• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Varicella-Zoster-Virus-Glykoprotein E (gE-Antigen).
• -Hilfsstoffe
• -Pulver (gE-Antigen): Saccharose, Polysorbat 80, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Dikaliumhydrogenphosphat.
• -Suspension (AS01B-Adjuvans): 3-O-Desacyl-4'-Monophosphoryl-Lipid A (MPL), gereinigte Quillaja Saponin (QS-21), Dioleoyl-Phosphatidylcholin (DOPC), Cholesterol, Natriumchlorid, wasserfreies Dinatriumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Wasser für Injektionszwecke.
• -Nach Rekonstitution enthält eine Impfdosis 1,77 mg Natrium und 0,18 mg Kalium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Glycoprotéine E du virus varicelle-zona (antigène gE).
• +Excipients
• +Poudre (antigène gE): saccharose, polysorbate 80, phosphate monosodique dihydraté, phosphate dipotassique.
• +Suspension (adjuvant AS01B): 3-O-désacyl-4'-monophosphoryl lipide A (MPL), saponine purifiée de Quillaja (QS-21), dioléoyl phosphatidylcholine (DOPC), cholestérol, chlorure de sodium, phosphate disodique anhydre, phosphate monopotassique, eau pour préparations injectables.
• +Après reconstitution, une dose de vaccin contient 1,77 mg de sodium et 0,18 mg de potassium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Shingrix ist indiziert zur Prävention von Herpes Zoster (HZ) bei Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und älter und bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter mit erhöhtem HZ-Risiko.
• -Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Shingrix sollte gemäss den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Das Grundimmunisierungsschema besteht aus zwei Dosen zu je 0,5 ml; einer ersten Dosis gefolgt von einer zweiten Dosis 2 Monate später. Falls es erforderlich ist, das Impfschema flexibel zu halten, kann die 2. Dosis 2 bis 6 Monate später verabreicht werden. Vorzugsweise ist wegen grösserer klinischer Erfahrung der 2-Monatsabstand anzuwenden.
• -Spezifische Dosierung
• -Bei Personen, die aufgrund einer Erkrankung oder einer Therapie immundefizient oder immunsupprimiert sind oder werden könnten und die von einem kürzeren Impfschema profitieren würden, kann die zweite Dosis bereits 1 bis 2 Monate nach der ersten Dosis verabreicht werden (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Zur Notwendigkeit von Auffrischimpfungen liegen keine Daten vor.
• -Shingrix kann bei Personen, die früher mit einem attenuierten Herpes Zoster-Lebendimpfstoff geimpft wurden, nach dem gleichen Impfschema verabreicht werden (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Shingrix ist nicht zur Prävention einer primären Varizelleninfektion indiziert.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Personen unter 18 Jahren wurde nicht gezeigt.
• -Art der Anwendung
• -Shingrix ist ausschliesslich intramuskulär zu injizieren, vorzugsweise in den M. deltoideus.
• -Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Bestandteile des Impfstoffs (siehe «Zusammensetzung» und «Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vor der Impfung
• -Gemäss guter klinischer Praxis sollten vor der Impfung eine Prüfung der Anamnese (insbesondere im Hinblick auf frühere Impfungen und mögliche unerwünschte Ereignisse) und eine klinische Untersuchung erfolgen.
• -Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollte für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffs stets eine angemessene medizinische Behandlung und Ãœberwachung sofort verfügbar sein.
• -Wie bei anderen Impfstoffen sollte die Impfung mit Shingrix bei Personen, die an einer akuten, schweren, mit Fieber einhergehenden Erkrankung leiden, auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Leichte Infektionen wie eine Erkältung sollten jedoch nicht zu einem Aufschub der Impfung führen.
• -Wie bei jedem Impfstoff wird möglicherweise nicht bei allen Geimpften eine schützende Immunantwort erzielt.
• -Der Impfstoff ist ausschliesslich zur prophylaktischen Anwendung bestimmt und ist nicht zur Behandlung einer HZ-Erkrankung vorgesehen.
• -In einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführung bei Personen im Alter von 65 Jahren oder älter wurde ein erhöhtes Risiko für das Guillain-Barré-Syndrom während der 42 Tage nach der Impfung mit Shingrix beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung»).
• -Vorsichtsmassnahmen bei der Verwendung
• -Der Impfstoff darf nicht intravasal, intradermal oder subkutan verabreicht werden.
• -Eine subkutane Fehlverabreichung kann zu einer Zunahme vorübergehender lokaler Reaktionen führen.
• -Wie bei anderen intramuskulär verabreichten Impfstoffen sollte Shingrix bei Personen mit Thrombozytopenie oder einer Blutgerinnungsstörung mit Vorsicht verabreicht werden, da nach intramuskulärer Verabreichung bei diesen Personen Blutungen auftreten können.
• -Es kann als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion nach oder sogar vor einer Impfung zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Diese kann während der Erholungsphase von verschiedenen neurologischen Symptomen wie vorübergehender Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen der Gliedmassen begleitet sein. Es ist wichtig, Massnahmen zu ergreifen, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.
• -Es liegen keine Daten zur Sicherheit, Immunogenität oder Wirksamkeit vor, die die Austauschbarkeit einer Shingrix-Dosis durch eine Dosis eines anderen HZ-Impfstoffes belegen.
• -Einschränkungen der Daten
• -Es liegen begrenzte Daten vor, die die Anwendung von Shingrix bei Personen mit HZ in der Anamnese und bei gebrechlichen Personen, einschliesslich solcher mit multiplen Komorbiditäten, unterstützen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Medizinische Fachpersonen müssen daher den Nutzen und die Risiken einer HZ-Impfung individuell abwägen.
• -Es liegen begrenzte Daten vor zur Wirksamkeit und Sicherheit für die Anwendung von Shingrix bei Personen mit erhöhtem HZ-Risiko, die nicht Empfänger von autologischen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (aHSCT) sind (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Impfdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) pro Impfdosis, d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
• -Interaktionen
• -Verwendung mit anderen Impfstoffen
• -Shingrix kann gleichzeitig mit einem nicht-adjuvantierten, saisonalen Grippeimpfstoff, einem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (PPV23) oder einem Diphtherie-Tetanus-azellulären Pertussis-Impfstoff mit reduziertem Antigengehalt (dTpa) verabreicht werden.
• -Falls Shingrix gleichzeitig mit einem anderen injizierbaren Impfstoff verabreicht werden soll, sind die Impfstoffe stets an unterschiedlichen Stellen zu injizieren.
• -Die Nebenwirkungen Fieber und Schüttelfrost traten häufiger auf, wenn ein PPV23-Impfstoff gleichzeitig mit Shingrix verabreicht wurde.
• -Eine gleichzeitige Verabreichung mit anderen Impfstoffen wird aufgrund fehlender Daten nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Zur Anwendung bei Schwangeren liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte toxische Wirkungen in Bezug auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung und/oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen sollte Shingrix während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Shingrix in die Muttermilch übergeht. Die Auswirkungen der Verabreichung von Shingrix bei Müttern auf deren Säuglinge während der Stillzeit wurden bisher nicht untersucht.
• -Fertilität
• -Tierstudien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Shingrix auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Shingrix auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Shingrix kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach der Impfung haben. Nach der Verabreichung können Müdigkeit und Unwohlsein auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Daten aus klinischen Studien
• -Das folgende Nebenwirkungsprofil basiert auf einer gepoolten Analyse von Daten, die in Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei 5'887 Studienteilnehmern im Alter von 50 bis 69 Jahren (Zoster-006) und 8'758 Studienteilnehmern im Alter von 70 Jahren und älter (Zoster-006/022 gepoolt) erhoben wurden, die mindestens eine Dosis Shingrix erhielten. Diese Daten wurden in zwei placebokontrollierten klinischen Studien (in Europa, Nordamerika, Lateinamerika, Asien und Australien durchgeführt) erhoben, in denen Shingrix nach einem 0-2-Monatsschema verabreicht wurde.
• -Darüber hinaus wurden in klinischen Studien 1'587 Probanden im Alter von ≥18 Jahren, die aufgrund einer Erkrankung oder einer Therapie immundefizient oder immunsupprimiert waren (als immungeschwächt bezeichnet), mit mindestens 1 Dosis Shingrix geimpft (placebokontrolliert). Es liegen nur begrenzte Daten für Erwachsene im Alter von 18-49 Jahren mit erhöhtem HZ-Risiko vor, die nicht immungeschwächt sind.
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis < 1/100), «selten» (≥1/10'000 bis < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000).
• -Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeitskategorie der unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studiendaten berichtet wurden. Die Häufigkeitskategorie entspricht dem Prozentsatz der Probanden, die nach der Verabreichung von Shingrix über die jeweilige unerwünschte Wirkung berichteten.
• -Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Häufigkeits-kategorie Ältere Erwachsene 50+ (%) Immungeschwächte Personen 18+ (%)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Lymphadenopathie Gelegentlich
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen Sehr häufig 38 411
• -Schwindel Gelegentlich
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gastrointestinale Beschwerden (einschliesslich Ãœbelkeit, Erbrechen, Durchfall und/oder Bauchschmerzen) Sehr häufig 17 462
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie Sehr häufig 45 543
• -Arthralgie Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Reaktionen an der Injektionsstelle Schmerzen Rötung Schwellung Sehr häufig 78 38 26 874 411 231
• -Pruritus an der Injektionsstelle Häufig
• - Müdigkeit Schüttelfrost Fieber Sehr häufig 45 27 21 702 352 251
• -Unwohlsein Häufig
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Shingrix est indiqué dans la prévention du zona chez les adultes de 50 ans et plus, et chez les adultes de 18 ans et plus présentant un risque accru de zona.
• +Voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».
• +Shingrix doit être utilisé conformément aux recommandations vaccinales officielles.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie usuelle
• +Le schéma de primovaccination comprend deux doses de 0,5 ml chacune; une dose initiale suivie d'une seconde dose administrée 2 mois plus tard. Si une flexibilité dans le schéma vaccinal est nécessaire, la seconde dose peut être administrée entre 2 et 6 mois après la première dose. L'intervalle de 2 mois est préférable en raison d'une plus grande expérience clinique.
• +Posologie spécifique
• +Pour les sujets qui sont ou pourraient devenir immunodéficients ou immunodéprimés en raison d'une maladie ou d'un traitement, et qui pourraient bénéficier d'un schéma vaccinal raccourci, la deuxième dose peut déjà être administrée 1 à 2 mois après la première dose (voir «Pharmacodynamique»).
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant la nécessité de doses de rappel.
• +Shingrix peut être administré selon le même schéma vaccinal chez les personnes ayant antérieurement reçu un vaccin vivant atténué contre le zona (voir «Pharmacodynamique»).
• +Shingrix n'est pas indiqué dans la prévention d'une primo-infection par la varicelle.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité chez les personnes de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
• +Mode d'administration
• +Shingrix doit être injecté par voie intramusculaire uniquement, de préférence dans le muscle deltoïde.
• +Pour les instructions de reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients du vaccin (voir «Composition» et «Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité»).
• +Mises en garde et précautions
• +Avant la vaccination
• +Conformément aux bonnes pratiques cliniques, la vaccination doit être précédée d'une vérification de l'anamnèse (concernant plus particulièrement les vaccinations antérieures et la survenue éventuelle d'effets indésirables) et d'un examen clinique.
• +Comme pour tout vaccin injectable, il est recommandé de toujours disposer d'un traitement médical approprié et d'assurer une surveillance au cas où surviendrait une réaction anaphylactique après l'administration du vaccin.
• +Comme pour d'autres vaccins, la vaccination avec Shingrix doit être reportée à une date ultérieure chez les personnes souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure, telle qu'un rhume, ne doit pas conduire au report de la vaccination.
• +Comme pour tout vaccin, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés.
• +Le vaccin est destiné à un usage prophylactique uniquement et non au traitement d'un zona déjà déclaré.
• +Dans une étude observationnelle après la mise sur le marché chez des personnes de 65 ans ou plus, un risque accru de syndrome de Guillain-Barré a été observé pendant les 42 jours suivant la vaccination par Shingrix (voir «Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché»).
• +Précautions d'utilisation
• +Le vaccin ne doit pas être administré par voie intravasculaire, intradermique ou sous-cutanée.
• +Une mauvaise administration par voie sous-cutanée peut entraîner une augmentation des réactions locales transitoires.
• +Comme d'autres vaccins administrés par voie intramusculaire, Shingrix doit être administré avec précaution chez les sujets présentant une thrombopénie ou un trouble de la coagulation, car des saignements peuvent survernir chez ces sujets après une administration intramusculaire.
• +Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Cette réaction peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques tels qu'un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d'éviter des blessures en cas d'évanouissement.
• +Il n'existe aucune donnée de sécurité, d'immunogénicité ou d'efficacité soutenant la possibilité de remplacer une dose de Shingrix par une dose d'un autre vaccin contre le zona.
• +Limitations des données
• +Des données limitées soutiennent l'utilisation de Shingrix chez les sujets ayant un antécédent de zona et chez les personnes fragiles, y compris celles présentant plusieurs comorbidités (voir «Propriétés/Effets»). Les professionnels de santé doivent donc évaluer au cas par cas les bénéfices et les risques de la vaccination contre le zona.
• +Il existe des données limitées sur l'efficacité et la sécurité de l'utilisation de Shingrix chez des personnes présentant un risque accru de zona, qui ne sont pas receveuses d'une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSHa) (voir «Propriétés/Effets»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de vaccin, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient du potassium, mais moins de 1 mmol (39 mg) par dose de vaccin, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans potassium».
• +Interactions
• +Utilisation avec d'autres vaccins
• +Shingrix peut être administré simultanément à un vaccin contre la grippe saisonnière sans adjuvant, un vaccin polysaccharidique 23-valent contre les pneumocoques (PPV23) ou un vaccin à doses réduites en antigène diphtérique, tétanique et coquelucheux acellulaire (dTpa).
• +Si Shingrix doit être administré en même temps qu'un autre vaccin injectable, il faut toujours injecter les vaccins à des sites différents.
• +Les effets secondaires de fièvre et de frissons étaient plus fréquents lorsque le vaccin PPV23 était co-administré avec Shingrix.
• +En raison de l'absence de données, l'administration concomitante de Shingrix avec d'autres vaccins n'est pas recommandée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données cliniques sur l'emploi chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets toxiques directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fÅ“tal et/ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, Shingrix ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si Shingrix passe dans le lait maternel. À ce jour, les effets sur les nourrissons de l'administration de Shingrix chez la mère pendant l'allaitement n'ont pas été étudiés.
• +Fertilité
• +Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'influence de Shingrix sur la fertilité mâle ou femelle.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée concernant les effets de Shingrix sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Shingrix peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines durant les 2 à 3 jours suivant la vaccination. Une fatigue et un malaise peuvent survenir après la vaccination (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Données des études cliniques
• +Le profil des effets secondaires suivant est basé sur une analyse groupée des données recueillies lors d'études cliniques contrôlées contre placebo chez 5'887 participants âgés de 50 à 69 ans (Zoster-006) et chez 8'758 participants âgés de 70 ans et plus (Zoster-006/022 groupées) ayant reçu au moins une dose de Shingrix. Ces données ont été collectées dans le cadre de deux études cliniques contrôlées contre placebo (menées en Europe, en Amérique du Nord, en Amérique latine, en Asie et en Australie), dans lesquelles Shingrix a été administré selon un schéma 0-2 mois.
• +En outre, 1'587 sujets âgés de ≥18 ans qui étaient immunodéficients ou immunodéprimés en raison d'une maladie ou d'un traitement (désignés par le terme «immunodéprimés») ont reçu au moins 1 dose de Shingrix dans des études cliniques (contrôlées contre placebo). Les données concernant les adultes âgés de 18 à 49 ans présentant un risque accru de zona et non immunodéprimés sont limitées.
• +Les fréquences des effets indésirables sont indiquées comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10'000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10'000).
• +Le tableau suivant montre la catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés dans les données des études cliniques. La catégorie de fréquence correspond au pourcentage de sujets ayant rapporté l'effet indésirable en question après l'administration de Shingrix.
• +Fréquence des effets indésirables
• +Effet indésirable Catégorie de fréquence Adultes âgés 50+ (%) Personnes immunodéprimées 18+ (%)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Lymphadénopathie Occasionnel
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées Très fréquent 38 411
• +Vertiges Occasionnel
• +Affections gastro-intestinales
• +Symptômes gastro-intestinaux (y compris nausées, vomissements, diarrhée et/ou douleurs abdominales) Très fréquent 17 462
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Myalgie Très fréquent 45 543
• +Arthralgie Occasionnel
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Réactions au site d'injection Douleurs Rougeur Gonflement Très fréquent 78 38 26 874 411 231
• +Prurit au site d'injection Fréquent
• + Fatigue Frissons Fièvre Très fréquent 45 27 21 702 352 251
• +Malaise Fréquent
• -Die angegebenen Häufigkeiten für die sehr häufigen unerwünschten Wirkungen bei älteren Erwachsenen ≥50 Jahren (TVC mit 7-Tage-Tagebuch) und bei immungeschwächten Personen ≥18 Jahren (TVC) entsprechen dem Prozentsatz der Probanden mit jeder unerwünschten Wirkung innerhalb von 7 Tagen (Tag 0 - Tag 6) nach der Impfung, während für die anderen unerwünschten Wirkungen die Häufigkeitskategorie dem Prozentsatz der Probanden mit jeder unerwünschten Wirkung innerhalb von 30 Tagen (Tag 0 - Tag 29) nach der Impfung entspricht (TVC).
• -Die Daten für ältere Erwachsene ≥50 Jahren basieren auf gepoolten Daten der Studien Zoster-006 und Zoster-022.
• -Die Daten für immungeschwächte Personen ≥18 Jahren basieren auf der höchsten berichteten Häufigkeit jeder Nebenwirkung nach Verabreichung von Shingrix in den Studien Zoster-002, Zoster-028, Zoster-039 oder Zoster-041.
• +Les fréquences indiquées pour les effets indésirables très fréquents chez les adultes âgés de ≥50 ans (TVC avec journal de bord sur 7 jours) et chez les personnes immunodéprimées de ≥18 ans (TVC) correspondent au pourcentage de sujets ayant présenté chaque effet indésirable en l'espace de 7 jours (jour 0 - jour 6) après la vaccination, tandis que pour les autres effets indésirables, la catégorie de fréquence correspond au pourcentage de sujets ayant présenté chaque effet indésirable en l'espace de 30 jours (jour 0 - jour 29) après la vaccination (TVC).
• +Les données concernant les adultes âgés de ≥50 ans reposent sur les données groupées des études Zoster-006 et Zoster-022.
• +Les données concernant les personnes immunodéprimées ≥18 ans reposent sur la fréquence la plus élevée rapportée de chaque effet indésirable après administration de Shingrix dans les études Zoster-002, Zoster-028, Zoster-039 ou Zoster-041.
• -3 Zoster-002 und Zoster-028
• +3 Zoster-002 et Zoster-028
• -Gicht (einschliesslich Gichtarthritis) wurde von 0,18% (n = 27) gegenüber 0,05% (n = 8) der Probanden, die Shingrix bzw. Placebo erhielten, innerhalb von 30 Tagen nach der Impfung berichtet (gepoolt Zoster-006 und Zoster-022); die verfügbaren Informationen reichen nicht aus, um einen Kausalzusammenhang mit Shingrix zu bestimmen.
• -Bei Erwachsenen ab 50 Jahren waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (Prozentsatz der Probanden, die das Symptom mindestens einmal nach der Impfung gemeldet haben) Schmerzen an der Injektionsstelle (78,0% der Probanden insgesamt; schwer bei 6,4% der Probanden), Myalgie (44,7% der Probanden insgesamt; schwer bei 5,1% der Probanden), Müdigkeit (44,5% der Probanden insgesamt; schwer bei 5,3% der Probanden) und Kopfschmerzen (37,7% der Probanden insgesamt; schwer bei 3,3% der Probanden). Die meisten dieser Reaktionen hielten nicht lange an (mediane Dauer von 2 bis 3 Tagen). Die Reaktionen, die als schwer berichtet wurden, dauerten 1 bis 2 Tage an.
• -Insgesamt traten einige Nebenwirkungen in jüngeren Altersgruppen häufiger auf. In Studien bei immungeschwächten Erwachsenen war die Häufigkeit von Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Myalgie, Kopfschmerzen, Schüttelfrost und Fieber bei Probanden im Alter von 18 bis 49 Jahren höher als bei denen im Alter von 50 Jahren und älter. In Studien bei älteren Erwachsenen war die Häufigkeit von Schmerzen und Schwellung an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Myalgien, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Fieber und gastrointestinale Symptome bei Probanden im Alter von 50 bis 69 Jahren höher als bei denen im Alter von 70 Jahren und älter.
• -In einer klinischen Studie, in der 119 Probanden im Alter von ≥ 50 Jahren nach einem 0-6-Monats-Schema mit Shingrix geimpft wurden, ähnelte das Sicherheitsprofil dem, das bei Probanden beobachtet wurde, die nach einem 0-2-Monats-Schema mit Shingrix geimpft worden war.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem
• -Unbekannt: schwerwiegende Hauttoxizität
• -Postmarketing-Beobachtungsstudie zum Risiko eines Guillain-Barré-Syndroms (GBS) nach Impfung mit Shingrix
• -Der Zusammenhang zwischen einer Impfung mit Shingrix und dem Auftreten eines GBS wurde auf der Grundlage von Abrechnungsdaten der amerikanischen Bundeskrankenversicherung (Medicare Programm) bei Personen im Alter von 65 Jahren oder älter von Oktober 2017 bis Februar 2020 untersucht. Das Risiko eines GBS nach der Impfung mit Shingrix wurde in selbstkontrollierten Fallserienanalysen unter Verwendung eines Risikofensters von 1 bis 42 Tagen nach der Impfung und eines Kontrollfensters von 43 bis 183 Tagen nach der Impfung beurteilt. Die primäre Analyse ergab ein erhöhtes Risiko für GBS während der 42 Tage nach der Impfung mit Shingrix, mit schätzungsweise 3 zusätzlichen Fällen von GBS pro Million verabreichter Dosen bei Erwachsenen im Alter von 65 Jahren oder älter. In der sekundären Analyse wurde ein erhöhtes Risiko für GBS während der 42 Tage nach der ersten Dosis von Shingrix beobachtet, mit schätzungsweise 6 zusätzlichen Fällen von GBS pro Million verabreichter Dosen bei Erwachsenen im Alter von 65 Jahren oder älter, während nach der zweiten Dosis von Shingrix kein erhöhtes Risiko für GBS festgestellt wurde. Die verfügbaren Informationen reichen nicht aus, um einen Kausalzusammenhang mit Shingrix festzustellen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden wenige Verabreichungen einer höheren als der empfohlenen Dosis berichtet. Kein Anstieg der Reaktogenität oder der unerwünschten Reaktionen wurde berichtet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Varizella-Zoster-Impfstoffe, ATC-Code: J07BK03.
• -Wirkungsmechanismus
• -Shingrix wurde entwickelt, um eine antigenspezifische, zelluläre und humorale Immunantwort bei Personen mit bereits bestehender Immunität gegen VZV zu induzieren.
• -Präklinische Daten zeigen, dass AS01B eine lokale und vorübergehende Aktivierung des angeborenen Immunsystems durch spezifische molekulare Signalwege induziert. Dies erleichtert die Rekrutierung und Aktivierung von antigenpräsentierenden Zellen mit gE-abgeleiteten Antigenen in die drainierenden Lymphknoten, was wiederum zur Bildung von gE-spezifischen CD4+ T-Zellen, CD8+ T-Zellen und Antikörpern führt. Der Adjuvans-Effekt von AS01B resultiert aus dem Zusammenwirken von MPL und QS-21 (Pflanzenextrakt aus Quillaja saponaria Molina), die in Liposomen formuliert sind.
• -Pharmakodynamik
• -Wirksamkeit von Shingrix
• -Wirksamkeit gegen Herpes Zoster (HZ) und postherpetische Neuralgie (PHN)
• -Es wurden zwei Placebo-kontrollierte, Beobachter-verblindete Phase-III-Wirksamkeitsstudien mit Shingrix an Erwachsenen im Alter von ≥50 Jahren durchgeführt. Hierbei wurden 2 Dosen im Abstand von 2 Monaten verabreicht:
• -·Zoster-006 (ZOE-50): geimpfte Gesamtkohorte (TVC) von 15'405 Probanden im Alter von ≥50 Jahren, die mindestens entweder eine Dosis Shingrix (N=7'695) oder eine Dosis Placebo (N=7'710) erhielten. PHN war kein primärer Endpunkt in Zoster-006 und wurde erst nach dem Studienabschluss analysiert.
• -·Zoster-022 (ZOE-70): TVC von 13'900 Probanden im Alter von ≥70 Jahren, die mindestens eine Dosis Shingrix (N=6'950) oder eine Dosis Placebo (N=6'950) erhielten. Die primäre geplante Analyse beruhte bezüglich PHN auf einer gepoolten Gruppe von ≥70-Jährigen aus den Studien Zoster-006 und Zoster-022.
• -Die Studien waren nicht konzipiert, um die Wirksamkeit in Untergruppen von gebrechlichen Personen, einschliesslich Patienten mit multiplen Komorbiditäten, nachzuweisen. Diese Personen wurden jedoch nicht von den Studien ausgeschlossen.
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit gegen HZ und PHN, die in der modifizierten geimpften Gesamtkohorte (mTVC = «modified Total Vaccinated Cohort») ermittelt wurden, sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 dargestellt. Studienteilnehmer, die entweder keine zweite Impfstoffdosis erhielten oder eine bestätigte HZ-Diagnose innerhalb eines Monats nach der zweiten Dosis hatten, wurden von der Analyse ausgeschlossen.
• -Der Nutzen von Shingrix bei der Vorbeugung von PHN kann auf die Wirkung des Impfstoffes zur Vorbeugung von HZ zurückgeführt werden. Eine weitere Verringerung der PHN-Häufigkeit bei Studienteilnehmern mit bestätigtem HZ konnte aufgrund der begrenzten Anzahl von HZ-Fällen in der Impfstoffgruppe nicht nachgewiesen werden.
• -Im vierten Jahr nach der Impfung war die Wirksamkeit gegen HZ bei Studienteilnehmern im Alter von 50 Jahren und älter 93,1% (95% KI: 81,2; 98,2) und bei Studienteilnehmern im Alter von 70 Jahren und älter 87,9% (95% KI: 73,3; 95,4).
• -Zwischenergebnisse der Zoster-049-Studie (laufende Folgestudie der Zoster-006- und Zoster-022-Studien) zeigen, dass bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von etwa 7,1 Jahren nach der Impfung eine Wirksamkeit gegen HZ bis zu 90,9% (95% KI: 88,16; 93,18) bzw. 88,7% (95% KI: 84,50, 91,97) bei den Teilnehmern insgesamt bzw. bei den Teilnehmern im Alter von 70 Jahren und älter aufrechterhalten wurde. Diese Daten sind vorläufig und können sich bei der endgültigen Analyse noch ändern.
• -Eine Placebo-kontrollierte, Beobachter-verblindete Phase-III-Studie (Zoster-002) untersuchte die Wirksamkeit gegen HZ bei Empfängern von autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (aHSCT) im Alter von 18 Jahren und älter, die 2 Dosen von Shingrix im Abstand von 1-2 Monaten erhielten. 1'846 Probanden erhielten nach der Transplantation mindestens eine Dosis entweder Shingrix (N=922) oder Placebo (N=924). Zoster-002 umfasste bis zum Ende der Studie 694 Probanden (Completers 75,3% Shingrix) und 672 Probanden (Completers 72,7% Placebo). 49 bzw. 62 Probanden in der Shingrix- bzw. Placebogruppe erhielten die 2. Dosis nicht und 65 bzw. 67 Probanden in der Shingrix- bzw. Placebogruppe wurden wegen serious Adverse Events (SAE) im ersten Studienjahr aus der Studie genommen. Ein Proband in der Placebo-Gruppe und kein Proband in der Shingrix-Gruppe wurden aufgrund eines SAE laut Beurteilung des Prüfarztes aus der Studie herausgenommen.
• -Bewertet wurden die Inzidenz von HZ- und PHN-Fällen sowie die Wirksamkeit des Impfstoffs in der modifizierten geimpften Gesamtkohorte (mTVC, d.h. unter Ausschluss von Probanden, die keine zweite Impfstoffdosis erhielten oder bei denen die HZ-Diagnose innerhalb eines Monats nach der zweiten Dosis bestätigt wurde).
• -Wirksamkeitsergebnisse aus einer weiteren Studie (Zoster-039), die bei Probanden mit hämatologischen Malignomen durchgeführt wurde, die ebenfalls 2 Dosen Shingrix im Abstand von 1-2 Monaten während oder nach Abschluss einer Krebstherapie erhielten, unterstützen die Ergebnisse der Zoster-002-Studie.
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 1: Wirksamkeit von Shingrix gegen HZ (mTVC)
• -Alter (Jahre) Shingrix Placebo Wirksamkeit des Impfstoffes (%) [95 % KI]
• -Anzahl der auswertbaren Studien-teilnehmer Anzahl an HZ-Fällen Inzidenzrate pro 1000 Personenjahre Anzahl der auswertbaren Studienteilnehmer Anzahl an HZ-Fällen Inzidenzrate pro 1000 Personenjahre
• +Une goutte (y compris une arthrite goutteuse) a été rapportée chez 0,18% (n = 27) contre 0,05% (n = 8) des sujets ayant reçu respectivement Shingrix ou un placebo, en l'espace de 30 jours après la vaccination (Zoster-006 et Zoster-022 groupées); les informations disponibles ne sont pas suffisantes pour établir un lien de causalité avec Shingrix.
• +Chez les adultes à partir de 50 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (pourcentage de sujets ayant signalé le symptôme au moins une fois après la vaccination) étaient les douleurs au site d'injection (78,0% des sujets au total; sévères chez 6,4% des sujets), la myalgie (44,7% des sujets au total; sévère chez 5,1% des sujets), la fatigue (44,5% des sujets au total; sévère chez 5,3% des sujets) et les céphalées (37,7% des sujets au total; sévères chez 3,3% des sujets). La plupart de ces réactions n'ont pas duré longtemps (durée médiane de 2 à 3 jours). Les réactions rapportées comme sévères ont duré 1 à 2 jours.
• +Dans l'ensemble, certains effets secondaires sont survenus plus fréquemment dans les groupes d'âge plus jeunes. Dans les études chez des adultes immunodéprimés, la fréquence des douleurs au site d'injection, de la fatigue, des myalgies, des céphalées, des frissons et de la fièvre était plus élevée chez les sujets âgés de 18 à 49 ans comparée à celle chez les sujets de 50 ans et plus. Dans les études chez des adultes âgés, la fréquence des douleurs et gonflement au site d'injection, de la fatigue, des myalgies, des céphalées, des frissons, de la fièvre et des symptômes gastro-intestinaux était plus élevée chez les sujets âgés de 50 à 69 ans par rapport à ceux âgés de 70 ans et plus.
• +Dans une étude clinique dans laquelle 119 sujets âgés de ≥ 50 ans ont été vaccinés avec Shingrix selon un schéma 0-6 mois, le profil de sécurité était similaire à celui observé chez les sujets vaccinés avec Shingrix selon le schéma 0-2 mois.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions d'hypersensibilité, y compris rash cutané, urticaire, angio-Å“dème.
• +Fréquence inconnue: toxicité cutanée grave
• +Étude observationnelle post-marketing évaluant le risque de syndrome de Guillain-Barré (SGB) après une vaccination par Shingrix
• +L'association entre une vaccination par Shingrix et la survenue d'un SGB a été évaluée sur la base de données de facturation de l'assurance maladie fédérale américaine (programme Medicare) chez des personnes âgées de 65 ans ou plus entre octobre 2017 et février 2020. Le risque d'un SGB après une vaccination par Shingrix a été évalué dans des analyses de séries de cas auto-contrôlées, en définissant une fenêtre de risque de 1 à 42 jours après la vaccination et une fenêtre de contrôle de 43 à 183 jours après la vaccination. L'analyse primaire a mis en évidence un risque accru de SGB pendant les 42 jours suivant la vaccination par Shingrix, avec une estimation de 3 cas supplémentaires de SGB par million de doses administrées chez les adultes âgés de 65 ans ou plus. Dans l'analyse secondaire, un risque accru de SGB a été observé pendant les 42 jours après la première dose de Shingrix, avec une estimation de 6 cas supplémentaires de SGB par million de doses administrées chez les adultes âgés de 65 ans ou plus, tandis qu'aucune augmentation du risque de SGB n'a été constatée après la deuxième dose de Shingrix. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir un lien de causalité avec Shingrix.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Peu d'administrations d'une dose supérieure à celle recommandée ont été rapportées. Aucune augmentation de la réactogénicité ou des réactions indésirables n'a été signalée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +Classe pharmacothérapeutique: vaccins varicelle-zona, code ATC: J07BK03.
• +Mécanisme d'action
• +Shingrix a été développé dans le but d'induire une réponse immunitaire cellulaire et humorale spécifique à l'antigène chez des sujets ayant déjà une immunité contre le VZV.
• +Des données précliniques montrent que l'AS01B induit une activation locale et transitoire du système immunitaire inné via des voies de signalisation moléculaires spécifiques. Cela facilite le recrutement et l'activation de cellules présentatrices de l'antigène avec des antigènes dérivés de la gE dans les ganglions lymphatiques drainants, donnant lieu à la production de lymphocytes T CD4+, de lymphocytes T CD8+ et d'anticorps spécifiques à la gE. L'effet de l'adjuvant AS01B résulte de l'interaction entre le MPL et le QS-21 (extrait de plante de Quillaja saponaria Molina) dans les liposomes.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité de Shingrix
• +Efficacité contre le zona et la névralgie postherpétique (NPH)
• +Deux études de phase III, contrôlées contre placebo, avec observateur en aveugle, évaluant l'efficacité de Shingrix ont été menées chez des adultes âgés de ≥50 ans. Deux doses ont été administrées à 2 mois d'intervalle:
• +·Zoster-006 (ZOE-50): cohorte totale de vaccinés (TVC) de 15'405 sujets âgés de ≥50 ans ayant reçu au moins une dose de Shingrix (N = 7'695) ou une dose de placebo (N = 7'710). La NPH n'était pas un critère d'évaluation principal de l'étude Zoster-006 et n'a été analysée qu'après la fin de l'étude.
• +·Zoster-022 (ZOE-70): TVC de 13'900 sujets âgés de ≥70 ans ayant reçu au moins une dose de Shingrix (N = 6'950) ou de placebo (N = 6'950). L'analyse primaire prévue concernant la NPH reposait sur un groupe cumulé de sujets de ≥70 ans issus des études Zoster-006 et Zoster-022.
• +Les études n'étaient pas conçues pour démontrer l'efficacité du vaccin dans les sous-groupes de sujets fragiles, y compris les patients ayant plusieurs comorbidités. Cependant, ces sujets n'ont pas été exclus des études.
• +Les résultats d'efficacité contre le zona et la NPH calculés dans la cohorte totale de vaccinés modifiée (mTVC = «modified Total Vaccinated Cohort») sont présentés dans le tableau 1 et le tableau 2. Les participants n'ayant pas reçu la seconde dose de vaccin ou dont un diagnostic de zona a été confirmé dans le mois suivant la seconde dose ont été exclus de l'analyse.
• +Le bénéfice de Shingrix dans la prévention des NPH peut être attribué à l'effet du vaccin sur la prévention du zona. Une diminution supplémentaire de l'incidence des NPH chez les sujets vaccinés ayant développé un zona confirmé n'a pas pu être démontrée, étant donné le nombre limité de cas de zona dans le groupe vaccin.
• +Dans la quatrième année après la vaccination, l'efficacité du vaccin contre le zona était de 93,1% (IC à 95%: 81,2; 98,2) chez les participants âgés de 50 ans et plus, et de 87,9% (IC à 95%: 73,3; 95,4) chez les participants âgés de 70 ans et plus.
• +Les résultats intermédiaires de l'étude Zoster-049 (étude de suivi, actuellement en cours, des études Zoster-006 et Zoster-022) montrent qu'après une période moyenne de suivi d'environ 7,1 ans après la vaccination, l'efficacité contre le zona persiste jusqu'à 90,9% (IC à 95%: 88,16; 93,18) chez l'ensemble des participants et jusqu'à 88,7% (IC à 95%: 84,50, 91,97) chez les participants âgés de 70 ans et plus. Il s'agit de données provisoires qui peuvent encore changer d'ici l'analyse finale.
• +Une étude de phase III, contrôlée contre placebo, avec observateur en aveugle (Zoster-002), a évalué l'efficacité contre le zona chez des sujets receveurs d'une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSHa) âgés de 18 ans et plus, qui ont reçu 2 doses de Shingrix à un intervalle de 1 à 2 mois. 1'846 sujets ont reçu post-transplantation au moins une dose de Shingrix (N = 922) ou de placebo (N = 924). Zoster-002 incluait jusqu'à la fin de l'étude 694 sujets (completers 75,3% sous Shingrix) et 672 sujets (completers 72,7% sous placebo). Respectivement 49 et 62 sujets dans les groupes Shingrix et placebo n'ont pas reçu la 2ème dose, et respectivement 65 et 67 sujets dans les groupes Shingrix et placebo sont sortis de l'étude au cours de la première année en raison de «Serious Adverse Events» (SAE). Un sujet du groupe placebo a été sorti de l'étude en raison d'un SAE selon l'évaluation du médecin investigateur, mais aucun sujet du groupe Shingrix.
• +L'incidence des cas de zona et de NPH ainsi que l'efficacité vaccinale ont été évaluées dans la cohorte totale de vaccinés modifiée (mTVC, c'est-à-dire excluant les sujets n'ayant pas reçu la seconde dose de vaccin ou dont le diagnostic de zona a été confirmé dans le mois suivant la seconde dose).
• +Les résultats d'efficacité d'une autre étude (Zoster-039), menée chez des sujets présentant une hémopathie maligne et ayant également reçu 2 doses de Shingrix à un intervalle de 1 à 2 mois au cours ou après la fin d'un traitement anticancéreux, viennent étayer les résultats de l'étude Zoster-002.
• +Les résultats concernant l'efficacité du vaccin sont présentés dans le tableau 1 et le tableau 2.
• +Tableau 1: Efficacité de Shingrix contre le zona (mTVC)
• +Âge (ans) Shingrix Placebo Efficacité du vaccin (%) [IC à 95%]
• +Nombre de sujets évaluables Nombre de cas de zona Taux d'incidence pour 1000 personnes-années Nombre de sujets évaluables Nombre de cas de zona Taux d'incidence pour 1000 personnes-années
• -ZOE-50 und ZOE-70 gepoolt**
• +ZOE-50 et ZOE-70 groupées**
• -Zoster-002*** (aHSCT-Empfänger#)
• +Zoster-002*** (receveurs d'une GCSHa#)
• -KI Konfidenzintervall
• -* Ãœber eine mediane Nachbeobachtungszeit von 3,1 Jahren
• -** Ãœber eine mediane Nachbeobachtungszeit von 4,0 Jahren
• -Daten von Studienteilnehmern im Alter von 70 Jahren und älter stammen aus den vorab festgelegten gepoolten Analysen von ZOE-50 und ZOE-70 (mTVC), da diese Analysen die robustesten Schätzwerte für die Wirksamkeit des Impfstoffes in dieser Altersgruppe liefern.
• -*** Ãœber eine mediane Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten
• -# Antivirale Prophylaxe gemäss dem lokalen Therapiestandard war zulässig.
• -Es wurden ungefähr 13'000 Studienteilnehmer mit Grunderkrankungen in die Studien Zoster-006 und Zoster-022 aufgenommen. Darin eingeschlossen waren Studienteilnehmer mit Erkrankungen, die mit einem höheren Risiko für einen HZ verbunden sind. Eine Post-hoc-Analyse der Wirksamkeit gegen bestätigten HZ, die bei Patienten mit häufigen Erkrankungen (chronische Nierenerkrankung, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, koronare Herzkrankheit, Depression oder Diabetes mellitus) durchgeführt wurde, zeigt, dass die Wirksamkeit des Impfstoffes der Gesamtwirksamkeit gegen HZ entspricht.
• -Tabelle 2: Wirksamkeit von Shingrix gegen PHN
• -Alter (Jahre) Shingrix Placebo Wirksamkeit des Impfstoffes (%) [95 % KI]
• -Anzahl der auswertbaren Studienteilnehmer Anzahl an PHN*-Fällen Inzidenzrate pro 1000 Personenjahre Anzahl der auswertbaren Studienteilnehmer Anzahl an PHN-Fällen Inzidenzrate pro 1000 Personenjahre
• +IC Intervalle de confiance
• +* Sur une période médiane de suivi de 3,1 ans
• +** Sur une période médiane de suivi de 4,0 ans
• +Les données pour les sujets âgés de 70 ans et plus proviennent des analyses groupées prédéfinies au protocole des études ZOE-50 et ZOE-70 (mTVC), car ces analyses fournissent les estimations les plus robustes sur l'efficacité du vaccin pour ce groupe d'âge.
• +*** Sur une période médiane de suivi de 21 mois
• +# Une prophylaxie antivirale était autorisée conformément aux recommandations de prise en charge standard locales.
• +Environ 13'000 sujets présentant des pathologies sous-jacentes ont été inclus dans les études Zoster-006 et Zoster-022. Y étaient inclus les participants avec des maladies associées à un risque accru de zona. Une analyse post-hoc de l'efficacité contre un zona confirmé menée chez des patients avec des pathologies fréquentes (insuffisance rénale chronique, bronchopneumopathie chronique obstructive, coronaropathie, dépression ou diabète mellitus) a montré que l'efficacité du vaccin était similaire à l'efficacité globale contre le zona.
• +Tableau 2: Efficacité de Shingrix contre la NPH
• +Âge (ans) Shingrix Placebo Efficacité du vaccin (%) [IC à 95%]
• +Nombre de sujets évaluables Nombre de cas de NPH* Taux d'incidence pour 1000 personnes-années Nombre de sujets évaluables Nombre de cas de NPH Taux d'incidence pour 1000 personnes-années
• -ZOE-50 und ZOE-70 gepoolt***
• +ZOE-50 et ZOE-70 groupées***
• -Zoster-002**** (aHSCT-Empfänger #)
• +Zoster-002**** (receveurs d'une GCSHa#)
• -* PHN wurde definiert als Zoster-assoziierter Schmerz, bewertet mit ≥3 (auf einer Skala von 0-10), persistierend oder nach mehr als 90 Tagen nach Ausbruch des Zoster-Hautausschlags auftretend, unter Verwendung des «Zoster Brief Pain Inventory» (ZBPI).
• -KI Konfidenzintervall
• -** Ãœber eine mediane Nachbeobachtungszeit von 4,1 Jahren
• -*** Ãœber eine mediane Nachbeobachtungszeit von 4,0 Jahren
• -Daten von Studienteilnehmern im Alter von 70 Jahren und älter stammen aus den vorab festgelegten gepoolten Analysen von ZOE-50 und ZOE-70 (mTVC), da diese Analysen die robustesten Schätzwerte für die Wirksamkeit des Impfstoffes in dieser Altersgruppe liefern.
• -**** Ãœber eine mediane Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten
• -§ statistisch nicht signifikant
• -# Antivirale Prophylaxe gemäss dem lokalen Therapiestandard war zulässig.
• -Bei Zoster-002 betrug die Wirksamkeit gegen HZ während einer Nachbeobachtungsphase ab 1 Monat nach der 2. Dosis (entspricht etwa 6 Monate nach der aHSCT) bis 1 Jahr nach der aHSCT, wenn das HZ-Risiko am höchsten ist, 76,2% (95%-KI: 61,1; 86,0).
• -Wirkung auf HZ-assoziierte Schmerzen
• -Bei Erwachsenen im Alter von 70 Jahren und älter mit bestätigter HZ wurde die Verwendung von HZ-assoziierten Schmerzmitteln bei 10 von 23 Probanden (43,5%), die Shingrix erhielten, und bei 160 von 223 Probanden (71,7%), die Placebo erhielten, berichtet.
• -Bei aHSCT-Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter mit mindestens einer bestätigten HZ-Episode (Zoster-002) war die mediane Dauer schwerwiegender («schlimmster») HZ-assoziierter Schmerzen 14 Tage bei Probanden, die Shingrix erhielten, und 24 Tage bei Probanden, die Placebo erhielten.
• -Immunogenität von Shingrix
• -Ein immunologisches Schutz-Korrelat ist nicht etabliert. Die Höhe der Immunantwort, die einen Schutz gegen HZ bietet, einschliesslich der Schutzdauer, ist daher nicht bekannt.
• -Bei Erwachsenen im Alter von ≥50 Jahren wurden die Immunantworten auf Shingrix bei einer Untergruppe von Probanden aus den Phase-III-Wirksamkeitsstudien Zoster-006 [humorale Immunität und zellvermittelte Immunität (CMI)] und Zoster-022 (humorale Immunität) untersucht. Die gE-spezifischen Immunantworten (humoral und CMI), die Shingrix 1 Monat nach der zweiten Dosis hervorrief, sind in den Tabellen 3 und 4 dargestellt.
• -Tabelle 3: Humorale Immunogenität von Shingrix bei Erwachsenen im Alter von ≥50 und ≥70 Jahren (ATP-Kohorte für Immunogenität)
• -Anti-gE-Immunantwort^
• -Monat 3* Monat 38**
• -Alters-gruppe (Jahre) N (N') VRR§ (%) (95%-KI) GMC (95%-KI) Mediane Erhöhung der Konzentrationen gegenüber der Zeit vor der Impfung (Q1; Q3) N (N') VRR§ (%) (95%-KI) GMC (95%-KI) Mediane Erhöhung der Konzentrationen gegenüber der Zeit vor der Impfung (Q1; Q3)
• +* Les NPH ont été définies comme des douleurs associées au zona, évaluées à ≥3 (sur une échelle de 0 à 10), persistantes ou apparaissant plus de 90 jours après la survenue de l'éruption du zona, en utilisant le «Zoster Brief Pain Inventory» (ZBPI).
• +IC Intervalle de confiance
• +** Sur une période médiane de suivi de 4,1 ans
• +*** Sur une période médiane de suivi de 4,0 ans
• +Les données pour les sujets âgés de 70 ans et plus proviennent des analyses groupées prédéfinies au protocole des études ZOE-50 et ZOE-70 (mTVC), car ces analyses fournissent les estimations les plus robustes sur l'efficacité du vaccin pour ce groupe d'âge.
• +**** Sur une période médiane de suivi de 21 mois
• +§ Non statistiquement significatif
• +# Une prophylaxie antivirale était autorisée conformément aux recommandations de prise en charge standard locales.
• +Dans l'étude Zoster-002, lors de la période de suivi débutant 1 mois après la 2ème dose (correspondant à environ 6 mois après la GCSHa) jusqu'à 1 an après la GCSHa, lorsque le risque de zona est le plus élevé, l'efficacité contre le zona était de 76,2% (IC à 95%: 61,1; 86,0).
• +Effet sur les douleurs associées au zona
• +Chez les adultes âgés de 70 ans et plus présentant un zona confirmé, l'utilisation d'analgésiques contre les douleurs associées au zona a été rapportée chez 10 des 23 sujets (43,5%) ayant reçu Shingrix et 160 des 223 sujets (71,7%) ayant reçu le placebo.
• +Chez des adultes receveurs d'une GCSH autologue âgés de 18 ans et plus et présentant au moins un épisode de zona confirmé (Zoster-002), la durée médiane des douleurs sévères («les plus intenses») associées au zona a été de 14 jours chez les sujets ayant reçu Shingrix et de 24 jours chez les patients ayant reçu le placebo.
• +Immunogénicité de Shingrix
• +Un corrélat immunologique de protection n'est pas établi. Par conséquent, le niveau de réponse immunitaire permettant d'assurer une protection contre le zona, ainsi que la durée de la protection, ne sont pas connus.
• +Chez les adultes âgés de ≥50 ans, les réponses immunitaires induites par Shingrix ont été évaluées dans un sous-groupe de sujets issus des études d'efficacité de phase III Zoster-006 [immunité humorale et immunité à médiation cellulaire (CMI)] et Zoster-022 (immunité humorale). Les réponses immunitaires spécifiques à la gE (humorale et CMI) induites par Shingrix 1 mois après la deuxième dose sont présentées dans les tableaux 3 et 4.
• +Tableau 3: Immunogénicité humorale de Shingrix chez les adultes âgés de ≥50 ans et ≥70 ans (cohorte ATP pour l'immunogénicité)
• +Réponse immunitaire anti-gE^
• +Mois 3* Mois 38**
• +Groupe d'âge (ans) N (N') VRR§ (%) (IC à 95%) GMC (IC à 95%) Augmentation médiane des concentrations vs. avant la vaccination (Q1; Q3) N (N') VRR§ (%) (IC à 95%) GMC (IC à 95%) Augmentation médiane des concentrations vs. avant la vaccination (Q1; Q3)
• -Zoster-006 und Zoster-022 gepoolt
• +Zoster-006 et Zoster-022 groupées
• -^ Anti-gE-Immunantwort = Anti-gE-Antikörperspiegel, gemessen mittels Anti-gE-Enzymimmunoassay (gE-ELISA)
• -* Monat 3 = 1 Monat nach der zweiten Dosis
• -** Monat 38 = 3 Jahre nach der zweiten Dosis
• -N Anzahl der auswertbaren Probanden zum angegebenen Zeitpunkt (für die GMC)
• -N' Anzahl der Probanden mit verfügbarem Prä- und Post-Ergebnis zum angegebenen Zeitpunkt (für die VRR und mittlere Erhöhung)
• -§ Die Vaccine Response Rate (VRR) bei Anti-gE ist definiert als Prozentsatz der Personen, die eine mindestens 4-fache Erhöhung der Anti-gE-Antikörperkonzentration nach der zweiten Dosis im Vergleich zu den Anti-gE-Antikörpern vor der Impfung (an der Baseline seropositive Personen) oder im Vergleich zum Anti-gE-Antikörper-Cut-off-Wert für Seropositivität (an der Baseline seronegative Personen) aufweisen.
• -KI Konfidenzintervall
• -GMC Geometric Mean Concentration (Geometrische mittlere Anti-gE-Antikörperkonzentration)
• -Q1; Q3 erstes und drittes Quartil
• -Tabelle 4: Zellvermittelte Immunogenität von Shingrix bei Erwachsenen im Alter von ≥50 und ≥70 Jahren (ATP-Kohorte für Immunogenität)
• -gE-spezifische CD4[2+]-T-Zell-Antwort^
• - Monat 3* Monat 38**
• -Alters-gruppe (Jahre) N (N') VRR§ (%) (95%-KI) Mediane Häufigkeit (Q1; Q3) Mediane Erhöhung der Häufigkeit gegenüber dem Zeitpunkt vor der Impfung (Q1; Q3) N (N') VRR§ (%) (95%-KI) Mediane Häufigkeit (Q1; Q3) Mediane Erhöhung der Häufigkeit gegenüber dem Zeitpunkt vor der Impfung (Q1; Q3)
• +^ Réponse immunitaire anti-gE = concentrations en anticorps anti-gE, mesurées par une méthode immuno-enzymatique (ELISA anti-gE)
• +* Mois 3 = 1 mois après la deuxième dose
• +** Mois 38 = 3 ans après la deuxième dose
• +N Nombre de sujets évaluables au temps spécifié (pour la concentration moyenne géométrique (GMC))
• +N' Nombre de sujets pour lesquels il existe un résultat avant et après au temps spécifié (pour le taux de réponse vaccinale (VRR) et l'augmentation moyenne)
• +§ Le taux de réponse vaccinale (Vaccine Response Rate, VRR) pour l'anti-gE est défini par le pourcentage de personnes présentant au moins 4 fois plus d'anticorps anti-gE après la deuxième dose qu'avant la vaccination (parmi les sujets séropositifs à l'inclusion) ou par rapport au seuil d'anticorps anti-gE de la séropositivité (parmi les sujets séronégatifs à l'inclusion).
• +IC Intervalle de confiance
• +GMC Geometric Mean Concentration (concentration moyenne géométrique d'anticorps anti-gE)
• +Q1; Q3 premier et troisième quartiles
• +Tableau 4: Immunogénicité à médiation cellulaire de Shingrix chez les adultes âgés de ≥50 ans et ≥70 ans (cohorte ATP pour l'immunogénicité)
• +Réponse des lymphocytes T CD4[2+] spécifique à la gE^
• + Mois 3* Mois 38**
• +Groupe d'âge (ans) N (N') VRR§ (%) (IC à 95%) Fréquence médiane (Q1; Q3) Augmentation médiane de la fréquence vs. avant la vaccination (Q1; Q3) N (N') VRR§ (%) (IC à 95%) Fréquence médiane (Q1; Q3) Augmentation médiane de la fréquence vs. avant la vaccination (Q1; Q3)
• -≥70*** 52 (43) 88,4 (74,9; 96,1) 1'494,6 (922,9; 2'067,1) 33,2 (10,0; 1'052,0) 46 (38) 36,8 (21,8; 54,0) 480,2 (196,1; 972,4) 7,3 (1,7; 31,6)
• +≥70*** 52 (43) 88,4 (74,9; 96,1) 1'494,6 (922,9; 2'067,1) 33,2 (10,0; 1052,0) 46 (38) 36,8 (21,8; 54,0) 480,2 (196,1; 972,4) 7,3 (1,7; 31,6)
• -^ gE-spezifische CD4[2+]-T-Zell-Antwort = gE-spezifische CD4+-T-Zell-Aktivität, gemessen mittels eines Tests der intrazellulären Zytokin-Färbung (ICS) (CD4[2+]-T-Zellen = CD4+T-Zellen, die mindestens 2 von 4 ausgewählten Immunmarkern exprimieren)
• -* Monat 3 = 1 Monat nach der zweiten Dosis
• -** Monat 38 = 3 Jahre nach der zweiten Dosis
• -N Anzahl der auswertbaren Probanden zum angegebenen Zeitpunkt für die mediane Häufigkeit
• -N' Anzahl der Probanden mit verfügbarem Prä- und Post-Ergebnis zum angegebenen Zeitpunkt (für die VRR und mittlere Erhöhung)
• -§ Die Vaccine Response Rate (VRR) ist wie folgt definiert:
• -Bei Probanden mit T-Zell-Häufigkeiten vor der Impfung unterhalb des Cut-offs, mindestens ein 2-facher Anstieg im Vergleich zum Cut-off (2x<320> Ereignisse/10E6 CD4+ T-Zellen).
• -Bei Probanden mit T-Zell-Häufigkeiten vor der Impfung oberhalb des Cut-offs, mindestens 2-facher Anstieg im Vergleich zu den T-Zell-Häufigkeiten vor der Impfung.
• -Q1; Q3 erstes und drittes Quartil
• -*** Die gE-spezifischen CD4[2+]-Daten in der Gruppe der ≥70-jährigen wurden nur in Zoster-006 generiert, weil die CD4+-T-Zell-Aktivität in Zoster-022 nicht bewertet wurde.
• -Die Daten aus einer unverblindeten, einarmigen klinischen Phase-II-Nachverfolgungsstudie mit Erwachsenen im Alter von ≥ 60 Jahren (Zoster-024) zeigen, dass die Impfstoff-induzierte Immunantwort (humoral und CMI) nach einem 0-2-Monate-Impfschema bis zum 72. Monat (ca. 6 Jahre nach der ersten Dosis, d.h. 70 Monate nach der zweiten Dosis) anhält (N= 119).
• -Die mittlere Anti-gE-Antikörperkonzentration war mehr als 7-fach über der mittleren Konzentration zum Zeitpunkt vor der Impfung. Die mittlere Häufigkeit von gE-spezifischen CD4[2+]-T-Zellen war mehr als das 3,7-fache über der mittleren Häufigkeit zum Zeitpunkt vor der Impfung.
• -Bei immungeschwächten Erwachsenen im Alter von ≥18 Jahren wurden die humoralen und CMI-Antworten auf Shingrix im Rahmen von folgenden Studien untersucht:
• -·eine Phase I/II-Studie: Zoster-015 (HIV-infizierte Personen);
• -·eine Phase II/III-Studie: Zoster-028 (Patienten mit soliden Tumoren, die sich einer Chemotherapie unterzogen);
• -·drei Phase-III-Studien: Zoster-002 (aHSCT-Empfänger, die nach der Transplantation geimpft wurden), Zoster-039 (Patienten mit hämatologischen Malignomen, die während einer Krebstherapie oder nach einer vollständigen Krebstherapie geimpft wurden) und Zoster-041 (Nierentransplantat-Empfänger, die zum Zeitpunkt der Impfung unter chronischer immunsuppressiver Behandlung standen).
• -Die gE-spezifischen Immunantworten (humoral und CMI), die Shingrix 1 Monat nach der zweiten Dosis in allen untersuchten immungeschwächten Populationen bewirkte, sind in den Tabellen 5 und 6 dargestellt.
• -Tabelle 5: Humorale Immunogenität von Shingrix bei immungeschwächten Erwachsenen im Alter von ≥18 Jahren (ATP-Kohorte für Immunogenität)
• -Anti-gE-Immunantwort^
• -Monat 2* Monat 13/18/25
• -N (N') VRR§ (%) (95%-KI) GMC (95%-KI) Mediane Erhöhung der Konzentrationen gegenüber dem Zeitpunkt vor der Impfung (Q1; Q3) N (N') VRR§ (%) (95%-KI) GMC (95%-KI) Mediane Erhöhung der Konzentrationen gegenüber dem Zeitpunkt vor der Impfung (Q1; Q3)
• -Zoster-002 (aHSCT-Empfänger)
• -82 (82) 67,1 (55,8; 77,1) 12'753,2 (7'973,0; 20'399,4) 14,1 (1,7; 137,0) 54 (52) Monat 13: 40,4 (27,0; 54,9) Monat 13: 3'183,8 (1'869,8; 5'421,2) Monat 13: 2,7 (1,0; 24,0)
• -39 (38) Monat 25: 44,7 (28,6; 61,7) Monat 25: 2'819,0 (1'387,1; 5'729,1) Monat 25: 1,3 (0,6; 44,7)
• -Zoster-028 (Patienten mit soliden Tumoren)
• -87 (87) 86,2 (77,1; 92,7) 18'291,7 (14'432,1; 23'183,5) 21,5 (7,0; 45,2) 68 (68) Monat 13: 51,5 (39,0; 63,8) Monat 13: 4'477,3 (3'482,4; 5'756,3) Monat 13: 4,1 (2,1; 7,9)
• -Zoster-039 (Patienten mit hämatologischen Malignomen)
• -217 (217) 65,4 (58,7; 71,7) 13'445,6 (10'158,9; 17'795,6) 17,2 (1,4; 87,4) 167 (165) Monat 13: 52,1 (44,2; 59,9) Monat 13: 5'202,7 (4'074,8; 6'642,8) Monat 13: 5,1 (1,1; 17,0)
• -Zoster-041 (Empfänger von Nierentransplantaten)
• -121 (121) 80,2 (71,9; 86,9) 19'163,8 (15'041,5; 24'416,0) 15,1 (6,1; 35,0) 111 (111) Monat 13: 66,7 (57,1; 75,3) Monat 13: 8'545,1 (6'753,7; 10'811,5) Monat 13: 6,5 (3,1; 13,3)
• -Zoster-015 (HIV-infizierte Probanden)
• -53 (54) 98,1 (89,9; 100) 42'723,6 (31'233,0; 58'441,6) 40,9 (18,8; 93,0) 49 (48) Monat 18: 91,7 (80,0; 97,7) Monat 18: 25'242,2 (19'618,9; 32'477,3) Monat 18: 24,0 (9,8; 39,7)
• +^ Réponse des lymphocytes T CD4[2+] spécifique à la gE = activité des lymphocytes T CD4+ spécifique à la gE, mesurée par un test de coloration de cytokines intracellulaires (ICS) (lymphocytes T CD4[2+] = lymphocytes T CD4+ exprimant au moins 2 des 4 marqueurs immunitaires sélectionnés)
• +* Mois 3 = 1 mois après la deuxième dose
• +** Mois 38 = 3 ans après la deuxième dose
• +N Nombre de sujets évaluables au temps spécifié pour la fréquence médiane
• +N' Nombre de sujets pour lesquels il existe un résultat avant et après au temps spécifié (pour le taux de réponse vaccinale (VRR) et l'augmentation moyenne)
• +§ Le taux de réponse vaccinale (Vaccine Response Rate, VRR) est défini comme suit:
• +Chez les sujets dont la fréquence des lymphocytes T était inférieure au seuil avant la vaccination, multiplication par au moins 2 par rapport au seuil (2x<320> occurrences/10E6 lymphocytes T CD4+).
• +Chez les sujets dont la fréquence des lymphocytes T était supérieure au seuil avant la vaccination, fréquence des lymphocytes T au moins doublée par rapport à la fréquence avant la vaccination.
• +Q1; Q3 premier et troisième quartiles
• +*** Les données CD4[2+] spécifiques de la gE dans le groupe d'âge ≥70 ans proviennent seulement de l'étude Zoster-006, car l'activité des lymphocytes T CD4+ n'a pas été évaluée au cours de l'étude Zoster-022.
• +Les données provenant d'une étude clinique de suivi, de phase II, en ouvert, sur un seul groupe, menée chez des adultes âgés de ≥ 60 ans (Zoster-024) indiquent que la réponse immunitaire induite par le vaccin (humorale et CMI), selon le schéma 0-2 mois, persiste jusqu'au 72ème mois (env. 6 ans après la première dose, soit 70 mois après la seconde dose) (N = 119).
• +La concentration moyenne des anticorps anti-gE était plus de 7 fois plus élevée que la concentration moyenne avant vaccination. La fréquence moyenne des lymphocytes T CD4[2+] spécifiques à la gE était plus de 3,7 fois plus élevée que la fréquence moyenne avant la vaccination.
• +Chez les adultes immunodéprimés âgés de ≥18 ans, les réponses humorale et CMI induites par Shingrix ont été évaluées dans les études suivantes:
• +·une étude de phase I/II: Zoster-015 (sujets infectés par le VIH);
• +·une étude de phase II/III: Zoster-028 (patients atteints de tumeurs solides et recevant une chimiothérapie);
• +·trois études de phase III: Zoster-002 (receveurs d'une GCSHa vaccinés post-greffe), Zoster-039 (patients atteints d'hémopathies malignes vaccinés pendant ou après la fin du traitement anticancéreux) et Zoster-041 (patients transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur chronique au moment de la vaccination).
• +Les réponses immunitaires spécifiques à la gE (humorale et CMI) induites par Shingrix 1 mois après la deuxième dose dans toutes les populations étudiées de patients immunodéprimés sont présentées dans les tableaux 5 et 6.
• +Tableau 5: Immunogénicité humorale de Shingrix chez les adultes immunodéprimés âgés de ≥18 ans (cohorte ATP pour l'immunogénicité)
• +Réponse immunitaire anti-gE^
• +Mois 2* Mois 13/18/25
• +N (N') VRR§ (%) (IC à 95%) GMC (IC à 95%) Augmentation médiane des concentrations vs. avant la vaccination (Q1; Q3) N (N') VRR§ (%) (IC à 95%) GMC (IC à 95%) Augmentation médiane des concentrations vs. avant la vaccination (Q1; Q3)
• +Zoster-002 (receveurs d'une GCSHa)
• +82 (82) 67,1 (55,8; 77,1) 12'753,2 (7'973,0; 20'399,4) 14,1 (1,7; 137,0) 54 (52) Mois 13: 40,4 (27,0; 54,9) Mois 13: 3'183,8 (1'869,8; 5'421,2) Mois 13: 2,7 (1,0; 24,0)
• +39 (38) Mois 25: 44,7 (28,6; 61,7) Mois 25: 2'819,0 (1'387,1; 5'729,1) Mois 25: 1,3 (0,6; 44,7)
• +Zoster-028 (patients atteints de tumeurs solides)
• +87 (87) 86,2 (77,1; 92,7) 18'291,7 (14'432,1; 23'183,5) 21,5 (7,0; 45,2) 68 (68) Mois 13: 51,5 (39,0; 63,8) Mois 13: 4'477,3 (3'482,4; 5'756,3) Mois 13: 4,1 (2,1; 7,9)
• +Zoster-039 (patients atteints d'hémopathies malignes)
• +217 (217) 65,4 (58,7; 71,7) 13'445,6 (10'158,9; 17'795,6) 17,2 (1,4; 87,4) 167 (165) Mois 13: 52,1 (44,2; 59,9) Mois 13: 5'202,7 (4'074,8; 6'642,8) Mois 13: 5,1 (1,1; 17,0)
• +Zoster-041 (patients transplantés rénaux)
• +121 (121) 80,2 (71,9; 86,9) 19'163,8 (15'041,5; 24'416,0) 15,1 (6,1; 35,0) 111 (111) Mois 13: 66,7 (57,1; 75,3) Mois 13: 8'545,1 (6'753,7; 10'811,5) Mois 13: 6,5 (3,1; 13,3)
• +Zoster-015 (sujets infectés par le VIH)
• +53 (54) 98,1 (89,9; 100) 42'723,6 (31'233,0; 58'441,6) 40,9 (18,8; 93,0) 49 (48) Mois 18: 91,7 (80,0; 97,7) Mois 18: 25'242,2 (19'618,9; 32'477,3) Mois 18: 24,0 (9,8; 39,7)
• -^ Anti-gE-Immunantwort = Anti-gE-Antikörperspiegel, gemessen mittels Anti-gE-Enzymimmunoassay (gE-ELISA)
• -N Anzahl der auswertbaren Probanden zum angegebenen Zeitpunkt (für die GMC)
• -N' Anzahl der Probanden mit verfügbarem Prä- und Post-Ergebnis zum angegebenen Zeitpunkt (für die VRR und mittlere Erhöhung)
• -§ Die Vaccine Response Rate (VRR) bei Anti-gE ist definiert als Prozentsatz der Personen, die eine mindestens 4-fache Erhöhung der Anti-gE-Antikörperkonzentration nach der zweiten Dosis im Vergleich zu den Anti-gE-Antikörpern vor der Impfung (an der Baseline seropositive Personen) oder im Vergleich zum Anti-gE-Antikörper-Cut-off-Wert für Seropositivität (an der Baseline seronegative Personen) aufweisen.
• -KI Konfidenzintervall
• -GMC Geometric Mean Concentration (Geometrische mittlere Anti-gE-Antikörperkonzentration)
• -Q1; Q3 erstes und drittes Quartil
• -* Monat 3 für Zoster-015
• -Tabelle 6: Zellvermittelte Immunogenität von Shingrix bei immungeschwächten Erwachsenen im Alter von ≥18 Jahren (ATP-Kohorte für Immunogenität)
• -gE-spezifische CD4[2+]-T-Zell-Antwort^
• -Monat 2* Monat 13/18/25
• -N (N') VRR§ (%) (95%-KI) Mediane Häufigkeit (Q1; Q3) Mediane Erhöhung der Häufigkeit gegenüber dem Zeitpunkt vor der Impfung (Q1; Q3) N (N') VRR§ (%) (95%-KI) Mediane Häufigkeit (Q1; Q3) Mediane Erhöhung der Häufigkeit gegenüber dem Zeitpunkt vor der Impfung (Q1; Q3)
• -Zoster-002 (aHSCT-Empfänger)
• -51 (42) 92,9 (80,5; 98,5) 6'644,9 (1'438,3; 13'298,6) 109,0 (34,4; 2'716,4) 32 (27) Monat 13: 70,4 (49,8; 86,2) Monat 13: 1'706,4 (591,4; 5'207,0) Monat 13: 43,6 (13,1; 977,8)
• -30 (24) Monat 25: 70,8 (48,9; 87,4) Monat 25: 2'294,4 (455,2; 3'633,2) Monat 25: 50,9 (15,3; 515,2)
• -Zoster-028** (Patienten mit soliden Tumoren)
• -22 (22) 50,0 (28,2; 71,8) 778,8 (393,1; 1'098,2) 4,9 (1,7; 33,0) 18 (17) Monat 13: 17,6 (3,8; 43,4) Monat 13: 332,9 (114,9; 604,6) Monat 13: 2,0 (1,3; 5,2)
• -Zoster-039 (Patienten mit hämatologischen Malignomen)
• -53 (43) 83,7 (69,3;93,2) 3'081,9 (1'766,2; 7'413,6) 45,9 (16,4; 2'221,9) 44 (33) Monat 13: 66,7 (48,2; 82,0) Monat 13: 1'006,7 (416,0; 3'284,5) Monat 13: 21,4 (7,5; 351,4)
• -Zoster-041 (Empfänger von Nierentransplantaten)
• -32 (28) 71,4 (51,3; 86,8) 2'149,0 (569,4; 3'695,1) 47,7 (14,7; 439,6) 33 (30) Monat 13: 56,7 (37,4; 74,5) Monat 13: 1'066,3 (424,8; 1'481,5) Monat 13: 16,9 (5,9; 211,4)
• -Zoster-015 (HIV-infizierte Probanden)
• -41 (28) 85,7 (67,3;96,0) 2'809,7 (1'554,5; 4'663,7) 23,4 (8,5; 604,1) 49 (31) Monat 18: 64,5 (45,4;80,8) Monat 18: 1'533,0 (770,0; 2'643,1) Monat 18: 12,0 (5,7; 507,0)
• +^ Réponse immunitaire anti-gE = concentrations en anticorps anti-gE, mesurées par une méthode immuno-enzymatique (ELISA anti-gE)
• +N Nombre de sujets évaluables au temps spécifié (pour la concentration moyenne géométrique (GMC))
• +N' Nombre de sujets pour lesquels il existe un résultat avant et après au temps spécifié (pour le taux de réponse vaccinale (VRR) et augmentation moyenne)
• +§ Le taux de réponse vaccinale (Vaccine Response Rate, VRR) pour l'anti-gE est défini par le pourcentage de personnes présentant au moins 4 fois plus d'anticorps anti-gE après la deuxième dose qu'avant la vaccination (parmi les sujets séropositifs à l'inclusion) ou par rapport au seuil d'anticorps anti-gE de la séropositivité (parmi les sujets séronégatifs à l'inclusion).
• +IC Intervalle de confiance
• +GMC Geometric Mean Concentration (concentration moyenne géométrique d'anticorps anti-gE)
• +Q1; Q3 premier et troisième quartiles
• +*Mois 3 pour Zoster-015
• +Tableau 6: Immunogénicité à médiation cellulaire de Shingrix chez les adultes immunodéprimés âgés de ≥18 ans (cohorte ATP pour l'immunogénicité)
• +Réponse des cellules T CD4[2+] spécifique à la gE^
• +Mois 2* Mois 13/18/25
• +N (N') VRR§ (%) (IC à 95%) Fréquence médiane (Q1; Q3) Augmentation médiane de fréquence vs. avant la vaccination (Q1; Q3) N (N') VRR§ (%) (IC à 95%) Fréquence médiane (Q1; Q3) Augmentation médiane de fréquence vs. avant la vaccination (Q1; Q3)
• +Zoster-002 (receveurs d'une GCSHa)
• +51 (42) 92,9 (80,5; 98,5) 6644,9 (1'438,3; 13'298,6) 109,0 (34,4; 2'716,4) 32 (27) Mois 13: 70,4 (49,8; 86,2) Mois 13: 1'706,4 (591,4; 5'207,0) Mois 13: 43,6 (13,1; 977,8)
• +30 (24) Mois 25: 70,8 (48,9; 87,4) Mois 25: 2'294,4 (455,2; 3'633,2) Mois 25: 50,9 (15,3; 515,2)
• +Zoster-028** (patients atteints de tumeurs solides)
• +22 (22) 50,0 (28,2; 71,8) 778,8 (393,1; 1'098,2) 4,9 (1,7; 33,0) 18 (17) Mois 13: 17,6 (3,8; 43,4) Mois 13: 332,9 (1'14,9; 604,6) Mois 13: 2,0 (1,3; 5,2)
• +Zoster-039 (patients atteints d'hémopathies malignes)
• +53 (43) 83,7 (69,3; 93,2) 3'081,9 (1'766,2; 7'413,6) 45,9 (16,4; 2'221,9) 44 (33) Mois 13: 66,7 (48,2; 82,0) Mois 13: 1'006,7 (416,0; 3'284,5) Mois 13: 21,4 (7,5; 351,4)
• +Zoster-041 (patients transplantés rénaux)
• +32 (28) 71,4 (51,3; 86,8) 2'149,0 (569,4; 3'695,1) 47,7 (14,7; 439,6) 33 (30) Mois 13: 56,7 (37,4; 74,5) Mois 13: 1'066,3 (424,8; 1'481,5) Mois 13: 16,9 (5,9; 211,4)
• +Zoster-015 (sujets infectés par le VIH)
• +41 (28) 85,7 (67,3; 96,0) 2'809,7 (1'554,5; 4'663,7) 23,4 (8,5; 604,1) 49 (31) Mois 18: 64,5 (45,4; 80,8) Mois 18: 1'533,0 (770,0; 2'643,1) Mois 18: 12,0 (5,7; 507,0)
• -^ gE-spezifische CD4[2+]-T-Zell-Antwort = gE-spezifische CD4+-T-Zell-Aktivität, gemessen mittels eines Tests der intrazellulären Zytokin-Färbung (ICS) (CD4[2+]-T-Zellen = CD4+T-Zellen, die mindestens 2 von 4 ausgewählten Immunmarkern exprimieren)
• -§ Die Vaccine Response Rate (VRR) ist wie folgt definiert:
• -Bei Probanden mit T-Zell-Häufigkeiten vor der Impfung unterhalb des Cut-offs, mindestens ein 2-facher Anstieg im Vergleich zum Cut-off (2x<320> Ereignisse/10E6 CD4+ T-Zellen).
• -Bei Probanden mit T-Zell-Häufigkeiten vor der Impfung oberhalb des Cut-offs, mindestens 2-facher Anstieg im Vergleich zu den T-Zell-Häufigkeiten vor der Impfung.
• -N Anzahl der auswertbaren Probanden zum angegebenen Zeitpunkt für die mediane Häufigkeit
• -N' Anzahl der Probanden mit verfügbarem Prä- und Post-Ergebnis zum angegebenen Zeitpunkt (für die VRR und mittlere Erhöhung)
• -Q1; Q3 erstes und drittes Quartil
• -* Monat 3 für Zoster-015
• -** Blut für CMI wurde nur von der Gruppe von Probanden entnommen, die die erste Dosis Shingrix 8-30 Tage vor Beginn eines Chemotherapiezyklus erhalten hatten (d.h. die grösste Gruppe der Studie).
• -Immunogenität bei Personen mit einer HZ-Anamnese vor der Impfung
• -Studienteilnehmer mit HZ in der Anamnese wurden aus Zoster-006 und Zoster-022 ausgeschlossen.
• -In einer nicht kontrollierten, unverblindeten klinischen Phase-III-Studie (Zoster-033) erhielten 96 Studienteilnehmer im Alter von 50 Jahren und älter mit einem ärztlich dokumentierten HZ in der Anamnese 2 Dosen Shingrix im Abstand von 2 Monaten. Eine Bestätigung der HZ-Fälle durch Laboruntersuchungen war nicht Bestandteil der Studie. Die Anti-gE-Antikörperkonzentration betrug 1 Monat nach der letzten Impfstoffdosis 47'758,7 mIE/ml (95% KI: 42'258,8; 53'974,4).
• -Es gab 9 Berichte eines Verdachts auf HZ bei 6 Studienteilnehmern innerhalb einer Nachbeobachtungsdauer von einem Jahr. Dies ist eine höhere Rezidivrate als allgemein in Beobachtungsstudien bei ungeimpften Personen mit HZ in der Anamnese berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Shingrix konnte nicht festgestellt werden.
• -Immunogenität bei Personen, die 2 Dosen Shingrix im Abstand von 6 Monaten erhielten
• -In einer unverblindeten klinischen Phase-III-Studie (Zoster-026), bei der 238 Probanden im Alter von ≥50 Jahren randomisiert wurden, um zwei Dosen Shingrix im Abstand von 2 oder 6 Monaten zu erhalten, betrug die Impfstoff-Ansprechrate (Anti-gE-Antikörper) 1 Monat nach der Impfung nach dem 0-6-Monate-Schema 96,5% (95%-KI: 90,4; 99,2).
• -Die humorale Immunantwort (Anti-gE-Antikörperkonzentration) nach dem 0-6-Monate-Schema war der humoralen Immunantwort nach dem 0-2-Monate-Schema nicht unterlegen, da die Obergrenze des Verhältnisses der Antikörperkonzentrationen bei einem Konfidenzintervall von 97,5% unter 1,50 lag [1,16 (97,5%-KI: 0,98; 1,39)].
• -Die Anti-gE-Antikörperkonzentration betrug 1 Monat nach der letzten Impfstoffdosis 38'153,7 mIE/ml (95% KI: 34'205,8; 42'557,3) nach dem 0, 6-Monate-Impfschema sowie 44'376,3 mIE/ml (95% KI: 39'697,0; 49'607,2) nach dem 0, 2-Monate-Impfschema.
• -Immunogenität bei Personen, die früher mit einem attenuierten Herpes-Zoster (HZ)-Lebendimpfstoff geimpft wurden
• -In einer unverblindeten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie (Zoster-048) wurden 430 Erwachsene im Alter von ≥65 Jahren mit oder ohne frühere Impfung mit einem attenuierten HZ-Lebendimpfstoff 5 oder mehr Jahre zuvor in einem Verhältnis von 1:1 zusammengruppiert, um 2 Dosen Shingrix im Abstand von 2 Monaten zu erhalten. Die Immunantwort auf Shingrix wurde durch die vorherige Impfung mit einem attenuierten HZ-Lebendimpfstoff nicht beeinflusst.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Siehe unter «Pharmakodynamik».
• -Pharmakokinetik
• -Eine Beurteilung der pharmakokinetischen Eigenschaften ist für Impfstoffe nicht erforderlich.
• +^ Réponse des cellules T CD4[2+] spécifique à la gE = activité des cellules T CD4+ spécifique à la gE, mesurée par un test de coloration de cytokines intracellulaires (ICS) (cellules T CD4[2+] = cellules T CD4+ exprimant au moins 2 des 4 marqueurs immunitaires sélectionnés)
• +§ Le taux de réponse vaccinale (Vaccine Response Rate, VRR) est défini comme suit:
• +Chez les sujets dont la fréquence des cellules T était inférieure au seuil avant la vaccination, multiplication par au moins 2 par rapport au seuil (2x<320> occurrences/10E6 lymphocytes T CD4+).
• +Chez les sujets dont la fréquence des cellules T était supérieure au seuil avant la vaccination, fréquence des lymphocytes T au moins doublée par rapport à la fréquence avant la vaccination.
• +N Nombre de sujets évaluables au temps spécifié pour la fréquence médiane
• +N' Nombre de sujets pour lesquels il existe un résultat avant et après au temps spécifié (pour le taux de réponse vaccinale (VRR) et l'augmentation moyenne)
• +Q1; Q3 premier et troisième quartiles
• +*Mois 3 pour Zoster-015
• +**Le sang pour le CMI n'a été prélevé que dans le groupe de sujets ayant reçu la première dose de Shingrix 8-30 jours avant le début d'un cycle de chimiothérapie (c'est-à-dire le plus grand groupe de l'étude).
• +Immunogénicité chez des sujets ayant un antécédent de zona avant la vaccination
• +Les sujets ayant un antécédent de zona ont été exclus des études Zoster-006 et Zoster-022.
• +Dans une étude clinique de phase III, non contrôlée en ouvert (Zoster-033), 96 sujets âgés de 50 ans et plus, avec un antécédent de zona médicalement confirmé, ont reçu 2 doses de Shingrix à 2 mois d'intervalle. La confirmation des cas de zona par des tests de laboratoire n'était pas prévue au protocole de l'étude. La concentration des anticorps anti-gE 1 mois après la dernière dose de vaccin était de 47'758,7 mUI/ml (IC à 95%: 42'258,8; 53'974,4).
• +9 cas de zona suspectés ont été rapportés chez 6 sujets sur une période de suivi d'un an. Ce taux de récidive était plus élevé comparativement à celui généralement rapporté lors des études observationnelles menées chez des individus non vaccinés ayant un antécédent de zona. Aucun lien de causalité avec Shingrix n'a été établi.
• +Immunogénicité chez des sujets ayant reçu 2 doses de Shingrix à 6 mois d'intervalle
• +Lors d'une étude clinique de phase III en ouvert (Zoster-026), dans laquelle 238 sujets âgés de ≥50 ans ont été randomisés pour recevoir deux doses de Shingrix à 2 ou 6 mois d'intervalle, le taux de réponse au vaccin (anticorps anti-gE) 1 mois après la vaccination selon le schéma 0-6 mois était de 96,5% (IC à 95%: 90,4; 99,2).
• +La réponse immunitaire humorale (concentration en anticorps anti-gE) selon le schéma 0-6 mois était non inférieure à la réponse immunitaire selon le schéma 0-2 mois, car la limite supérieure du rapport des concentrations en anticorps à un intervalle de confiance de 97,5% était inférieure à 1,50 [1,16 (IC à 97,5%: 0,98; 1,39)].
• +La concentration en anticorps anti-gE 1 mois après la dernière injection de vaccin était respectivement de 38'153,7 mUI/ml (IC à 95%: 34'205,8; 42'557,3) selon le schéma 0-6 mois et de 44'376,3 mUI/ml (IC à 95%: 39'697,0; 49'607,2) selon le schéma 0-2 mois.
• +Immunogénicité chez des personnes précédemment vaccinées avec un vaccin vivant atténué contre le zona
• +Dans une étude clinique multicentrique de phase III en ouvert (Zoster-048), 430 adultes âgés de ≥65 ans ayant ou non été précédemment vaccinés avec un vaccin vivant atténué contre le zona au cours des 5 années précédentes ou plus ont été appariés selon un rapport 1:1 pour recevoir 2 doses de Shingrix, administrées à 2 mois d'intervalle. La réponse immunitaire à Shingrix n'a pas été influencée par la vaccination antérieure avec un vaccin vivant atténué contre le zona.
• +Efficacité clinique
• +Voir sous «Pharmacodynamique».
• +Pharmacocinétique
• +L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.
• -Nicht zutreffend.
• +Non pertinent.
• -Nicht zutreffend.
• -Metabolismus
• -Nicht zutreffend.
• -Elimination
• -Nicht zutreffend.
• -Präklinische Daten
• -Pharmakologische und/oder toxikologische Studien an Tieren
• -Basierend auf den konventionellen Studien mit Shingrix oder AS01B zur akuten Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe, zur lokalen Verträglichkeit, zur kardiovaskulären bzw. respiratorischen Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die Verabreichung von VZV gE AS01B an weibliche Ratten zeigte keine schädlichen Auswirkungen auf Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, embryofötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung.
• -Die Behandlung von männlichen Ratten hatte keinen Einfluss auf Paarungsleistung, Fruchtbarkeit oder die frühe Embryonalentwicklung.
• -Weitere Studien zur Reproduktionstoxizität mit MPL, QS-21 oder AS01B in Ratten oder Kaninchen ergaben keine bedenklichen Befunde bei klinischen Dosen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Zur Haltbarkeit nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C), vor Licht geschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Hinweise zur Lagerung nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe unter «Hinweise für die Handhabung».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Pulver und die Suspension müssen vor der Verabreichung rekonstituiert werden.
• -Das Pulver und die Suspension sind per Augenschein auf Fremdpartikel und/oder Veränderungen des Aussehens zu untersuchen. Falls solche Abweichungen beobachtet werden, darf der Impfstoff nicht rekonstituiert werden.
• -Wie Shingrix zubereitet wird:
• -1.Entnehmen Sie mit einer Spritze den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche mit der Suspension.
• -2.Geben Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die Durchstechflasche mit dem Pulver.
• -3.Schütteln Sie vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat.
• -Der rekonstituierte Impfstoff ist eine opaleszente, farblose bis blass bräunliche Flüssigkeit.
• -Der rekonstituierte Impfstoff ist per Augenschein auf Fremdpartikel und/oder Veränderungen des Aussehens zu untersuchen. Falls solche Abweichungen beobachtet werden, darf der Impfstoff nicht verabreicht werden.
• -Nach der Rekonstitution sollte der Impfstoff umgehend verabreicht werden. Ist dies nicht möglich, sollte der Impfstoff im Kühlschrank (2-8°C) aufbewahrt werden. Falls der Impfstoff nicht innerhalb von 6 Stunden verabreicht wird, ist er zu verwerfen.
• -Vor der Verabreichung:
• -1.Entnehmen Sie mit einer Spritze den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche mit dem rekonstituierten Impfstoff.
• -2.Wechseln Sie die Nadel, so dass Sie eine neue Nadel zur Verabreichung des Impfstoffs verwenden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Non pertinent.
• +Métabolisme
• +Non pertinent.
• +Élimination
• +Non pertinent.
• +Données précliniques
• +Études pharmacologiques et/ou toxicologiques chez l'animal
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité aiguë et en administration répétée, de tolérance locale, de pharmacologie de sécurité (effets sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoire) avec Shingrix ou l'AS01B n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'administration de VZV gE AS01B à des rats femelles n'a révélé aucun effet délétère sur la fertilité, la gestation, le développement embryofÅ“tal, la mise-bas ou le développement post-natal.
• +Le traitement de rats mâles n'a eu aucune influence sur l'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce.
• +D'autres études concernant la toxicité sur la reproduction avec le MPL, le QS-21 ou l'AS01B chez des rats ou des lapins n'ont révélé aucun résultat préoccupant aux doses cliniques.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C), à l'abri de la lumière, dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• +Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Remarques concernant la manipulation
• +La poudre et la suspension doivent être reconstituées avant administration.
• +La poudre et la suspension doivent être inspectées visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou une modification d'aspect physique. Si l'un ou l'autre des cas est observé, le vaccin ne doit pas être reconstitué.
• +Comment préparer Shingrix:
• +1.Prélever à l'aide d'une seringue la totalité du flacon contenant la suspension.
• +2.Injecter tout le contenu de la seringue dans le flacon contenant la poudre.
• +3.Agiter doucement jusqu'à ce que la poudre soit totalement dissoute.
• +Le vaccin reconstitué est un liquide opalescent, incolore à brunâtre pâle.
• +Le vaccin reconstitué doit être inspecté visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou un changement d'aspect physique. Si l'un ou l'autre des cas est observé, le vaccin ne doit pas être administré.
• +Après reconstitution, le vaccin doit être administré immédiatement. Si cela n'est pas possible, le vaccin doit être conservé au réfrigérateur (2-8°C). Si le vaccin n'est pas utilisé dans les 6 heures, il doit être éliminé.
• +Avant l'administration:
• +1.Prélever à l'aide d'une seringue la totalité du flacon contenant le vaccin reconstitué.
• +2.Changer l'aiguille de la seringue afin d'utiliser une nouvelle aiguille pour administrer le vaccin.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Durchstechflasche mit Suspension (B)
• -10 Durchstechflaschen mit Pulver und 10 Durchstechflaschen mit Suspension (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +1 flacon de poudre et 1 flacon de suspension (B)
• +10 flacons de poudre et 10 flacons de suspension (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2021