• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt
• -Mikrokristalline Cellulose (E460)
• -Croscarmellose-Natrium (E468)
• -Natriumlaurylsulfat
• -Kieselsäure, kolloidal wasserfrei (E551)
• -Magnesiumstearat (E470b)
• -Kapselhülle
• -Gelatine
• -Titandioxid (E171)
• -Drucktinte
• -Schellackglasur (E904)
• -Eisenoxid schwarz (E172)
• -Propylenglykol (E1520)
• -Ammoniumhydroxid (E527)
• -1 Hartkapsel enthält 1.17 mg Natrium.
• +Excipients
• +Contenu des capsules
• +Cellulose microcristalline (E460)
• +Croscarmellose sodique (E468)
• +Laurylsulfate de sodium
• +Acide silicique colloïdal anhydre (E551)
• +Stéarate de magnésium (E470b)
• +Enveloppe des capsules
• +Gélatine
• +Dioxyde de titane (E171)
• +Encre d'imprimerie
• +Vernis de gomme-laque (E904)
• +Oxyde de fer noir (E172)
• +Propylène glycol (E1520)
• +Hydroxyde d'ammonium (E527)
• +1 capsule dure contient 0,17 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -BRUKINSA (Zanubrutinib) wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Morbus Waldenström (WM) angewendet, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit BRUKINSA sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt verordnet und überwacht werden.
• -In klinischen Studien wurde die Behandlung mit BRUKINSA bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• -Übliche Dosierung
• -Die übliche Dosis beträgt 320 mg täglich zur Einnahme, entweder einmal (4 Kapseln) oder zweimal täglich (je zwei Kapseln morgens und abends).
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Wechselwirkungen
• -Empfohlene Dosisanpassungen von BRUKINSA bei Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher werden in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
• -Ereignis Auftreten von Nebenwirkungen Dosisanpassung (Anfangsdosis: 320 mg einmal oder 160 mg zweimal täglich)
• -Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder höher Fiebrige Neutropenie Grad 3 Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanter Blutung Neutropenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) Thrombozytopenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) einmal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Wiederaufnahme der Behandlung mit 160 mg zweimal täglich bzw. 320 mg einmal täglich.
• -zweimal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Fortsetzen mit 80 mg zweimal täglich bzw. 160 mg einmal täglich.
• -dreimal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Mit 80 mg einmal täglich fortfahren.
• -viermal BRUKINSA definitiv absetzen.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +BRUKINSA (zanubrutinib) est utilisé en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de première intention chez les patients adultes qui ne sont pas éligibles à une chimio-immunothérapie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par BRUKINSA devrait être prescrit et surveillé par un médecin expérimenté dans les traitements anticancéreux.
• +Dans des études cliniques, le traitement par BRUKINSA a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• +Posologie usuelle
• +La dose habituelle est de 320 mg par jour, à prendre soit en une prise (4 capsules), soit deux fois par jour (deux capsules le matin et deux le soir).
• +Ajustement de la dose en raison d'effets indésirables/interactions
• +Les adaptations posologiques recommandées de BRUKISA en cas d'effets indésirables de grade 3 ou plus sont présentées dans le Tableau 1.
• +Tableau 1: Adaptation posologique recommandée en cas d'effets indésirables
• +Événement Survenue d'effets indésirables Adaptation posologique (Dose initiale: 320 mg une fois ou 160 mg deux fois par jour)
• +Toxicités non hématologiques ≥grade 3 Neutropénie fébrile de grade 3 Thrombocytopénie de grade 3 avec hémorragie significative Neutropénie de grade 4 (persistant pendant plus de 10 jours consécutifs) Thrombocytopénie de grade 4 (persistant pendant plus de 10 jours consécutifs) une fois Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu'au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Reprise du traitement avec 160 mg deux fois par jour ou 320 mg une fois par jour.
• +deux fois Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu'au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Reprise du traitement avec 80 mg deux fois par jour ou 160 mg une fois par jour.
• +trois fois Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu'au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Poursuivre avec 80 mg une fois par jour.
• +quatre fois Arrêter définitivement BRUKINSA.
• -Eine asymptomatische Lymphozytose wird nicht als Nebenwirkung angesehen; diese Patienten können weiterhin Zanubrutinib einnehmen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Empfohlene Dosisanpassungen für die Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren werden in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren
• -CYP3A Gleichzeitig verabreichtes Medikament Empfohlene Dosis
• -Inhibition Starker CYP3A-Inhibitor 80 mg einmal täglich Behandlungsunterbrechung gemäss Empfehlungen bei Nebenwirkungen.
• -Milder CYP3A-Inhibitor 80 mg zweimal täglich Dosisanpassung gemäss Empfehlungen bei Nebenwirkungen.
• -Induktion Starker CYP3A-Induktor Gleichzeitige Anwendung vermeiden; alternative Wirkstoffe mit geringerer CYP3A-Induktion erwägen.
• +Une lymphocytose asymptomatique n'est pas considérée comme un effet secondaire; ces patients peuvent continuer à prendre du zanubrutinib.
• +Instructions posologiques spéciales
• +Les adaptations posologiques recommandées pour l'utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A sont présentées dans le Tableau 2.
• +Tableau 2: Utilisation avec inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A
• +CYP3A Médicament administré simultanément Dose recommandée
• +Inhibition Inhibiteur du CYP3A puissant 80 mg une fois par jour Interruption du traitement selon les recommandations en cas d'effets indésirables.
• +Inhibiteur du CPY3A léger 80 mg deux fois par jour Adaptation posologique selon les recommandations en cas d'effets secondaires.
• +Induction Inducteur du CYP3A puissant Éviter une utilisation concomitante; envisager des principes actifs alternatifs à induction plus faible du CYP3A.
• -Nach Absetzen eines CYP3A-Inhibitors ist die vorgängige BRUKINSA-Dosierung wieder aufnehmen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosierungsanpassung empfohlen.
• -Die empfohlene BRUKINSA-Dosis für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung beträgt 80 mg zweimal täglich. Die Sicherheit von BRUKINSA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Diese Patienten sind engmaschig auf Nebenwirkungen von BRUKINSA zu überwachen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder unter Dialyse sind auf BRUKINSA-Nebenwirkungen zu überwachen.
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine altersabhängige Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zanubrutinib bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
• -Art der Anwendung
• -BRUKINSA-Hartkapseln sollten ganz mit Wasser geschluckt werden. BRUKINSA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden. BRUKINSA darf nicht mit Grapefruitsaft, Grapefruit oder Bitterorangen eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Kontraindikationen
• -BRUKINSA ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich gegen Zanubrutinib oder einen Hilfsstoff des Arzneimittels sind. Vollständige Auflistung siehe Abschnitt «Hilfsstoffe».
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Blutungen
• -Schwerwiegende und tödliche hämorrhagische Ereignisse traten bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschliesslich intrakranialer und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax, wurden bei 4 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten beobachtet. Blutungsereignisse aller Grade, einschliesslich Purpura und Petechien, traten bei 53 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden.
• -BRUKINSA kann das Blutungsrisiko bei Patienten, die Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien erhalten, erhöhen. Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder eine intrakranielle Blutung hatten oder Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten benötigten, wurden aus den klinischen BRUKINSA-Studien ausgeschlossen.
• -Die Patienten sollten auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden. Blutungsereignisse sollten mit unterstützenden Massnahmen, einschliesslich Transfusionen, und bei Bedarf mit spezialisierter Versorgung behandelt werden. Die Dosierung sollte reduziert oder die Behandlung bei Bedarf unterbrochen oder abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung). Bei jeder intrakranialen Blutung sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Berücksichtigung bei Operationen
• -Je nach Art einer Operation und dem Blutungsrisiko des Patienten sollte erwogen werden, die Verabreichung von BRUKINSA im Zeitraum von 3 bis 7 Tagen vor und nach einer Operation auszusetzen.
• -Infektionen
• -Bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten tödliche und nicht tödliche bakterielle, virale oder mykotische Infektionen auf. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 26,3 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es sind auch Infektionen durch eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten.
• -Bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko ist eine Prophylaxe gemäss Versorgungsstandard in Betracht zu ziehen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden.
• -Zweite primäre Malignitäten
• -Bei 12,1 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten zweite primäre Malignitäten auf, einschliesslich andere Karzinome als Hautkarzinome. Die häufigste zweite primäre Malignität war Hautkrebs (Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut), der bei 8,1 % der Patienten auftrat. Die Patienten sollten angewiesen werden, Sonnenschutz zu verwenden.
• -Vorhofflimmern und -flattern
• -Vorhofflimmern und -flattern traten bei 2,2 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen. Die Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und -flattern sind zu überwachen und bei Bedarf zu behandeln.
• -Zytopenien
• -Zytopenie Grad 3 oder 4 einschliesslich Neutropenie (27,0 %), Thrombozytopenie (10,1 %) und Anämie (6,6 %) basierend auf Labormessungen traten Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden (siehe Unerwünschte Wirkungen). Während der Behandlung ist das grosse Blutbild regelmässig zu überwachen (siehe «Überwachung und Laboruntersuchungen»).
• -Interstitielle Lungenerkrankung
• -Bei 0.8% der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit BRUKINSA Monotherapie behandelt wurden, traten Verdachtsfällen von interstitieller Lungenerkrankungen auf, die jedoch nicht durch Biopsien bestätigt wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome interstitieller Lungenerkrankungen überwacht werden. Sollte der Verdacht einer interstitiellen Lungenerkrankung auftreten, sollte die Behandlung mit BRUKINSA unterbrochen werden. Sollte sich der Verdachtsfall bestätigen, sollte die Behandlung mit BRUKINSA abgebrochen werden.
• -Teratogenes Risiko
• -BRUKINA kann den Fötus schädigen oder zum Abbruch der Schwangerschaft führen. Frauen müssen auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden und sie sollten während einer Woche nach Absetzen von BRUKINSA nicht schwanger werden. Vor Beginn einer Behandlung mit BRUKINSA sollten Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest machen.
• -Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist «nahezu natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Zanubrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert.
• -Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können
• -Die gleichzeitige Anwendung von BRUKINSA und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder mässig hemmen, kann die Zanubrutinib-Exposition erhöhen.
• -Starke CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6-Fache und die AUC um das 3,8-Fache.
• -Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z.B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine Kapsel) zu reduzieren. Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
• -Mässige CYP3A-Inhibitoren
• -Simulationen der physiologisch basierten PK (PBPK) deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen eines mässigen CYP3A-Inhibitors zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Zanubrutinib um etwa das 2-Fache führen kann. Wenn ein mässiger CYP3A-Inhibitor (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
• -Schwache CYP3A-Inhibitoren
• -Simulationen unter nüchternen Bedingungen wiesen darauf hin, dass die schwachen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Cyclosporin und Fluvoxamin) die AUC von Zanubrutinib um das < 1,5-Fache erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten.
• -Während der Behandlung mit BRUKINSA sollen Grapefruits und Bitterorangen mit Vorsicht verwendet werden, da diese mässige CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe Abschnitt 4.2).
• -Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration verringern können
• -Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mässigen CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Zanubrutinib verringern.
• -CYP3-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) und mässigen CYP3A-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (mässiger CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %. Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BUKINSA angewendet werden.
• -Magensäurereduzierende Wirkstoffe
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit magensäurereduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Zanubrutinib beobachtet.
• -Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Zanubrutinib verändert werden kann.
• -Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP3A und CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib kann die Plasmakonzentration dieser Substrate verringern.
• -CYP3A-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Midazolam (ein CYP3A-Substrat) um 30 % und die AUC von Midazolam um 47 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP3A metabolisiert werden (z.B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
• -CYP2C19-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Omeprazol (ein CYP2C19-Substrat) um 20 % und die AUC von Omeprazol um 36 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z.B. S-Mephenytoin), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
• -Andere CYP-Substrate
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von S-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat) beobachtet.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Zanubrutinib erhöhte die Cmax von Digoxin (ein Pgp-Substrat) um 34 % und die AUC von Digoxin um 11 %. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosuvastatin (ein BCRP-Substrat) beobachtet.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit oralen Pgp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine klinischen Studien mit BRUKINSA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass BRUKINSA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen kann. In Reproduktionsstudien an Tieren war die orale Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese mit einer fötalen Herzfehlbildung verbunden (siehe «Präklinische Daten»).
• -BRUKINSA sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme und für mindestens eine Woche nach Absetzen von BRUKINSA müssen Frauen im gebärfähigen Alter wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Bei der Anwendung hormoneller Methoden zur Empfängnisverhütung muss zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.
• -Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit BRUKINSA und für mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, wenn ihre Partnerin schwanger werden kann.
• -Wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefährdung des Fötus informiert werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob BRUKINSA in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Zanubrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit BRUKINSA beendet werden und für 2 Wochen nach der letzten Behandlung sollte das Stillen vermieden werden
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von BRUKINSA auf die Fertilit��t beim Menschen vor. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen von Zanubrutinib auf die Fertilit��t oder die Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet, bei der höchsten getesteten Dosis wurden morphologische Anomalien der Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung des Einflusses der Behandlung mit BRUKINSA auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen schwerer Maschinen durchgeführt. Müdigkeit, Schwindel und Asthenie wurden von einigen Patienten berichtet, die BRUKINSA einnahmen, und sollten bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit bzw. der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung der Nebenwirkungen
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von BRUKINSA basiert auf gepoolten Daten von 779 Patienten mit B-Zell-Malignit��ten, die in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt wurden.
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥10 %) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektion der oberen Atemwege, Hautausschlag, Blutergüsse inkl. Prellungen, Blutungen/Hämatome inkl. Hämaturie, Anämie, Schmerzen im Bewegungsapparat inkl. Rückenschmerzen und Arthralgie, Durchfall, Lungenentzündung, Husten, Erschöpfung, Harnwegsinfektion, Verstopfung undSchwindel.
• -Insgesamt ereigneten sich bei 22.8% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie (11.8 %), Neutropenie (3.1%) und Blutungen (2.8%).
• -Von den 779 mit BRUKINSA behandelten Patienten brachen 3.6% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Pneumonie (1,8 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 4.9% und zu einer Unterbrechung der Dosierung bei 24.3% der Patienten auf. 1.4% der Patienten verstarben aufgrund von Nebenwirkungen.
• -Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• -Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen B-Zell-Malignitäten mit BRUKINSA behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studien berichtet wurden°
• -Systemorganklassen gemäss MedDRA MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) Grad 3 oder höher (%)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege§ Sehr häufig (44,3) 2,6
• -Pneumonie§ # Sehr häufig (22,1) 11,6
• -Pneumonie Sehr häufig (16,3) 10,1
• -Infektion der unteren Atemwege Häufig (6,2) 0.8
• -Harnwegsinfektion Sehr häufig (15,5) 2,3
• -Hepatitis-B-Reaktivierung Häufig (1,2) 0.8
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl Zystem und Polypen Nicht-melanomatöser Hautkrebs‡ Häufig (7,1) 1,0
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie† Sehr häufig (56,2) 28,0
• -Thrombozytopenie† Sehr häufig (45,1) 11,4
• -An��mie† Sehr häufig (28,9) 6,9
• -Erkrankungen des Immunsystems Interstitielle Lungenkrankheit‡ Gelegentlich (0,8) 0,8
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel§ Sehr häufig (11,7) 0,4
• -Herzerkrankungen Vorhofflimmern Häufig (3,2) 1,0
• -Gefässerkrankungen Blutergüsse§ Sehr häufig (29,1) 0,1
• -Prellung Sehr häufig (21.1) 0,0
• -Petechien Häufig (5,6) 0.0
• -Ekchymose Häufig (2,3) 0.1
• -Blutungen/Hämatome§ # Sehr häufig (32,2) 3,1
• -H��maturie Sehr häufig (14,5) 0,6
• -Epistaxis Häufig (8,5) 0,1
• -Gastrointestinale Blutungen Gelegentlich (0,5) 0,3
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Sehr häufig (21,7) 0,1
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall Sehr häufig (23,6) 1,8
• -Verstopfung Sehr häufig (15,0) 0,4
• -Leber- und Gallenerkrankungen& Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig (13,0) 1,0
• -Aspartataminotransferase erhöht Sehr häufig (11,0) 0
• -Bilirubin im Blut erhöht Sehr häufig (11,0) 1,0
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege& Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig (31,0) 1,0
• -Urat im Blut erhöht Sehr häufig (14,0) 3,0
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag§ Sehr häufig (29,8) 0,4
• -toxische epidermale Nekrolyse# Gelegentlich (0,1) 0.1
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ Sehr häufig (24,3) 2,4
• -Rückenschmerzen Sehr häufig (11,7) 1,0
• -Arthralgie Sehr häufig (10,9) 1,0
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erschöpfung§ Sehr häufig (19,8) 1,5
• -Erschöpfung Sehr häufig (15,3) 1,2
• -Asthenie Häufig (3,6) 0,3
• +Après l'arrêt d'un inhibiteur du CYP3A, il faut reprendre la posologie précédente de BRUKINSA.
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance légère ou modérée de la fonction hépatique.
• +La dose de BRUKINSA recommandée pour les patients atteints d'insuffisance sévère de la fonction hépatique est de 80 mg deux fois par jour. La sécurité de BRUKINSA n'a pas été étudiée chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables de BRUKINSA.
• +Patients avec insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥30 ml/min, estimée selon Cockcroft-Gault). Les patients atteints d'insuffisance sévère fonction rénale (ClCr <30 ml/min) ou sous dialyse doivent être surveillés pour détecter les effets indésirables de BRUKINSA.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie en fonction de l'âge n'est nécessaire.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du zanubrutinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.
• +Mode d'administration
• +Les capsules dures BRUKINSA devraient être avalées entières avec de l'eau. BRUKINSA peut être pris pendant ou en dehors des repas. Les capsules ne doivent pas être mâchées, dissoutes ou ouvertes. BRUKINSA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse, du pamplemousse ou de l'orange amère (voir «Interactions»).
• +Contre-indications
• +BRUKINSA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au zanubrutinib ou à l'un des excipients du médicament. Pour une liste complète, voir la section «Excipients».
• +Mises en garde et précautions
• +Hémorragies
• +Des événements hémorragiques graves et mortels sont survenus chez des patients atteints d'hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie. Des événements hémorragiques de grade 3 ou plus, y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, une hématurie et un hémothorax, ont été observés chez 4% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie. Des événements hémorragiques de tous grades, notamment des purpuras et des pétéchies, sont survenus chez 53% des patients atteints d'hémopathies malignes traités par BRUKINSA en monothérapie.
• +BRUKINSA peut augmenter le risque de saignement chez les patients recevant des antiplaquettaires ou des anticoagulants. Les patients ayant récemment subi un AVC ou une hémorragie intracrânienne, ou nécessitant de la warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K, ont été exclus des études cliniques portant sur BRUKINSA.
• +Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe d'hémorragie. Les événements hémorragiques devraient être traités par des mesures de soutien, notamment des transfusions, et si nécessaire par des soins spécialisés. La posologie devrait être réduite ou le traitement interrompu ou arrêté si nécessaire (voir Posologie/Mode d'emploi). Le traitement devrait être interrompu pour toute survenue d'hémorragie intracrânienne.
• +À prendre en compte lors d'interventions chirurgicales
• +Selon le type d'opération et le risque hémorragique du patient, il faut envisager de suspendre l'administration de BRUKINSA pendant la période de 3 à 7 jours précédant et suivant une intervention chirurgicale.
• +Infections
• +Des infections bactériennes, virales ou mycosiques, mortelles ou non, sont survenues chez des patients atteints d'hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie. Des infections de grade 3 ou plus ont été observées chez 26,3% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie. L'infection de grade 3 ou plus la plus fréquente était une pneumonie. Des infections dues à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) sont également apparues.
• +Chez les patients présentant un risque accru d'infection, une prophylaxie conforme aux normes de soins doit être envisagée. Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d'infection et être traités en conséquence.
• +Deuxièmes tumeurs malignes primaires
• +Chez 12,1% des patients atteints de tumeurs hématologiques malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie, des tumeurs malignes primaires secondaires sont apparues, y compris des carcinomes autres que des carcinomes cutanés. La tumeur maligne primaire secondaire la plus fréquente était le cancer de la peau (carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau), qui est survenu chez 8,1% des patients. Les patients devraient être invités à utiliser une protection solaire.
• +Fibrillation et flutter auriculaires
• +Une fibrillation et un flutter auriculaires sont survenus chez 2,2% des patients atteints d'hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypertension et des infections aiguës. Les signes et symptômes de fibrillation et de flutter auriculaires doivent être surveillés et traités si nécessaire.
• +Cytopénies
• +Une cytopénie de grade 3 ou 4, y compris une neutropénie (27,0%), une thrombocytopénie (10,1%) et une anémie (6,6%), sur la base de mesures de laboratoire, sont survenues chez des patients atteints d'hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie (voirEffets indésirables). Pendant le traitement, la numération globulaire doit être surveillé régulièrement (voir «Surveillance et examens de laboratoire»).
• +Pneumopathie interstitielle
• +Des suspicions de pneumopathie interstitielle sont apparues chez 0,8% des patients atteints d'hémopathies malignes traités par BRUKINSA en monothérapie, mais elles n'ont pas été confirmées par des biopsies. Les patients devraient être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de pneumopathie interstitielle. Si une pneumopathie interstitielle est suspectée, le traitement par BRUKINSA devrait être interrompu. Si la suspicion est confirmée, le traitement par BRUKINSA devrait être interrompu.
• +Risque tératogène
• +BRUKINSA peut nuire au fœtus ou entraîner l'interruption de la grossesse. Les femmes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus et ne devraient pas devenir enceintes pendant une semaine après l'arrêt de BRUKINSA. Avant de commencer un traitement par BRUKINSA, les femmes en âge de procréer devraient effectuer un test de grossesse.
• +Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
• +Les femmes en âge de procréer, respectivement les patients dont la partenaire est en âge de procréer, doivent utiliser une méthode de contraception hautement fiable (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule dure, c.-à-d. qu'il est «presque sans sodium».
• +Interactions
• +Le zanubrutinib est principalement métabolisé par l'enzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A).
• +Principes actifs susceptibles d'augmenter la concentration plasmatique de zanubrutinib
• +L'utilisation concomitante de BRUKINSA et de médicaments qui inhibent fortement ou modérément le CYP3A peut augmenter l'exposition au zanubrutinib.
• +Inhibiteurs du CYP3A puissants
• +L'utilisation simultanée de plusieurs doses d'itraconazole (un inhibiteur du CYP3A puissant) a augmenté la Cmax du zanubrutinib de 2,6 fois et l'ASC de 3,8 fois chez des volontaires sains.
• +Si un inhibiteur puissant du CYP3A (p.ex. posaconazole, voriconazole, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, lopinavir, ritonavir, télaprévir) doit être utilisé, la dose de BRUKINSA doit être réduite à 80 mg (une capsule) pendant la période d'utilisation de l'inhibiteur. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d'ajustement de la dose doivent être suivies (voir section 4.2).
• +Inhibiteurs du CYP3A modérés
• +Des simulations de PK basées sur la physiologie (PBPK) indiquent que l'utilisation concomitante de plusieurs doses d'un inhibiteur modéré du CYP3A peut entraîner une augmentation de la Cmax et de l'ASC du zanubrutinib d'environ un facteur de multiplication de 2. Si un inhibiteur du CYP3A modéré(p.ex. érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, dronédarone, fluconazole, vérapamil, aprépitant, imatinib, jus de pamplemousse, oranges amères) doit être utilisé, la dose de BRUKINSA doit être réduite à 160 mg (deux capsules) pendant la période d'utilisation de l'inhibiteur. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d'ajustement de la dose doivent être suivies (voir section 4.2).
• +Inhibiteurs du CYP3A faibles
• +Des simulations à jeun ont indiqué que les inhibiteurs faibles du CYP3A (p.ex. la ciclosporine et la fluvoxamine) peuvent augmenter l'ASC du zanubrutinib d'un facteur <1,5. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en association avec des inhibiteurs faibles. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d'adaptation posologique doivent être suivies.
• +Pendant le traitement par BRUKINSA, les pamplemousses et les oranges amères doivent être utilisés avec prudence, car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A4 modérés(voir section 4.2).
• +Principes actifs pouvant diminuer la concentration plasmatque du zanubrutinib
• +L'utilisation concomitante de zanubrutinib avec des inducteurs du CYP3A puissants ou modérés peut diminuer la concentration plasmatique de zanubrutinib.
• +Inducteurs du CYP3
• +L'utilisation concomitante de plusieurs doses de rifampine (un puissant inducteur du CYP3A) a réduit la Cmax du zanubrutinib de 92% et l'ASC de 93% chez des volontaires sains. L'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) et des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) devrait être évitée (voir section 4.2). L'utilisation concomitante de plusieurs doses de rifabutine (inducteur modéré du CYP3A) a réduit la Cmax de 48% et l'ASC de 44% chez des volontaires sains. Les inducteurs faibles du CYP3A peuvent être utilisés avec prudence pendant le traitement par BRUKINSA.
• +Principes actifs réduisant l'acidité gastrique
• +Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du zanubrutinib en cas d'utilisation concomitante avec des principes actifs réduisant l'acide gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2).
• +Principes actifs dont la concentration plasmatique peut être altérée par le zanubrutinib.
• +Le zanubrutinib est un faible inducteur du CYP3A et du CYP2C19. L'utilisation concomitante du zanubrutinib peut réduire la concentration plasmatique de ces substrats.
• +Substrats du CYP3A
• +L'utilisation simultanée de plusieurs doses de zanubrutinib a réduit la Cmax du midazolam (un substrat du CYP3A) de 30% et l'ASC du midazolam de 47%. Les médicaments à faible marge thérapeutique métabolisés par le CYP3A (p.ex. l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus) devraient être utilisés avec prudence, car le zanubrutinib peut réduire l'exposition plasmatique de ces médicaments.
• +Substrats du CYP2C19
• +L'utilisation concomitante de plusieurs doses de zanubrutinib a réduit la Cmax de l'oméprazole (un substrat du CYP2C19) de 20% et l'ASC de l'oméprazole de 36%. Les médicaments à faible marge thérapeutique métabolisés par le CYP2C19 (p.ex. la S-methénytoïne) devraient être utilisés avec prudence, car le zanubrutinib peut réduire l'exposition plasmatique de ces médicaments.
• +Autres substrats du CYP
• +Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de la S-warfarine (un substrat du CYP2C9) lorsqu'elle est utilisée en association avec le zanubrutinib.
• +Utilisation concomitante avec des transporteurs/substrats/inhibiteurs
• +L'utilisation concomitante de plusieurs doses de zanubrutinib a augmenté la Cmax de la digoxine (un substrat de la P-gp) de 34% et l'ASC de la digoxine de 11%. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de la rosuvastatine (un substrat du BCRP) lorsqu'elle est utilisée en association avec le zanubrutinib.
• +L'utilisation concomitante avec des substrats oraux de la P-gp à faible marge thérapeutique (p.ex. la digoxine) devrait être effectuée avec prudence, car le zanubrutinib peut augmenter leurs concentrations.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée avec BRUKINSA chez les femmes enceintes. Des observations issues d'études animales suggèrent que BRUKINSA peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Dans des études de reproduction chez l'animal, l'administration orale de zanubrutinib à des rates gravides pendant la période d'organogenèse a été associée à une malformation cardiaque fœtale (voir «Données précliniques»).
• +BRUKINSA ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse. Pendant la prise de BRUKINSA et pendant au moins une semaine après l'arrêt du traitement, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces. En cas d'utilisation de méthodes contraceptives hormonales, une méthode de barrière doit également être utilisée.
• +Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement par BRUKINSA et pendant au moins 3 mois après le dernier traitement si leur partenaire est susceptible de tomber enceinte.
• +Si la patiente devient enceinte pendant la prise, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si BRUKINSA passe dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l'homme et en raison du risque potentiel d'événements indésirables graves liés au zanubrutinib chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BRUKINSA et évité pendant 2 semaines après le dernier traitement.
• +Fertilit��
• +Il n'existe pas de données sur les effets de BRUKINSA sur la fertilit�� chez l'homme. Aucun effet du zanubrutinib sur la fertilit�� ou la capacité de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles; des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et une augmentation de la perte post-implantation ont été observées à la plus forte dose testée (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'influence du traitement par BRUKINSA sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines lourdes. Certains patients prenant BRUKINSA ont fait état de fatigue, de vertiges et d'asthénie et il faudrait en tenir compte lors de l'évaluation de l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé des effets indésirables
• +Le profil de sécurité global de BRUKINSA est basé sur les données groupées de 779 patients atteints de malignit��s des lymphocytes B et traités par BRUKINSA dans le cadre d'études cliniques.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été la neutropénie, la thrombocytopénie, l'infection des voies respiratoires supérieures, les éruptions cutanées, les ecchymoses, y compris les contusions, les saignements/hématomes, y compris l'hématurie, l'anémie, les douleurs musculo-squelettiques, y compris les douleurs dorsales et l'arthralgie, la diarrhée, la pneumonie, la toux, la fatigue, l'infection des voies urinaires, la constipation et les vertiges.
• +Au total, 22,8% des patients ont subi des effets indésirables graves. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient la pneumonie (11,8%), la neutropénie (3,1%) et les hémorragies (2,8%).
• +Sur les 779 patients traités par BRUKINSA, 3,6% ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'arrêt du traitement était la pneumonie (1,8%). Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose sont survenus chez 4,9% des patients et une interruption de la posologie chez 24,3% des patients. 1,4% des patients sont décédés en raison d'effets indésirables.
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Les effets indésirables chez les patients traités par BRUKINSA pour des tumeurs malignes des lymphocytes B sont présentés ci-dessous par classe d'organes du système et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1 000 à <1/100), peu fréquent (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez des patients atteints de tumeurs malignes des lymphocytes B dans les études cliniques°
• +Classes d'organes système selon MedDRA Définitions MedDRA Tous grades* (%) Grade 3 ou supérieur (%)
• +Infections et maladies parasitaires Infection des voies respiratoires supérieures§ Très fréquent (44,3) 2,6
• +Pneumonie§ # Très fréquent (22,1) 11,6
• +Pneumonie Très fréquent (16,3) 10,1
• +Infection des voies respiratoires inférieures Fréquent (6,2) 0.8
• +Infection des voies urinaires Très fréquent (15,5) 2,3
• +Réactivation de l'hépatite B Fréquent (1,2) 0,8
• +Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes) Cancer de la peau non mélanomateux‡ Fréquent (7,1) 1,0
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie† Très fréquent (56,2) 28,0
• +Thrombocytopénie† Très fréquent (45,1) 11,4
• +An��mie† Très fréquent (28,9) 6,9
• +Affections du système immunitaire Pneumopathie interstitielle‡ Occasionnel (0,8) 0,8
• +Affections du système nerveux Vertiges§ Très fréquent (11,7) 0,4
• +Affections cardiaques Fibrillation auriculaire Fréquent (3,2) 1,0
• +Affections vasculaires Ecchymoses§ Très fréquent (29,1) 0,1
• +Contusion Très fréquent (21,1) 0,0
• +Pétéchies Fréquent (5,6) 0,0
• +Ecchymose Fréquent (2,3) 0,1
• +Saignements/hématomes§ # Très fréquent (32,2) 3,1
• +H��maturie Très fréquent (14,5) 0,6
• +Épistaxis Fréquent (8,5) 0,1
• +Hémorragies gastro-intestinales Occasionnel (0,5) 0,3
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Très fréquent (21,7) 0,1
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent (23,6) 1,8
• +Constipation Très fréquent (15,0) 0,4
• +Affections hépatiques et biliaires& Élévation de l'alanine aminotransférase Très fréquent (13,0) 1,0
• +Élévation de l'aspartate aminotransférase Très fréquent (11,0) 0
• +Élévation de la bilirubine dans le sang Très fréquent (11,0) 1,0
• +Affections des reins et des voies urinaires& Élévation de la créatinine dans le sang Très fréquent (31,0) 1,0
• +Élévation de l'urate dans le sang Très fréquent (14,0) 3,0
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanée§ Très fréquent (29,8) 0,4
• +Nécrolyse épidermique toxique# Occasionnel (0,1) 0.1
• +Affections musculo-squelettiques, osseuses et des tissus conjonctifs Douleurs du système musculo-squelettique§ Très fréquent (24,3) 2,4
• +Douleurs dorsales Très fréquent (11,7) 1,0
• +Arthralgie Très fréquent (10,9) 1,0
• +Pathologies générales et affections au site d'administration Épuisement§ Très fréquent (19,8) 1,5
• +Épuisement Très fréquent (15,3) 1,2
• +Asthénie Fréquent (3,6) 0,3
• -° schliesst alle Patienten ein (N=779)
• -& Laborabweichungen (>10%) bei Patienten aus Kohorte 1 der Studie BGB-3111-302 (N=101)
• -* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäss der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03.
• -† Anhand von Laborwerten
• -‡ Kausalzusammenhang unklar
• -§ Schliesst mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
• -# Schliesst Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung für eine BRUKINSA-Überdosierung. Patienten, bei denen eine Überdosierung auftritt, sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene unterstützende Behandlung erhalten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +° inclut tous les patients (N=779)
• +& Anomalies de laboratoire (>10%) chez les patients de la cohorte 1 de l'étude BGB-3111-302 (N=101)
• +* L'évaluation du grade a été effectuée conformément aux Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03
• +† Sur la base de valeurs de laboratoire
• +‡ Lien de causalité incertain
• +§ Inclut plusieurs définitions pour ces effets indésirables.
• +# Inclut des événements avec issue fatale.
• +L'annonce d'effets indésirables présumés après l'autorisation de mise sur le marché du médicament est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage de BRUKINSA. Les patients qui présentent un surdosage devraient être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren
• -Wirkungsmechanismus
• -Zanubrutinib ist ein BTK-Inhibitor. Es bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer Hemmung der BTK-Aktivit��t führt. Die BTK ist ein Signalmolekül des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und der Zytokinrezeptor-Signalwege. In B-Zellen führt die BTK-Signaltransduktion zur Aktivierung von Signalwegen, die für die B-Zell-Proliferation, Trafficking, Chemotaxis und Adhäsion erforderlich sind.
• -In nicht-klinischen Studien hemmte Zanubrutinib die maligne B-Zell-Proliferation und reduzierte das Tumorwachstum.
• -Pharmakodynamik
• -BTK-Besetzung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes und Lymphknotenbiopsien
• -Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes wurde bei einer täglichen Gesamtdosis von 320 mg BRUKINSA bei Patienten mit B-Zell-Lymphomen über 24 Stunden bei 100 % gehalten. Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in den Lymphknoten betrug 94 und 100 % nach der empfohlenen Dosierung von 320 mg einmal täglich bzw. 160 mg zweimal täglich.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Bei den empfohlenen Dosen (320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich) gab es keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall. Bei einer Einzeldosis, die das 1,5-fache der maximal empfohlenen Dosis (480 mg) betrug, verlängerte Zanubrutinib das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmass (≥10 ms). Die maximale Plasmaexposition von Zanubrutinib in dieser Studie lag nahe an der maximalen Plasmaexposition, die bei Patienten nach der empfohlenen Dosis von 320 mg einmal täglich beobachtet wurde.
• -Die Wirkung von BRUKINSA auf das QTc-Intervall über der therapeutischen Exposition wurde nicht untersucht.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Vergleichsstudie mit Ibrutinib an 201 Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die eine MYD88-Mutation (MYD88MUT) trugen, untersucht (Kohorte 1). Darüber hinaus wurde eine Gruppe MW Patienten mit dem unmutierten MYD88-Gen (MYD88WT) mittels Gensequenzierung (N=26) bzw. mit fehlendem oder nicht eindeutigem Mutationsstatus (N=2) in einen dritten, nicht randomisierten Studienarm (Kohorte 2) aufgenommen.
• -Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt mit einer klinischen und definitiven histologischen Diagnose von rezidiviertem/refraktärem (R/R) Morbus Waldenström MW oder erstdiagnostizierte, bei denen die Standard-Chemoimmuntherapie als nicht geeignet erachtet wurde. Die Patienten mussten mindestens ein Therapiekriterium nach Konsensus-Panel-Kriterien des 7. International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (IWWM-7) erfüllen und eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert durch einen Serum-IgM-Spiegel über 0,5 g/dl. Patienten mit MYD88-Mutation (MYD88MUT) wurden Kohorte 1 (N = 201) zugewiesen und im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder BRUKINSA 160 mg zweimal täglich (Arm A) oder Ibrutinib 420 mg einmal täglich (Arm B) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Patienten mit einem MYD88-Wildtyp Gen (MYD88WT) laut zentral bestätigter Gensequenzierung (geschätztes Vorhandensein bei etwa 10 % der aufgenommenen Patienten) wurden in Kohorte 2 (N = 26) aufgenommen und erhielten BRUKINSA 160 mg zweimal täglich in einem dritten, nicht randomisierten Studienarm (Arm C). Darüber hinaus wurden diejenigen Patienten, deren MYD88-Mutationsstatus fehlte oder nicht schlüssig war (N = 2), ebenfalls der Kohorte 2, Arm C zugewiesen.
• -In Kohorte 1 betrug das mediane Alter 70 Jahre (Bereich: 38 bis 90 Jahre), 28 % waren über 75 Jahre alt (22 % im Ibrutinib-Arm, 33 % im BRUKINSA-Arm), 67 % waren männlich und 91 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt wiesen die Patienten einen hohen Wert im International Prognostic Scoring System (IPSS) auf, abgeleitet mittels M-Protein in der Serumproteinelektrophorese (SPEP) wie folgt: 44 % der Patienten im Ibrutinib-Arm und 46 % der Patienten im BRUKINSA-Arm. 94 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei Baseline und 6 % hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2 bei Baseline. Die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 4,6 Jahre. Gesamthaft hatten 74 Patienten (37 %) IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 164 Patienten (82 %) wiesen R/R MW auf. Die mediane Anzahl der vorgängigen Therapien betrug 1 (Bereich: 1 bis 8) und die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 5,6 Jahre. Die Patientendisposition und demografischen Daten von Patienten mit R/R MW in Kohorte 1 waren mit Ausnahme des Alters im Allgemeinen zwischen den BRUKINSA- und Ibrutinib-Armen vergleichbar. Im Vergleich zum Ibrutinib-Behandlungsarm hatte der BRUKINSA-Behandlungsarm einen höheren Anteil von Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren (32,5 % gegenüber 19,8 %) und unter 65 Jahren (43,4 % gegenüber 32,1 %).
• -In Kohorte 2 betrug das mediane Alter 72 Jahre (Bereich: 39 bis 87), 43 % waren über 75 Jahre, 50 % waren männlich und 96 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt hatten 43 % der Patienten einen hohen IPSS-Wert (abgeleitet mittels M-Protein in der SPEP). Der ECOG-Leistungsstatus-Score bei Baseline betrug bei 86 % der Patienten 0 oder 1 und 14 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2 bei Baseline. Die medianen Zeiten ab der Erstdiagnose waren etwas kürzer als in Kohorte 1 (Median 3,7 Jahre vs. 4,6 Jahre). 8 Patienten (29 %) in Kohorte 2 hatten IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 23 der 28 Patienten (82 %) in Kohorte 2 hatten eine R/R-Erkrankung, mit einer medianen Anzahl vorgängiger Therapien von 1 (Bereich: 1 bis 5). Die Patientendisposition und die demografischen Daten der R/R MW MYD88WT-Patienten waren mit denen der R/R MW MYD88MUT-Patienten in Kohorte 1 vergleichbar; lediglich wiesen die Wildtyp-Patienten (R/R MW MYD88WT) einen Median von 4,0 Jahren ab der Erstdiagnose auf während der Median der Erstdiagnose bei den mutierten Patienten in Kohorte 1 (R/R MW MYD88MUT) 5,6 Jahre betrug.
• -Der Primärendpunkt war die Rate des vollständigen Ansprechens (complete response, CR) oder des sehr guten partiellen Ansprechens (very good partial response, VGPR) bei R/R MYD88MUT MW-Patienten, beurteilt durch ein unabhängiges Gremium (Independent Review Committee, IRC) mit Anpassung der Ansprechkriterien, die beim 6. IWWM aktualisiert wurden. Die sekundären Endpunkte für Kohorte 1 umfassten die vom Prüfarzt beurteilte Hauptansprechrate (major response rate, MRR), Ansprechdauer, CR- oder VGPR-Rate und progressionsfreie Überlebenszeit (progression-free survival, PFS).
• -Studienergebnisse
• -Die primäre Wirksamkeitsanalyse für Patienten mit R/R MW mit MYD88-Mutation (MYD88MUT), Kohorte 1, wurde bei einem medianen Behandlungsdauer von 18,8 Monaten in der ASPEN-Studie durchgeführt. Gemäss IRC-Bewertung erreichten die primären Studienergebnisse keine statistische Signifikanz im R/R-Analyseset (zweiseitig, p = 0,12), sodass die Studie den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreichte (
• -Tabelle 4). Folglich gelten alle anderen Endpunkte als deskriptiv. Die von den Prüfärzten beurteilten Wirksamkeitsergebnisse stimmten mit der primären Wirksamkeitsanalyse überein.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse basierend auf IRC bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulin��mie (ASPEN-Studie; Kohorte 1)
• -Kategorie des Ansprechens Erstbehandelt Rezidiviert/refraktär Gesamthaft (ITT)
• -BRUKINSA (N = 19) Ibrutinib (N = 18) BRUKINSA (N = 83) Ibrutinib (N = 81) BRUKINSA (N = 102) Ibrutinib (N = 99)
• -VGPR- oder CR-Rate, n (%) 5 (26,3) 3 (16,7) 24 (28,9) 16 (19,8) 29 (28,4) 19 (19,2)
• -95%-KIc (9, 51) (4, 41) (20, 40) (12, 30) (20, 38) (12, 28)
• -Risikodifferenz, %d - 10,7 10,2
• -95%-KI (-, -) (-3, 24) (-2, 22)
• -P-Werte - 0,12
• +Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la tyrosine kinase Bruton (BTK)
• +Mécanisme d'action
• +Le zanubrutinib est un inhibiteur de la BTK. Il forme une liaison covalente avec un résidu de cystéine dans le centre actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition de l'activit�� de la BTK. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur antigénique des lymphocytes B (BCR) et des voies de signalisation des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la transduction du signal BTK entraîne l'activation de voies de signalisation nécessaires à la prolifération des lymphocytes B, au trafficking, à la chimiotaxie et à l'adhérence.
• +Dans des études non cliniques, le zanubrutinib a inhibé la prolifération des lymphocytes B malignes et réduit la croissance tumorale.
• +Pharmacodynamique
• +Occupation de BTK dans les cellules mononucléaires du sang périphérique et les biopsies de ganglions lymphatiques
• +La dotation médiane en BTK à l'état d'équilibre dans les cellules mononucléaires du sang périphérique a été maintenue à 100% pendant 24 heures à une dose quotidienne totale de 320 mg de BRUKINSA chez des patients atteints de lymphomes à lymphocytes B. L'occupation BTK médiane à l'état d'équilibre dans les ganglions lymphatiques était de 94 et 100% après la dose recommandée de 320 mg une fois par jour et de 160 mg deux fois par jour, respectivement.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Aux doses recommandées (320 mg une fois par jour ou 160 mg deux fois par jour), il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. À une dose unique représentant 1,5 fois la dose maximale recommandée (480 mg), le zanubrutinib n'a pas allongé l'intervalle QT dans une mesure cliniquement significative (≥10 ms). L'exposition plasmatique maximale du zanubrutinib dans cette étude était proche de l'exposition plasmatique maximale observée chez les patients ayant reçu la dose recommandée de 320 mg une fois par jour.
• +L'effet de BRUKINSA sur l'intervalle QTc au-delà de l'exposition thérapeutique n'a pas été étudié.
• +Efficacité clinique
• +L'innocuité et l'efficacité de BRUKINSA ont été évaluées dans une étude comparative multicentrique, randomisée et ouverte avec ibrutinib chez 201 patients atteints de la maladie de Waldenström (MW) et porteurs de la mutation (MYD88MUT) (cohorte 1). En outre, un groupe de patients MW présentant le gène MYD88 non muté (MYD88WT) par séquençage génétique (N=26) ou dont le statut mutationnel était absent ou incertain (N=2) a été inclus dans un troisième bras d'étude non randomisé (cohorte 2).
• +Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans avec un diagnostic clinique et histologique définitif de maladie de Waldenström MW récidivante/réfractaire (R/R) ou diagnostiqués pour la première fois et pour lesquels la chimio-immunothérapie standard n'a pas été jugée appropriée. Les patients devaient remplir au moins un critère thérapeutique selon les critères de consensus du panel du 7e International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (IWWM-7) et présenter une maladie mesurable, définie par un taux d'IgM sériques supérieur à 0,5 g/dl. Les patients porteurs de la mutationMYD88( (MYD88MUT) ont été affectés à la cohorte 1 (N=201) et randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit BRUKINSA 160 mg deux fois par jour (bras A), soit ibrutinib 420 mg une fois par jour (bras B) jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients présentant un gène de type sauvage MYD88 (MYD88WT) selon le séquençage génétique confirmé au niveau central (présence estimée chez environ 10% des patients inclus) ont été inclus dans la cohorte 2 (N=26) et ont reçu BRUKINSA 160 mg deux fois par jour dans un troisième bras d'étude non randomisé (bras C). En outre, les patients dont le statut mutationnel MYD88 était manquant ou non concluant (N=2) ont également été affectés à la cohorte 2, bras C.
• +Dans la cohorte 1, l'âge médian était de 70 ans (fourchette: 38 à 90 ans), 28% avaient plus de 75 ans (22% dans le bras ibrutinib, 33% dans le bras BRUKINSA), 67% étaient des hommes et 91% étaient d'origine caucasienne. À l'entrée dans l'étude, les patients présentaient un score élevé dans l'International Prognostic Scoring System (IPSS), dérivé par la protéine M dans l'électrophorèse des protéines sériques (SPEP) comme suit: 44% des patients dans le bras ibrutinib et 46% des patients dans le bras BRUKINSA. 94% des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 à la valeur de référence et 6% avaient un statut de performance ECOG de 2 à la valeur de référence. Le temps médian écoulé à partir du diagnostic initial s'élevait à 4,6 ans. Au total, 74 patients (37%) présentaient des taux d'IgM supérieurs ou égaux à 40 g/l. 164 patients (82%) présentaient une MW R/R. Le nombre médian de thérapies antérieures était de 1 (intervalle: 1 à 8) et le délai médian à partir du diagnostic initial était de 5,6 ans. La disposition des patients et les données démographiques des patients avec R/R MW dans la cohorte 1 étaient généralement comparables entre les bras BRUKINSA et ibrutinib, à l'exception de l'âge. Par rapport au bras de traitement par ibrutinib, le bras de traitement BRUKINSA comportait une proportion plus élevée de patients âgés d'au moins 75 ans (32,5% contre 19,8%) et de moins de 65 ans (43,4% contre 32,1%).
• +Dans la cohorte 2, l'âge médian était de 72 ans (fourchette: 39 à 87), 43% avaient plus de 75 ans, 50% étaient des hommes et 96% étaient d'origine caucasienne. À l'entrée dans l'étude, 43% des patients présentaient un score IPSS élevé (déduit au moyen de la protéine M dans la SPEP). Le score de performance ECOG à la valeur de référence était de 0 ou 1 pour 86% des patients et 14% des patients avaient un score de performance ECOG de 2 à la valeur de référence. Les durées médianes à partir du premier diagnostic étaient légèrement plus courtes que dans la cohorte 1 (médiane de 3,7 ans contre 4,6 ans). 8 patients (29%) de la cohorte 2 avaient un taux d'IgM d'au moins 40 g/l. 23 des 28 patients (82%) de la cohorte 2 avaient une maladie R/R, avec un nombre médian de traitements antérieurs de 1 (intervalle: 1 à 5). La disposition des patients et les données démographiques des patients MW R/R MYD88WTétaient comparables à celles des patients MW R/R MYD88MUT dans la cohorte 1, sauf que les patients de type sauvage (MW R/R MYD88WT) avaient une médiane de 4,0 ans à compter du premier diagnostic, tandis que la médiane du premier diagnostic des patients mutés de la cohorte 1 (MW R/R MYD88MUT) était de 5,6 ans.
• +Le critère principal était le taux de réponse complète (complete response, CR) ou de très bonne réponse partielle (very good partial response, VGPR) chez les patients MW MYD88MUT R/R, évalué par un comité d'examen indépendant (Independent Review Committee, IRC) avec adaptation des critères de réponse, qui ont été actualisés lors du 6e IWWM. Les critères d'évaluation secondaires pour la cohorte 1 comprenaient le taux de réponse majeur (major response rate, MRR) évalué par l'investigateur, la durée de la réponse, le taux de CR ou de VGPR et la survie sans progression (progression-free survival, PFS).
• +Résultats de l'étude
• +L'analyse d'efficacité primaire pour les patients atteints de MW R/R avec mutation MYD88 (MYD88MUT), cohorte 1, a été réalisée avec une durée médiane de traitement de 18,8 mois dans l'étude ASPEN. Selon l'évaluation de l'IRC, les résultats de l'étude primaire n'ont pas atteint la significativité statistique dans l'ensemble d'analyse R/R (bilatéral, p=0,12), de sorte que l'étude n'a pas atteint le critère d'efficacité principal (
• +Tableau 4). Par conséquent, tous les autres critères sont considérés comme descriptifs. Les résultats d'efficacité évalués par les investigateurs étaient cohérents avec l'analyse primaire de l'efficacité.
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité basés sur l'IRC chez les patients atteints de macroglobulin��mie de Waldenström (étude ASPEN; cohorte 1)
• +Catégorie de la réponse Traitement initial Récidivant/réfractaire Globalement (ITT)
• +BRUKINSA (N=19) Ibrutinib (N=18) BRUKINSA (N=83) Ibrutinib (N=81) BRUKINSA (N=102) Ibrutinib (N=99)
• +Taux de VGPR ou de CR, n (%) 5 (26,3) 3 (16,7) 24 (28,9) 16 (19,8) 29 (28,4) 19 (19,2)
• +IC à 95%c (9, 51) (4, 41) (20, 40) (12, 30) (20, 38) (12, 28)
• +Différence de risque, %d - 10,7 10,2
• +IC à 95% (-, -) (-3, 24) (-2, 22)
• +Valeurs P - 0,12
• -Abkürzungen: CR: vollständiges Ansprechen, IRT: interaktive Response-Technologie, ITT: Intent-to-Treat, MR: geringes Ansprechen, MRR: grössere Ansprechrate, NE: nicht auswertbar, ORR: Gesamtansprechrate, PD: progressive Erkrankung, PR: teilweises Ansprechen, SD: stabile Erkrankung, VGPR: sehr gutes partielles Ansprechen
• -Kohorte 1 umfasst Patienten mit aktivierenden Mutationen in MYD88.
• -Die Prozentsätze basieren auf N.
• -a Das 95%-KI wurde mit der Clopper-Pearson-Methode berechnet.
• -b Die gemeinsame Risikodifferenz gemäss Mantel-Haenszel-Methode mit dem 95%-KI wurde berechnet mittels Normal-Approximation und Sato-Standardfehler stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren pro IRT (Strata CXCR4 WT und unbekannt werden kombiniert) und Altersgruppe ( bis und über 65 Jahre). Ibrutinib ist die Referenzgruppe.
• -c Basierend auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren pro IRT (Strata CXCR4 WT und unbekannt werden kombiniert) und Altersgruppe ( bis und über 65 Jahre). Der P-Wert ist zweiseitig.
• -Die MRRs betrugen 78 % (95%-KI: 68, 87) bzw. 80 % (95%-KI: 70, 88) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm des primären Wirksamkeits-Sets (R/R WM MYD88MUT-Patienten). Die MRRs für erstbehandelte Patienten betrugen 74 % (95%-KI: 49, 91) und 67 % (95%-KI: 41, 87) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm.
• -Die mediane Ansprechdauer (DoR) von CR oder VGPR und PFS wurden in keinem Arm des primären Wirksamkeitssets von R/R MYD88MUT MW-Patienten erreicht.
• -In der nicht randomisierten explorativen Untergruppe der mit BRUKINSA behandelten MYD88WT MW-Patienten (Kohorte 2) betrugen die VGPR- oder CR-Raten gemäss IRC 20 % (95%-KI: 1, 72) für nicht vorbehandelte Patienten (n = 5) und 29 % (95%-KI: 11, 52) für R/R-Patienten (n = 21). Es wurden keine CRs beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Zanubrutinib wurde bei gesunden Studienteilnehmenden und Patienten mit B-Zell-Lymphomen untersucht. Die maximale Zanubrutinib-Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasma-Medikamentenkonzentrationskurve über Zeit (AUC) steigen proportional über einen Dosierungsbereich von 40 mg bis 320 mg (0,13- bis 1-faches der empfohlenen Tagesgesamtdosis). Nach wiederholter Anwendung wurde eine begrenzte systemische Akkumulation von Zanubrutinib beobachtet.
• -Der geometrische Mittelwert (% CV) der täglichen AUC für Zanubrutinib im Steady State beträgt 2099 (42 %) ng·Std./ml nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich und 1917 (59 %) ng·Std./ml nach einer Dosis von 320 mg einmal täglich. Der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax für Zanubrutinib im Steady State beträgt 299 (56 %) ng/ml nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich und 533 (55 %) ng/ml nach einer Dosis von 320 mg einmal täglich.
• +Abréviations: CR: complete response, réponse complète, IRT: interactive response technology, technologie de réponse interactive, ITT: Intent-to-Treat (intention de traiter), MR: minor response (réponse minime), MRR major response rate (taux de réponse majeur): NE: non évaluable; ORR: overall response rate (taux de réponse global), PD: progressive disease (maladie progressive), PR: partial response (réponse partielle), VGPR: very good partial response (très bonne réponse partielle)
• +La cohorte 1 comprend des patients présentant des mutations activatrices dans MYD88.
• +Les pourcentages se basent sur le nombre.
• +a L'OC à 95% a été calculé par la méthode Clopper-Pearson.
• +b La différence de risque commune selon la méthode de Mantel-Haenszel avec l'IC 95% a été calculée à l'aide de l'approximation normale et de l'erreur standard de Sato stratifiée selon les facteurs de stratification par IRT (les strates CXCR4 WT et inconnue sont combinées) et le groupe d'âge (jusqu'à 65 ans et plus). L'ibrutinib est le groupe de référence.
• +c Basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié selon les facteurs de stratification par IRT (les strates CXCR4 WT et inconnue sont combinées) et le groupe d'âge (jusqu'à 65 ans et plus). La valeur P est bilatérale.
• +Les MRR étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 68, 87) et de 80% (IC à 95%: 70, 88) dans le bras BRUKINSA et le bras ibrutinib de l'ensemble d'efficacité primaire (patients WM MYD88MUT). Les RMR pour les patients traités pour la première fois étaient de 74% (IC à 95%: 49, 91) et 67% (IC à 95%: 41, 87) dans les bras BRUKINSA et ibrutinib, respectivement.
• +La durée médiane de réponse (Duration of Response, DoR) de CR ou de VGPR et la PFS n'ont été atteintes dans aucun bras du set d'efficacité primaire des patients R/R MW MYD88MUT.
• +Dans le sous-groupe exploratoire non randomisé de patients MW MYD88WT traités par BRUKINSA (cohorte 2), les taux de VGPR ou de RC selon l'IRC étaient de 20% (IC à 95%: 1, 72) pour les patients non prétraités (n = 5) et de 29% (IC à 95%: 11, 52) pour les patients R/R (n = 21). Aucune CR n'a été observée.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique (PC) du zanubrutinib a été étudiée chez les participants sains à l'étude et chez les patients atteints de lymphomes à cellules B. La PC du zanubrutinib a été évaluée chez les patients atteints de lymphome à lymphocytes B. La concentration plasmatique maximale de zanubrutinib (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement sur une plage de doses allant de 40 mg à 320 mg (0,13 à 1 fois la dose quotidienne totale recommandée). Une accumulation systémique limitée de zanubrutinib a été observée après une utilisation répétée.
• +La moyenne géométrique (% CV) de l'ASC quotidienne du zanubrutinib à l'état d'équilibre est de 2099 (42%) ng-heures/ml après une dose de 160 mg deux fois par jour et de 1917 (59%) ng-heures/ml après une dose de 320 mg une fois par jour. La moyenne géométrique (% CV) de la Cmax pour le zanubrutinib à l'état d'équilibre est de 299 (56%) ng/ml après une dose de 160 mg deux fois par jour et de 533 (55%) ng/ml après une dose de 320 mg une fois par jour.
• -Nahrungseffekt: Bei gesunden Teilnehmenden wurden nach einer fettreichen Mahlzeit (ca. 1000 Kalorien mit 50 % des gesamten Kaloriengehalts aus Fett) keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der AUC oder Cmax von Zanubrutinib beobachtet.
• +Effet de l'alimentation: chez les participants en bonne santé, aucune différence cliniquement significative de l'ASC ou de la Cmaxdu zanubrutinib n'a été observée après un repas riche en graisses (environ 1000 calories dont 50% du contenu calorique total provient des graisses).
• -Das geometrische Mittel (% CV) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im Steady State während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 537 l ( 73 %) nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich. Die Plasmaproteinbindung von Zanubrutinib beträgt etwa 94 % und das Blut-Plasma-Verhältnis 0,7 bis 0,8.
• -Metabolismus
• -In vitro wird Zanubrutinib primär durch Cytochrom P450(CYP)3A metabolisiert.
• -Elimination
• -Die mittlere Halbwertszeit (t1⁄2) von Zanubrutinib beträgt etwa 2 bis 4 Stunden nach einer einzelnen oralen Zanubrutinib-Dosis von 160 mg und 320 mg. Das geometrische Mittel (% CV) der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Zanubrutinib betrug 128 ( 58 %) l/Std.
• -Nach einer einzelnen radioaktiv markierten Zanubrutinib-Dosis von 320 mg an gesunde Teilnehmende wurden ca. 87 % der Dosis im Stuhl (38 % unverändert) und 8 % im Urin (weniger als 1 % unverändert) nachgewiesen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Gesamt-AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 11 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 21 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 60 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die ungebundene AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 23 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 43 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 194 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Zanubrutinib wird nur minimal renal eliminiert. Basierend auf der Populations-PK-Analyse hatte eine leichte oder mässige Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) keinen Einfluss auf die Exposition von Zanubrutinib. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder bei Patienten, die eine Dialyse benötigen, liegen nur begrenzte PK-Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Population hatte das Alter (19 bis 90 Jahre) keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die PK von Zanubrutinib.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Zanubrutinib bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Die allgemeinen toxikologischen Profile von Zanubrutinib wurden durch orale Behandlung bei Sprague-Dawley-Ratten für bis zu 6 Monaten und bei Beagle-Hunden für bis zu 9 Monaten charakterisiert.
• -In der 6-monatigen Studie erhielten Ratten eine Dosis von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag für 182 Tage oder 1000 mg/kg/Tag für bis zu 8 Tage. Die mit dem Testartikel verbundene Mortalität wurde nur bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag nach einer 5-tägigen Behandlung festgestellt, und die wichtigsten toxikologischen Befunde waren Toxizitäten des Gastrointestinaltrakts im Zusammenhang mit histopathologischen Veränderungen. Die histopathologischen Veränderungen im Zusammenhang mit dem Testartikel wurden in Pankreas, Lungen und Skelettmuskulatur festgestellt, die meisten waren vollständig oder teilweise reversibel. Als NOAEL wurden 300 mg/kg/Tag angenommen, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 25-fachen und bei Weibchen dem 42-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• -In der 9-monatigen Studie erhielten Hunde 273 Tage lang 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag. Während der gesamten Studie traten keine Mortalit��ten auf. Die toxikologischen Befunde oder Veränderungen waren minimal oder mild und klangen während der Erholungsphase ab, einschliesslich abnormaler Stuhl, Bindehauthyper��mie, lymphoider Depletion oder Erythrophagozytose im Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe. Als NOAEL wurden 100 mg/kg/Tag angenommen, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 20-fachen und bei Weibchen dem 18-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• -GenotoxizitätZanubrutinib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames) nicht mutagen, in einem Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen (CHO) nicht klastogen und in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten nicht klastogen.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Zanubrutinib durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Eine kombinierte Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung wurde mit Ratten mit oralen Zanubrutinib-Dosen von 30 bis 300 mg/kg/Tag durchgeführt. Männliche Ratten wurden 4 Wochen vor der Paarung und während der Paarungszeit dosiert und weibliche Ratten 2 Wochen vor der Paarung und bis zu Gestationstag 7. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilit��t festgestellt, aber bei der hohen Dosis von 300 mg/kg/Tag wurden morphologische Anomalien in den Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt. Die Dosis von 300 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 9-fachen der bei Menschen empfohlenen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche.
• -Toxizitätsstudien zur embryofötalen Entwicklung wurden sowohl mit Ratten als auch mit Kaninchen durchgeführt. Zanubrutinib wurde trächtigen Ratten im Zeitraum der Organogenese mit Dosisstärken von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag oral verabreicht. Fehlbildungen im Herzen (2- oder 3-Kammerherzen) wurden bei allen Dosisstärken (Inzidenz zwischen 0,3 und 1,5 %) ohne maternale Toxizität festgestellt. Die niedrigste Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 5fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, welche die empfohlene Dosis erhalten.
• -Die Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Kaninchen im Zeitraum der Organogenese bei 30, 70 und 150 mg/kg/Tag führte zu einem Verlust nach der Implantation und zu maternaler Toxizität bei der höchsten Dosis. Die Dosis von 70 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 25-fachen der Exposition (AUC) von Patienten bei der empfohlenen Dosis.
• -In einer Toxizitätsstudie zur pr��- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Zanubrutinib oral in einer Dosis von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag ab der Implantation bis zur Entwöhnung verabreicht. Die Nachkommen aus den Gruppen mit 75 mg/kg/Tag und 150 mg/kg/Tag wiesen ein verringertes Körpergewicht vor der Entwöhnung auf und alle Dosisgruppen zeigten unerwünschte okulare Befunde (Katarakt, hervorstehendes Auge, usw.). Die Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 4-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhalten.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -36 Monate.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Zwischen 15°C und 30°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Den Behälter fest verschlossen halten.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La moyenne géométrique (% CV) du volume apparent de distribution du zanubrutinib à l'état d'équilibre pendant la phase terminale (Vz/F) était de 537 l (73%) après une dose de 160 mg deux fois par jour. La liaison du zanubrutinib aux protéines plasmatiques est d'environ 94% et le rapport sang/plasma est de 0,7 à 0,8.
• +Métabolisme
• +In vitro, le zanubrutinib est principalement métabolisé par le cytochrome P450(CYP)3A.
• +Élimination
• +La demi-vie moyenne (t1⁄2) du zanubrutinib est d'environ 2 à 4 heures après une dose unique de zanubrutinib de 160 mg et 320 mg par voie orale. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance orale apparente (CL/F) du zanubrutinib était de 128 (58%) l/heure.
• +Après l'administration d'une dose unique radiomarquée de 320 mg de zanubrutinib à des participants en bonne santé, environ 87% de la dose ont été retrouvés dans les selles (38% inchangés) et 8% dans l'urine (moins de 1% inchangés).
• +Insuffisance hépatique
• +L'ASC totale du zanubrutinib a augmenté de 11% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 21% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 60% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale. L'ASC non liée du zanubrutinib a augmenté de 23% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 43% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 194% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'élimination rénale du zanubrutinib est minimale. Sur la base de l'analyse PC de la population, un dysfonctionnement rénal léger ou modéré (ClCr ≥30 ml/min, estimé selon la formule de Cockcroft-Gault) n'a eu aucune influence sur l'exposition au zanubrutinib. Les données de CP sont limitées chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (ClCr <30ml/min) ou chez les patients nécessitant une dialyse.
• +Patients âgés
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population, l'âge (19 à 90 ans) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la CP du zanubrutinib.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le zanubrutinib chez les patients de moins de 18 ans.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Les profils toxicologiques généraux du zanubrutinib ont été caractérisés par un traitement oral chez des rats Sprague-Dawley pendant une période allant jusqu'à 6 mois et chez des chiens beagle pendant une période allant jusqu'à 9 mois.
• +Dans l'étude de 6 mois, les rats ont reçu une dose de 30, 100 ou 300 mg/kg/jour pendant 182 jours ou 1 000 mg/kg/jour pendant 8 jours au maximum. La mortalité associée à l'article testé n'a été observée qu'à une dose de 1 000 mg/kg/jour après un traitement de 5 jours, et les principales constatations toxicologiques étaient des toxicités du tractus gastro-intestinal liées à des modifications histopathologiques. Les modifications histopathologiques liées à l'article testé ont été observées dans le pancréas, les poumons et les muscles squelettiques, la plupart étant totalement ou partiellement réversibles. La DSENO a été fixée à 300 mg/kg/jour, l'exposition systémique (ASC) étant environ 25 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 42 fois supérieure chez les femelles.
• +Au cours de l'étude de 9 mois, les chiens ont reçu 10, 30 ou 100 mg/kg/jour pendant 273 jours. Aucune mortalit�� n'est survenue pendant toute la durée de l'étude. Les résultats ou les changements toxicologiques étaient minimes ou légers et s'atténuaient pendant la phase de récupération, y compris des selles anormales, une hyper��mie conjonctivale, une déplétion lymphoïde ou une érythrophagocytose dans les tissus lymphatiques associés à l'intestin. La DSENO a été prise égale à 100 mg/kg/jour, l'exposition systémique (ASC) étant environ 20 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 18 fois supérieure à l'exposition humaine chez les femelles.
• +Génotoxicité Le zanubrutinib n'a pas été mutagène lors d'un test de mutagénicité bactérienne (Ames), n'a pas été clastogène lors d'un test d'aberration chromosomique dans des cellules de mammifères (CHO) et n'a pas été clastogène lors d'un test micronucléaire in vivo dans la moelle osseuse chez le rat.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le zanubrutinib.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Une étude combinée sur la fertilité mâle et femelle et le développement embryonnaire précoce a été menée chez le rat avec des doses orales de zanubrutinib de 30 à 300 mg/kg/jour. Des rats mâles ont été dosés 4 semaines avant l'accouplement et pendant la période d'accouplement et des rats femelles 2 semaines avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation. Aucun effet sur la fertilit�� masculine ou féminine n'a été observé, mais à la dose élevée de 300 mg/kg/jour, des anomalies morphologiques ont été constatées dans les spermatozoïdes et une augmentation de la perte post-implantation. La dose de 300 mg/kg/jour correspond à environ 9 fois la dose recommandée chez l'homme, sur la base de la surface corporelle.
• +Des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal ont été menées à la fois chez le rat et chez le lapin. Le zanubrutinib a été administré par voie orale à des rates gravides pendant la période d'organogenèse à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour. Des malformations cardiaques (cœur à 2 ou 3 cavités) ont été observées à toutes les doses (incidence comprise entre 0,3 et 1,5%) sans toxicité maternelle. La dose la plus faible de 30 mg/kg/jour correspond à environ 5 fois l'exposition (ASC) chez les patients recevant la dose recommandée.
• +L'administration de zanubrutinib à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse à 30, 70 et 150 mg/kg/jour a entraîné une perte après l'implantation et une toxicité maternelle à la dose la plus élevée. La dose de 70 mg/kg/jour correspond à environ 25 fois l'exposition (ASC) des patients à la dose recommandée.
• +Dans une étude de toxicité sur le développement pr��- et postnatal chez le rat, le zanubrutinib a été administré par voie orale à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour depuis l'implantation jusqu'au sevrage. Les descendants des groupes recevant 75 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour ont présenté une diminution du poids corporel avant le sevrage et tous les groupes de dose ont présenté des résultats oculaires indésirables (cataracte, œil proéminent, etc.). La dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 4 fois l'exposition (ASC) chez les patients recevant la dose recommandée.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être administré au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le conditionnement primaire.
• +36 mois
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Stocker entre 15°C et 30°C.
• +Conserver dans l'emballage original.
• +Maintenir le contenant bien fermé.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Weisse Kunststoffflasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindersicheren Polypropylenverschluss.
• -Packungsgrösse
• -Flasche mit 120 Hartkapseln (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -BeiGene Switzerland GmbH
• +Présentation
• +Flacon en plastique blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon en polypropylène à l'épreuve des enfants.
• +Conditionnement
• +Flacon de 120 capsules dures (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +BeiGene Switzerland SARL
• -4051 Basel
• -Stand der Information
• -Februar 2022
• +4058 Bâle
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2022