: âge médian de 55 ans (plage: 28 à 96 ans), femmes (100%), blanches (54.9%), asiatiques (38.0%), noires ou afroaméricaines (2.2%), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (55.4%) ou de 1 (44.0%), statut des récepteurs hormonaux (positif: 52.7%), présence d'un envahissement viscéral (91.8%), médian de traitements antérieurs de la maladie métastatique: 5 (plage: 2 à 17), traitement préalable par pertuzumab (65.8%), somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm: 42.4%, ≥5 cm: 50.0%).
• +Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast01 (population en intention de traiter)
• -Bestätigte objektive Ansprechrate (95% KI) 61.4% (54.0, 68.5)
• -Vollremission (CR) 6.5%
• -Teilremission (PR) 54.9%
• -Ansprechdauer‡
• -Median, Monate (95% KI) 20.8 (15.0, NE)
• -% mit Ansprechdauer ≥6 Monate (95% KI) § 81.5% (72.2, 88.0)
• -ORR 95% KI berechnet nach der Clopper-Pearson-Methode KI = Konfidenzintervall 95% KI berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode ‡ Umfasst 73 Patienten mit zensierten Daten. § Basiert auf einer Kaplan-Meier-Schätzung NE = nicht erreicht
• +Taux de réponse objective confirmée (IC à 95%) 61.4% (54.0, 68.5)
• +Réponse complète (RC) 6.5%
• +Réponse partielle (RP) 54.9%
• +Durée de la réponse‡
• +Médiane, mois (IC à 95%) 20.8 (15.0, NA)
• +% de patients avec durée de la réponse ≥6 mois (IC à 95%) § 81.5% (72.2, 88.0)
• +IC à 95% du TRO calculé selon la méthode de Clopper-Pearson IC = intervalle de confiance IC à 95% calculés selon la méthode de Brookmeyer-Crowley ‡ Inclut 73 patienes dont les données ont été censurées § Selon une estimation de Kaplan-Meier NE = non atteinte
• -Eine einheitliche Antitumoraktivität wurde in den Subgruppen beobachtet, die auf Basis einer Vorbehandlung mit Pertuzumab und dem Hormonrezeptorstatus vordefiniert wurden.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Swissmedic hat für Enhertu eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen p��diatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Brustkrebs anerkannt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• -Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 122 µg/ml (20%) bzw. 4.4 ng/ml (40%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 735 µg·Tag/ml (31%) bzw. 28 ng·Tag/ml (37%).
• -Es wurde eine mässige Akkumulation (etwa 35% in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab-Deruxtecan beobachtet.
• +Une activité antitumorale uniforme a été observée dans les sousgroupes prédéfinis en fonction d'un traitement antérieur par le pertuzumab et du statut des récepteurs hormonaux.
• +Sécurité et efficacité dans la population pédiatrique
• +Pour Enhertu, Swissmedic a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées dans tous les sous-groupes de la population p��diatrique dans l'indication de cancer du sein (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation chez les enfants et adolescents).
• +Pharmacocinétique
• +Selon des analyses pharmacocinétiques de population, à la dose recommandée de trastuzumab déruxtécan, la moyenne géométrique (coefficient de variation [CV]%) de la Cmax du trastuzumab déruxtécan et du DXd était respectivement de 122 µg/ml (20%) et 4.4 ng/ml (40%), et l'ASC du trastuzumab déruxtécan et du DXd était respectivement de 735 µg·jour/ml (31%) et 28 ng·jour/ml (37%).
• +Une accumulation modérée (environ 35% au cycle 3 par rapport au cycle 1) de trastuzumab déruxtécan a été observée.
• -Trastuzumab-Deruxtecan wird intravenös angewendet. Es wurden keine Studien mit anderen Verabreichungswegen durchgeführt.
• +Le trastuzumab déruxtécan est administré par voie intraveineuse. Il n'a pas été mené d'études avec d'autres voies d'administration.
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.77 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 27.4 l geschätzt.
• -In vitro betrug die mittlere Proteinbindung des Topoisomerase I-Inhibitors DXd in Humanplasma etwa 97%.
• -In vitro lag das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von DXd bei etwa 0.6.
• -Metabolismus
• -Trastuzumab-Deruxtecan wird in der Tumorzelle durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch DXd freigesetzt wird.
• -Es ist zu erwarten, dass der humanisierte monoklonale HER2-IgG1-Antikörper über katabole Vorgänge auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
• -In vitro-Studien zur Metabolisierung an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Vorgänge verstoffwechselt wird.
• -Elimination
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Clearance von Trastuzumab-Deruxtecan nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs auf 0.42 l/Tag und die Clearance von DXd auf 19.2 l/Std. geschätzt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd betrug etwa 5.7 Tage.
• -Die Ausscheidungswege wurden an Ratten und Affen untersucht.
• -Linearit��t/Nicht-Linearit��t
• -Die Exposition von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung nahm im Dosisbereich von 3.2 mg/kg bis 8.0 mg/kg (etwa das 0.6- bis 1.5-Fache der empfohlenen Dosis) mit geringer bis mässiger interindividueller Variabilität dosisproportional zu.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht (35-125 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab-Deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.
• -Ältere Patienten
• -Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich 23-96 Jahre) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan hatte.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und <90 ml/min) oder mässig (ClCr ≥30 und < 60ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion (Schätzung nach Cockcroft-Gault) wurde die Pharmakokinetik von freigesetztem DXd durch eine leichte oder mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die Auswirkungen von Veränderungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und ein beliebiger AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) oder mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) klinisch nicht bedeutsam.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Bei telemetrierten männlichen Cynomolgus-Affen, die eine intravenöse Einzeldosis Trastuzumab-Deruxtecan erhielten, wurden bis zu Dosen von 78.8 mg/kg keine kardiovaskulären, respiratorischen oder ZNS-Wirkungen beobachtet.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In einer sechswöchigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Ratten bis zu 197 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Toxizitäten wurden in Darm, lymphatischen/hämatopoetischen Organen (Thymus, Lymphknoten, Knochenmark), Nieren, Haut, Hoden und Schneidezähnen beobachtet. Alle beobachteten Veränderungen, mit Ausnahme der Veränderungen an Nieren, Hoden und Schneidezähnen, waren nach einer neunwöchigen Erholungsphase reversibel. Die bei 10% der Ratten eine starke Toxizität hervorrufende Dosis (STD10) wurde bei >197 mg/kg festgelegt (etwa das 31fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Affen 3, 10 und 30 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Es wurden Toxizitäten in Darm, Hoden, Haut, Knochenmark, Nieren und Lunge beobachtet. Unter der höchsten Dosis (30 mg/kg) wurde eine Lungentoxizität beobachtet, die histopathologisch durch eine Aggregation von schaumigen alveolären Makrophagen und fokalen Alveolen und/oder interstitiellen Entzündungen gekennzeichnet war. Sie war nach einer dreimonatigen Erholungsphase reversibel. Als höchste Dosis ohne starke Toxizität wurden 30 mg/kg bestimmt (etwa das 7-fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). Die in anderen Organen, mit Ausnahme der Haut und Nieren, beobachteten Veränderungen zeigten ebenfalls Reversibilit��t oder einen Trend zur Reversibilit��t am Ende einer dreimonatigen Erholungsphase.
• -Genotoxizität
• -Die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Trastuzumab-Deruxtecan, DXd, erwies sich sowohl in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Ratten als auch in einem in vitro-Aberrationstest mit Lungenchromosomen des chinesischen Hamsters als klastogen und war in einem in vitro-Rückmutationstest an Bakterien nicht mutagen.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt.
• -Reproduktiontoxizität
• -Es wurden keine speziellen Fertilit��tsstudien mit Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren kann Trastuzumab-Deruxtecan die männliche Reproduktionsfunktion und Fertilit��t beeinträchtigen.
• -Es wurden keine Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität mit Trastuzumab-Deruxtecan an Tieren durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren waren Trastuzumab-Deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung (lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schliessen lässt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Zur Rekonstitution oder Verdünnung darf keine Natriumchloridlösung für Infusionen verwendet werden, da sie zur Partikelbildung führen kann.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Rekonstituierte Lösung
• -Die rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort zu verwenden. Wird die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden.
• -Verdünnte Lösung
• -Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, kann sie für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden. Diese Aufbewahrungsfristen gelten ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bis zur Rekonstitution: Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», «Haltbarkeit nach Anbruch».
• -Hinweise und besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung
• -Zur Vermeidung von Arzneimittelfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel Enhertu (Trastuzumab-Deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab-Emtansin.
• -Es sollten geeignete Verfahren für die Zubereitung von chemotherapeutischen Arzneimitteln angewendet werden. Bei den folgenden Rekonstitutions- und Verdünnungsverfahren sollte eine geeignete aseptische Technik angewendet werden.
• -Rekonstitution
• -·Unmittelbar vor der Verdünnung rekonstituieren.
• -·Für eine volle Dosis kann mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein. Berechnen Sie die Dosis (mg), das erforderliche Gesamtvolumen der rekonstituierten Enhertu-Lösung und die benötigte Anzahl Durchstechflaschen mit Enhertu (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -·Rekonstituieren Sie jede 100 mg-Durchstechflasche mithilfe einer sterilen Spritze, indem Sie langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in jede Durchstechflasche injizieren, um eine Endkonzentration von 20 mg/ml zu erhalten.
• -·Schwenken Sie die Durchstechflasche behutsam, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. Nicht schütteln.
• -·Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbung. Die Lösung sollte klar und farblos bis hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind oder wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist.
• -·Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, können Sie die rekonstituierten Enhertu-Durchstechflaschen ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -·Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Entsorgen Sie nicht verwendetes Enhertu nach 24 Stunden gekühlter Lagerung.
• -Verdünnung
• -·Verdünnen Sie das berechnete Volumen rekonstituiertes Enhertu in einem Infusionsbeutel, der 100 ml 5%ige Glukoselösung enthält. Verwenden Sie keine Natriumchloridlösung (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», «Inkompatibilit��ten»). Ein Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid oder Polyolefin (Copolymer aus Ethylen und Polypropylen) wird empfohlen.
• -·Den Infusionsbeutel vorsichtig umdrehen, damit sich die Lösung gut mischen kann. Nicht schütteln.
• -·Den Infusionsbeutel zum Schutz vor Licht abdecken.
• -·Wenn der Beutel nicht sofort verwendet wird, kann er bei Raumtemperatur für bis zu 4 Stunden, einschliesslich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
• -·Alle in der Durchstechflasche verbliebenen, nicht verwendeten Lösungsreste sind zu verwerfen.
• -Verabreichung
• -·Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2-8 °C) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Verabreichung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.
• -·Verabreichen Sie Enhertu als intravenöse Infusion nur über ein Infusionsbesteck mit einem 0.20 oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon- (PES) oder Polysulfonfilter (PS). Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion anwenden.
• -·Mischen Sie Enhertu nicht mit anderen Arzneimitteln oder verabreichen Sie andere Arzneimittel nicht über denselben intravenösen Zugang.
• -Entsorgung
• -Das rekonstituierte Produkt enthält kein Konservierungsmittel und ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Alle in der Durchstechflasche verbliebenen, nicht verwendeten Lösungsreste sind zu verwerfen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, les volumes de distribution centraux (Vc) estimés du trastuzumab déruxtécan et de l'inhibiteur de la topoisomérase I, le DXd, sont respectivement de 2.77 litres et 27.4 litres.
• +In vitro, le taux moyen de liaison du DXd aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%.
• +In vitro, le rapport des concentrations sang/plasma du DXd est d'environ 0.6.
• +Métabolisme
• +Le trastuzumab déruxtécan est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales pour libérer le DXd.
• +Il est attendu que l'anticorps monoclonal IgG1 anti-HER2 humanisé soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.
• +Des études de métabolisme in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le DXd est métabolisé principalement par le CYP3A4 par des voies oxydatives.
• +Élimination
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de population, après administration par voie intraveineuse de trastuzumab déruxtécan chez des patients présentant un cancer du sein HER2+, la clairance estimée du trastuzumab déruxtécan est de 0.42 l/jour et celle du DXd est de 19.2 l/heure. La demivie d'élimination apparente (t1/2) du trastuzumab déruxtécan et du DXd libéré est d'environ 5.7 jours.
• +L'élimination a été étudiée chez le rat et le singe.
• +Linéarit��/nonlinéarit��
• +Après administration par voie intraveineuse, l'exposition au trastuzumab déruxtécan et au DXd libéré augmente de façon proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 3.2 mg/kg à 8.0 mg/kg (environ 0.6 à 1.5 fois la dose recommandée), avec une variabilité interindividuelle faible à modérée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le groupe ethnique, l'ethnicité, le sexe et le poids corporel (35-125 kg) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au trastuzumab déruxtécan ou au DXd libéré.
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (plage: 23 à 96 ans) n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale. Selon l'analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et <90 ml/min) ou modérée (ClCr ≥30 et <60 ml/min) (estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), la pharmacocinétique du DXd libéré n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les effets des modifications de la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan chez les patients avec une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale ≤ LSN et valeur de l'AST > LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1.5 × LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) ou avec une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1.5 à 3 × LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) ne sont pas cliniquement significatifs.
• +Enfants et adolescents
• +Il n'a pas été mené d'études pour évaluer la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan chez les enfants ou les adolescents.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Chez les singes cynomolgus mâles suivis par télémétrie qui avaient reçu une dose unique de trastuzumab déruxtécan par intraveineuse, aucun effet cardiovasculaire, respiratoire ni aucun effet sur le SNC n'a été observé jusqu'à des doses de 78.8 mg/kg.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans une étude de toxicité en administration répétée d'une durée de six semaines, des doses allant jusqu'à 197 mg/kg de trastuzumab déruxtécan ont été administrées une fois toutes les trois semaines à des rats. Des toxicités ont été observées au niveau de l'intestin, des organes lymphatiques/hématopoïétiques (thymus, ganglions lymphatiques, moelle osseuse), des reins, de la peau, des testicules et des incisives. Toutes les modifications observées, à l'exception de celles au niveau des reins, des testicules et des incisives, étaient réversibles après une phase de récupération de neuf semaines. La dose provoquant une forte toxicité chez 10% des rats (STD10) a été établie à >197 mg/kg (soit environ 31 fois la dose clinique de 5.4 mg/kg sur la base de l'ASC). Dans une étude de toxicité en administration répétée d'une durée de trois mois, des doses de 3, 10 et 30 mg/kg de trastuzumab déruxtécan ont été administrées une fois toutes les trois semaines à des singes. Des toxicités ont été observées au niveau de l'intestin, des testicules, de la peau, de la moelle osseuse, des reins et des poumons. À la dose maximale (30 mg/kg), une toxicité pulmonaire a été observée, qui était caractérisée sur le plan histopathologique par une aggrégation de macrophages alvéolaires spumeux et d'alvéoles focales et/ou d'inflammations interstitielles. Elle était réversible après une phase de récupération de trois mois. La dose maximale sans toxicité élevée a été établie à 30 mg/kg (soit environ 7 fois la dose clinique de 5.4 mg/kg sur la base de l'ASC). Les modifications observées dans les autres organes, à l'exception de la peau et des reins, ont également montré une réversibilit�� ou une tendance à la réversibilit�� au terme de la phase de récupération de trois mois.
• +Génotoxicité
• +Le composant du trastuzumab déruxtécan inhibiteur de la topoisomérase I, le DXd, a été clastogène dans un essai des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo chez le rat et dans un essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois in vitro et n'a pas été mutagène dans un essai de mutation réverse sur bactéries in vitro.
• +Carcinogénicité
• +Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le trastuzumab déruxtécan.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilit�� avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie générale effectuées chez l'animal, le trastuzumab déruxtécan peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilit�� chez les mâles.
• +Il n'a pas été mené d'études de toxicité sur la reproduction ou le développement chez l'animal avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie générale effectuées chez l'animal, le trastuzumab déruxtécan et le DXd étaient toxiques pour les cellules à division rapide (organes lymphatiques/hématopoïétiques, intestin ou testicules) et le DXd était génotoxique, ce qui semble indiquer un potentiel d'embryotoxicité et de tératogénicité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l'absence d'études de compatibilit��, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Ne pas utiliser de solution injectable de chlorure de sodium pour la reconstitution ou la dilution car cela peut provoquer la formation de particules.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Solution reconstituée
• +Une fois reconstituée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Il est recommandé d'utiliser immédiatement la solution reconstituée. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée à l'abri de la lumière au réfrigérateur entre 2 et 8°C jusqu'à 24 heures après la reconstitution.
• +Solution diluée
• +Il est recommandé d'utiliser immédiatement la solution diluée. Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée à l'abri de la lumière jusqu'à 4 heures à température ambiante ou jusqu'à 24 heures au réfrigérateur entre 2 et 8°C. Ces durées de conservation s'appliquent à compter du moment de la reconstitution.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Jusqu'à la reconstitution: Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique «Remarques particulières», «Stabilité après ouverture».
• +Remarques et précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination
• +Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
• +Des procédures appropriées pour la préparation des médicaments cytotoxiques doivent être utilisées. Une technique aseptique appropriée doit être utilisée pour les procédures de reconstitution et de dilution cidessous.
• +Reconstitution
• +·La reconstitution doit être effectuée immédiatement avant la dilution.
• +·Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour obtenir la pleine dose. Calculer la dose (en mg), le volume total de solution d'Enhertu reconstituée nécessaire et le nombre de flacons d'Enhertu nécessaires (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Reconstituer chaque flacon de 100 mg en utilisant une seringue stérile pour injecter lentement 5 ml d'eau pour préparations injectables dans chaque flacon afin d'obtenir une concentration finale de 20 mg/ml.
• +·Faire tourner doucement le flacon jusqu'à dissolution complète. Ne pas agiter.
• +·Examiner la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser si la solution contient des particules visibles ou si elle est trouble ou présente une coloration anormale.
• +·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver les flacons contenant la solution d'Enhertu reconstituée au réfrigérateur entre 2-8 °C à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum à compter du moment de la reconstitution. Ne pas congeler.
• +·Le médicament reconstitué ne contient pas de conservateur. Éliminez le médicament Enhertu non utilisé après 24 heures de conservation au réfrigérateur.
• +Dilution
• +·Diluer le volume calculé de solution d'Enhertu reconstituée dans une poche à perfusion contenant 100 ml de solution de glucose à 5%. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium (voir la rubrique «Remarques particulières», «Incompatibilit��s»). L'utilisation de poches à perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine (copolymère d'éthylène et de polypropylène) est recommandée.
• +·Retourner doucement la poche à perfusion pour mélanger complètement la solution. Ne pas agiter.
• +·Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.
• +·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver à température ambiante pendant 4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur entre 2-8 °C pendant 24 heures au maximum, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
• +·Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.
• +Administration
• +·Si la solution pour perfusion préparée a été conservée au réfrigérateur (2-8 °C), il est recommandé de la laisser s'équilibrer à température ambiante à l'abri de la lumière avant l'administration.
• +·Administrer Enhertu en perfusion intraveineuse stricte, avec un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES) ou en polysulfone (PS) de 0.20 ou 0.22 micron. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus.
• +·Ne pas mélanger Enhertu avec d'autres médicaments ni administrer d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse.
• +Élimination
• +Le produit reconstitué ne contient pas de conservateur et est uniquement destiné à un usage unique. La solution non utilisée qui reste dans le flacon doit être éliminée.
• +Le médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Enhertu wird in 10 ml-Durchstechflaschen aus braunem Borosilikatglas Typ 1 geliefert, die mit einem mit Fluorharz laminierten Butylkautschuk-Stopfen und einer gelben Flip-off-Bördelkappe aus Polypropylen/Aluminium verschlossen sind.
• -Packung enthält 1 Durchstechflasche à 100 mg Trastuzumab-Deruxtecan (A).
• -Zulassungsinhaberin
• -DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zürich
• -Stand der Information
• -September 2021
• +Présentation
• +Enhertu est présenté en flacon en verre borosilicate brun de type I de 10 ml fermé par un bouchon de caoutchouc butyle avec film en résine fluorée, muni d'une capsule amovible jaune en polypropylène/aluminium.
• +Chaque boîte contient un flacon à 100 mg de trastuzumab déruxtécan (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• +DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zurich
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2021