• +Le tadalafil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de la vision d'un oeil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)
• +Risques oculaires
• +Une vaste étude épidémiologique a mis en évidence des éléments indiquant l'existence d'un risque accru de décollement de la rétine lors de l'utilisation régulière d'inhibiteurs de la PDE5.
• -Une NOIAN est un événement rare. On estime que sa fréquence dans la population générale est de 2,3 à 10,2 cas par 100 000 personnes âgées de ≥50 ans. Sur la base des résultats des études susmentionnées, on estime que, chez les hommes qui prennent hebdomadairement un inhibiteur de PDE5 pour le traitement d'une dysfonction érectile, il faut ajouter 3 cas supplémentaires par 100 000 hommes et par année. Pour l'utilisation d'inhibiteurs de PDE-5 dans l'indication de l'HTAP, c'est-à-dire dans le cas d'une utilisation quotidienne continue, on ne dispose pas de données épidémiologiques correspondantes.
• +Une NOIAN est un événement rare. On estime que sa fréquence dans la population générale est de 2.3 à 10.2 cas par 100’000 personnes âgées de ≥50 ans. Sur la base des résultats des études susmentionnées, on estime que, chez les hommes qui prennent hebdomadairement un inhibiteur de PDE5 pour le traitement d'une dysfonction érectile, il faut ajouter 3 cas supplémentaires par 100’000 hommes et par année. Pour l'utilisation d'inhibiteurs de PDE-5 dans l'indication de l'HTAP, c'est-à-dire dans le cas d'une utilisation quotidienne continue, on ne dispose pas de données épidémiologiques correspondantes.
• -Les patients doivent être informés de ce risque et incités à consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition d'un trouble visuel soudain à un œil ou aux deux yeux. L'utilisation de Tadalafil PAH OrPha n'est pas recommandée chez les patients chez lesquels une NOIAN a déjà été diagnostiquée une fois.
• +Les patients doivent être informés de ce risque et incités à consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition d'un trouble visuel soudain à un œil ou aux deux yeux.
• +La sécurité du tadalafil n'a pas été évaluée chez des patients atteints de troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes). L'emploi du tadalafil n'est donc pas recommandé chez ces patients.
• -valvulopathies aortiques et mitrales cliniquement significatives
• -péricardite constrictive
• -cardiomyopathie restrictive ou congestive
• -dysfonction ventriculaire gauche significative
• -arythmies engageant le pronostic vital
• -coronaropathie symptomatique
• -hypotension (<90/50 mmHg) ou hypertension non contrôlée.
• +·valvulopathies aortiques et mitrales cliniquement significatives
• +·péricardite constrictive
• +·cardiomyopathie restrictive ou congestive
• +·dysfonction ventriculaire gauche significative
• +·arythmies engageant le pronostic vital
• +·coronaropathie symptomatique
• +·hypotension (<90/50 mmHg) ou hypertension non contrôlée.
• -Le kétoconatole, un inhibiteur puissant et sélectif du CYP3A4, a augmenté de 312 % l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil et de 22 % la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
• -En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l'exposition (AUC) à une dose unique de 10 mg de tadalafil a augmenté de 107 % et la Cmax a augmenté de 15 %, par rapport aux valeurs observées sous 10 mg de tadalafil seul.
• +Le kétoconatole, un inhibiteur puissant et sélectif du CYP3A4, a augmenté de 312% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil et de 22% la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
• +En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l'exposition (AUC) à une dose unique de 10 mg de tadalafil a augmenté de 107% et la Cmax a augmenté de 15%, par rapport aux valeurs observées sous 10 mg de tadalafil seul.
• -Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour à l'état stationnaire), un inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, a augmenté de 32 % l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, pour une réduction de 30 % de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
• -Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), a augmenté de 124 % l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, sans modifications de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul. Même si des interactions individuelles n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH augmenteraient également l'exposition au tadalafil.
• +Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour à l'état stationnaire), un inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, a augmenté de 32% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, pour une réduction de 30% de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul.
• +Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), a augmenté de 124% l'exposition (AUC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil, sans modifications de la Cmax, par rapport aux valeurs observées sous 20 mg de tadalafil seul. Même si des interactions individuelles n'ont pas été étudiées, il est probable que d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH augmenteraient également l'exposition au tadalafil.
• -Rifampicine: lors d'une administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, l'AUC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88 %.
• -Bosentan: le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19, a réduit, après plusieurs administrations combinées, l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42 % et la Cmax de 27 %.
• +Rifampicine: lors d'une administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, l'AUC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88%.
• +Bosentan: le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et probablement du CYP2C19, a réduit, après plusieurs administrations combinées, l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27%.
• -Substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine) — L'administration concomitante de tadalafil (40 mg une fois par jour) pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine à l'état stationnaire (0,25 mg/jour).
• -Contraceptifs oraux — À l'état stationnaire, le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (AUC) de 26 % et la Cmax de 70 %, par rapport aux contraceptifs oraux administrés avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel.
• +Substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine) — L'administration concomitante de tadalafil (40 mg une fois par jour) pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine à l'état stationnaire (0.25 mg/jour).
• +Contraceptifs oraux — À l'état stationnaire, le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (AUC) de 26% et la Cmax de 70%, par rapport aux contraceptifs oraux administrés avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel.
• -Alcool: aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée 3 heures après l'absorption concomitante d'alcool. En outre, les concentrations en alcool (concentration sanguine moyenne maximale 0,08 %) n'ont pas été affectées par l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg).
• +Alcool: aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée 3 heures après l'absorption concomitante d'alcool. En outre, les concentrations en alcool (concentration sanguine moyenne maximale 0.08%) n'ont pas été affectées par l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant lieu chez ≥10 % des patients traités avec 40 mg de tadalafil, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l'inflammation du nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et généralement d'intensité légère à modérée. Il existe peu de données de sécurité sur les effets indésirables chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• -Dans l'étude pivot contrôlée par placebo sur le tadalafil dans le traitement de l'HTAP, un total de 323 patients ont été traités avec le tadalafil à des doses comprises entre 2,5 mg et 40 mg une fois par jour et 82 patients ont été traités avec un placebo. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence totale des arrêts dus à des effets indésirables était faible (tadalafil 11 %, placebo 16 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant lieu chez ≥10% des patients traités avec 40 mg de tadalafil, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l'inflammation du nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et généralement d'intensité légère à modérée. Il existe peu de données de sécurité sur les effets indésirables chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• +Dans l'étude pivot contrôlée par placebo sur le tadalafil dans le traitement de l'HTAP, un total de 323 patients ont été traités avec le tadalafil à des doses comprises entre 2.5 mg et 40 mg une fois par jour et 82 patients ont été traités avec un placebo. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence totale des arrêts dus à des effets indésirables était faible (tadalafil 11%, placebo 16%).
• -Très fréquents: céphalées (41.8 %).
• +Très fréquents: céphalées (41.8%).
• -Très fréquents: bouffées vasomotrices (12.7 %).
• +Très fréquents: bouffées vasomotrices (12.7%).
• -Très fréquents: épipharyngite (notamment congestion nasale, congestion des sinus et rhinite) (19.0 %).
• +Très fréquents: épipharyngite (notamment congestion nasale, congestion des sinus et rhinite) (19.0%).
• -Très fréquents: nausée (11.4 %), dyspepsie (notamment douleurs abdominales/inconfort abdominal3) (20.3 %).
• +Très fréquents: nausée (11.4%), dyspepsie (notamment douleurs abdominales/inconfort abdominal3) (20.3%).
• -Très fréquents: myalgies (13.9 %), douleurs dorsales (10.1 %), douleurs des membres (y compris autres troubles des membres) (12.7 %).
• +Très fréquents: myalgies (13.9%), douleurs dorsales (10.1%), douleurs des membres (y compris autres troubles des membres) (12.7%).
• -->10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et dans les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 influence la contractilité cardiaque.
• -->10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2, la PDE4 et la PDE7 (enzymes présentes dans le cœur, dans le cerveau, dans les vaisseaux sanguins, dans les leucocytes hépatiques, dans le muscle squelettique et dans d'autres organes).
• -->9 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE8, la PDE9, et la PDE10
• +->10’000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et dans les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 influence la contractilité cardiaque.
• +->10’000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2, la PDE4 et la PDE7 (enzymes présentes dans le cœur, dans le cerveau, dans les vaisseaux sanguins, dans les leucocytes hépatiques, dans le muscle squelettique et dans d'autres organes).
• +->9’000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE8, la PDE9, et la PDE10
• -L'hémodynamique cardio-pulmonaire a été examinée chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté l'activité de pompe du cœur (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport aux mesures initiales (p <0,05). Par ailleurs, des analyses post hoc montrent que les modifications des paramètres cardio-pulmonaires par rapport aux mesures initiales dans le groupe sous traitement de tadalafil ne présentent pas de différences statistiquement significatives par rapport au placebo.
• -Le tadalafil administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mm Hg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.
• -Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1%).
• +L'hémodynamique cardio-pulmonaire a été examinée chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté l'activité de pompe du cœur (0.6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4.3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport aux mesures initiales (p <0.05). Par ailleurs, des analyses post hoc montrent que les modifications des paramètres cardio-pulmonaires par rapport aux mesures initiales dans le groupe sous traitement de tadalafil ne présentent pas de différences statistiquement significatives par rapport au placebo.
• +Le tadalafil administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1.6/0.8 mmHg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0.2/4.6 mmHg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.
• +Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (<0.1%).
• -Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée avec placebo a été conduite chez 405 patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. Les médications associées incluaient notamment le bosentan (dose d'entretien stable jusqu'à 125 mg deux fois par jour), des anticoagulants au long cours, la digoxine, des diurétiques et l'oxygène. Plus de la moitié des participants à l'étude (53,3 %) recevaient un traitement concomitant de bosentan.
• -Les patients ont été randomisés dans l'un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les sujets étaient âgés d'au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée à une connectivité, à l'utilisation d'anorexigène, à une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire ou associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement et présente depuis au moins 1 an (par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel [foramen ovale perméable]). L'âge moyen des sujets était de 54 ans (extrêmes: 14 à 90 ans) avec une majorité de sujets caucasiens (80,5 %) et féminins (78,3 %). Les étiologies de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (61,0 %) et associées à une connectivite (23,5 %). La majorité des sujets étaient en classe fonctionnelle III (65,2 %) ou II (32,1 %) selon la classification de l'OMS. A l'entrée dans l'étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) était de 343,6 mètres.
• -Le critère principal d'efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) entre l'état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans le protocole, avec une augmentation médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, corrigée pour l'effet du placebo, de 26 mètres (p = 0,0004, IC à 95 %: 9,5; 44,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC à 95 %: 15,2; 50,3). L'amélioration de la distance de marche s'est manifestée dès la 8ème semaine de traitement. Une amélioration significative (p<0,01) de la 6MWD a été démontrée à la semaine 12 lorsqu'il a été demandé aux sujets de retarder la prise du médicament expérimental afin d'estimer la concentration minimale efficace du médicament. Les résultats étaient dans l'ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l'âge, du sexe, de l'étiologie de l'HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l'état initial et de la 6MWD. L'augmentation médiane de la 6MWD, corrigée pour l'effet du placebo, était de 17 mètres (p=0,09; IC à 95%: -7,1; 43,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC à 95%: -2,4; 47,8) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg en association avec le bosentan (n=39). Elle était de 39 mètres (p<0,01, IC à 95%: 13,0; 66,0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC à 95%: 19,7; 69,0) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg seul (n=37).
• -La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s'est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe sous tadalafil 40 mg et dans le groupe sous placebo (23 % vs. 21 %). L'incidence de la dégradation de l'état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe sous tadalafil 40 mg (5 %) que dans le groupe sous placebo (16 %). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives statistiquement dans le groupe sous placebo comme dans le groupe sous tadalafil 40 mg.
• +Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée avec placebo a été conduite chez 405 patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. Les médications associées incluaient notamment le bosentan (dose d'entretien stable jusqu'à 125 mg deux fois par jour), des anticoagulants au long cours, la digoxine, des diurétiques et l'oxygène. Plus de la moitié des participants à l'étude (53.3%) recevaient un traitement concomitant de bosentan.
• +Les patients ont été randomisés dans l'un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2.5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les sujets étaient âgés d'au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée à une connectivité, à l'utilisation d'anorexigène, à une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire ou associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement et présente depuis au moins 1 an (par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel [foramen ovale perméable]). L'âge moyen des sujets était de 54 ans (extrêmes: 14 à 90 ans) avec une majorité de sujets caucasiens (80.5%) et féminins (78.3%). Les étiologies de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (61.0%) et associées à une connectivite (23.5%). La majorité des sujets étaient en classe fonctionnelle III (65.2%) ou II (32.1%) selon la classification de l'OMS. A l'entrée dans l'étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) était de 343.6 mètres.
• +Le critère principal d'efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes (6-minute-walk-distance, 6MWD) entre l'état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans le protocole, avec une augmentation médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, corrigée pour l'effet du placebo, de 26 mètres (p = 0.0004, IC à 95%: 9.5; 44.0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC à 95%: 15.2; 50.3). L'amélioration de la distance de marche s'est manifestée dès la 8ème semaine de traitement. Une amélioration significative (p<0.01) de la 6MWD a été démontrée à la semaine 12 lorsqu'il a été demandé aux sujets de retarder la prise du médicament expérimental afin d'estimer la concentration minimale efficace du médicament. Les résultats étaient dans l'ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l'âge, du sexe, de l'étiologie de l'HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l'état initial et de la 6MWD. L'augmentation médiane de la 6MWD, corrigée pour l'effet du placebo, était de 17 mètres (p=0.09; IC à 95%: -7.1; 43.0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC à 95%: -2.4; 47.8) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg en association avec le bosentan (n=39). Elle était de 39 mètres (p<0.01, IC à 95%: 13.0; 66.0; méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC à 95%: 19.7; 69.0) chez les patients qui avaient reçu du tadalafil 40 mg seul (n=37).
• +La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s'est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe sous tadalafil 40 mg et dans le groupe sous placebo (23% vs. 21%). L'incidence de la dégradation de l'état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe sous tadalafil 40 mg (5%) que dans le groupe sous placebo (16%). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives statistiquement dans le groupe sous placebo comme dans le groupe sous tadalafil 40 mg.
• -357 patients inclus dans l'étude contrôlée par placebo ont participé à l'étude d'extension à long terme. Parmi eux, 311 patients ont été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données étaient disponibles, était de 96,4 %. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle OMS sont apparus inchangés chez les patients traités par le tadalafil pendant 1 an.
• +357 patients inclus dans l'étude contrôlée par placebo ont participé à l'étude d'extension à long terme. Parmi eux, 311 patients ont été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données étaient disponibles, était de 96.4%. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle OMS sont apparus inchangés chez les patients traités par le tadalafil pendant 1 an.
• -Lors d'une prise une fois par jour de 20 mg ou de 40 mg de tadalafil, les concentrations plasmatiques de steady-state ont été atteintes en l'espace de 5 jours et l'exposition a correspondu à environ 1,5 fois l'exposition consécutive à la prise d'une dose unique.
• -Chez des volontaires sains, l'exposition au tadalafil (AUC) sur un domaine de doses allant de 2,5 à 20 mg augmente de façon proportionnelle à la dose. Entre 20 mg et 40 mg, l'élévation observée de l'exposition a été moins que proportionnelle.
• +Lors d'une prise une fois par jour de 20 mg ou de 40 mg de tadalafil, les concentrations plasmatiques de steady-state ont été atteintes en l'espace de 5 jours et l'exposition a correspondu à environ 1.5 fois l'exposition consécutive à la prise d'une dose unique.
• +Chez des volontaires sains, l'exposition au tadalafil (AUC) sur un domaine de doses allant de 2.5 à 20 mg augmente de façon proportionnelle à la dose. Entre 20 mg et 40 mg, l'élévation observée de l'exposition a été moins que proportionnelle.
• -Le volume moyen de distribution est d'environ 77 l au steady state, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil est lié à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.
• -Moins de 0,0005 % de la dose administrée s'est retrouvé dans le liquide séminal de sujets sains.
• +Le volume moyen de distribution est d'environ 77 l au steady state, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil est lié à 94% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.
• +Moins de 0.0005% de la dose administrée s'est retrouvé dans le liquide séminal de sujets sains.
• -Le tadalafil est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP 3A4. Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.
• +Le tadalafil est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP 3A4. Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13’000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.
• -Chez des volontaires sains, la clairance moyenne du tadalafil au steady state a été de 3,4 l/h à l'état stationnaire après administration par voie orale et la demi-vie terminale moyenne est de 16 heures. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).
• +Chez des volontaires sains, la clairance moyenne du tadalafil au steady state a été de 3.4 l/h à l'état stationnaire après administration par voie orale et la demi-vie terminale moyenne est de 16 heures. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61% de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36% de la dose).
• -Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et ne recevant pas de bosentan, l'exposition systémique moyenne au tadalafil à l'état stationnaire après administration de tadalafil 40 mg était de 26 % plus élevée que celle des volontaires sains. Il n'y a pas eu de différence cliniquement pertinente de la Cmax par rapport aux volontaires sains. Les résultats suggèrent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire que chez les volontaires sains.
• +Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et ne recevant pas de bosentan, l'exposition systémique moyenne au tadalafil à l'état stationnaire après administration de tadalafil 40 mg était de 26% plus élevée que celle des volontaires sains. Il n'y a pas eu de différence cliniquement pertinente de la Cmax par rapport aux volontaires sains. Les résultats suggèrent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire que chez les volontaires sains.
• -Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir aussi «Contre-indications»).
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir aussi «Contreindications»).
• -L'exposition systémique (AUC) à 10 mg de tadalafil chez des sujets diabétiques était d'environ 19 % plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains.
• +L'exposition systémique (AUC) à 10 mg de tadalafil chez des sujets diabétiques était d'environ 19% plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains.
• -Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15-25°C) et hors de portée des enfants.
• -Janvier 2022
• +Août 2023