• +Indications bénéficiant d'une autorisation ordinaire
• +Cancer du sein
• +Indication autorisée pour une durée limitée
• +Cancer de l'estomac
• +Enhertu est utilisé en monothérapie dans le traitement des patients adultes qui sont atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) HER2 positif localement avancé ou métastatique et qui ont présenté une progression de la maladie pendant ou après un traitement de première ligne par trastuzumab et chimiothérapie.
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Sélection des patients pour le cancer de l'estomac
• +Les patients traités par trastuzumab déruxtécan pour un carcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne doivent avoir un statut tumoral HER2 positif documenté, défini comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou comme un ratio ≥2 par hybridation in situ (HIS) ou hybridation in situ en fluorescence (FISH), déterminé à l'aide d'un test validé. À chaque fois que cela est possible, un nouvel échantillon de tissu tumoral doit être prélevé afin de déterminer à nouveau le statut HER2 avant le traitement par Enhertu.
• -La dose recommandée d'Enhertu est de 5.4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Cancer du sein
• +La dose recommandée d'Enhertu est de 5.4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Cancer de l'estomac
• +La dose recommandée d'Enhertu est de 6.4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +
• -Schéma de réduction de dose (la dose initiale est de 5.4 mg/kg) Dose à administrer
• -Première réduction de dose 4.4 mg/kg
• -Deuxième réduction de dose 3.2 mg/kg
• -Autre réduction de dose nécessaire Arrêter le traitement
• +Schéma de réduction de dose Cancer du sein Cancer de l'estomac
• +Dose initiale 5.4 mg/kg 6.4 mg/kg
• +Première réduction de dose 4.4 mg/kg 5.4 mg/kg
• +Deuxième réduction de dose 3.2 mg/kg 4.4 mg/kg
• +Autre réduction de dose nécessaire Arrêter le traitement Arrêter le traitement
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et valeur de l'aspartate aminotransférase [AST] > LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1.5 LSN, quelle que soit la valeur de l'AST). Aucune recommandation ne peut être fournie quant à la nécessité d'un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1.5 à 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) en raison de l'insuffisance de données (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (taux de bilirubine totale > 3 à 10 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et valeur de l'aspartate aminotransférase [AST] > LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1.5 LSN, quelle que soit la valeur de l'AST). Aucune recommandation ne peut être fournie quant à la nécessité d'un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1.5 à 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) en raison du caractère limité des données disponibles (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (taux de bilirubine totale > 3 à 10 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST).
• -La sécurité et l'efficacité d'Enhertu chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies, car il n'existe pas d'utilisation justifiée chez les enfants et les adolescents dans l'indication du cancer du sein.
• +La sécurité et l'efficacité d'Enhertu chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies, car il n'existe pas d'utilisation justifiée chez les enfants et les adolescents.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère
• +Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sont limitées et il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Le métabolisme hépatique et l'excrétion biliaire étant les principales voies d'élimination du DXd, l'inhibiteur de la topoisomérase I, Enhertu doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +DESTINY-Gastric02
• +L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Gastric02, une étude de phase II multicentrique, en ouvert et en un seul bras, menée en Europe et aux États-Unis. L'étude a inclus des patients atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) HER2 positif localement avancé ou métastatique chez lesquels une progression de la maladie avait été observée après un schéma de traitement antérieur contenant du trastuzumab, dont des patients ayant présenté une progression pendant un traitement adjuvant contenant du trastuzumab ou dans les 6 mois suivant la fin d'un tel traitement. Les patients devaient présenter un statut HER2 positif confirmé de manière centralisée, qui était défini comme un score 3+ par IHC ou un score 2+ par IHC/statut positif par HIS, déterminé sur une biopsie tumorale réalisée après la progression de la maladie pendant ou après un traitement de première ligne contenant du trastuzumab. L'étude a inclus des patients présentant une FEVG ≥50%. Étaient exclus de l'étude les patients qui présentaient des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou qui présentaient une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients qui présentaient des antécédents de cardiopathie cliniquement significative (ce qui inclut les patients qui présentaient un allongement de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence [QTc] > 470 millisecondes [ms] chez les femmes ou > 450 ms chez les hommes, ainsi que les patients qui présentaient une insuffisance cardiaque congestive symptomatique [classe II selon la New York Heart Association] à l'anamnèse) et les patients qui présentaient des métastases cérébrales actives. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 6.4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le TRO confirmé, qui a été évalué par une RCI selon les critères RECIST v1.1. Les critères d'évaluation secondaires étaient la DR, la SSP et la SG.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion des 79 patients inclus dans l'étude DESTINY-Gastric02 étaient les suivantes: l'âge médian était de 61 ans (plage: 20 à 78 ans), 72% étaient des hommes, 87% étaient blancs, 5.0% étaient asiatiques et 1.0% étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (37%) ou 1 (63%), 34% souffraient d'un adénocarcinome de l'estomac et 66% d'un adénocarcinome de la JGO, 86% présentaient un score 3+ par IHC et 13% un score 2+ par IHC/statut positif par HIS, et 63% présentaient des métastases hépatiques.
• +Les résultats d'efficacité pour le TRO, la DR, la SSP et la SG sont résumés dans le Tableau 8.
• +Tableau 8: Résultats d'efficacité de l'étude DESTINY-Gastric02 (échantillon complet d'analyse*)
• +Critère d'efficacité DESTINY-Gastric02 n = 79
• +Date butoir 8 novembre 2021
• +Taux de réponse objective confirmé (TRO)†
• +% (IC à 95%)‡ 41.8 (30.8, 53.4)
• +Réponse complète n (%) 4 (5.1)
• +Réponse partielle n (%) 29 (36.7)
• +Durée de la réponse (DR)
• +Médiane§, mois (IC à 95%)¶ 8.1 (5.9, NE)
• +* Comprend tous les patients qui ont reçu au moins une dose d'Enhertu. † Évalué par revue centralisée indépendante ‡ Calculé à l'aide de la méthode de Clopper-Pearson § Selon une estimation de Kaplan-Meier ¶ Calculé à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley
• +
• +Les autres résultats d'efficacité (date butoir: 8 novembre 2021) d'Enhertu (n = 79) étaient une survie sans progression (SSP) médiane de 5.6 mois (IC à 95%: 4.2; 8.3) et une survie globale (SG) médiane de 12.1 mois (IC à 95%: 9.4; 15.4).
• +DESTINY-Gastric01
• +L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Gastric01, une étude de phase II multicentrique, en ouvert et randomisée, menée au Japon et en Corée du Sud. Cette étude a inclus des patients adultes atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) HER2 positif localement avancé ou métastatique, chez lesquels une progression de la maladie avait été observée après au moins deux schémas de traitement antérieurs comprenant du trastuzumab, une fluoropyrimidine et un sel de platine. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu (n = 126) ou la chimiothérapie choisie par le médecin: irinotécan (n = 55) ou paclitaxel (n = 7). La randomisation a été stratifiée selon le statut HER2 (score 3+ par IHC ou score 2+ par IHC/statut positif par HIS), l'indice de performance ECOG (0 ou 1) et la région (Japon ou Corée du Sud). Enhertu était administré par perfusion intraveineuse à la dose de 6.4 mg/kg une fois toutes les trois semaines. L'irinotécan en monothérapie était administré par perfusion intraveineuse toutes les deux semaines à la dose de 150 mg/m2. Le paclitaxel en monothérapie était administré par perfusion intraveineuse une fois par semaine à la dose de 80 mg/m2. Les échantillons tumoraux devaient présenter une positivité HER2 confirmée de manière centralisée, définie comme un score 3+ par IHC ou un score 2+ par IHC/statut positif par HIS. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant des métastases cérébrales actives étaient exclus de l'étude. Le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) non confirmé, évalué par revue centralisée indépendante (RCI) selon les critères RECIST v1.1. La SG, la SSP, la DR et le TRO confirmé étaient des critères d'évaluation supplémentaires.
• +Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient comparables entre les groupes de traitement. Parmi les 188 patients, l'âge médian était de 66 ans (plage: 28 à 82 ans), 76% étaient des hommes et 100% étaient asiatiques. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (49%) ou 1 (51%), 87% présentaient un adénocarcinome de l'estomac et 13% un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (JGO), 76% avaient un score 3+ par IHC et 23% un score 2+ par IHC/statut positif par HIS, 65% souffraient d'un cancer avancé inopérable, 35% souffraient d'un cancer récidivant en post-opératoire, 54% avaient des métastases hépatiques; 29% avaient des métastases pulmonaires, 55% avaient reçu deux et 45% au moins trois schémas de traitement antérieurs en situation localement avancée ou métastatique.
• +Au moment de l'analyse primaire (date butoir: 8 novembre 2019), une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente du TRO et de la SG a été observée dans le groupe traité par Enhertu par rapport au groupe traité par chimiothérapie. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 9.
• +Tableau 9: Résultats d'efficacité de l'étude DESTINY-Gastric01 (population en intention de traiter)
• +Critère d'efficacité Enhertu n = 126 Chimiothérapie choisie par le médecin n = 62
• +Taux de réponse objective confirmé (TRO)§
• +n (%) 50 (39.7) 7 (11.3)
• +IC à 95%¶ (31.1, 48.8) (4.7, 21.9)
• +Valeur p‡,#,** p<0.0001
• +Réponse complète (RC) n (%) 10 (7.9) 0 (0.0)
• +Réponse partielle (RP) n (%) 40 (31.7) 7 (11.3)
• +Maladie stable n (%) 57 (45.2) 31 (50.0)
• +Progression de la maladie n (%) 15 (11.9) 18 (29.0)
• +Non évaluable n (%) 4 (3.2) 6 (9.7)
• +Survie globale (SG)*
• +Médiane, mois (IC à 95%)† 12.5 (10.3, 15.2) 8.9 (6.4,10.4)
• +Hazard ratio (IC à 95%)‡ 0.60 (0.42, 0.86)
• +Valeur p selon un test du log-rank stratifié‡,** p = 0.0051
• +Survie sans progression (SSP)§
• +Médiane, mois (IC à 95%)† 5.6 (4.3, 6.9) 3.5 (2.0, 4.3)
• +Hazard ratio (IC à 95%)‡ 0.47 (0.31, 0.71)
• +Durée de la réponse (DR)§
• +Médiane, mois (IC à 95%)† 12.5 (5.6, NE) 3.9 (3.0, 4.9)
• +IC = intervalle de confiance; NE = non évaluable § Évalué par revue centralisée indépendante ¶ Intervalle de confiance binominal exact à 95% ‡ Stratifié en fonction de la région. # Selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel ** La valeur p nominale est indiquée à des fins descriptives. La significativité statistique a été constatée dans le cadre de l'analyse primaire pour la SG (p = 0.0097) et le TRO non confirmé (p < 0.0001). * La SG a été évaluée après un résultat statistiquement significatif pour le TRO. † Médiane basée sur une estimation de Kaplan-Meier; IC à 95% pour la médiane calculé selon la méthode de Brookmeyer-Crowley
• +
• -Selon une analyse pharmacocinétique de population, les volumes de distribution centraux (Vc) estimés du trastuzumab déruxtécan et de l'inhibiteur de la topoisomérase I, le DXd, sont respectivement de 2.68 litres et 27.0 litres.
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, les volumes de distribution centraux (Vc) estimés du trastuzumab déruxtécan et de l'inhibiteur de la topoisomérase I, le DXd, sont respectivement de 2.68 litres et 28.0 litres.
• -Selon une analyse pharmacocinétique de population, après administration par voie intraveineuse du trastuzumab déruxtécan chez des patients présentant un cancer du sein HER2 positif ou HER2 faible métastatique ou présentant un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) localement avancé ou métastatique, la clairance du trastuzumab déruxtécan est de 0.41 l/jour et celle du DXd de 18.4 l/heure. La demi-vie d'élimination apparente (t1/2) du trastuzumab déruxtécan était de 5.7 à 5.8 jours et celle du DXd libéré est d'environ 5.5 à 5.8 jours.
• -L'élimination a été étudiée chez le rat et le singe.
• +Après administration par voie intraveineuse de trastuzumab déruxtécan chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif ou HER2-faible métastatique ou un CBNPC avec mutation d'HER2, la clairance du trastuzumab déruxtécan calculée dans une analyse pharmacocinétique de population est de 0.4 L/jour et celle du DXd est de 18.4 L/heure. Chez les patients présentant un adénocarcinome de l'estomac ou de la JOG localement avancé ou métastatique, la clairance du trastuzumab déruxtécan était plus élevée de 20% que chez les patients présentant un cancer du sein HER2-positif métastatique. Lors du cycle 3, la demi-vie d'élimination apparente (t1/2) du trastuzumab déruxtécan et du DXd libéré est d'environ 7 jours. Une accumulation modérée du trastuzumab déruxtécan (environ 35% lors du cycle 3 par rapport au cycle 1) a été observée.
• +Après administration de DXd par voie intraveineuse chez le rat, le produit était éliminé principalement dans les fèces par voie hépatobiliaire. Le DXd était le composant le plus abondant dans les urines, les fèces et la bile. Après administration unique de trastuzumab déruxtécan par voie intraveineuse (6.4 mg/kg) chez le singe, le DXd sous forme inchangée libéré était le composant le plus abondant dans les urines et les fèces. L'élimination du DXd n'a pas été étudiée chez l'homme.
• -Août 2023
• +Janvier 2024