• -Hydroxyde d’ammonium (E527)
• +BRUKINSA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Inhibiteur du CPY3A léger 80 mg deux fois par jour Adaptation posologique selon les recommandations en cas d’effets secondaires.
• -Induction Inducteur du CYP3A puissant Éviter une utilisation concomitante; envisager des principes actifs alternatifs à induction plus faible du CYP3A.
• +Inhibiteur du CPY3A modéré 80 mg deux fois par jour Adaptation posologique selon les recommandations en cas d’effets secondaires.
• +Induction Inducteur du CYP3A puissant et modéré Éviter une utilisation concomitante; envisager des principes actifs alternatifs à induction plus faible du CYP3A.
• -Des événements hémorragiques graves et mortels sont survenus chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie. Des événements hémorragiques de grade 3 ou plus, y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, une hématurie et un hémothorax, ont été observés chez 4% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie. Des événements hémorragiques de tous grades, notamment des purpuras et des pétéchies, sont survenus chez 53% des patients atteints d’hémopathies malignes traités par BRUKINSA en monothérapie.
• -BRUKINSA peut augmenter le risque de saignement chez les patients recevant des antiplaquettaires ou des anticoagulants. Les patients ayant récemment subi un AVC ou une hémorragie intracrânienne, ou nécessitant de la warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K, ont été exclus des études cliniques portant sur BRUKINSA.
• +Des événements hémorragiques graves et mortels sont survenus chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie. Des événements hémorragiques de grade 3 ou plus, y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, une hématurie et un hémothorax, ont été observés chez 4% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie. Des événements hémorragiques de tous grades, notamment des purpuras et des pétéchies, sont survenus chez 48% des patients atteints d’hémopathies malignes traités par BRUKINSA en monothérapie.
• +BRUKINSA peut augmenter le risque de saignement chez les patients recevant des antiplaquettaires ou des anticoagulants. Les patients ayant récemment subi un AVC ou une hémorragie intracrânienne, ou nécessitant de la warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K, ont été exclus des études cliniques portant sur BRUKINSA. La warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps que BRUKINSA.
• -Des infections mortelles ou non (notamment infections bactériennes, virales, mycosiques ou sepsis) ainsi que des infections opportunistes (par ex., des infections virales herpétiques, cryptococciques, à Aspergillus et à Pneumocystis jiroveci), , sont survenues chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie. Des infections de grade 3 ou plus ont été observées chez 26,3% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie. L’infection de grade 3 ou plus la plus fréquente était une pneumonie. Des infections dues à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) sont également apparues. Avant d’initier le traitement par BRUKINSA, le statut du VHB des patients doit être établi. Une consultation chez un médecin expert en maladie hépatique est recommandée pour les patients dont le test du VHB est positif ou dont la sérologie pour l’hépatite B est positive, avant d’initier le traitement. Il convient de surveiller et prendre en charge les patients, conformément aux traitements recommandés, afin de prévenir une réactivation de l’hépatite B.
• +Des infections mortelles ou non (notamment infections bactériennes, virales, mycosiques ou sepsis) ainsi que des infections opportunistes (par ex., des infections virales herpétiques, cryptococciques, à Aspergillus et à Pneumocystis jiroveci), , sont survenues chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie. Des infections sont survenues chez 66% des patients. Des infections de grade 3 ou plus ont été observées chez 22% des patients traités par BRUKINSA en monothérapie. L’infection de grade 3 ou plus la plus fréquente était une pneumonie. Des infections dues à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) sont également apparues. Avant d’initier le traitement par BRUKINSA, le statut du VHB des patients doit être établi. Une consultation chez un médecin expert en maladie hépatique est recommandée pour les patients dont le test du VHB est positif ou dont la sérologie pour l’hépatite B est positive, avant d’initier le traitement. Il convient de surveiller et prendre en charge les patients, conformément aux traitements recommandés, afin de prévenir une réactivation de l’hépatite B.
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés sous traitement par inhibiteurs de la kinase de Bruton, dont des cas d’issue fatale chez des patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant.
• +
• -Chez 12,1% des patients atteints de tumeurs hématologiques malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie, des tumeurs malignes primaires secondaires sont apparues, y compris des carcinomes autres que des carcinomes cutanés. La tumeur maligne primaire secondaire la plus fréquente était le cancer de la peau (carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau), qui est survenu chez 8,1% des patients. Les patients devraient être invités à utiliser une protection solaire.
• +Chez 15% des patients atteints de tumeurs hématologiques malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie, des tumeurs malignes primaires secondaires sont apparues, y compris des carcinomes autres que des carcinomes cutanés. La tumeur maligne primaire secondaire la plus fréquente était le cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau), qui est survenu chez 8,1% des patients. Les patients Les patients doivent être surveillés concernant l'apparition de tumeurs cutanées. L’utilisation d'un écran solaire doit être conseillée
• -Une fibrillation et un flutter auriculaires sont survenus chez 2,2% des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypertension et des infections aiguës. Les signes et symptômes de fibrillation et de flutter auriculaires doivent être surveillés et traités si nécessaire.
• +Une fibrillation et un flutter auriculaires sont survenus chez 3,2% des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypertension et des infections aiguës. Des palpitations et des flutters auriculaires de grade 3 ou plus sont survenus chez 1,4% des patients. Les signes et symptômes de fibrillation et de flutter auriculaires doivent être surveillés et traités si nécessaire.Les patients présentant une affection cardiovasculaire cliniquement significative (NYHA ≥ 3) ont été exclus des études cliniques pivots.
• -Le syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le traitement par zanubrutinib. Évaluer les risques pertinents (par exemple, un fardeau tumoral élevé ou taux élevé d’acide urique sanguin) et prendre les précautions appropriées. Surveiller attentivement les patients et traiter le cas échéant.
• +Le syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le traitement par zanubrutinib. Le risque de syndrome de lyse tumorale existe particulièrement chez les patients une
• +charge tumorale élevée avant le traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés et des
• +des précautions appropriées doivent être prises..
• -Une cytopénie de grade 3 ou 4, y compris une neutropénie (27,0%), une thrombocytopénie (10,1%) et une anémie (6,6%), sur la base de mesures de laboratoire, sont survenues chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie (voir Effets indésirables). Pendant le traitement, la numération globulaire doit être surveillé régulièrement (voir «Surveillance et examens de laboratoire»).
• +Une cytopénie de grade 3 ou 4, y compris une neutropénie (21%), une thrombocytopénie (7%) et une anémie (4%), sur la base de mesures de laboratoire, sont survenues chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par BRUKINSA en monothérapie (voir Effets indésirables). Pendant le traitement, la numération globulaire doit être surveillée régulièrement.
• +Populations à risque potentiel non étudiées
• +Les patients atteints de lymphome du système nerveux central (SNC) ou de leucémie, de leucémie prolymphocytaire connue ou d’une affection connue, ou connue par anamnèse. Suspicion d’un Syndrome de Richter, maladie cardiovasculaire significative, infection bactérienne, virale ou fongique systémique active non contrôlée ou autre infection, y compris hépatite B ou C active, ou infection par le VIH connue par l’anamnèse, pneumonie médicamenteuse, les patients présentant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l’administration de la première dose du médicament expérimental, des antécédents de diathèse hémorragique, une thrombopénie active et/ou auto-immune et un traitement actuel par corticostéroïdes ont été exclus des études cliniques dans la LLC/PLL.
• +Études in vitro
• +Enzymes CYP
• +Le zanubrutinib est un inducteur faible du CYP2B6 et du CYP2C8. Le CYP1A2 n’est pas induit par le zanubrutinib.
• +Utilisation concomitante avec des substrats transporteurs/inhibiteurs
• +Le zanubrutinib est probablement un substrat P-gp. Le zanubrutinib n’est pas un substrat ou un inhibiteur de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ou OATP1B3.
• -Des simulations à jeun ont indiqué que les inhibiteurs faibles du CYP3A (p. ex. la ciclosporine et la fluvoxamine) peuvent augmenter l’ASC du zanubrutinib d’un facteur <1,5. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en association avec des inhibiteurs faibles. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d’adaptation posologique doivent être suivies.
• +Des simulations à jeun ont indiqué que les inhibiteurs faibles du CYP3A (p. ex. la ciclosporine et la fluvoxamine) peuvent augmenter l’ASC du zanubrutinib d’un facteur < 1,5. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en association avec des inhibiteurs faibles. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité et, si nécessaire, les instructions d’adaptation posologique doivent être suivies.
• -L’utilisation concomitante de plusieurs doses de rifampine (un puissant inducteur du CYP3A) a réduit la Cmax du zanubrutinib de 92% et l’ASC de 93% chez des volontaires sains. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) et des inducteurs modérés du CYP3A (p. ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) devrait être évitée (voir section 4.2). L’utilisation concomitante de plusieurs doses de rifabutine (inducteur modéré du CYP3A) a réduit la Cmax de 48% et l’ASC de 44% chez des volontaires sains. Les inducteurs faibles du CYP3A peuvent être utilisés avec prudence pendant le traitement par BRUKINSA.
• +L’utilisation concomitante de plusieurs doses de rifampine (un puissant inducteur du CYP3A) a réduit la Cmax du zanubrutinib de 92% et l’ASC de 93% chez des volontaires sains. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) et des inducteurs modérés du CYP3A (p. ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) et devrait être évitée (voir section 4.2). L’utilisation concomitante de plusieurs doses de rifabutine (inducteur modéré du CYP3A) a réduit la Cmax de 48% et l’ASC de 44% chez des volontaires sains. Les inducteurs faibles du CYP3A peuvent être utilisés avec prudence pendant le traitement par BRUKINSA.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Une étude in vitro a montré que l’interaction pharmacodynamique potentielle entre le zanubrutinib et le rituximab est faible et qu’il est peu probable que le zanubrutinib interagisse avec l’effet ADCC induit par les anticorps anti-CD20.
• +Il a été démontré, in vitro, ex vivo et dans des études animales, que le zanubrutinib n’a aucun effet ou qu'un effet minime sur l’activation des thrombocytes, l’expression des glycoprotéines et la formation de thrombus.
• +
• -Le profil de sécurité global de BRUKINSA est basé sur les données groupées de 779 patients atteints de malignités des lymphocytes B et traités par BRUKINSA dans le cadre d’études cliniques.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont été la neutropénie, la thrombocytopénie, l’infection des voies respiratoires supérieures, les éruptions cutanées, les ecchymoses, y compris les contusions, les saignements/hématomes, y compris l’hématurie, l’anémie, les douleurs musculo-squelettiques, y compris les douleurs dorsales et l’arthralgie, la diarrhée, la pneumonie, la toux, la fatigue, l’infection des voies urinaires, la constipation et les vertiges.
• -Au total, 22,8% des patients ont subi des effets indésirables graves. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient la pneumonie (11,8%), la neutropénie (3,1%) et les hémorragies (2,8%).
• -Sur les 779 patients traités par BRUKINSA, 3,6% ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt du traitement était la pneumonie (1,8%). Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose sont survenus chez 4,9% des patients et une interruption de la posologie chez 24,3% des patients. 1,4% des patients sont décédés en raison d’effets indésirables.
• +Le profil de sécurité global de BRUKINSA est basé sur les données groupées de 1 150 patients atteints de malignités des lymphocytes B et traités par BRUKINSA dans le cadre d’études cliniques.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont été la neutropénie, la thrombocytopénie, l’infection des voies respiratoires supérieures, es saignements/hématomes, y compris les ecchymoses, les éruptions cutanées, l, l’anémie, les douleurs musculo-squelettiques, y compris les douleurs dorsales et l’arthralgie, la diarrhée, la pneumonie, la toux, la fatigue, l’infection des voies urinaires, la constipation et les vertiges.
• +Au total, 18,6% des patients ont subi des effets indésirables graves. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) étaient la neutropénie (20,5%), la pneumonie (9,4%), et la thrombocytopénie (6,9%).
• +Sur les 1 550 patients traités par BRUKINSA, 2,6% ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt du traitement était la pneumonie (1,4%). Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose sont survenus chez 5,1% des patients et une interruption de la posologie chez 23,1% des patients. 1,2% des patients sont décédés en raison d’effets indésirables.
• -Les effets indésirables chez les patients traités par BRUKINSA pour des tumeurs malignes des lymphocytes B sont présentés ci-dessous par classe d’organes du système et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1 000 à <1/100), peu fréquent (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• +Les effets indésirables chez les patients traités par BRUKINSA pour des tumeurs malignes des lymphocytes B sont présentés ci-dessous par classe d’organes du système et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100), peu fréquent (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
• -Infections et maladies parasitaires Infection des voies respiratoires supérieures§ Très fréquent (44,3) 2,6
• -Pneumonie§ # Très fréquent (22,1) 11,6
• -Pneumonie Très fréquent (16,3) 10,1
• -Infection des voies respiratoires inférieures Fréquent (6,2) 0.8
• -Infection des voies urinaires Très fréquent (15,5) 2,3
• -Réactivation de l’hépatite B Fréquent (1,2) 0,8
• -Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes) Cancer de la peau non mélanomateux‡ Fréquent (7,1) 1,0
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie† Très fréquent (56,2) 28,0
• -Neutropénie fébrile Fréquent (2) 2
• -Thrombocytopénie† Très fréquent (45,1) 11,4
• -Anémie† Très fréquent (28,9) 6,9
• -Affections du système immunitaire Pneumopathie interstitielle‡ Occasionnel (0,8) 0,8
• +Infections et maladies parasitaires Infection des voies respiratoires supérieures§ Très fréquent (32,8) 1,9
• +Pneumonie§ # Très fréquent (17,8) 9,4
• +Infection des voies urinaires Très fréquent (11,5) 1,7
• +Bronchite Fréquent (3,5) 0,6
• +Réactivation de l’hépatite B Occasionnellement (0,9) 0,5
• +Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes) Cancer de la peau non mélanomateux‡ Fréquent (6,9) 1,2
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie§ Très fréquent (28) 19
• +Neutropénie fébrile Fréquent (2,0) 2,0
• +Thrombocytopénie§ Très fréquent (16) 6
• +Anémie§ Très fréquent (14) 5
• +Baisse du nombre absolu de neutrophiles†± Très fréquent (49) 21
• +Baisse du nombre de globules rouges†± Très fréquent (36) 7
• +Baisse du taux d’hémoglobine†± Très fréquent (23) 4
• +Affections du système immunitaire Pneumopathie interstitielle‡ Fréquent (1,9) 0,4
• -Affections du système nerveux Vertiges§ Très fréquent (11,7) 0,4
• -Affections cardiaques Fibrillation auriculaire Fréquent (3,2) 1,0
• -Affections vasculaires Ecchymoses§ Très fréquent (29,1) 0,1
• -Contusion Très fréquent (21,1) 0,0
• -Pétéchies Fréquent (5,6) 0,0
• -Ecchymose Fréquent (2,3) 0,1
• -Saignements/hématomes§ # Très fréquent (32,2) 3,1
• -Hématurie Très fréquent (14,5) 0,6
• -Épistaxis Fréquent (8,5) 0,1
• -Hémorragies gastro-intestinales Occasionnel (0,5) 0,3
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Très fréquent (21,7) 0,1
• -Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent (23,6) 1,8
• -Constipation Très fréquent (15,0) 0,4
• -Affections hépatiques et biliairesӿ Élévation de l’alanine aminotransférase Très fréquent (13,0) 1,0
• -Élévation de l’aspartate aminotransférase Très fréquent (11,0) 0
• -Élévation de la bilirubine dans le sang Très fréquent (11,0) 1,0
• -Affections des reins et des voies urinaires ӿ Élévation de la créatinine dans le sang Très fréquent (31,0) 1,0
• -Élévation de l’urate dans le sang Très fréquent (14,0) 3,0
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanée§ Très fréquent (29,8) 0,4
• +Affections du système nerveux Vertiges§ Très fréquent (10,7) 0,3
• +Affections cardiaques Fibrillation et flutter auriculaire Fréquent (3,2) 1,4
• +Affections vasculaires Ecchymoses§ Très fréquent (26,3) 0,3
• +Contusion Très fréquent (18,1) 0,0
• +Pétéchies Fréquent (6,5) 0,1
• +Ecchymose Fréquent (2,4) 0,1
• +Saignements/hématomes§ # Très fréquent (27,0) 2,8
• +Hématurie Fréquent (9,5) 0,6
• +Épistaxis Fréquent (7,4) 0,1
• +Hémorragies gastro-intestinales Occasionnel (0,3) 0,1
• +Hypertension artérielle§ Très fréquent (13,0) 6,5
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Très fréquent (18,6) 0,1
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent (18,8) 1,5
• +Constipation Très fréquent (12,3) 0,3
• +Affections hépatiques et biliairesӿ Élévation de l’alanine aminotransférase Très fréquent (14,0) 1,1
• +Élévation de l’aspartate aminotransférase Très fréquent (14,0) 1,0
• +Élévation de la bilirubine dans le sang Très fréquent (17,1) 0,6
• +Affections des reins et des voies urinaires ӿ Élévation de la créatinine dans le sang Très fréquent (24,0) 0,7
• +Élévation de l’urate dans le sang Très fréquent (22,4) 2,9
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanée§ Très fréquent (23,2) 0,5
• -Affections musculo-squelettiques, osseuses et des tissus conjonctifs Douleurs du système musculo-squelettique§ Très fréquent (24,3) 2,4
• -Douleurs dorsales Très fréquent (11,7) 1,0
• -Arthralgie Très fréquent (10,9) 1,0
• -Pathologies générales et affections au site d’administration Épuisement§ Très fréquent (19,8) 1,5
• -Épuisement Très fréquent (15,3) 1,2
• -Asthénie Fréquent (3,6) 0,3
• +Affections musculo-squelettiques, osseuses et des tissus conjonctifs Douleurs du système musculo-squelettique§ Très fréquent (22,6) 1,6
• +Arthralgie Très fréquent (12,8) 0,7
• +Douleurs dorsales Fréquent (9,5) 0,5
• +Pathologies générales et affections au site d’administration Épuisement§ Très fréquent (16,2) 1,2
• +Épuisement Très fréquent (11,9) 0,8
• +Asthénie Fréquent (3,5) 0,3
• -҂ inclut tous les patients (N=779)
• -
• +҂ inclut tous les patients (N=1 550)
• +L’allongement potentiel de l’intervalle QT par le zanubrutinib a été évalué dans une étude TQT chez 40 volontaires sains de sexe masculin et féminin.
• +
• -L’innocuité et l’efficacité de BRUKINSA ont été évaluées dans une étude comparative multicentrique, randomisée et ouverte avec ibrutinib chez 201 patients atteints de la maladie de Waldenström (MW) et porteurs de la mutation (MYD88MUT) (cohorte 1). En outre, un groupe de patients MW présentant le gène MYD88 non muté (MYD88WT) par séquençage génétique (N=26) ou dont le statut mutationnel était absent ou incertain (N=2) a été inclus dans un troisième bras d’étude non randomisé (cohorte 2 (Error! Reference source not found.4).
• +Maladie de Waldenström
• +L’innocuité et l’efficacité de BRUKINSA ont été évaluées dans une étude comparative multicentrique, randomisée et ouverte avec ibrutinib chez 201 patients atteints de la maladie de Waldenström (MW) et porteurs de la mutation (MYD88MUT) (cohorte 1). En outre, un groupe de patients MW présentant le gène MYD88 non muté (MYD88WT) par séquençage génétique (N=26) ou dont le statut mutationnel était absent ou incertain (N=2) a été inclus dans un troisième bras d’étude non randomisé (cohorte 2).
• -Dans la cohorte 1, l’âge médian était de 70 ans (fourchette: 38 à 90 ans), 28% avaient plus de 75 ans (22% dans le bras ibrutinib, 33% dans le bras BRUKINSA), 67% étaient des hommes et 91% étaient d’origine caucasienne. À l’entrée dans l’étude, les patients présentaient un score élevé dans l’International Prognostic Scoring System (IPSS), dérivé par la protéine M dans l’électrophorèse des protéines sériques (SPEP) comme suit: 44% des patients dans le bras ibrutinib et 46% des patients dans le bras BRUKINSA. 94% des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 à la valeur de référence et 6% avaient un statut de performance ECOG de 2 à la valeur de référence. Le temps médian écoulé à partir du diagnostic initial s’élevait à 4,6 ans. Au total, 74 patients (37%) présentaient des taux d’IgM supérieurs ou égaux à 40 g/l. 164 patients (82%) présentaient une MW R/R. Le nombre médian de thérapies antérieures était de 1 (intervalle: 1 à 8) et le délai médian à partir du diagnostic initial était de 5,6 ans. La disposition des patients et les données démographiques des patients avec R/R MW dans la cohorte 1 étaient généralement comparables entre les bras BRUKINSA et ibrutinib, à l’exception de l’âge. Par rapport au bras de traitement par ibrutinib, le bras de traitement BRUKINSA comportait une proportion plus élevée de patients âgés d’au moins 75 ans (32,5% contre 19,8%) et de moins de 65 ans (43,4% contre 32,1%).
• +Dans la cohorte 1, l’âge médian était de 70 ans (fourchette: 38 à 90 ans), 28% avaient plus de 75 ans (22% dans le bras ibrutinib, 33% dans le bras BRUKINSA), 67% étaient des hommes et 91% étaient d’origine caucasienne. À l’entrée dans l’étude, les patients présentaient un score élevé dans l’International Prognostic Scoring System (IPSS), dérivé par la protéine M dans l’électrophorèse des protéines sériques (SPEP) comme suit: 44% des patients dans le bras ibrutinib et 46% des patients dans le bras BRUKINSA. 94% des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 à la valeur de référence et 6% avaient un statut de performance ECOG de 2 à la valeur de référence. Le temps médian écoulé à partir du diagnostic initial s’élevait à 4,6 ans. Au total, 74 patients (37%) présentaient des taux d’IgM supérieurs ou égaux à 40 g/l. 164 patients (82%) présentaient une MW R/R. Le nombre médian de thérapies antérieures était de 1 (intervalle: 1 à 8) et le délai médian à partir du diagnostic initial était de 5,6 ans. La disposition des patients et les données démographiques des patients avec R/R MW dans la cohorte 1 étaient généralement comparables entre les bras BRUKINSA et ibrutinib, à l’exception de l’âge. Par rapport au bras de traitement par ibrutinib, le bras de traitement BRUKINSA comportait une proportion plus élevée de patients âgés d’au moins 75 ans (32,5% contre 19,8%) et de moins de 65 ans (43,4% contre 32,1%).
• -L’analyse d’efficacité primaire pour les patients atteints de MW R/R avec mutation MYD88 (MYD88MUT), cohorte 1, a été réalisée avec une durée médiane de traitement de 18,8 mois dans l’étude ASPEN. Selon l’évaluation de l’IRC, les résultats de l’étude primaire n’ont pas atteint la significativité statistique dans l’ensemble d’analyse R/R (bilatéral, p=0,12), de sorte que l’étude n’a pas atteint le critère d’efficacité principal (
• -Tableau 4). Par conséquent, tous les autres critères sont considérés comme descriptifs. Les résultats d’efficacité évalués par les investigateurs étaient cohérents avec l’analyse primaire de l’efficacité.
• +L’analyse d’efficacité primaire pour les patients atteints de MW R/R avec mutation MYD88 (MYD88MUT), cohorte 1, a été réalisée avec une durée médiane de traitement de 18,8 mois dans l’étude ASPEN. Selon l’évaluation de l’IRC, les résultats de l’étude primaire n’ont pas atteint la significativité statistique dans l’ensemble d’analyse R/R (bilatéral, p=0,12), de sorte que l’étude n’a pas atteint le critère d’efficacité principal (Tableau 4). Par conséquent, tous les autres critères sont considérés comme descriptifs. Les résultats d’efficacité évalués par les investigateurs étaient cohérents avec l’analyse primaire de l’efficacité.
• -Les MRR étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 68, 87) et de 80% (IC à 95%: 70, 88) dans le bras BRUKINSA et le bras ibrutinib de l’ensemble d’efficacité primaire (patients WM MYD88MUT). Les RMR pour les patients traités pour la première fois étaient de 74% (IC à 95%: 49, 91) et 67% (IC à 95%: 41, 87) dans les bras BRUKINSA et ibrutinib, respectivement.
• +Les MRR étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 68, 87) et de 80% (IC à 95%: 70, 88) dans le bras BRUKINSA et le bras ibrutinib de l’ensemble d’efficacité primaire (patients MW MYD88MUT). Les RMR pour les patients traités pour la première fois étaient de 74% (IC à 95%: 49, 91) et 67% (IC à 95%: 41, 87) dans les bras BRUKINSA et ibrutinib, respectivement.
• +Leucémie lymphoïde chronique ou lymphome lymphocytaire à petites cellules
• +BGB-3111-305: Étude randomisée de phase III évaluant le zanubrutinib par comparaison avec l‘ibrutinib chez des patients atteints de LLC récidivante/réfractaire
• +L’étude BGB-3111-305 est un essai clinique international de phase III, multicentrique, randomisé et ouvert, incluant 652 patients (population ITT) randomisés selon un ratio 1:1. Les patients ont reçu soit du zanubrutinib 160 mg par voie orale deux fois, soit de l'ibrutinib 420 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l‘obtention d‘une toxicité inacceptable.
• +Les sujets admissibles étaient des patients adultes (≥ 18 ans) atteints de LLC/PLL récidivant ou réfractaire après au moins un traitement systémique antérieur, nécessitant un traitement conforme aux critères iwCLL 2008 et avec un statut de performance ECOG ≤ 2. Les patients présentant une leucémie prolymphatique connue ou des antécédents de transformation de Richter actuellement suspectée ou d‘atteinte connue du SNC par une leucémie ou un lymphome ont été exclus. Les patients traités par warfarine ou par antagoniste de la vitamine K n‘étaient pas admissibles, mais le traitement par warfarine ou par antagoniste de la vitamine K était autorisé pendant l‘étude pour les patients du bras zanubrutinib. Les patients ont également été exclus s‘ils avaient été précédemment traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (inhibiteurs de BTK).
• +Les patients ont été stratifiés selon l'âge (< 65 ans vs ≥ 65 ans), la région géographique (Chine vs non Chine), le statut réfractaire (oui ou non) et le statut de la mutation del(17p) et/ou TP53 (présente ou absente).
• +Les caractéristiques initiales entre les bras de traitement, avec 327 patients dans le bras zanubrutinib et 325 patients dans le bras ibrutinib, étaient généralement équilibrées. L‘ensemble d'analyse en ITT comprenait 13 patients PLL dans le bras zanubrutinib et 16 patients PLL dans le bras ibrutunib. La proportion de patients de sexe masculin dans le bras zanubrutinib était de 65,1% et de 71,4% dans le bras ibrutinib, et l‘âge médian était respectivement de 67,0 et 68,0 ans. Dans les deux bras, 61,5% des patients étaient âgés de ≥ 65 ans ; 97,9% et 96,0% avaient un statut de performance ECOG de 0 à 1, respectivement. Le nombre médian de lignes précédentes de traitement systémique était de 1,0 dans les deux bras, et le délai médian depuis le diagnostic était de 7,5 et 7,8 ans, respectivement.
• +Les résultats d‘efficacité sont basés sur l‘analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés de la population ITT. Parmi eux, 207 patients ont été assignés à une monothérapie par zanubrutinib et 208 patients ont été assignés à une monothérapie par ibrutinib.
• +Le critère d‘évaluation principale était le taux de réponse global (TRG, défini comme une réponse partielle ou meilleure) évalué par l‘investigateur en utilisant les critères iwCLL 2008 incluant les modifications relatives aux lymphocytoses liée au traitement de LLC et les critères de Lugano pour la LLC. Les résultats d‘efficacité sont présentés dans le Tableau 5.
• +Tableau 5: Résultats d‘efficacité de l‘étude BGB-3111-305 (analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés)
• + Évalué par l’investigateur Évalué par le CEI
• +Critère d’évaluation Zanubrutinib (N=207) Ibrutinib (N=208) Zanubrutinib (N=207) Ibrutinib (N=208)
• +Taux de réponse global (%) 162 (78,3) 130 (62,5) 158 (76,3) 134 (64,4)
• +(IC à 95%) (72,0, 83,7) (55,5, 69,1) (69,9, 81,9) (57,5, 70,9)
• +Rapport de réponse a (IC à 95%) 1,25 (1,10, 1,41) 1,17 (1,04, 1,33)
• +Non-infériorité b Valeur p unitalérale < 0,0001 Valeur p unitalérale < 0,0001
• +Überlegenheit c Valeur p biitalérale 0,0006 Valeur p bilatérale 0,0121
• +
• +Données basées sur le jour de gel des données du 31 décembre 2020.
• +Taux de réponse global : RC+RCr+RPn+RP, RC: réponse complète,RCr: réponse complète avec récupération hématopoïétique non complète, RPn : réponse partielle nodulaire,RP: réponse partielle, IC: intervalle de confiance
• +a Rapprt de réponse : rapport estimé du taux de réponse global dans le bras zanubrutinib divisé par celui du bras ibrutinib
• +b Test stratifié contre le rapport de réponse nul de 0,8558. Alpha unilatéral pré-spécifié de 0,005.
• +c Test stratifié de Cochran-Mantel-Haenszel. Alpha bilatéral pré-spécifié de 0,0099.
• +Au moment de l‘analyse finale de la SSP (jour du gel des données: 8 août 2022) avec une durée médiane de suivi de 29,6 mois de la population ITT (n = 652), le zanubrutinib a montré une supériorité (valeur p bilatérale de 0,0024) et une non-infériorité (valeur p unilatérale < 0,0001) par comparaison avec l‘ibrutinib, avec un RR de 0,65 (IC à 95%: 0,49, 0,86) évalué par un comité central d‘examen indépendant.
• +La médiane de survie globale (SG) n‘a été atteinte dans aucun des bras. Il y a eu 48 décès dans le bras zanubrutinib (14,7%) et 60 décès dans le bras ibrutinib (18,5%).
• +
• -Insuffisance hépatique
• -L’ASC totale du zanubrutinib a augmenté de 11% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 21% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 60% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale. L’ASC non liée du zanubrutinib a augmenté de 23% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 43% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 194% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.
• -Troubles de la fonction rénale
• -L’élimination rénale du zanubrutinib est minimale. Sur la base de l’analyse PC de la population, un dysfonctionnement rénal léger ou modéré (ClCr ≥ 30 ml/min, estimé selon la formule de Cockcroft-Gault) n’a eu aucune influence sur l’exposition au zanubrutinib. Les données de CP sont limitées chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (ClCr <30ml/min) ou chez les patients nécessitant une dialyse.
• +Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
• -Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de la population, l’âge (19 à 90 ans) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la CP du zanubrutinib.
• +L'âge (19 à 90 ans, âge moyen 65 ± 12,5) n’a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib (n = 1 291) sur la base de l’analyse PK de la population.
• -Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le zanubrutinib chez les patients de moins de 18 ans.
• +Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le zanubrutinib chez des patients de moins de 18 ans.
• +Sexe
• +Le sexe (872 hommes et 419 femmes) n'a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib, sur la base de l'analyse PK de la population.
• +Appartenance ethnique
• +L'appartenance ethnique (964 caucasiens, 237 asiatiques, 30 noirs et 25 autres) n’a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib selon l’analyse de la population PK.
• +Poids corporel
• +Le poids corporel (36 à 149 kg, poids moyen 76,5 ± 16,9 kg) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zanubrutinib selon l’analyse PK de la population (n = 1 291).
• +Insuffisance hépatique
• +L’ASC totale du zanubrutinib a augmenté de 11% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 21% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 60% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale. L’ASC non liée du zanubrutinib a augmenté de 23% chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), de 43% chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) et de 194% chez les patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh), par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Une corrélation significative a été observée entre les scores de Child-Pugh, la valeur initiale de l’albumine sérique, la valeur initiale de la bilirubine sérique, la valeur initiale du temps de prothrombine et l'ASC du zanubrutinib non lié.
• +Trouble de la fonction rénale
• +L’élimination rénale du zanubrutinib est minimale. Un trouble de la fonction rénale léger à modéré [clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/min, estimé selon la formule de Cockcroft-Gault) n’a eu aucune influence sur l’exposition au zanubrutinib sur la base de l’analyse PK de la population. L’analyse a porté sur 362 patients présentant une fonction rénale normale, 523 patients présentant un trouble rénal léger, 303 patients présentant un trouble de la fonction rénale modéré, 11 patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale et un patient avec insuffisance rénale terminale. Les effets d’un trouble grave de la fonction rénale (ClCr < 30 ml/min), et de la dialyse sur la pharmacocinétique du zanubrutinib ne sont pas connus.
• +
• -Dans l’étude de 6 mois, les rats ont reçu une dose de 30, 100 ou 300 mg/kg/jour pendant 182 jours ou 1 000 mg/kg/jour pendant 8 jours au maximum. La mortalité associée à l’article testé n’a été observée qu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour après un traitement de 5 jours, et les principales constatations toxicologiques étaient des toxicités du tractus gastro-intestinal liées à des modifications histopathologiques. Les modifications histopathologiques liées à l’article testé ont été observées dans le pancréas, les poumons et les muscles squelettiques, la plupart étant totalement ou partiellement réversibles. La DSENO a été fixée à 300 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant environ 25 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 42 fois supérieure chez les femelles.
• +Dans l’étude de 6 mois, les rats ont reçu une dose de 30, 100 ou 300 mg/kg/jour pendant 182 jours ou 1 000 mg/kg/jour pendant 8 jours au maximum. La mortalité associée à l’article testé n’a été observée qu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour après un traitement de 5 jours, et les principales constatations toxicologiques étaient des toxicités du tractus gastro-intestinal liées à des modifications histopathologiques. Les modifications histopathologiques chez les animaux survivants liées à l’article testé ont été observées dans le pancréas, les poumons et les muscles squelettiques, la plupart étant totalement ou partiellement réversibles. La DSENO a été fixée à 300 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant environ 25 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose recommandée chez les mâles et 42 fois supérieure chez les femelles.
• -Avril 2023
• +Août 2023