• -Encre d'imprimerie
• +Encre d’imprimerie
• -Hydroxyde d'ammonium (E527)
• +Hydroxyde d’ammonium (E527)
• -Dans des études cliniques, le traitement par BRUKINSA a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• +Dans des études cliniques, le traitement par BRUKINSA a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• -Ajustement de la dose en raison d'effets indésirables/interactions
• -Les adaptations posologiques recommandées de BRUKISA en cas d'effets indésirables de grade 3 ou plus sont présentées dans le Tableau 1.
• -Tableau 1: Adaptation posologique recommandée en cas d'effets indésirables
• -Événement Survenue d'effets indésirables Adaptation posologique (Dose initiale: 320 mg une fois ou 160 mg deux fois par jour)
• -Toxicités non hématologiques ≥grade 3 Neutropénie fébrile de grade 3 Thrombocytopénie de grade 3 avec hémorragie significative Neutropénie de grade 4 (persistant pendant plus de 10 jours consécutifs) Thrombocytopénie de grade 4 (persistant pendant plus de 10 jours consécutifs) une fois Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu'au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Reprise du traitement avec 160 mg deux fois par jour ou 320 mg une fois par jour.
• -deux fois Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu'au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Reprise du traitement avec 80 mg deux fois par jour ou 160 mg une fois par jour.
• -trois fois Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu'au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Poursuivre avec 80 mg une fois par jour.
• +Ajustement de la dose en raison d’effets indésirables/interactions
• +Les adaptations posologiques recommandées de BRUKISA en cas d’effets indésirables de grade 3 ou plus sont présentées dans le Tableau 1.
• +Tableau 1 : Adaptation posologique recommandée en cas d’effets indésirables
• +Événement Survenue d’effets indésirables Adaptation posologique (Dose initiale : 320 mg une fois ou 160 mg deux fois par jour)
• +Toxicités non hématologiques ≥grade 3 Neutropénie fébrile de grade 3 Thrombocytopénie de grade 3 avec hémorragie significative Neutropénie de grade 4 (persistant pendant plus de 10 jours consécutifs) Thrombocytopénie de grade 4 (persistant pendant plus de 10 jours consécutifs) une fois Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu’au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Reprise du traitement avec 160 mg deux fois par jour ou 320 mg une fois par jour.
• +deux fois Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu’au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Reprise du traitement avec 80 mg deux fois par jour ou 160 mg une fois par jour.
• +trois fois Interrompre BRUKINSA. Dès que la toxicité a diminué jusqu’au grade 1 ou moins ou jusqu'à la valeur initiale: Poursuivre avec 80 mg une fois par jour.
• -Une lymphocytose asymptomatique n'est pas considérée comme un effet secondaire; ces patients peuvent continuer à prendre du zanubrutinib.
• +Une lymphocytose asymptomatique n’est pas considérée comme un effet secondaire; ces patients peuvent continuer à prendre du zanubrutinib.
• -Les adaptations posologiques recommandées pour l'utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A sont présentées dans le Tableau 2.
• +Les adaptations posologiques recommandées pour l’utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A sont présentées dans le Tableau 2.
• -Inhibition Inhibiteur du CYP3A puissant 80 mg une fois par jour Interruption du traitement selon les recommandations en cas d'effets indésirables.
• -Inhibiteur du CPY3A léger 80 mg deux fois par jour Adaptation posologique selon les recommandations en cas d'effets secondaires.
• +Inhibition Inhibiteur du CYP3A puissant 80 mg une fois par jour Interruption du traitement selon les recommandations en cas d’effets indésirables.
• +Inhibiteur du CPY3A léger 80 mg deux fois par jour Adaptation posologique selon les recommandations en cas d’effets secondaires.
• -Après l'arrêt d'un inhibiteur du CYP3A, il faut reprendre la posologie précédente de BRUKINSA.
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance légère ou modérée de la fonction hépatique.
• -La dose de BRUKINSA recommandée pour les patients atteints d'insuffisance sévère de la fonction hépatique est de 80 mg deux fois par jour. La sécurité de BRUKINSA n'a pas été étudiée chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables de BRUKINSA.
• +Après l’arrêt d’un inhibiteur du CYP3A, il faut reprendre la posologie précédente de BRUKINSA.
• +Patients atteints d’insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance légère ou modérée de la fonction hépatique.
• +La dose de BRUKINSA recommandée pour les patients atteints d’insuffisance sévère de la fonction hépatique est de 80 mg deux fois par jour. La sécurité de BRUKINSA n’a pas été étudiée chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des effets indésirables de BRUKINSA.
• -Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥30 ml/min, estimée selon Cockcroft-Gault). Les patients atteints d'insuffisance sévère fonction rénale (ClCr <30 ml/min) ou sous dialyse doivent être surveillés pour détecter les effets indésirables de BRUKINSA.
• +Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥30 ml/min, estimée selon Cockcroft-Gault). Les patients atteints d’insuffisance sévère fonction rénale (ClCr <30 ml/min) ou sous dialyse doivent être surveillés pour détecter les effets indésirables de BRUKINSA.
• -Aucun ajustement de la posologie en fonction de l'âge n'est nécessaire.
• +Aucun ajustement de la posologie en fonction de l’âge n’est nécessaire.
• -La sécurité et l'efficacité du zanubrutinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.
• -Mode d'administration
• -Les capsules dures BRUKINSA devraient être avalées entières avec de l'eau. BRUKINSA peut être pris pendant ou en dehors des repas. Les capsules ne doivent pas être mâchées, dissoutes ou ouvertes. BRUKINSA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse, du pamplemousse ou de l'orange amère (voir «Interactions»).
• +La sécurité et l’efficacité du zanubrutinib chez les patients pédiatriques n’ont pas été étudiées.
• +Mode d’administration
• +Les capsules dures BRUKINSA devraient être avalées entières avec de l’eau. BRUKINSA peut être pris pendant ou en dehors des repas Les capsules ne doivent pas être mâchées, dissoutes ou ouvertes. BRUKINSA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse, du pamplemousse ou de l’orange amère (voir «Interactions»).
• -BRUKINSA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au zanubrutinib ou à l'un des excipients du médicament. Pour une liste complète, voir la section «Excipients».
• +BRUKINSA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au zanubrutinib ou à l’un des excipients du médicament. Pour une liste complète, voir la section «Excipients».
• -Des événements hémorragiques graves et mortels sont survenus chez des patients atteints d'hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie. Des événements hémorragiques de grade 3 ou plus, y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, une hématurie et un hémothorax, ont été observés chez 4% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie. Des événements hémorragiques de tous grades, notamment des purpuras et des pétéchies, sont survenus chez 53% des patients atteints d'hémopathies malignes traités par BRUKINSA en monothérapie.
• -BRUKINSA peut augmenter le risque de saignement chez les patients recevant des antiplaquettaires ou des anticoagulants. Les patients ayant récemment subi un AVC ou une hémorragie intracrânienne, ou nécessitant de la warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K, ont été exclus des études cliniques portant sur BRUKINSA.
• -Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe d'hémorragie. Les événements hémorragiques devraient être traités par des mesures de soutien, notamment des transfusions, et si nécessaire par des soins spécialisés. La posologie devrait être réduite ou le traitement interrompu ou arrêté si nécessaire (voir Posologie/Mode d'emploi). Le traitement devrait être interrompu pour toute survenue d'hémorragie intracrânienne.
• -À prendre en compte lors d'interventions chirurgicales
• -Selon le type d'opération et le risque hémorragique du patient, il faut envisager de suspendre l'administration de BRUKINSA pendant la période de 3 à 7 jours précédant et suivant une intervention chirurgicale.
• +Des événements hémorragiques graves et mortels sont survenus chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie. Des événements hémorragiques de grade 3 ou plus, y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, une hématurie et un hémothorax, ont été observés chez 4% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie. Des événements hémorragiques de tous grades, notamment des purpuras et des pétéchies, sont survenus chez 53% des patients atteints d’hémopathies malignes traités par BRUKINSA en monothérapie.
• +BRUKINSA peut augmenter le risque de saignement chez les patients recevant des antiplaquettaires ou des anticoagulants. Les patients ayant récemment subi un AVC ou une hémorragie intracrânienne, ou nécessitant de la warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K, ont été exclus des études cliniques portant sur BRUKINSA.
• +Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe d’hémorragie. Les événements hémorragiques devraient être traités par des mesures de soutien, notamment des transfusions, et si nécessaire par des soins spécialisés. La posologie devrait être réduite ou le traitement interrompu ou arrêté si nécessaire (voir Posologie/Mode d’emploi). Le traitement devrait être interrompu pour toute survenue d’hémorragie intracrânienne.
• +À prendre en compte lors d’interventions chirurgicales
• +Selon le type d’opération et le risque hémorragique du patient, il faut envisager de suspendre l’administration de BRUKINSA pendant la période de 3 à 7 jours précédant et suivant une intervention chirurgicale.
• -Des infections bactériennes, virales ou mycosiques, mortelles ou non, sont survenues chez des patients atteints d'hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie. Des infections de grade 3 ou plus ont été observées chez 26,3% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie. L'infection de grade 3 ou plus la plus fréquente était une pneumonie. Des infections dues à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) sont également apparues.
• -Chez les patients présentant un risque accru d'infection, une prophylaxie conforme aux normes de soins doit être envisagée. Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d'infection et être traités en conséquence.
• +Des infections mortelles ou non (notamment infections bactériennes, virales, mycosiques ou sepsis) ainsi que des infections opportunistes (par ex., des infections virales herpétiques, cryptococciques, à Aspergillus et à Pneumocystis jiroveci), , sont survenues chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie. Des infections de grade 3 ou plus ont été observées chez 26,3% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie. L’infection de grade 3 ou plus la plus fréquente était une pneumonie. Des infections dues à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) sont également apparues. Avant d’initier le traitement par BRUKINSA, le statut du VHB des patients doit être établi. Une consultation chez un médecin expert en maladie hépatique est recommandée pour les patients dont le test du VHB est positif ou dont la sérologie pour l’hépatite B est positive, avant d’initier le traitement. Il convient de surveiller et prendre en charge les patients, conformément aux traitements recommandés, afin de prévenir une réactivation de l’hépatite B.
• +Chez les patients présentant un risque accru d’infection, une prophylaxie conforme aux normes de soins doit être envisagée. Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d’infection et être traités en conséquence.
• -Une fibrillation et un flutter auriculaires sont survenus chez 2,2% des patients atteints d'hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypertension et des infections aiguës. Les signes et symptômes de fibrillation et de flutter auriculaires doivent être surveillés et traités si nécessaire.
• +Une fibrillation et un flutter auriculaires sont survenus chez 2,2% des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypertension et des infections aiguës. Les signes et symptômes de fibrillation et de flutter auriculaires doivent être surveillés et traités si nécessaire.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Le syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le traitement par zanubrutinib. Évaluer les risques pertinents (par exemple, un fardeau tumoral élevé ou taux élevé d’acide urique sanguin) et prendre les précautions appropriées. Surveiller attentivement les patients et traiter le cas échéant.
• +
• -Une cytopénie de grade 3 ou 4, y compris une neutropénie (27,0%), une thrombocytopénie (10,1%) et une anémie (6,6%), sur la base de mesures de laboratoire, sont survenues chez des patients atteints d'hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie (voirEffets indésirables). Pendant le traitement, la numération globulaire doit être surveillé régulièrement (voir «Surveillance et examens de laboratoire»).
• +Une cytopénie de grade 3 ou 4, y compris une neutropénie (27,0%), une thrombocytopénie (10,1%) et une anémie (6,6%), sur la base de mesures de laboratoire, sont survenues chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie (voir Effets indésirables). Pendant le traitement, la numération globulaire doit être surveillé régulièrement (voir «Surveillance et examens de laboratoire»).
• -Des suspicions de pneumopathie interstitielle sont apparues chez 0,8% des patients atteints d'hémopathies malignes traités par BRUKINSA en monothérapie, mais elles n'ont pas été confirmées par des biopsies. Les patients devraient être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de pneumopathie interstitielle. Si une pneumopathie interstitielle est suspectée, le traitement par BRUKINSA devrait être interrompu. Si la suspicion est confirmée, le traitement par BRUKINSA devrait être interrompu.
• +Des suspicions de pneumopathie interstitielle sont apparues chez 0,8% des patients atteints d’hémopathies malignes traités par BRUKINSA en monothérapie, mais elles n'ont pas été confirmées par des biopsies. Les patients devraient être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de pneumopathie interstitielle. Si une pneumopathie interstitielle est suspectée, le traitement par BRUKINSA devrait être interrompu. Si la suspicion est confirmée, le traitement par BRUKINSA devrait être interrompu.
• -BRUKINSA peut nuire au fœtus ou entraîner l'interruption de la grossesse. Les femmes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus et ne devraient pas devenir enceintes pendant une semaine après l'arrêt de BRUKINSA. Avant de commencer un traitement par BRUKINSA, les femmes en âge de procréer devraient effectuer un test de grossesse.
• -Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
• +BRUKINSA peut nuire au fœtus ou entraîner l’interruption de la grossesse. Les femmes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus et ne devraient pas devenir enceintes pendant une semaine après l’arrêt de BRUKINSA. Avant de commencer un traitement par BRUKINSA, les femmes en âge de procréer devraient effectuer un test de grossesse.
• +Utilisation pendant la grossesse et l’allaitement
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule dure, c.-à-d. qu'il est «presque sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule dure, c.-à-d. qu’il est «presque sans sodium».
• -Le zanubrutinib est principalement métabolisé par l'enzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A).
• -Principes actifs susceptibles d'augmenter la concentration plasmatique de zanubrutinib
• -L'utilisation concomitante de BRUKINSA et de médicaments qui inhibent fortement ou modérément le CYP3A peut augmenter l'exposition au zanubrutinib.
• +Le zanubrutinib est principalement métabolisé par l’enzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A).
• +Principes actifs susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique de zanubrutinib
• +L’utilisation concomitante de BRUKINSA et de médicaments qui inhibent fortement ou modérément le CYP3A peut augmenter l’exposition au zanubrutinib.
• -L'utilisation simultanée de plusieurs doses d'itraconazole (un inhibiteur du CYP3A puissant) a augmenté la Cmax du zanubrutinib de 2,6 fois et l'ASC de 3,8 fois chez des volontaires sains.
• -Si un inhibiteur puissant du CYP3A (p.ex. posaconazole, voriconazole, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, lopinavir, ritonavir, télaprévir) doit être utilisé, la dose de BRUKINSA doit être réduite à 80 mg (une capsule) pendant la période d'utilisation de l'inhibiteur. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d'ajustement de la dose doivent être suivies (voir section 4.2).
• +L’utilisation simultanée de plusieurs doses d’itraconazole (un inhibiteur du CYP3A puissant) a augmenté la Cmax du zanubrutinib de 2,6 fois et l’ASC de 3,8 fois chez des volontaires sains.
• +Si un inhibiteur puissant du CYP3A (p. ex. posaconazole, voriconazole, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, lopinavir, ritonavir, télaprévir) doit être utilisé, la dose de BRUKINSA doit être réduite à 80 mg (une capsule) pendant la période d’utilisation de l’inhibiteur. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d’ajustement de la dose doivent être suivies (voir section 4.2).
• -Des simulations de PK basées sur la physiologie (PBPK) indiquent que l'utilisation concomitante de plusieurs doses d'un inhibiteur modéré du CYP3A peut entraîner une augmentation de la Cmax et de l'ASC du zanubrutinib d'environ un facteur de multiplication de 2. Si un inhibiteur du CYP3A modéré(p.ex. érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, dronédarone, fluconazole, vérapamil, aprépitant, imatinib, jus de pamplemousse, oranges amères) doit être utilisé, la dose de BRUKINSA doit être réduite à 160 mg (deux capsules) pendant la période d'utilisation de l'inhibiteur. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d'ajustement de la dose doivent être suivies (voir section 4.2).
• +Des simulations de PK basées sur la physiologie (PBPK) indiquent que l’utilisation concomitante de plusieurs doses d’un inhibiteur modéré du CYP3A peut entraîner une augmentation de la Cmax et de l’ASC du zanubrutinib d’environ un facteur de multiplication de 2. Si un inhibiteur du CYP3A modéré (p. ex. érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, dronédarone, fluconazole, vérapamil, aprépitant, imatinib, jus de pamplemousse, oranges amères) doit être utilisé, la dose de BRUKINSA doit être réduite à 160 mg (deux capsules) pendant la période d’utilisation de l’inhibiteur. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d’ajustement de la dose doivent être suivies (voir section 4.2).
• -Des simulations à jeun ont indiqué que les inhibiteurs faibles du CYP3A (p.ex. la ciclosporine et la fluvoxamine) peuvent augmenter l'ASC du zanubrutinib d'un facteur <1,5. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en association avec des inhibiteurs faibles. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d'adaptation posologique doivent être suivies.
• -Pendant le traitement par BRUKINSA, les pamplemousses et les oranges amères doivent être utilisés avec prudence, car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A4 modérés(voir section 4.2).
• -Principes actifs pouvant diminuer la concentration plasmatque du zanubrutinib
• +Des simulations à jeun ont indiqué que les inhibiteurs faibles du CYP3A (p. ex. la ciclosporine et la fluvoxamine) peuvent augmenter l’ASC du zanubrutinib d’un facteur <1,5. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en association avec des inhibiteurs faibles. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d’adaptation posologique doivent être suivies.
• +Pendant le traitement par BRUKINSA, les pamplemousses et les oranges amères doivent être utilisés avec prudence, car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A4 modérés (voir section 4.2).
• +Principes actifs pouvant diminuer la concentration plasmatique du zanubrutinib
• -Inducteurs du CYP3
• -L'utilisation concomitante de plusieurs doses de rifampine (un puissant inducteur du CYP3A) a réduit la Cmax du zanubrutinib de 92% et l'ASC de 93% chez des volontaires sains. L'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) et des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) devrait être évitée (voir section 4.2). L'utilisation concomitante de plusieurs doses de rifabutine (inducteur modéré du CYP3A) a réduit la Cmax de 48% et l'ASC de 44% chez des volontaires sains. Les inducteurs faibles du CYP3A peuvent être utilisés avec prudence pendant le traitement par BRUKINSA.
• -Principes actifs réduisant l'acidité gastrique
• -Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du zanubrutinib en cas d'utilisation concomitante avec des principes actifs réduisant l'acide gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2).
• +Inducteurs du CYP3A
• +L’utilisation concomitante de plusieurs doses de rifampine (un puissant inducteur du CYP3A) a réduit la Cmax du zanubrutinib de 92% et l’ASC de 93% chez des volontaires sains. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) et des inducteurs modérés du CYP3A (p. ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) devrait être évitée (voir section 4.2). L’utilisation concomitante de plusieurs doses de rifabutine (inducteur modéré du CYP3A) a réduit la Cmax de 48% et l’ASC de 44% chez des volontaires sains. Les inducteurs faibles du CYP3A peuvent être utilisés avec prudence pendant le traitement par BRUKINSA.
• +Principes actifs réduisant l’acidité gastrique
• +Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du zanubrutinib en cas d’utilisation concomitante avec des principes actifs réduisant l’acide gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2).
• -Le zanubrutinib est un faible inducteur du CYP3A et du CYP2C19. L'utilisation concomitante du zanubrutinib peut réduire la concentration plasmatique de ces substrats.
• +Le zanubrutinib est un faible inducteur du CYP3A et du CYP2C19. L’utilisation concomitante du zanubrutinib peut réduire la concentration plasmatique de ces substrats.
• -L'utilisation simultanée de plusieurs doses de zanubrutinib a réduit la Cmax du midazolam (un substrat du CYP3A) de 30% et l'ASC du midazolam de 47%. Les médicaments à faible marge thérapeutique métabolisés par le CYP3A (p.ex. l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus) devraient être utilisés avec prudence, car le zanubrutinib peut réduire l'exposition plasmatique de ces médicaments.
• +L’utilisation simultanée de plusieurs doses de zanubrutinib a réduit la Cmax du midazolam (un substrat du CYP3A) de 30% et l’ASC du midazolam de 47%. Les médicaments à faible marge thérapeutique métabolisés par le CYP3A (p. ex. l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus) devraient être utilisés avec prudence, car le zanubrutinib peut réduire l’exposition plasmatique de ces médicaments.
• -L'utilisation concomitante de plusieurs doses de zanubrutinib a réduit la Cmax de l'oméprazole (un substrat du CYP2C19) de 20% et l'ASC de l'oméprazole de 36%. Les médicaments à faible marge thérapeutique métabolisés par le CYP2C19 (p.ex. la S-methénytoïne) devraient être utilisés avec prudence, car le zanubrutinib peut réduire l'exposition plasmatique de ces médicaments.
• +L’utilisation concomitante de plusieurs doses de zanubrutinib a réduit la Cmax de l’oméprazole (un substrat du CYP2C19) de 20% et l’ASC de l’oméprazole de 36%. Les médicaments à faible marge thérapeutique métabolisés par le CYP2C19 (p. ex. la Smethénytoïne) devraient être utilisés avec prudence, car le zanubrutinib peut réduire l’exposition plasmatique de ces médicaments.
• -Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de la S-warfarine (un substrat du CYP2C9) lorsqu'elle est utilisée en association avec le zanubrutinib.
• +Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique de la S-warfarine (un substrat du CYP2C9) lorsqu’elle est utilisée en association avec le zanubrutinib.
• -L'utilisation concomitante de plusieurs doses de zanubrutinib a augmenté la Cmax de la digoxine (un substrat de la P-gp) de 34% et l'ASC de la digoxine de 11%. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de la rosuvastatine (un substrat du BCRP) lorsqu'elle est utilisée en association avec le zanubrutinib.
• -L'utilisation concomitante avec des substrats oraux de la P-gp à faible marge thérapeutique (p.ex. la digoxine) devrait être effectuée avec prudence, car le zanubrutinib peut augmenter leurs concentrations.
• +L’utilisation concomitante de plusieurs doses de zanubrutinib a augmenté la Cmax de la digoxine (un substrat de la P-gp) de 34% et l’ASC de la digoxine de 11%. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique de la rosuvastatine (un substrat du BCRP) lorsqu’elle est utilisée en association avec le zanubrutinib.
• +L’utilisation concomitante avec des substrats oraux de la P-gp à faible marge thérapeutique (p. ex. la digoxine) devrait être effectuée avec prudence, car le zanubrutinib peut augmenter leurs concentrations.
• -Aucune étude clinique n'a été réalisée avec BRUKINSA chez les femmes enceintes. Des observations issues d'études animales suggèrent que BRUKINSA peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Dans des études de reproduction chez l'animal, l'administration orale de zanubrutinib à des rates gravides pendant la période d'organogenèse a été associée à une malformation cardiaque fœtale (voir «Données précliniques»).
• -BRUKINSA ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse. Pendant la prise de BRUKINSA et pendant au moins une semaine après l'arrêt du traitement, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces. En cas d'utilisation de méthodes contraceptives hormonales, une méthode de barrière doit également être utilisée.
• +Aucune étude clinique n’a été réalisée avec BRUKINSA chez les femmes enceintes. Des observations issues d’études animales suggèrent que BRUKINSA peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. Dans des études de reproduction chez l’animal, l’administration orale de zanubrutinib à des rates gravides pendant la période d’organogenèse a été associée à une malformation cardiaque fœtale (voir «Données précliniques»).
• +BRUKINSA ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse. Pendant la prise de BRUKINSA et pendant au moins une semaine après l’arrêt du traitement, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces. En cas d’utilisation de méthodes contraceptives hormonales, une méthode de barrière doit également être utilisée.
• -On ne sait pas si BRUKINSA passe dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l'homme et en raison du risque potentiel d'événements indésirables graves liés au zanubrutinib chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BRUKINSA et évité pendant 2 semaines après le dernier traitement.
• +On ne sait pas si BRUKINSA passe dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l’homme et en raison du risque potentiel d’événements indésirables graves liés au zanubrutinib chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BRUKINSA et évité pendant 2 semaines après le dernier traitement.
• -Il n'existe pas de données sur les effets de BRUKINSA sur la fertilité chez l'homme. Aucun effet du zanubrutinib sur la fertilité ou la capacité de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles; des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et une augmentation de la perte post-implantation ont été observées à la plus forte dose testée (voir «Données précliniques»).
• +Il n’existe pas de données sur les effets de BRUKINSA sur la fertilité chez l’homme. Aucun effet du zanubrutinib sur la fertilité ou la capacité de reproduction n’a été observé chez les rats mâles ou femelles; des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et une augmentation de la perte post-implantation ont été observées à la plus forte dose testée (voir Données précliniques).
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'influence du traitement par BRUKINSA sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines lourdes. Certains patients prenant BRUKINSA ont fait état de fatigue, de vertiges et d'asthénie et il faudrait en tenir compte lors de l'évaluation de l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
• +Aucune étude spécifique n’a été réalisée pour évaluer l’influence du traitement par BRUKINSA sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines lourdes. Certains patients prenant BRUKINSA ont fait état de fatigue, de vertiges et d’asthénie et il faudrait en tenir compte lors de l’évaluation de l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
• -Le profil de sécurité global de BRUKINSA est basé sur les données groupées de 779 patients atteints de malignités des lymphocytes B et traités par BRUKINSA dans le cadre d'études cliniques.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été la neutropénie, la thrombocytopénie, l'infection des voies respiratoires supérieures, les éruptions cutanées, les ecchymoses, y compris les contusions, les saignements/hématomes, y compris l'hématurie, l'anémie, les douleurs musculo-squelettiques, y compris les douleurs dorsales et l'arthralgie, la diarrhée, la pneumonie, la toux, la fatigue, l'infection des voies urinaires, la constipation et les vertiges.
• +Le profil de sécurité global de BRUKINSA est basé sur les données groupées de 779 patients atteints de malignités des lymphocytes B et traités par BRUKINSA dans le cadre d’études cliniques.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont été la neutropénie, la thrombocytopénie, l’infection des voies respiratoires supérieures, les éruptions cutanées, les ecchymoses, y compris les contusions, les saignements/hématomes, y compris l’hématurie, l’anémie, les douleurs musculo-squelettiques, y compris les douleurs dorsales et l’arthralgie, la diarrhée, la pneumonie, la toux, la fatigue, l’infection des voies urinaires, la constipation et les vertiges.
• -Sur les 779 patients traités par BRUKINSA, 3,6% ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'arrêt du traitement était la pneumonie (1,8%). Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose sont survenus chez 4,9% des patients et une interruption de la posologie chez 24,3% des patients. 1,4% des patients sont décédés en raison d'effets indésirables.
• +Sur les 779 patients traités par BRUKINSA, 3,6% ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt du traitement était la pneumonie (1,8%). Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose sont survenus chez 4,9% des patients et une interruption de la posologie chez 24,3% des patients. 1,4% des patients sont décédés en raison d’effets indésirables.
• -Les effets indésirables chez les patients traités par BRUKINSA pour des tumeurs malignes des lymphocytes B sont présentés ci-dessous par classe d'organes du système et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1 000 à <1/100), peu fréquent (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• -Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez des patients atteints de tumeurs malignes des lymphocytes B dans les études cliniques°
• -Classes d'organes système selon MedDRA Définitions MedDRA Tous grades* (%) Grade 3 ou supérieur (%)
• +Les effets indésirables chez les patients traités par BRUKINSA pour des tumeurs malignes des lymphocytes B sont présentés ci-dessous par classe d’organes du système et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1 000 à <1/100), peu fréquent (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez des patients atteints de tumeurs malignes des lymphocytes B dans les études cliniques҂
• +Classes d’organes système selon MedDRA Définitions MedDRA Tous grades* (%) Grade 3 ou supérieur (%)
• -Réactivation de l'hépatite B Fréquent (1,2) 0,8
• +Réactivation de l’hépatite B Fréquent (1,2) 0,8
• +Neutropénie fébrile Fréquent (2) 2
• +Trouble métabolique et nutritionelle Syndrome de lyse tumorale Occasionnel (0,4) 0,4
• +
• -Affections hépatiques et biliaires& Élévation de l'alanine aminotransférase Très fréquent (13,0) 1,0
• -Élévation de l'aspartate aminotransférase Très fréquent (11,0) 0
• +Affections hépatiques et biliairesӿ Élévation de l’alanine aminotransférase Très fréquent (13,0) 1,0
• +Élévation de l’aspartate aminotransférase Très fréquent (11,0) 0
• -Affections des reins et des voies urinaires& Élévation de la créatinine dans le sang Très fréquent (31,0) 1,0
• -Élévation de l'urate dans le sang Très fréquent (14,0) 3,0
• +Affections des reins et des voies urinaires ӿ Élévation de la créatinine dans le sang Très fréquent (31,0) 1,0
• +Élévation de l’urate dans le sang Très fréquent (14,0) 3,0
• +Dermatite exfoliative généralisée Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée
• +
• -Pathologies générales et affections au site d'administration Épuisement§ Très fréquent (19,8) 1,5
• +Pathologies générales et affections au site d’administration Épuisement§ Très fréquent (19,8) 1,5
• -° inclut tous les patients (N=779)
• -& Anomalies de laboratoire (>10%) chez les patients de la cohorte 1 de l'étude BGB-3111-302 (N=101)
• -* L'évaluation du grade a été effectuée conformément aux Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03
• +҂ inclut tous les patients (N=779)
• +ӿ Anomalies de laboratoire (>10%) chez les patients de la cohorte 1 de l’étude BGB-3111-302 (N=101)
• +* L’évaluation du grade a été effectuée conformément aux Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03
• -L'annonce d'effets indésirables présumés après l'autorisation de mise sur le marché du médicament est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation de mise sur le marché du médicament est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage de BRUKINSA. Les patients qui présentent un surdosage devraient être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.
• +Il n’existe pas de traitement spécifique du surdosage de BRUKINSA. Les patients qui présentent un surdosage devraient être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.
• -L01EL03
• -Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la tyrosine kinase Bruton (BTK)
• -Mécanisme d'action
• -Le zanubrutinib est un inhibiteur de la BTK. Il forme une liaison covalente avec un résidu de cystéine dans le centre actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition de l'activité de la BTK. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur antigénique des lymphocytes B (BCR) et des voies de signalisation des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la transduction du signal BTK entraîne l'activation de voies de signalisation nécessaires à la prolifération des lymphocytes B, au trafficking, à la chimiotaxie et à l'adhérence.
• +Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la tyrosine kinase Bruton (BTK), code ATC: L01EL03.
• +Mécanisme d’action
• +Le zanubrutinib est un inhibiteur de la BTK. Il forme une liaison covalente avec un résidu de cystéine dans le centre actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition de l’activité de la BTK. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur antigénique des lymphocytes B (BCR) et des voies de signalisation des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la transduction du signal BTK entraîne l’activation de voies de signalisation nécessaires à la prolifération des lymphocytes B, au trafficking, à la chimiotaxie et à l’adhérence.
• -La dotation médiane en BTK à l'état d'équilibre dans les cellules mononucléaires du sang périphérique a été maintenue à 100% pendant 24 heures à une dose quotidienne totale de 320 mg de BRUKINSA chez des patients atteints de lymphomes à lymphocytes B. L'occupation BTK médiane à l'état d'équilibre dans les ganglions lymphatiques était de 94 et 100% après la dose recommandée de 320 mg une fois par jour et de 160 mg deux fois par jour, respectivement.
• +La dotation médiane en BTK à l’état d’équilibre dans les cellules mononucléaires du sang périphérique a été maintenue à 100% pendant 24 heures à une dose quotidienne totale de 320 mg de BRUKINSA chez des patients atteints de lymphomes à lymphocytes B. L’occupation BTK médiane à l’état d’équilibre dans les ganglions lymphatiques était de 94 et 100% après la dose recommandée de 320 mg une fois par jour et de 160 mg deux fois par jour, respectivement.
• -Aux doses recommandées (320 mg une fois par jour ou 160 mg deux fois par jour), il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. À une dose unique représentant 1,5 fois la dose maximale recommandée (480 mg), le zanubrutinib n'a pas allongé l'intervalle QT dans une mesure cliniquement significative (≥10 ms). L'exposition plasmatique maximale du zanubrutinib dans cette étude était proche de l'exposition plasmatique maximale observée chez les patients ayant reçu la dose recommandée de 320 mg une fois par jour.
• -L'effet de BRUKINSA sur l'intervalle QTc au-delà de l'exposition thérapeutique n'a pas été étudié.
• +Aux doses recommandées (320 mg une fois par jour ou 160 mg deux fois par jour), il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. À une dose unique représentant 1,5 fois la dose maximale recommandée (480 mg), le zanubrutinib n’a pas allongé l’intervalle QT dans une mesure cliniquement significative (≥ 10 ms). L’exposition plasmatique maximale du zanubrutinib dans cette étude était proche de l’exposition plasmatique maximale observée chez les patients ayant reçu la dose recommandée de 320 mg une fois par jour.
• +L’effet de BRUKINSA sur l’intervalle QTc au-delà de l’exposition thérapeutique n’a pas été étudié.
• -L'innocuité et l'efficacité de BRUKINSA ont été évaluées dans une étude comparative multicentrique, randomisée et ouverte avec ibrutinib chez 201 patients atteints de la maladie de Waldenström (MW) et porteurs de la mutation (MYD88MUT) (cohorte 1). En outre, un groupe de patients MW présentant le gène MYD88 non muté (MYD88WT) par séquençage génétique (N=26) ou dont le statut mutationnel était absent ou incertain (N=2) a été inclus dans un troisième bras d'étude non randomisé (cohorte 2).
• -Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans avec un diagnostic clinique et histologique définitif de maladie de Waldenström MW récidivante/réfractaire (R/R) ou diagnostiqués pour la première fois et pour lesquels la chimio-immunothérapie standard n'a pas été jugée appropriée. Les patients devaient remplir au moins un critère thérapeutique selon les critères de consensus du panel du 7e International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (IWWM-7) et présenter une maladie mesurable, définie par un taux d'IgM sériques supérieur à 0,5 g/dl. Les patients porteurs de la mutationMYD88( (MYD88MUT) ont été affectés à la cohorte 1 (N=201) et randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit BRUKINSA 160 mg deux fois par jour (bras A), soit ibrutinib 420 mg une fois par jour (bras B) jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients présentant un gène de type sauvage MYD88 (MYD88WT) selon le séquençage génétique confirmé au niveau central (présence estimée chez environ 10% des patients inclus) ont été inclus dans la cohorte 2 (N=26) et ont reçu BRUKINSA 160 mg deux fois par jour dans un troisième bras d'étude non randomisé (bras C). En outre, les patients dont le statut mutationnel MYD88 était manquant ou non concluant (N=2) ont également été affectés à la cohorte 2, bras C.
• -Dans la cohorte 1, l'âge médian était de 70 ans (fourchette: 38 à 90 ans), 28% avaient plus de 75 ans (22% dans le bras ibrutinib, 33% dans le bras BRUKINSA), 67% étaient des hommes et 91% étaient d'origine caucasienne. À l'entrée dans l'étude, les patients présentaient un score élevé dans l'International Prognostic Scoring System (IPSS), dérivé par la protéine M dans l'électrophorèse des protéines sériques (SPEP) comme suit: 44% des patients dans le bras ibrutinib et 46% des patients dans le bras BRUKINSA. 94% des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 à la valeur de référence et 6% avaient un statut de performance ECOG de 2 à la valeur de référence. Le temps médian écoulé à partir du diagnostic initial s'élevait à 4,6 ans. Au total, 74 patients (37%) présentaient des taux d'IgM supérieurs ou égaux à 40 g/l. 164 patients (82%) présentaient une MW R/R. Le nombre médian de thérapies antérieures était de 1 (intervalle: 1 à 8) et le délai médian à partir du diagnostic initial était de 5,6 ans. La disposition des patients et les données démographiques des patients avec R/R MW dans la cohorte 1 étaient généralement comparables entre les bras BRUKINSA et ibrutinib, à l'exception de l'âge. Par rapport au bras de traitement par ibrutinib, le bras de traitement BRUKINSA comportait une proportion plus élevée de patients âgés d'au moins 75 ans (32,5% contre 19,8%) et de moins de 65 ans (43,4% contre 32,1%).
• -Dans la cohorte 2, l'âge médian était de 72 ans (fourchette: 39 à 87), 43% avaient plus de 75 ans, 50% étaient des hommes et 96% étaient d'origine caucasienne. À l'entrée dans l'étude, 43% des patients présentaient un score IPSS élevé (déduit au moyen de la protéine M dans la SPEP). Le score de performance ECOG à la valeur de référence était de 0 ou 1 pour 86% des patients et 14% des patients avaient un score de performance ECOG de 2 à la valeur de référence. Les durées médianes à partir du premier diagnostic étaient légèrement plus courtes que dans la cohorte 1 (médiane de 3,7 ans contre 4,6 ans). 8 patients (29%) de la cohorte 2 avaient un taux d'IgM d'au moins 40 g/l. 23 des 28 patients (82%) de la cohorte 2 avaient une maladie R/R, avec un nombre médian de traitements antérieurs de 1 (intervalle: 1 à 5). La disposition des patients et les données démographiques des patients MW R/R MYD88WTétaient comparables à celles des patients MW R/R MYD88MUT dans la cohorte 1, sauf que les patients de type sauvage (MW R/R MYD88WT) avaient une médiane de 4,0 ans à compter du premier diagnostic, tandis que la médiane du premier diagnostic des patients mutés de la cohorte 1 (MW R/R MYD88MUT) était de 5,6 ans.
• -Le critère principal était le taux de réponse complète (complete response, CR) ou de très bonne réponse partielle (very good partial response, VGPR) chez les patients MW MYD88MUT R/R, évalué par un comité d'examen indépendant (Independent Review Committee, IRC) avec adaptation des critères de réponse, qui ont été actualisés lors du 6e IWWM. Les critères d'évaluation secondaires pour la cohorte 1 comprenaient le taux de réponse majeur (major response rate, MRR) évalué par l'investigateur, la durée de la réponse, le taux de CR ou de VGPR et la survie sans progression (progression-free survival, PFS).
• -Résultats de l'étude
• -L'analyse d'efficacité primaire pour les patients atteints de MW R/R avec mutation MYD88 (MYD88MUT), cohorte 1, a été réalisée avec une durée médiane de traitement de 18,8 mois dans l'étude ASPEN. Selon l'évaluation de l'IRC, les résultats de l'étude primaire n'ont pas atteint la significativité statistique dans l'ensemble d'analyse R/R (bilatéral, p=0,12), de sorte que l'étude n'a pas atteint le critère d'efficacité principal (
• -Tableau 4). Par conséquent, tous les autres critères sont considérés comme descriptifs. Les résultats d'efficacité évalués par les investigateurs étaient cohérents avec l'analyse primaire de l'efficacité.
• -Tableau 4: Résultats d'efficacité basés sur l'IRC chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (étude ASPEN; cohorte 1)
• +L’innocuité et l’efficacité de BRUKINSA ont été évaluées dans une étude comparative multicentrique, randomisée et ouverte avec ibrutinib chez 201 patients atteints de la maladie de Waldenström (MW) et porteurs de la mutation (MYD88MUT) (cohorte 1). En outre, un groupe de patients MW présentant le gène MYD88 non muté (MYD88WT) par séquençage génétique (N=26) ou dont le statut mutationnel était absent ou incertain (N=2) a été inclus dans un troisième bras d’étude non randomisé (cohorte 2 (Error! Reference source not found.4).
• +Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans avec un diagnostic clinique et histologique définitif de maladie de Waldenström MW récidivante/réfractaire (R/R) ou diagnostiqués pour la première fois et pour lesquels la chimio-immunothérapie standard n’a pas été jugée appropriée. Les patients devaient remplir au moins un critère thérapeutique selon les critères de consensus du panel du 7e International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (IWWM-7) et présenter une maladie mesurable, définie par un taux d’IgM sériques supérieur à 0,5 g/dl. Les patients porteurs de la mutationMYD88 ( (MYD88MUT) ont été affectés à la cohorte 1 (N=201) et randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit BRUKINSA 160 mg deux fois par jour (bras A), soit ibrutinib 420 mg une fois par jour (bras B) jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients présentant un gène de type sauvage MYD88 (MYD88WT) selon le séquençage génétique confirmé au niveau central (présence estimée chez environ 10% des patients inclus) ont été inclus dans la cohorte 2 (N=26) et ont reçu BRUKINSA 160 mg deux fois par jour dans un troisième bras d’étude non randomisé (bras C). En outre, les patients dont le statut mutationnel MYD88 était manquant ou non concluant (N=2) ont également été affectés à la cohorte 2, bras C.
• +Dans la cohorte 1, l’âge médian était de 70 ans (fourchette: 38 à 90 ans), 28% avaient plus de 75 ans (22% dans le bras ibrutinib, 33% dans le bras BRUKINSA), 67% étaient des hommes et 91% étaient d’origine caucasienne. À l’entrée dans l’étude, les patients présentaient un score élevé dans l’International Prognostic Scoring System (IPSS), dérivé par la protéine M dans l’électrophorèse des protéines sériques (SPEP) comme suit: 44% des patients dans le bras ibrutinib et 46% des patients dans le bras BRUKINSA. 94% des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 à la valeur de référence et 6% avaient un statut de performance ECOG de 2 à la valeur de référence. Le temps médian écoulé à partir du diagnostic initial s’élevait à 4,6 ans. Au total, 74 patients (37%) présentaient des taux d’IgM supérieurs ou égaux à 40 g/l. 164 patients (82%) présentaient une MW R/R. Le nombre médian de thérapies antérieures était de 1 (intervalle: 1 à 8) et le délai médian à partir du diagnostic initial était de 5,6 ans. La disposition des patients et les données démographiques des patients avec R/R MW dans la cohorte 1 étaient généralement comparables entre les bras BRUKINSA et ibrutinib, à l’exception de l’âge. Par rapport au bras de traitement par ibrutinib, le bras de traitement BRUKINSA comportait une proportion plus élevée de patients âgés d’au moins 75 ans (32,5% contre 19,8%) et de moins de 65 ans (43,4% contre 32,1%).
• +Dans la cohorte 2, l’âge médian était de 72 ans (fourchette: 39 à 87), 43% avaient plus de 75 ans, 50% étaient des hommes et 96% étaient d’origine caucasienne. À l’entrée dans l’étude, 43% des patients présentaient un score IPSS élevé (déduit au moyen de la protéine M dans la SPEP). Le score de performance ECOG à la valeur de référence était de 0 ou 1 pour 86% des patients et 14% des patients avaient un score de performance ECOG de 2 à la valeur de référence. Les durées médianes à partir du premier diagnostic étaient légèrement plus courtes que dans la cohorte 1 (médiane de 3,7 ans contre 4,6 ans). 8 patients (29%) de la cohorte 2 avaient un taux d’IgM d’au moins 40 g/l. 23 des 28 patients (82%) de la cohorte 2 avaient une maladie R/R, avec un nombre médian de traitements antérieurs de 1 (intervalle: 1 à 5). La disposition des patients et les données démographiques des patients MW R/R MYD88WTétaient comparables à celles des patients MW R/R MYD88MUT dans la cohorte 1, sauf que les patients de type sauvage (MW R/R MYD88WT) avaient une médiane de 4,0 ans à compter du premier diagnostic, tandis que la médiane du premier diagnostic des patients mutés de la cohorte 1 (MW R/R MYD88MUT) était de 5,6 ans.
• +Le critère principal était le taux de réponse complète (complete response, CR) ou de très bonne réponse partielle (very good partial response, VGPR) chez les patients MW MYD88MUT R/R, évalué par un comité d’examen indépendant (Independent Review Committee, IRC) avec adaptation des critères de réponse, qui ont été actualisés lors du 6e IWWM. Les critères d’évaluation secondaires pour la cohorte 1 comprenaient le taux de réponse majeur (major response rate, MRR) évalué par l’investigateur, la durée de la réponse, le taux de CR ou de VGPR et la survie sans progression (progression-free survival, PFS).
• +Résultats de l’étude
• +L’analyse d’efficacité primaire pour les patients atteints de MW R/R avec mutation MYD88 (MYD88MUT), cohorte 1, a été réalisée avec une durée médiane de traitement de 18,8 mois dans l’étude ASPEN. Selon l’évaluation de l’IRC, les résultats de l’étude primaire n’ont pas atteint la significativité statistique dans l’ensemble d’analyse R/R (bilatéral, p=0,12), de sorte que l’étude n’a pas atteint le critère d’efficacité principal (
• +Tableau 4). Par conséquent, tous les autres critères sont considérés comme descriptifs. Les résultats d’efficacité évalués par les investigateurs étaient cohérents avec l’analyse primaire de l’efficacité.
• +Tableau 4: Résultats d’efficacité basés sur l’IRC chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (étude ASPEN; cohorte 1)
• +
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• -IC à 95%c (9, 51) (4, 41) (20, 40) (12, 30) (20, 38) (12, 28)
• -Différence de risque, %d - 10,7 10,2
• -IC à 95% (-, -) (-3, 24) (-2, 22)
• -Valeurs P - 0,12
• +IC à 95%a (9, 51) (4, 41) (20, 40) (12, 30) (20, 38) (12, 28)
• +Différence de risque, %b - 10,7 10,2
• +IC à 95% (-, -) (-3, 24) (-2, 22)
• +Valeurs Pc - 0,12
• -a L'OC à 95% a été calculé par la méthode Clopper-Pearson.
• -b La différence de risque commune selon la méthode de Mantel-Haenszel avec l'IC 95% a été calculée à l'aide de l'approximation normale et de l'erreur standard de Sato stratifiée selon les facteurs de stratification par IRT (les strates CXCR4 WT et inconnue sont combinées) et le groupe d'âge (jusqu'à 65 ans et plus). L'ibrutinib est le groupe de référence.
• -c Basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié selon les facteurs de stratification par IRT (les strates CXCR4 WT et inconnue sont combinées) et le groupe d'âge (jusqu'à 65 ans et plus). La valeur P est bilatérale.
• -Les MRR étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 68, 87) et de 80% (IC à 95%: 70, 88) dans le bras BRUKINSA et le bras ibrutinib de l'ensemble d'efficacité primaire (patients WM MYD88MUT). Les RMR pour les patients traités pour la première fois étaient de 74% (IC à 95%: 49, 91) et 67% (IC à 95%: 41, 87) dans les bras BRUKINSA et ibrutinib, respectivement.
• -La durée médiane de réponse (Duration of Response, DoR) de CR ou de VGPR et la PFS n'ont été atteintes dans aucun bras du set d'efficacité primaire des patients R/R MW MYD88MUT.
• -Dans le sous-groupe exploratoire non randomisé de patients MW MYD88WT traités par BRUKINSA (cohorte 2), les taux de VGPR ou de RC selon l'IRC étaient de 20% (IC à 95%: 1, 72) pour les patients non prétraités (n = 5) et de 29% (IC à 95%: 11, 52) pour les patients R/R (n = 21). Aucune CR n'a été observée.
• +a L’OC à 95% a été calculé par la méthode Clopper-Pearson.
• +b La différence de risque commune selon la méthode de Mantel-Haenszel avec l’IC 95% a été calculée à l’aide de l’approximation normale et de l’erreur standard de Sato stratifiée selon les facteurs de stratification par IRT (les strates CXCR4 WT et inconnue sont combinées) et le groupe d'âge (jusqu'à 65 ans et plus). L’ibrutinib est le groupe de référence.
• +c Basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié selon les facteurs de stratification par IRT (les strates CXCR4 WT et inconnue sont combinées) et le groupe d’âge (jusqu’à 65 ans et plus). La valeur P est bilatérale.
• +Les MRR étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 68, 87) et de 80% (IC à 95%: 70, 88) dans le bras BRUKINSA et le bras ibrutinib de l’ensemble d’efficacité primaire (patients WM MYD88MUT). Les RMR pour les patients traités pour la première fois étaient de 74% (IC à 95%: 49, 91) et 67% (IC à 95%: 41, 87) dans les bras BRUKINSA et ibrutinib, respectivement.
• +La durée médiane de réponse (Duration of Response, DoR) de CR ou de VGPR et la PFS n’ont été atteintes dans aucun bras du set d’efficacité primaire des patients R/R MW MYD88MUT.
• +Dans le sous-groupe exploratoire non randomisé de patients MW MYD88WT traités par BRUKINSA (cohorte 2), les taux de VGPR ou de RC selon l’IRC étaient de 20% (IC à 95%: 1, 72) pour les patients non prétraités (n = 5) et de 29% (IC à 95%: 11, 52) pour les patients R/R (n = 21). Aucune CR n’a été observée.
• -La pharmacocinétique (PC) du zanubrutinib a été étudiée chez les participants sains à l'étude et chez les patients atteints de lymphomes à cellules B. La PC du zanubrutinib a été évaluée chez les patients atteints de lymphome à lymphocytes B. La concentration plasmatique maximale de zanubrutinib (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement sur une plage de doses allant de 40 mg à 320 mg (0,13 à 1 fois la dose quotidienne totale recommandée). Une accumulation systémique limitée de zanubrutinib a été observée après une utilisation répétée.
• -La moyenne géométrique (% CV) de l'ASC quotidienne du zanubrutinib à l'état d'équilibre est de 2099 (42%) ng-heures/ml après une dose de 160 mg deux fois par jour et de 1917 (59%) ng-heures/ml après une dose de 320 mg une fois par jour. La moyenne géométrique (% CV) de la Cmax pour le zanubrutinib à l'état d'équilibre est de 299 (56%) ng/ml après une dose de 160 mg deux fois par jour et de 533 (55%) ng/ml après une dose de 320 mg une fois par jour.
• +La pharmacocinétique (PC) du zanubrutinib a été étudiée chez les participants sains à l’étude et chez les patients atteints de lymphomes à cellules B. La PC du zanubrutinib a été évaluée chez les patients atteints de lymphome à lymphocytes B. La concentration plasmatique maximale de zanubrutinib (Cmax) et l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement sur une plage de doses allant de 40 mg à 320 mg (0,13 à 1 fois la dose quotidienne totale recommandée). Une accumulation systémique limitée de zanubrutinib a été observée après une utilisation répétée.
• +La moyenne géométrique (% CV) de l’ASC quotidienne du zanubrutinib à l’état d’équilibre est de 2099 (42%) ng-heures/ml après une dose de 160 mg deux fois par jour et de 1917 (59%) ng-heures/ml après une dose de 320 mg une fois par jour. La moyenne géométrique (% CV) de la Cmax pour le zanubrutinib à l’état d’équilibre est de 299 (56%) ng/ml après une dose de 160 mg deux fois par jour et de 533 (55%) ng/ml après une dose de 320 mg une fois par jour.
• -Effet de l'alimentation: chez les participants en bonne santé, aucune différence cliniquement significative de l'ASC ou de la Cmaxdu zanubrutinib n'a été observée après un repas riche en graisses (environ 1000 calories dont 50% du contenu calorique total provient des graisses).
• +Effet de l’alimentation: chez les participants en bonne santé, aucune différence cliniquement significative de l’ASC ou de la Cmaxdu zanubrutinib n’a été observée après un repas riche en graisses (environ 1000 calories dont 50% du contenu calorique total provient des graisses).
• -La moyenne géométrique (% CV) du volume apparent de distribution du zanubrutinib à l'état d'équilibre pendant la phase terminale (Vz/F) était de 537 l (73%) après une dose de 160 mg deux fois par jour. La liaison du zanubrutinib aux protéines plasmatiques est d'environ 94% et le rapport sang/plasma est de 0,7 à 0,8.
• +La moyenne géométrique (% CV) du volume apparent de distribution du zanubrutinib à l’état d’équilibre pendant la phase terminale (Vz/F) était de 537 l (73%) après une dose de 160 mg deux fois par jour. La liaison du zanubrutinib aux protéines plasmatiques est d’environ 94% et le rapport sang/plasma est de 0,7 à 0,8.
• -La demi-vie moyenne (t1⁄2) du zanubrutinib est d'environ 2 à 4 heures après une dose unique de zanubrutinib de 160 mg et 320 mg par voie orale. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance orale apparente (CL/F) du zanubrutinib était de 128 (58%) l/heure.
• -Après l'administration d'une dose unique radiomarquée de 320 mg de zanubrutinib à des participants en bonne santé, environ 87% de la dose ont été retrouvés dans les selles (38% inchangés) et 8% dans l'urine (moins de 1% inchangés).
• +La demi-vie moyenne (t1⁄2) du zanubrutinib est d’environ 2 à 4 heures après une dose unique de zanubrutinib de 160 mg et 320 mg par voie orale. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance orale apparente (CL/F) du zanubrutinib était de 128 (58%) l/heure.
• +Après l’administration d’une dose unique radiomarquée de 320 mg de zanubrutinib à des participants en bonne santé, environ 87% de la dose ont été retrouvés dans les selles (38% inchangés) et 8% dans l’urine (moins de 1% inchangés).
• -L'ASC totale du zanubrutinib a augmenté de 11% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 21% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 60% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale. L'ASC non liée du zanubrutinib a augmenté de 23% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 43% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 194% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.
• +L’ASC totale du zanubrutinib a augmenté de 11% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 21% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 60% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale. L’ASC non liée du zanubrutinib a augmenté de 23% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 43% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 194% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.
• -L'élimination rénale du zanubrutinib est minimale. Sur la base de l'analyse PC de la population, un dysfonctionnement rénal léger ou modéré (ClCr ≥30 ml/min, estimé selon la formule de Cockcroft-Gault) n'a eu aucune influence sur l'exposition au zanubrutinib. Les données de CP sont limitées chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (ClCr <30ml/min) ou chez les patients nécessitant une dialyse.
• +L’élimination rénale du zanubrutinib est minimale. Sur la base de l’analyse PC de la population, un dysfonctionnement rénal léger ou modéré (ClCr ≥ 30 ml/min, estimé selon la formule de Cockcroft-Gault) n’a eu aucune influence sur l’exposition au zanubrutinib. Les données de CP sont limitées chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (ClCr <30ml/min) ou chez les patients nécessitant une dialyse.
• -Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population, l'âge (19 à 90 ans) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la CP du zanubrutinib.
• +Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de la population, l’âge (19 à 90 ans) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la CP du zanubrutinib.
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le zanubrutinib chez les patients de moins de 18 ans.
• +Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le zanubrutinib chez les patients de moins de 18 ans.
• -Toxicité en cas d'administration répétée
• -Les profils toxicologiques généraux du zanubrutinib ont été caractérisés par un traitement oral chez des rats Sprague-Dawley pendant une période allant jusqu'à 6 mois et chez des chiens beagle pendant une période allant jusqu'à 9 mois.
• -Dans l'étude de 6 mois, les rats ont reçu une dose de 30, 100 ou 300 mg/kg/jour pendant 182 jours ou 1 000 mg/kg/jour pendant 8 jours au maximum. La mortalité associée à l'article testé n'a été observée qu'à une dose de 1 000 mg/kg/jour après un traitement de 5 jours, et les principales constatations toxicologiques étaient des toxicités du tractus gastro-intestinal liées à des modifications histopathologiques. Les modifications histopathologiques liées à l'article testé ont été observées dans le pancréas, les poumons et les muscles squelettiques, la plupart étant totalement ou partiellement réversibles. La DSENO a été fixée à 300 mg/kg/jour, l'exposition systémique (ASC) étant environ 25 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 42 fois supérieure chez les femelles.
• -Au cours de l'étude de 9 mois, les chiens ont reçu 10, 30 ou 100 mg/kg/jour pendant 273 jours. Aucune mortalité n'est survenue pendant toute la durée de l'étude. Les résultats ou les changements toxicologiques étaient minimes ou légers et s'atténuaient pendant la phase de récupération, y compris des selles anormales, une hyperémie conjonctivale, une déplétion lymphoïde ou une érythrophagocytose dans les tissus lymphatiques associés à l'intestin. La DSENO a été prise égale à 100 mg/kg/jour, l'exposition systémique (ASC) étant environ 20 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 18 fois supérieure à l'exposition humaine chez les femelles.
• -Génotoxicité Le zanubrutinib n'a pas été mutagène lors d'un test de mutagénicité bactérienne (Ames), n'a pas été clastogène lors d'un test d'aberration chromosomique dans des cellules de mammifères (CHO) et n'a pas été clastogène lors d'un test micronucléaire in vivo dans la moelle osseuse chez le rat.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Les profils toxicologiques généraux du zanubrutinib ont été caractérisés par un traitement oral chez des rats Sprague-Dawley pendant une période allant jusqu’à 6 mois et chez des chiens beagle pendant une période allant jusqu’à 9 mois.
• +Dans l’étude de 6 mois, les rats ont reçu une dose de 30, 100 ou 300 mg/kg/jour pendant 182 jours ou 1 000 mg/kg/jour pendant 8 jours au maximum. La mortalité associée à l’article testé n’a été observée qu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour après un traitement de 5 jours, et les principales constatations toxicologiques étaient des toxicités du tractus gastro-intestinal liées à des modifications histopathologiques. Les modifications histopathologiques liées à l’article testé ont été observées dans le pancréas, les poumons et les muscles squelettiques, la plupart étant totalement ou partiellement réversibles. La DSENO a été fixée à 300 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant environ 25 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 42 fois supérieure chez les femelles.
• +Au cours de l’étude de 9 mois, les chiens ont reçu 10, 30 ou 100 mg/kg/jour pendant 273 jours. Aucune mortalité n’est survenue pendant toute la durée de l’étude. Les résultats ou les changements toxicologiques étaient minimes ou légers et s’atténuaient pendant la phase de récupération, y compris des selles anormales, une hyperémie conjonctivale, une déplétion lymphoïde ou une érythrophagocytose dans les tissus lymphatiques associés à l’intestin. La DSENO a été prise égale à 100 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant environ 20 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 18 fois supérieure à l’exposition humaine chez les femelles.
• +Génotoxicité
• +Le zanubrutinib n’a pas été mutagène lors d’un test de mutagénicité bactérienne (Ames), n’a pas été clastogène lors d’un test d’aberration chromosomique dans des cellules de mammifères (CHO) et n’a pas été clastogène lors d’un test micronucléaire in vivo dans la moelle osseuse chez le rat.
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le zanubrutinib.
• +Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec le zanubrutinib.
• -Une étude combinée sur la fertilité mâle et femelle et le développement embryonnaire précoce a été menée chez le rat avec des doses orales de zanubrutinib de 30 à 300 mg/kg/jour. Des rats mâles ont été dosés 4 semaines avant l'accouplement et pendant la période d'accouplement et des rats femelles 2 semaines avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation. Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé, mais à la dose élevée de 300 mg/kg/jour, des anomalies morphologiques ont été constatées dans les spermatozoïdes et une augmentation de la perte post-implantation. La dose de 300 mg/kg/jour correspond à environ 9 fois la dose recommandée chez l'homme, sur la base de la surface corporelle.
• -Des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal ont été menées à la fois chez le rat et chez le lapin. Le zanubrutinib a été administré par voie orale à des rates gravides pendant la période d'organogenèse à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour. Des malformations cardiaques (cœur à 2 ou 3 cavités) ont été observées à toutes les doses (incidence comprise entre 0,3 et 1,5%) sans toxicité maternelle. La dose la plus faible de 30 mg/kg/jour correspond à environ 5 fois l'exposition (ASC) chez les patients recevant la dose recommandée.
• -L'administration de zanubrutinib à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse à 30, 70 et 150 mg/kg/jour a entraîné une perte après l'implantation et une toxicité maternelle à la dose la plus élevée. La dose de 70 mg/kg/jour correspond à environ 25 fois l'exposition (ASC) des patients à la dose recommandée.
• -Dans une étude de toxicité sur le développement pré- et postnatal chez le rat, le zanubrutinib a été administré par voie orale à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour depuis l'implantation jusqu'au sevrage. Les descendants des groupes recevant 75 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour ont présenté une diminution du poids corporel avant le sevrage et tous les groupes de dose ont présenté des résultats oculaires indésirables (cataracte, œil proéminent, etc.). La dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 4 fois l'exposition (ASC) chez les patients recevant la dose recommandée.
• +Une étude combinée sur la fertilité mâle et femelle et le développement embryonnaire précoce a été menée chez le rat avec des doses orales de zanubrutinib de 30 à 300 mg/kg/jour. Des rats mâles ont été dosés 4 semaines avant l’accouplement et pendant la période d’accouplement et des rats femelles 2 semaines avant l’accouplement et jusqu’au 7e jour de gestation. Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé, mais à la dose élevée de 300 mg/kg/jour, des anomalies morphologiques ont été constatées dans les spermatozoïdes et une augmentation de la perte post-implantation. La dose de 300 mg/kg/jour correspond à environ 9 fois la dose recommandée chez l’homme, sur la base de la surface corporelle.
• +Des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal ont été menées à la fois chez le rat et chez le lapin. Le zanubrutinib a été administré par voie orale à des rates gravides pendant la période d’organogenèse à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour. Des malformations cardiaques (cœur à 2 ou 3 cavités) ont été observées à toutes les doses (incidence comprise entre 0,3 et 1,5%) sans toxicité maternelle. La dose la plus faible de 30 mg/kg/jour correspond à environ 5 fois l’exposition (ASC) chez les patients recevant la dose recommandée.
• +L’administration de zanubrutinib à des lapines gravides pendant la période d’organogenèse à 30, 70 et 150 mg/kg/jour a entraîné une perte après l’implantation et une toxicité maternelle à la dose la plus élevée. La dose de 70 mg/kg/jour correspond à environ 25 fois l’exposition (ASC) des patients à la dose recommandée.
• +Dans une étude de toxicité sur le développement pré- et postnatal chez le rat, le zanubrutinib a été administré par voie orale à des doses de 30, 75 et 150 mg/kg/jour depuis l’implantation jusqu’au sevrage. Les descendants des groupes recevant 75 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour ont présenté une diminution du poids corporel avant le sevrage et tous les groupes de dose ont présenté des résultats oculaires indésirables (cataracte, œil proéminent, etc.). La dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 4 fois l’exposition (ASC) chez les patients recevant la dose recommandée.
• -Conserver dans l'emballage original.
• +Conserver dans l’emballage original.
• -67998 (Swissmedic).
• +67998
• -Flacon en plastique blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon en polypropylène à l'épreuve des enfants.
• +Flacon en plastique blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon en polypropylène à l’épreuve des enfants.
• -Février 2022
• +Avril 2023