• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Oxybutyninhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe
• -Salzsäure, Natriumchlorid (enthält 3.56 mg/ml Natrium), Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Chlorhydrate d'oxybutynine.
• +Excipients
• +Acide chlorhydrique, chlorure de sodium (contient 3,56 mg de sodium), eau pour injection.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vesoxx wird angewendet zur Unterdrückung einer Detrusorüberaktivität aufgrund einer Rückenmarksverletzung oder Meningomyelozele (Spina bifida) bei Kindern ab 6 Jahren und bei Erwachsenen, die ihre Blase mittels sauberer intermittierender Katheterisierung entleeren und nicht adäquat mit oralen Anticholinergika eingestellt sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosisanpassung
• -Die erstmalige Dosisanpassung sollte von einem Neuro-Urologen unter engmaschiger urodynamischer Kontrolle durchgeführt werden.
• -Es gibt keine festen Regeln für das Dosierungsschema, da abhängig vom jeweiligen Patienten grosse Unterschiede hinsichtlich des Blasendrucks und der für die Besserung der neurogenen Detrusorüberaktivität erforderlichen Dosen bestehen. Das Dosierungsschema (Dosen und Zeitplan) muss daher individuell und entsprechend den Notwendigkeiten der Patienten festgelegt werden.
• -Die einzelnen Dosen werden verabreicht, um urodynamische Parameter in erforderlichem Umfang zu steuern (maximaler Detrusordruck < 40 cm H2O) und eine vollständige Hemmung der neurogenen Detrusorüberaktivität zu erreichen.
• -Im Verlauf der Therapie mit intravesikal verabreichtem Oxybutynin müssen urodynamische Parameter in regelmässigen Abständen gemäss den Vorgaben des behandelnden Urologen kontrolliert werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die Dosisempfehlungen werden anhand der Körpergewicht-Perzentile der verschiedenen Altersgruppen berechnet (Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Dosisempfehlungen für alle Altersgruppen
• -Altersgruppe Alter [Jahre] Empfohlene tägliche Anfangsdosis [mg] Empfohlene Tagesdosis insgesamt [mg]
• -Kinder 6 - 12 2 2 - 30
• -Jugendliche 12 - 18 10 10 - 40
• -Erwachsene 19 - 65 10 10 - 40
• -Ältere Patienten ab 65 10 10 - 30
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vesoxx est utilisé pour inhiber l'hyperactivité du détrusor due à une lésion de la moelle épinière ou à une méningomyélocèle (spina bifida) chez les enfants âgés de 6 ans et plus et chez les adultes qui vident leur vessie par cathétérisme intermittent propre et qui ne sont pas correctement contrôlés par des anticholinergiques oraux.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Ajustement de la posologie / titration
• +L'ajustement initial de la dose doit être effectué par un neuro-urologue sous contrôle urodynamique étroit.
• +Il n'existe pas de règles fixes pour le schéma posologique, car il existe de grandes différences concernant la pression vésicale et les doses nécessaires pour améliorer l'hyperactivité neurogène du détrusor selon chaque patient. Le schéma posologique (doses et horaires) doit donc être déterminé individuellement et en fonction des besoins du patient.
• +Des doses individuelles sont administrées pour contrôler les paramètres urodynamiques dans la mesure du nécessaire (pression maximale du détrusor < 40 cm H2O) et pour obtenir une inhibition complète de l'hyperactivité neurogène du détrusor.
• +Au cours du traitement par l'oxybutynine administrée par voie intravésicale, les paramètres urodynamiques doivent être contrôlés à intervalles réguliers selon les instructions de l'urologue traitant.
• +Posologie usuelle
• +Les recommandations posologiques sont calculées en utilisant les percentiles de poids corporel des différents groupes d'âge (tableau 1).
• +Tableau 1 : Recommandations de doses pour tous les groupes d'âge
• +Groupe d'âge Âge [années] Dose initiale journalière recommandée [mg] Dose journalière totale recommandée [mg]
• +Enfants 6 - 12 2 2 - 30
• +Adolescents 12 - 18 10 10 - 40
• +Adultes 19 - 65 10 10 - 40
• +Patients âgés à partir de 65 10 10 - 30
• -Falls höhere Dosen als die Startdosis als notwendig erachtet werden, sollte die Dosis schrittweise erhöht werden, bis die neurogene Detrusorüberaktivität ausreichend unter Kontrolle und gleichzeitig eine engmaschige Ãœberwachung von Wirksamkeit und Sicherheit möglich ist. Die erforderlichen täglichen Erhaltungsdosen können auf mehrere Applikationen verteilt werden (Tabelle 2 und 3). Ausgehend von einer Anzahl von sechs sauberen intermittierenden Katheterisierungen (Clean Intermittent Catheterisation; CIC) pro Tag wird das folgende Dosisschema empfohlen:
• -Tabelle 2: Empfohlenes Dosisschema für Anfangsdosen von 2 mg (Kinder von 6 - 12 Jahren)
• -Tagesdosis [mg] Verabreichte Dosis pro Applikation [mg]
• +Si des doses supérieures à la dose initiale sont jugées nécessaires, la dose doit être augmentée progressivement jusqu'à ce que l'hyperactivité neurogène du détrusor soit contrôlée de manière adéquate tout en permettant une surveillance étroite de l'efficacité et de la sécurité. Les doses d'entretien quotidiennes requises peuvent être réparties entre plusieurs applications (tableaux 2 et 3). Sur la base d'un nombre de six cathétérismes intermittents propres (Clean Intermittent Catheterisation ; CIC) par jour, le schéma posologique suivant est recommandé:
• +Tableau 2 : Schéma posologique recommandé pour les doses initiales de 2 mg (enfants de 6 à 12 ans)
• +Dose quotidienne [mg] Dose administrée par application [mg]
• -Tabelle 3: Empfohlenes Dosisschema für Anfangsdosen von 10 mg (Jugendliche ab 12 Jahren, Erwachsene und ältere Patienten)
• -Tagesdosis [mg] Verabreichte Dosis pro Applikation [mg]
• +Tableau 3 : Schéma posologique recommandé pour les doses initiales de 10 mg (adolescents de 12 ans et plus, adultes et patients âgés)
• +Dose quotidienne [mg] Dose administrée par application [mg]
• -Ältere Patienten
• -Wie auch mit anderen anticholinergen Wirkstoffen ist bei gebrechlichen und älteren Patienten Vorsicht geboten, insbesondere falls Dosen über 30 mg pro Tag als notwendig erachtet werden.
• -Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• -Vesoxx sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktionen mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung von Vesoxx bei diesen Patienten sollte engmaschig überwacht werden; Dosisreduktionen könnten erforderlich sein.
• -Art der Anwendung
• -Intravesikale Anwendung.
• -Für eine sichere und wirksame Behandlung müssen die Patienten mit dem Verfahren der sauberen intermittierenden Katheterisierung (CIC) vertraut sein. Die Patienten und/oder Angehörigen bzw. Pflegepersonen müssen von spezialisierten medizinischen Fachkräften in die Durchführung der CIC und in die Verabreichung des Arzneimittels eingewiesen werden.
• -Nach Herstellung von aseptischen Umgebungsbedingungen wird ein steriler Blasenkatheter zum Einmalgebrauch in die Harnblase eingeführt. Die Blase muss vor der Instillation vollständig entleert werden.
• -Die skalierte Fertigspritze wird aus dem Blister entnommen und die Kappe von der Spritze entfernt.
• -Ein stufenförmiger konischer Luer-Lock-Adapter wird auf die Spitze der Spritze geschraubt. Mit Hilfe des stufenförmigen konischen Luer-Lock-Adapters wird die Spritze mit dem Katheter verbunden. Die erforderliche Menge an Oxybutynin-Lösung wird in die Harnblase instilliert, indem der Kolben der Spritze kontinuierlich heruntergedrückt wird.
• -Falls weniger als 10 ml (der Inhalt einer Spritze) benötigt werden, bleibt die nicht verwendete Lösung in der Spritze, die später zur Entsorgung in eine Apotheke gebracht wird.
• -Nach der Instillation wird der Katheter entfernt.
• -Die instillierte Lösung bleibt bis zur nächsten Katheterisierung in der Harnblase.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel, der Blasenkatheter und der stufenförmige konische Luer-Lock-Adapter müssen entsorgt werden.
• -Die Behandlungsdauer ist abhängig von den Symptomen, der zu Grunde liegenden Erkrankung und/oder dem Behandlungsziel und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfstoffe
• -·Schwere gastrointestinale Erkrankungen (z.B. schwere Colitis ulcerosa und toxisches Megakolon)
• -·Myasthenia gravis
• -·Engwinkelglaukom und Patienten mit einem Risiko für diese Erkrankungen
• -·Begleitende Sauerstofftherapie
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Im Fall einer bestehenden Harnwegsinfektion muss eine geeignete antibakterielle Therapie eingeleitet werden.
• -Bei der Anwendung von Vesoxx bei älteren Patienten, die für die Effekte von zentral wirkenden Anticholinergika empfindlicher sein könnten, ist Vorsicht geboten.
• -In Verbindung mit der Anwendung von Oxybutynin ist es zu anticholinergen Ereignissen mit psychiatrischen Beschwerden und Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) gekommen, beispielsweise zu Schlafstörungen (z.B. Schlaflosigkeit) und kognitiven Störungen, insbesondere bei älteren Patienten. Bei der Verabreichung von Oxybutynin zusammen mit anderen anticholinergen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt «Interaktionen»). Falls es bei einem Patienten zu derartigen Ereignissen kommt, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
• -Es ist möglich, dass sich sublinguale Nitrate unter der Zunge aufgrund von Mundtrockenheit nicht auflösen, sodass es zu einer verringerten therapeutischen Wirkung kommt.
• -Die Anwendung/Verabreichung von Oxybutynin-Produkten könnte folgende Vorsichtshinweise erfordern:
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Anticholinerge Arzneimittel können die gastrointestinale Motilität verringern und müssen bei Patienten mit obstruktiven Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko einer Magenretention besteht. Auch bei der Anwendung bei Patienten mit Hiatushernie/gastroösophagealem Reflux ist Vorsicht geboten.
• -Bei der Anwendung von anticholinergen Arzneimitteln bei Patienten mit einer autonomen Neuropathie oder mit kognitiven Beeinträchtigungen ist Vorsicht geboten.
• -Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es zu einer Hitzeerschöpfung (Fieber und Hitzschlag aufgrund von verringertem Schwitzen) kommen kann, wenn Anticholinergika wie Oxybutynin in einer heissen Umgebung angewendet werden.
• -Oxybutynin kann die Symptome folgender Erkrankungen verstärken: Hyperthyreose, koronare Herzerkrankung, kongestives Herzversagen, Herzrhythmusstörungen, Tachykardie, Hypertonie und Prostatahypertrophie.
• -Oxybutynin könnte zu einer Unterdrückung der Speichelsekretion und in der Folge zu Karies, Parodontose oder oraler Kandidose führen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei der Anwendung von Vesoxx bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese empfindlicher für die Wirkung des Produktes sein könnten, insbesondere in Hinblick auf psychiatrische und das ZNS betreffende Nebenwirkungen.
• -Dieses Arzneimittel enthält 3,56 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,18% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Vesoxx
• -Anticholinerge Substanzen können aufgrund der anticholinergen Wirkungen auf die gastrointestinale Motilität die Resorption bestimmter gemeinsam verabreichter Arzneimittel potenziell verändern.
• -Bei der Anwendung von anticholinergen Arzneimitteln bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, welche eine Ösophagitis verursachen oder verschlimmern können (beispielsweise Bisphosphonate), ist Vorsicht geboten.
• -Enzyminhibitoren
• -Oxybutynin wird vom Cytochrom P450-Isoenzym CYP 3A4 metabolisiert. Durch die intravesikale Anwendung von Oxybutynin wird dieser First-Pass-Metabolismus grösstenteils umgangen. Allerdings können Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die das Cytochrom P450-Isoenzym CYP 3A4 hemmen, nicht ausgeschlossen werden. Dies muss bedacht werden, wenn Azolantimykotika (z.B. Ketoconazol) oder Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin) zusammen mit Oxybutynin angewendet werden.
• -Wirkung von Vesoxx auf andere Arzneimittel
• -Die anticholinerge Wirkung von Oxybutynin wird durch die gleichzeitige Anwendung von anderen Anticholinergika bzw. von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung verstärkt, beispielsweise durch Amantadin und andere anticholinerge Arzneimittel gegen Parkinson (z.B. Biperiden, Levodopa), Antihistaminika, Antipsychotika (z.B. Phenothiazine, Butyrophenone, Clozapin), Chinidin, trizyklische Antidepressiva, Atropin und verwandte Verbindungen wie atropinische Spasmolytika, Dipyridamol.
• -Oxybutynin könnte eine prokinetische Therapie antagonisieren.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der intravesikalen Anwendung von Oxybutynin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine geringe Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Vesoxx sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
• -Stillzeit
• -Vorliegende Daten zeigen, dass Oxybutynin bei Ratten in die Muttermilch übergeht; allerdings ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. Die Anwendung von Oxybutynin während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• -Fertilität
• -Daten über mögliche Auswirkungen der Anwendung von Oxybutynin auf die Fertilität bei Mann und Frau liegen nicht vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Da Vesoxx eine Somnolenz oder Störungen der Akkommodation hervorrufen könnte, muss Patienten geraten werden, bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.
• -Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass Alkohol die durch anticholinerge Substanzen wie Oxybutynin verursachte Schläfrigkeit verstärken könnte.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die mit Oxybutyninhydrochlorid beobachteten Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Somnolenz und Obstipation entsprechen grösstenteils den typischen anticholinergen Eigenschaften des Wirkstoffs.
• -In Tabelle 4 sind Nebenwirkungen aus klinischen Studien zur intravesikalen Anwendung von Oxybutyninhydrochlorid aufgeführt. Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 4: Nebenwirkungen aus klinischen Studien zur intravesikalen Anwendung von Oxybutyninhydrochlorid.
• -Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Harnwegsinfektion, asymptomatische Bakteriurie Nicht bekannt
• -Endokrine Erkrankungen Hyperprolaktinämie, Prolaktin erhöht (einmalig) Nicht bekannt
• -Psychiatrische Erkrankungen Teilnahmslosigkeit, Halluzinationen, kognitive Störungen, Hyperaktivität, Schlaflosigkeit, Agoraphobie, Orientierungsstörung Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Nervensystems Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Somnolenz, Erschöpfung, Dysgeusie, getrübter Bewusstseinszustand, Bewusstlosigkeit, anticholinerges Syndrom, Krampfanfall Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Nicht bekannt
• -Augenerkrankungen Trockenes Auge, anomale Sinnesempfindung des Auges, Akkommodationsstörung Nicht bekannt
• -Herzerkrankungen Supraventrikuläre Tachykardie Nicht bekannt
• -Gefässerkrankungen Hypotonie, Gesichtsrötung Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation, Mundtrockenheit, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, Ãœbelkeit, Dyspepsie, Diarrhö Nicht bekannt
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hypohidrose, Ausschlag, nächtliches Schwitzen Nicht bekannt
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Harndrang, Proteinurie, Hämaturie, Störungen bei der Entleerung der Harnblase Nicht bekannt
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen an der Instillationsstelle, Durst, Brustkorbbeschwerden, Kältegefühl Nicht bekannt
• +Patients âgés
• +Comme pour les autres agents anticholinergiques, la prudence s'impose chez les patients fragiles et âgés, surtout si des doses supérieures à 30 mg par jour sont jugées nécessaires.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et rénale
• +Vesoxx doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale. L'utilisation de Vesoxx chez ces patients doit être étroitement surveillée; des réductions de dose peuvent être nécessaires.
• +Mode d'administration
• +Administration intravésicale.
• +Pour un traitement sûr et efficace, les patients doivent être familiarisés avec la procédure de cathétérisme intermittent propre (CIC). Les patients et/ou les proches ou les soignants doivent être instruits par des professionnels de santé spécialisés sur la manière de réaliser le CIC et d'administrer le médicament.
• +Après avoir établi des conditions environnementales aseptiques, un cathéter vésical stérile à usage unique est inséré dans la vessie. La vessie doit être complètement vidée avant l'instillation.
• +Sortir la seringue préremplie graduée du blister et retirer le capuchon de la seringue.
• +Visser un adaptateur Luer-Lock conique étagé sur l'extrémité de la seringue. Connecter la seringue au cathéter à l'aide de l'adaptateur Luer-Lock conique étagé. La quantité requise de solution d'oxybutynine est instillée dans la vessie urinaire en appuyant continuellement sur le piston de la seringue.
• +Si moins de 10 ml (le contenu d'une seringue) est requis, la solution non utilisée reste dans la seringue et est ensuite apportée à une pharmacie pour être éliminée.
• +Après l'instillation, retirer le cathéter.
• +La solution instillée reste dans la vessie jusqu'au cathétérisme suivant.
• +Les médicaments non utilisés, la sonde vésicale et l'adaptateur Luer-Lock conique étagé doivent être jetés.
• +La durée du traitement dépend des symptômes, de la maladie sous-jacente et/ou de l'objectif du traitement et est déterminée par le médecin traitant.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
• +·Maladies gastro-intestinales sévères (par exemple colite ulcéreuse sévère et mégacôlon toxique)
• +·Myasthénie grave
• +·Glaucome à angle étroit et patients à risque pour ces affections
• +·Oxygénothérapie d'accompagnement
• +Mises en garde et précautions
• +En cas d'infection urinaire existante, un traitement antibactérien approprié doit être mis en place.
• +La prudence est de mise lors de l'utilisation de Vesoxx chez les patients âgés qui peuvent être plus sensibles aux effets des anticholinergiques à action centrale.
• +Des effets anticholinergiques associés à l'administration d'oxybutynine sous forme de troubles psychiatriques et d'effets sur le système nerveux central (SNC) tels que des troubles du sommeil (par exemple, l'insomnie) et des troubles cognitifs ont été rapportés, en particulier chez les patients âgés. La prudence s'impose lorsque l'oxybutynine est administrée en même temps que d'autres médicaments anticholinergiques (voir également la rubrique «Interactions»). Si de tels événements surviennent chez un patient, l'arrêt du médicament doit être envisagé.
• +Les nitrates sublinguaux peuvent ne pas se dissoudre sous la langue en raison d'une sécheresse buccale, ce qui entraîne une réduction de l'effet thérapeutique.
• +L'utilisation/administration des produits à base d'oxybutynine peut nécessiter les précautions suivantes:
• +Affections du système gastro-intestinal
• +Les anticholinergiques peuvent diminuer la motilité gastro-intestinale et doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant de maladies obstructives du tractus gastro-intestinal en raison du risque de rétention gastrique. La prudence est également de mise chez les patients souffrant d'une hernie hiatale ou d'un reflux gastro-Å“sophagien.
• +Il convient d'être prudent lors de l'utilisation de médicaments anticholinergiques chez les patients souffrant de neuropathie autonome ou de troubles cognitifs.
• +Les patients doivent être informés qu'un épuisement par la chaleur (fièvre et coup de chaleur dus à une diminution de la transpiration) peut survenir lorsque des anticholinergiques tels que l'oxybutynine sont utilisés dans un environnement chaud.
• +L'oxybutynine peut augmenter les symptômes des affections suivantes: hyperthyroïdie, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque congestive, arythmies, tachycardie, hypertension et hypertrophie prostatique.
• +L'oxybutynine pourrait entraîner une suppression de la sécrétion salivaire et, par la suite, des caries, des maladies parodontales ou des candidoses buccales.
• +Enfants et adolescents
• +Il convient d'être prudent lors de l'utilisation de Vesoxx chez les enfants, car ils peuvent être plus sensibles aux effets du produit, notamment en ce qui concerne les effets indésirables psychiatriques et les effets liés au SNC.
• +Ce médicament contient 3,56 mg de sodium par ml, ce qui correspond à 0,18 % de l'apport maximal quotidien en sodium alimentaire de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.
• +Interactions
• +Effet d'autres médicaments sur Vesoxx
• +Les agents anticholinergiques peuvent potentiellement modifier la résorption de certains médicaments administrés de façon concomitante en raison des effets anticholinergiques sur la motilité gastro-intestinale.
• +Il convient d'être prudent lors de l'utilisation d'anticholinergiques chez les patients qui utilisent de façon concomitante des médicaments susceptibles de provoquer ou d'aggraver une Å“sophagite (par exemple, les bisphosphonates).
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +L'oxybutynine est métabolisée par l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L'administration intravésicale d'oxybutynine contourne largement ce métabolisme de premier passage. Cependant, des interactions avec des médicaments qui inhibent l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 ne peuvent pas être exclues. Ceci doit être pris en compte lorsque des antifongiques azolés (par exemple, le kétoconazole) ou des antibiotiques macrolides (par exemple, l'érythromycine) sont utilisés de façon concomitante à l'oxybutynine.
• +Effet de Vesoxx sur d'autres médicaments
• +L'effet anticholinergique de l'oxybutynine est renforcé par l'utilisation concomitante d'autres médicaments anticholinergiques ou ayant des effets anticholinergiques, tels que l'amantadine et autres médicaments pour traiter la maladie de Parkinson (par exemple, bipéridène, lévodopa), les antihistaminiques, les antipsychotiques (par exemple, phénothiazines, butyrophénones, clozapine), la quinidine, les antidépresseurs tricycliques ainsi que l'atropine et les composés apparentés tels que les spasmolytiques atropiniques, dipyridamole.
• +L'oxybutynine pourrait antagoniser un traitement prokinétique.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +À ce jour, il n'existe aucune expérience concernant l'utilisation intravésicale de l'oxybutynine chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une faible toxicité pour la reproduction (voir section «Données précliniques»). Vesoxx ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le traitement est nécessaire en fonction de l'état clinique de la femme.
• +Allaitement
• +Les données disponibles montrent que l'oxybutynine passe dans le lait maternel chez le rat; cependant, on ne sait pas si c'est également le cas chez l'homme. L'utilisation de l'oxybutynine pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
• +Fertilité
• +Aucune donnée concernant les effets possibles de l'utilisation de l'oxybutynine sur la fertilité chez l'homme et la femme n'est pas disponible.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Étant donné que Vesoxx peut provoquer une somnolence ou des troubles de l'accommodation, il faut recommander aux patients de faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines.
• +Les patients doivent être informés que l'alcool peut augmenter la somnolence provoquée par les agents anticholinergiques tels que l'oxybutynine.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables observés avec le chlorhydrate d'oxybutynine, tels que sécheresse buccale, somnolence et constipation, correspondent pour la plupart aux propriétés anticholinergiques typiques de la substance active.
• +Le tableau 4 énumère les effets indésirables observés lors des essais cliniques portant sur l'administration intravésicale du chlorhydrate d'oxybutynine. Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 4: Effets indésirables observés lors des essais cliniques portant sur l'administration intravésicale du chlorhydrate d'oxybutynine.
• +Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Fréquence
• +Infections et infestations Infection des voies urinaires, bactériurie asymptomatique Inconnue
• +Affections endocriniennes Hyperprolactinémie, prolactine élevée (une fois) Inconnue
• +Affections psychiatriques Apathie, hallucinations, troubles cognitifs, hyperactivité, insomnie, agoraphobie, trouble de l'orientation Inconnue
• +Affections du système nerveux Déficit d'attention, vertiges, céphalées, somnolence, fatigue, dysgueusie, trouble de la conscience, perte de connaissance, syndrome anticholinergique, convulsions Inconnue
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertiges Inconnue
• +Affections oculaires Sécheresse oculaire, sensation anormale de l'Å“il, trouble de l'accommodation Inconnue
• +Affections cardiaques Tachycardie supraventriculaire Inconnue
• +Affections vasculaires Hypotension, rougeur du visage Inconnue
• +Affections du système gastro-intestinal Constipation, sécheresse buccale, gêne abdominale, douleur dans la partie basse de l'abdomen, douleur dans la partie haute de l'abdomen, nausées, dyspepsie, diarrhée Inconnue
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hypohidrose, éruption cutanée, sueurs nocturnes Inconnue
• +Affections du rein et des voies urinaires Miction impérieuse, protéinurie, hématurie, troubles de la vidange de la vessie urinaire Inconnue
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Douleur au point d'instillation, soif, gêne dans la poitrine, sensation de froid Inconnue
• -Bei einem Patienten kam es im Rahmen einer Sauerstofftherapie zuhause zu einer verringerten Sauerstoffsättigung (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Kinder könnten empfindlicher für die Wirkung des Produktes sein, insbesondere in Hinblick auf psychiatrische und das ZNS betreffende Nebenwirkungen.
• -Die folgenden Nebenwirkungen treten bekanntermassen bei einer anticholinergen Therapie auf, wurden aber bei der intravesikalen Anwendung von Oxybutynin im Rahmen von klinischen Studien nicht beobachtet: Erbrechen, Anorexie, verminderter Appetit, Dysphagie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Pseudoobstruktion bei Risikopatienten (ältere Personen oder Patienten mit Obstipation und bei Behandlung mit anderen Arzneimitteln, welche die intestinale Motilität verringern), Verwirrtheitszustand, Agitiertheit, Angst, Alpträume, Paranoia, Symptome einer Depression, Abhängigkeit von Oxybutynin (bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Drogen- oder Substanzmissbrauch), Arrhythmie, Hitzschlag, Engwinkelglaukom, Augeninnendruck erhöht, trockene Haut, Angioödem, Urtikaria, Photosensitivität, Ãœberempfindlichkeit.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle einer Ãœberdosierung bei der intravesikalen Anwendung von Oxybutynin berichtet.
• -Anzeichen und Symptome
• -Die Symptome einer Ãœberdosierung von Oxybutynin äussern sich in einer Intensivierung der üblichen Nebenwirkungen auf das ZNS (von Unruhe und Aufregung bis zu psychotischem Verhalten), Veränderungen im Blutkreislauf (Hitzegefühl, Abfall des Blutdrucks, Kreislaufversagen usw.), respiratorische Insuffizienz, Lähmung und Koma.
• -Behandlung
• -Die Harnblase muss umgehend über den Katheter entleert werden.
• -Im Fall einer Ãœberdosierung müssen die Patienten engmaschig überwacht und symptomatisch behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Un patient a présenté une diminution de la saturation en oxygène pendant une oxygénothérapie à domicile (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Enfants et adolescents
• +Les enfants peuvent être plus sensibles aux effets du produit, notamment en ce qui concerne les effets indésirables psychiatriques et liés au SNC.
• +Les effets indésirables suivants sont connus pour se produire lors d'un traitement anticholinergique, mais n'ont pas été observés lors de l'utilisation intravésicale de l'oxybutynine dans les essais cliniques: vomissements, anorexie, diminution de l'appétit, dysphagie, reflux gastro-Å“sophagien, pseudo-obstruction chez les patients à risque (personnes âgées ou patients souffrant de constipation et lorsqu'ils sont traités par d'autres médicaments diminuant la motilité intestinale), état confusionnel, agitation, anxiété, cauchemars, paranoïa, symptômes de dépression, dépendance à l'oxybutynine (chez les patients ayant des antécédents d'abus de drogues ou de substances), arythmie, coup de chaleur, glaucome à angle étroit, augmentation de la pression intraoculaire, sécheresse cutanée, angioedème, urticaire, photosensibilité, hypersensibilité.
• +Annonce des effets secondaires
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour concernant l'utilisation intravésicale de l'oxybutynine.
• +Signes et symptômes
• +Les symptômes d'un surdosage d'oxybutynine se manifestent par une intensification des effets indésirables habituels sur le SNC (de l'agitation à un comportement psychotique), des modifications de la circulation sanguine (sensation de chaleur, chute de la pression artérielle, insuffisance circulatoire, etc.), une insuffisance respiratoire, une paralysie et un coma.
• +Traitement
• +La vessie doit être vidée immédiatement via le cathéter.
• +En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés et traités de manière symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Oxybutynin wirkt als kompetitiver Antagonist von Acetylcholin auf postganglionäre Muskarinrezeptoren, was zu einer Entspannung der glatten Blasenmuskulatur führt.
• -Oxybutyninhydrochlorid ist eine anticholinerge Substanz, die auch eine direkte krampflösende Wirkung auf die glatte Muskulatur hat. Es hemmt die Blasenkontraktion und lockert Spasmen, die durch verschiedene Stimuli ausgelöst werden; es vergrössert das Blasenvolumen, verringert die Häufigkeit von Kontraktionen und verzögert den Drang zum Wasserlassen bei Störungen im Rahmen einer neurogenen Blase. Die Entspannung der glatten Muskulatur resultiert aus der Papaverin-ähnlichen Wirkung einer Antagonisierung der Prozesse distal der neuromuskulären Endplatte zusätzlich zur anticholinergen blockierenden Wirkung der Muskarinrezeptoren. Darüber hinaus hat Oxybutyninhydrochlorid Eigenschaften eines Lokalanästhetikums.
• -Pharmakodynamik
• -Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Oxybutynin wurden nach intravesikaler Applikation bei Kindern mit neurogener Detrusorüberaktivität untersucht. Die Auswirkungen auf Inkontinenz und urodynamische Variablen waren ausgeprägt und besserten bei der Mehrzahl der Fälle beide Aspekte. Die Anzahl der Kontraktionen durch Ãœberaktivität verringerte sich signifikant. Es wurde eine Vergrösserung der mittleren zystometrischen Blasenkapazität und der mittleren Blasenkapazität (zystometrisch vs. erwartet) beobachtet; gleichzeitig verringerte sich der Blasendruck bei voller Blase.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit der intravesikalen Oxybutynin-Behandlung einer neurogenen Blasenfunktionsstörung wurde im Rahmen von klinischen Studien sowohl bei kurzfristiger als auch bei langfristiger Anwendung untersucht.
• -In nahezu allen Studien war die intravesikale Behandlung mit Oxybutyninhydrochlorid bei Patienten mit neurogener Detrusorüberaktivität wirksam und erwies sich als gut verträglich. In einer prospektiven klinischen Studie mit 15 Kindern erhöhte sich die mittlere zystometrische Blasenkapazität von 114,2 ml bei Baseline auf 127,4 ml (p > 0,05) bzw. 161,1 ml (p = 0,0091) nach 1,5 Stunden bzw. 4 Monaten einer intravesikalen Behandlung (Buyse et al., 1995). Die mittlere Compliance der Harnblase war signifikant erhöht, und zwar von 2,5 ml/cm H2O bei Baseline auf 11,495 ml/cm H2O (p = 0,0114) nach 4monatiger Therapie. In einer weiteren prospektiven Studie mit 13 Kindern zeigten 12 nach einer intravesikalen Behandlung eine deutlich verbesserte Kontinenz (Ã…mark et al., 1998). In einer retrospektiven Langzeituntersuchung mit 13 Kindern verringerte sich der mittlere Blasendruck bei voller Blase von 52,5 ± 24 auf 24,5 ± 14,4 cm H2O (Humblet et al., 2014).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +L'oxybutynine agit comme un antagoniste compétitif de l'acétylcholine sur les récepteurs muscariniques postganglionnaires, entraînant une relaxation du muscle lisse de la vessie.
• +Le chlorhydrate d'oxybutynine est une substance anticholinergique qui a également un effet antispasmodique direct sur les muscles lisses. Il inhibe la contraction de la vessie et détend les spasmes induits par divers stimuli; il augmente le volume de la vessie, réduit la fréquence des contractions et retarde l'envie d'uriner dans les troubles vésicaux neurogènes. La relaxation des muscles lisses résulte de l'effet (similaire à celui de la papavérine) d'un processus antagoniste au niveau de la partie distale de la jonction neuromusculaire et de l'effet bloquant anticholinergique des récepteurs muscariniques. En outre, le chlorhydrate d'oxybutynine possède les propriétés d'un anesthésique local.
• +Pharmacodynamique
• +Les propriétés pharmacodynamiques de l'oxybutynine ont été étudiées après administration intravésicale chez des enfants présentant une hyperactivité neurogène du détrusor. Les effets sur l'incontinence et les variables urodynamiques ont été prononcés et ont amélioré ces deux aspects dans la majorité des cas. Le nombre de contractions dues à la suractivité a diminué de manière significative. Une augmentation de la capacité vésicale cystométrique moyenne et de la capacité vésicale moyenne (cystométrique vs attendue) a été observée. Parallèlement, la pression vésicale a diminué lorsque la vessie était pleine.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité du traitement par oxybutynine intravésicale des dysfonctionnements vésicaux neurogènes a été étudiée dans des essais cliniques portant sur une utilisation à court et à long terme.
• +Dans presque toutes les études, le traitement intravésical par le chlorhydrate d'oxybutynine a été efficace chez les patients souffrant d'hyperactivité neurogène du détrusor et a été bien toléré. Dans un essai clinique prospectif portant sur 15 enfants, la capacité vésicale cystométrique moyenne est passée de 114,2 ml initialement à 127,4 ml (p > 0,05) et 161,1 ml (p = 0,0091) après 1,5 heure et 4 mois de traitement intravésical, respectivement (Buyse et al., 1995). La compliance vésicale moyenne a augmenté de manière significative, passant de 2,5 ml/cm H2O initialement à 11,495 ml/cm H2O (p = 0,0114) après 4 mois de traitement. Dans une autre étude prospective portant sur 13 enfants, 12 d'entre eux ont montré une amélioration significative de la continence après le traitement intravésical (Ã…mark et al., 1998). Dans une étude longitudinale rétrospective portant sur 13 enfants, la pression vésicale moyenne a diminué de 52,5 ± 24 à 24,5 ± 14,4 cm H2O lorsque la vessie était pleine (Humblet et al., 2014).
• +Pharmacocinétique
• -Intravesikales Oxybutynin wird über die Blasenwand gut in den systemischen Kreislauf aufgenommen.
• -Messungen der Oxybutynin-Plasmakonzentrationen nach intravesikaler Verabreichung zeigten eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Allerdings findet auch nach intravesikaler Applikation eine umfassende Resorption des Arzneimittels statt, und maximalen Plasmakonzentrationen werden nach etwa einer Stunde erreicht.
• -Die Pharmakokinetik von intravesikal verabreichtem Oxybutyninhydrochlorid wurde bei gesunden Freiwilligen untersucht. Die systemische Exposition (AUC) mit razemischem Oxybutynin war nach Instillation signifikant grösser (294 %) als bei oraler Verabreichung. Im Gegensatz dazu war die systemische Exposition mit dem Metaboliten N-Desethyl-Oxybutynin nach Instillation signifikant niedriger (21 % der Exposition nach oraler Verabreichung). Dementsprechend war das Verhältnis von Metabolit zu Muttersubstanz im Fall einer intravesikalen Applikation 14mal kleiner.
• -Diese Beobachtungen zeigen deutlich, dass die Art der Verabreichung erheblichen Einfluss auf die Resorption und insbesondere auf den First-Pass-Metabolismus von Oxybutynin hat. Offensichtlich ist der First-Pass-Effekt bei intravesikaler Applikation signifikant reduziert.
• -Unter Berücksichtigung der beobachteten Oxybutynin-Bioverfügbarkeit von etwa 6 % nach oraler Verabreichung könnte für die Muttersubstanz nach intravesikaler Instillation eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 20 % angenommen werden.
• +L'oxybutynine par voie intravésicale est bien absorbée dans la circulation systémique via la paroi vésicale.
• +Les mesures des concentrations plasmatiques d'oxybutynine après administration intravésicale ont montré une variabilité interindividuelle marquée. Cependant, même après une administration intravésicale, une résorption importante du médicament a lieu, et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ une heure.
• +La pharmacocinétique du chlorhydrate d'oxybutynine administré par voie intravésicale a été étudiée chez des volontaires sains. L'exposition systémique (ASC) à l'oxybutynine racémique était significativement plus importante (294 %) après instillation qu'après administration orale. En revanche, l'exposition systémique au métabolite, la Ndéséthyloxybutynine, était significativement plus faible après instillation (21 % de l'exposition après administration orale). En conséquence, le rapport entre le métabolite et la substance mère était 14 fois plus faible en cas d'application intravésicale.
• +Ces observations indiquent clairement que la voie d'administration a une influence considérable sur la résorption et surtout sur le métabolisme de premier passage de l'oxybutynine. De toute évidence, l'effet de premier passage est considérablement réduit avec l'administration intravésicale.
• +Compte tenu de la biodisponibilité observée de l'oxybutynine d'environ 6 % après administration orale, on peut supposer une biodisponibilité absolue d'environ 20 % pour la substance mère après instillation intravésicale.
• -Oxybutynin wird nach systemischer Resorption weit im Körpergewebe verteilt. Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von 5 mg Oxybutyninhydrochlorid wurde auf 193 l geschätzt.
• -Metabolismus
• -Oral verabreichtes Oxybutynin wird primär durch die Cytochrom-P450-Enzymsysteme metabolisiert, insbesondere durch CYP3A4, das vor allem in der Leber und Darmwand vorhanden ist. Unter den Metaboliten finden sich Phenylcyclohexylglykolsäure, die pharmakologisch inaktiv ist, sowie N-Desethyl-Oxybutynin (DEOB), das pharmakologisch aktiv ist.
• -Die intravesikale Verabreichung von Oxybutynin umgeht die First-Pass-Metabolisierung im Gastrointestinaltrakt und in der Leber grösstenteils und reduziert die Bildung des N-Desethyl-Metaboliten.
• -Der N-Desethyl-Metabolit scheint grössere anticholinerge Nebenwirkungen hervorzurufen als die Muttersubstanz, insbesondere bei den Speicheldrüsen.
• -Elimination
• -Oxybutynin wird nach oraler und intravesikaler Verabreichung schnell aus dem Körper ausgeschieden. Aus den pharmakokinetischen Studien wurde geschlossen, dass intravesikales Oxybutynin eine längere Elimination aufweist als nach oraler Verabreichung; die entsprechenden Halbwertszeiten lagen bei 2,56 bzw. 1,48 h. Sowohl Oxybutynin als auch sein Hauptmetabolit N-Desethyl-Oxybutynin waren 24 h nach intravesikaler Verabreichung immer noch im Serum nachweisbar.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf Studien zur akuten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum karzinogenen Potenzial und zur lokalen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Wenn Oxybutynin oral in maternal toxischen Dosen gegeben wird, kann dies bei Ratten zu fetalen Fehlbildungen führen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht bekannt.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Fertigspritzen enthalten jeweils eine Einzeldosis. Nicht verwendetes Arzneimittel muss umgehend entsorgt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Die Spritzen nicht über 30°C aufbewahren. Nicht einfrieren. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Beseitigung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +L'oxybutynine est largement distribuée dans les tissus de l'organisme après absorption systémique. Le volume de distribution après administration intraveineuse de 5 mg de chlorhydrate d'oxybutynine a été estimé à 193 l.
• +Métabolisme
• +L'oxybutynine administrée par voie orale est métabolisée principalement par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450, en particulier le CYP3A4, qui est présent principalement dans le foie et la paroi intestinale. Parmi les métabolites, on trouve l'acide phénylcyclohexylglycolique, qui est pharmacologiquement inactif, et la N-déséthyl-oxybutynine (DEOB), qui est pharmacologiquement active.
• +L'administration intravésicale d'oxybutynine contourne largement le métabolisme de premier passage dans le tractus gastro-intestinal et le foie et réduit la formation du métabolite N-déséthyl.
• +Le métabolite N-déséthyl semble produire des effets indésirables anticholinergiques plus importants que le composé parent, en particulier au niveau des glandes salivaires.
• +Élimination
• +L'oxybutynine est rapidement éliminée de l'organisme après administration orale et intravésicale. Les études pharmacocinétiques ont permis de conclure que l'élimination de l'oxybutynine intravésicale était plus longue qu'après administration orale; les demi-vies correspondantes étaient de 2,56 et 1,48 heures, respectivement. L'oxybutynine et son principal métabolite, la N-déséthyl-oxybutynine, étaient encore détectables dans le sérum 24 heures après l'administration intravésicale.
• +Données précliniques
• +Sur la base d'études de toxicité aiguë, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel cancérigène et de toxicité locale, les données précliniques n'indiquent pas de danger particulier pour l'homme.
• +Lorsque l'oxybutynine est administrée par voie orale à des doses toxiques pour la mère, elle peut provoquer des malformations fÅ“tales chez le rat.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Inconnues.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «à utiliser jusqu'à» sur l'emballage.
• +Les seringues préremplies contiennent chacune une dose unique. Le médicament non utilisé doit être éliminé immédiatement.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver les seringues à plus de 30 °C. Ne pas congeler. Conserver la seringue à usage unique dans l'emballage extérieur pour protéger le contenu de la lumière.
• +Remarques concernant l'élimination
• +Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -10 ml Lösung in einer Fertigspritze (Cycloolefin-Copolymer) mit einem Kolbenstopfen (synthetisches Bromobutyl-Gummi) und einer Kappe für die Spitze (synthetisches Bromobutyl-Gummi).
• -Karton mit 100 Fertigspritzen. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Melisana AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -Februar 2021
• +Présentation
• +Solution de 10 ml dans une seringue préremplie (copolymère de cyclooléfine) avec un bouchon à piston (caoutchouc bromobutyle synthétique) et un capuchon pour l'embout (caoutchouc bromobutyle synthétique).
• +Carton de 100 seringues préremplies. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Melisana AG, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2021