• -Évérolimus.
• +Everolimus.
• -·Insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
• -·Insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 5 mg par jour; en cas de mauvaise tolérance, la dose peut être abaissée à 2,5 mg par jour.
• -·Insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh): pas recommandé. Si le bénéfice attendu est supérieur au risque, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2,5 mg.
• +·Insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 7.5 mg par jour.
• +·Insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 5 mg par jour; en cas de mauvaise tolérance, la dose peut être abaissée à 2.5 mg par jour.
• +·Insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh): pas recommandé. Si le bénéfice attendu est supérieur au risque, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2.5 mg.
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cet intervalle doit être respecté avant d'augmenter les doses d'Everolimus Zentiva. Il convient de retourner à la dose d'Everolimus Zentiva administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Inducteurs puissants du CYP3A4: l'administration concomitante d'Everolimus Zentiva et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être évitée dans toute la mesure du possible (voir «Interactions»).
• -Si l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, il convient d'envisager un doublement de la dose journalière d'Everolimus Zentiva par paliers de 5 mg ou moins (selon les données pharmacocinétiques) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas d'arrêt de l'inducteur puissant, il convient d'envisager une phase d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps nécessaire pour permettre une désinduction enzymatique significative) avant de retourner à la dose d'Everolimus Zentiva administrée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cet intervalle doit être respecté avant d'augmenter les doses d'évérolimus. Il convient de retourner à la dose d' évérolimus administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Inducteurs puissants du CYP3A4: l'administration concomitante d'évérolimus et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être évitée dans toute la mesure du possible (voir «Interactions»).
• +Si l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, il convient d'envisager un doublement de la dose journalière d'évérolimus par paliers de 5 mg ou moins (selon les données pharmacocinétiques) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas d'arrêt de l'inducteur puissant, il convient d'envisager une phase d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps nécessaire pour permettre une désinduction enzymatique significative) avant de retourner à la dose d'évérolimus administrée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (voir «Infections»).
• +La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par évérolimus (voir «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (voir «Infections»).
• -Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou ont des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par Everolimus Zentiva peut être poursuivi sans modification de la posologie.
• -En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement pourra ensuite être réintroduit à la dose de 5 mg d'Everolimus Zentiva par jour.
• -En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par Everolimus Zentiva doit être interrompu jusqu'à obtention d'une amélioration au grade 1 ou inférieur. En fonction des circonstances cliniques individuelles, le traitement par Everolimus Zentiva peut reprendre avec une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité remonte au grade 3, il convient d'envisager l'interruption du traitement. En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 4, le traitement par Everolimus Zentiva doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à disparition des symptômes cliniques.
• +Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou ont des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par évérolimus peut être poursuivi sans modification de la posologie.
• +En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement pourra ensuite être réintroduit à la dose de 5 mg d'évérolimus par jour.
• +En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par évérolimus doit être interrompu jusqu'à obtention d'une amélioration au grade 1 ou inférieur. En fonction des circonstances cliniques individuelles, le traitement par Everolimus Zentiva peut reprendre avec une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité remonte au grade 3, il convient d'envisager l'interruption du traitement. En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 4, le traitement par évérolimus doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à disparition des symptômes cliniques.
• -Everolimus Zentiva possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (incluant des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B ont été décrites chez des patients traités par Everolimus Zentiva. Certaines de ces infections ont été sévères (menant à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Everolimus Zentiva, être vigilants aux symptômes infectieux et un traitement approprié doit être instauré très rapidement.
• -Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par Everolimus Zentiva. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise d'Everolimus Zentiva. Si une infection est diagnostiquée, il convient d'initier immédiatement un traitement approprié et d'envisager l'interruption ou l'arrêt complet d'Everolimus Zentiva. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement par Everolimus Zentiva, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.
• +D'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (incluant des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B ont été décrites chez des patients traités par évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères (menant à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par évérolimus, être vigilants aux symptômes infectieux et un traitement approprié doit être instauré très rapidement.
• +Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par d'évérolimus. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise d'évérolimus. Si une infection est diagnostiquée, il convient d'initier immédiatement un traitement approprié et d'envisager l'interruption ou l'arrêt complet d'évérolimus. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement par d'évérolimus, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.
• -Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes tels qu'une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angio-œdèmes (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire), mais pouvant prendre encore d'autres formes ont été observées en relation avec l'évérolimus (voir «Contre-indications»).
• -Angio-œdème sous monothérapie et administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA)
• -Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque cinq fois supérieur d'angio-œdème (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire) par rapport à la monothérapie par Everolimus Zentiva seul (environ 3% et 0,6%).
• +Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes tels qu'une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angioœdèmes (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire), mais pouvant prendre encore d'autres formes ont été observées en relation avec l'évérolimus (voir «Contre-indications»).
• +Angioœdème sous monothérapie et administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA)
• +Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque cinq fois supérieur d'angioœdème (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire) par rapport à la monothérapie par évérolimus seul (environ 3% et 0.6%).
• -Des cas d'insuffisance rénale (y compris des insuffisances rénales aiguës) ont été observés chez des patients traités par Everolimus Zentiva avec, pour certains, une issue fatale. La fonction rénale des patients doit être surveillée, tout particulièrement celle des patients porteurs d'autres facteurs de risque susceptibles d'entraîner des troubles supplémentaires de la fonction rénale (voir «Effets indésirables» et «Examens de laboratoire et surveillance»).
• +Des cas d'insuffisance rénale (y compris des insuffisances rénales aiguës) ont été observés chez des patients traités par évérolimus avec, pour certains, une issue fatale. La fonction rénale des patients doit être surveillée, tout particulièrement celle des patients porteurs d'autres facteurs de risque susceptibles d'entraîner des troubles supplémentaires de la fonction rénale (voir «Effets indésirables» et «Examens de laboratoire et surveillance»).
• -Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par Everolimus Zentiva plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La prise en charge d'une stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de dérivés de thym doivent être évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• +Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosités orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par évérolimus (voir «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par évérolimus plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La prise en charge d'une stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de dérivés de thym doivent être évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter cellesci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• -·Fonction rénale: une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'azote uréique sanguin (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Everolimus Zentiva et régulièrement ensuite.
• -·Glycémie et lipidémie: des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Everolimus Zentiva et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Everolimus Zentiva.
• -·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Everolimus Zentiva. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés avant l'introduction du traitement par Everolimus Zentiva puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• -·Paramètres hématologiques: une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler la formule sanguine avant l'instauration du traitement par Everolimus Zentiva et régulièrement par la suite.
• +·Fonction rénale: une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous évérolimus (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'azote uréique sanguin (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite.
• +·Glycémie et lipidémie: des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous évérolimus (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par évérolimus.
• +·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous évérolimus. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés avant l'introduction du traitement par évérolimus puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• +·Paramètres hématologiques: une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous évérolimus (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler la formule sanguine avant l'instauration du traitement par évérolimus et régulièrement par la suite.
• -La prudence est requise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu'Everolimus Zentiva doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l'ASC préalablement calculée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (voir «Interactions»). Lorsqu'Everolimus Zentiva doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d'envisager une augmentation posologique d'Everolimus Zentiva (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -La prudence est requise lorsqu'Everolimus Zentiva est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Everolimus Zentiva est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (voir «Interactions»).
• -L'administration concomitante d'Everolimus Zentiva et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La prudence est requise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu'évérolimus doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l'ASC préalablement calculée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (voir «Interactions»). Lorsqu'évérolimus doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d'envisager une augmentation posologique d'évérolimus (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +La prudence est requise lorsqu'évérolimus est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si évérolimus est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante d'évérolimus et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par Everolimus Zentiva (voir «Interactions»).
• +L'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par évérolimus (voir «Interactions»).
• -La cicatrisation lente des plaies est un effet commun à la classe des dérivés de la rapamycine, dont fait partie l'évérolimus. Everolimus Zentiva doit donc être employé avec discernement en cas d'intervention chirurgicale.
• +La cicatrisation lente des plaies est un effet commun à la classe des dérivés de la rapamycine, dont fait partie l'évérolimus. Évérolimus doit donc être employé avec discernement en cas d'intervention chirurgicale.
• -Effet d'Everolimus Zentiva sur d'autres médicaments
• +Effet d'évérolimus sur d'autres médicaments
• -Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre Everolimus Zentiva et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.
• +Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre évérolimus et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.
• -L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 (IC 90%: 1,32–1,64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.
• +L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1.47 (IC 90%: 1.32-1.64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.
• -Effet d'autres médicaments sur Everolimus Zentiva
• +Effet d'autres médicaments sur évérolimus
• -L'administration simultanée d'évérolimus et de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) à des volontaires sains a entraîné une augmentation drastique de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 3,9 et 15).
• -La prudence est requise lors du traitement simultané avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et de la P-gp (p.ex. cannabidiol). Il convient de réduire la posologie d'Everolimus Zentiva en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la P-gp (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'ajustement posologique proposé n'est pas toujours optimal en raison de la grande variabilité interindividuelle. Une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée.
• +L'administration simultanée d'évérolimus et de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) à des volontaires sains a entraîné une augmentation drastique de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 3.9 et 15).
• +La prudence est requise lors du traitement simultané avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et de la P-gp (p.ex. cannabidiol). Il convient de réduire la posologie d'évérolimus en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la P-gp (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'ajustement posologique proposé n'est pas toujours optimal en raison de la grande variabilité interindividuelle. Une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée.
• -·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2 et 4,4).
• -·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2,3 et 3,5).
• -·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 1,8 et 2,7).
• -·Cannabidiol (un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées par 2,5).
• +·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2 et 4.4).
• +·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2.3 et 3.5).
• +·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 1.8 et 2.7).
• +·Cannabidiol (un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées par 2.5).
• -Il faut éviter un traitement simultané avec des inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP. Si Everolimus Zentiva doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p. ex. rifampicine et rifabutine), il est en règle générale nécessaire d'ajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Il faut éviter un traitement simultané avec des inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP. Si évérolimus doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p. ex. rifampicine et rifabutine), il est en règle générale nécessaire d'ajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -La réponse immunitaire à une vaccination peut être diminuée. Ainsi, les vaccinations au cours d'un traitement par Everolimus Zentiva peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Everolimus Zentiva (voir «Mises en garde et précautions»). Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, contre les oreillons, contre la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG, vaccins contre la fièvre jaune, contre la varicelle et contre la typhoïde TY21a.
• +La réponse immunitaire à une vaccination peut être diminuée. Ainsi, les vaccinations au cours d'un traitement par évérolimus peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par évérolimus (voir «Mises en garde et précautions»). Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, contre les oreillons, contre la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG, vaccins contre la fièvre jaune, contre la varicelle et contre la typhoïde TY21a.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi d'Everolimus Zentiva chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (voir «Données précliniques»). Everolimus Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel s'avère supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin prenant Everolimus Zentiva ne doivent pas être invités à ne pas concevoir d'enfants.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi d'évérolimus chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (voir «Données précliniques»). Évérolimus ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel s'avère supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin prenant d'évérolimus ne doivent pas être invités à ne pas concevoir d'enfants.
• -On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites sont cependant passés facilement dans le lait de rates allaitantes. Les femmes traitées par Everolimus Zentiva ne doivent donc pas allaiter pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose.
• +On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites sont cependant passés facilement dans le lait de rates allaitantes. Les femmes traitées par évérolimus ne doivent donc pas allaiter pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Everolimus Zentiva et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par évérolimus et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement.
• -Aucune étude sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés que des nausées, des vomissements et une fatigue peuvent survenir au cours d'un traitement par Everolimus Zentiva.
• +Aucune étude sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés que des nausées, des vomissements et une fatigue peuvent survenir au cours d'un traitement par évérolimus.
• -Les renseignements concernant les effets médicamenteux indésirables reposent sur les données cumulées concernant la sécurité des patients traités par Everolimus Zentiva (n = 1377). Les effets d'Everolimus Zentiva ont été évalués dans le cadre de cinq essais contrôlés de phase III, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo ou substance active (tableau 1).
• -Tableau 1: Données cumulées concernant la sécurité dans les études oncologiques avec Everolimus Zentiva
• +Les renseignements concernant les effets médicamenteux indésirables reposent sur les données cumulées concernant la sécurité des patients traités par évérolimus (n = 1377). Les effets d'évérolimus a ont été évalués dans le cadre de cinq essais contrôlés de phase III, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo ou substance active (tableau 1).
• +Tableau 1: Données cumulées concernant la sécurité dans les études oncologiques avec évérolimus
• -Carcinome à cellules rénales avancé RECORD-1 (C2240) Évérolimus, n = 274 Placebo, n = 137
• -Tumeurs neuro-endocriniennes – pancréatiques RADIANT-3 (C2324) Évérolimus, n = 204 Placebo, n = 203
• -Tumeurs neuro-endocriniennes fonctionnelles – gastro-intestinales, pulmonaires RADIANT-2 (C2325) Évérolimus + octréotide, n = 215 Placebo + octréotide, n = 211
• -Cancer du sein ER+ BOLERO-2 (Y2301 Évérolimus + exémestane, n = 482 Placebo + exémestane, n = 238
• -Tumeurs neuro-endocriniennes non fonctionnelles – gastro-intestinales, pulmonaires RADIANT-4 (T2302) Évérolimus, n = 202 Placebo, n = 98
• +Carcinome à cellules rénales avancé RECORD-1 (C2240) Évérolimus, n=274 Placebo, n=137
• +Tumeurs neuroendocriniennes – pancréatiques RADIANT-3 (C2324) Évérolimus, n=204 Placebo, n=203
• +Tumeurs neuro-endocriniennes fonctionnelles – gastro-intestinales, pulmonaires RADIANT-2 (C2325) Évérolimus + octréotide, n=215 Placebo + octréotide, n=211
• +Cancer du sein ER+ BOLERO-2 (Y2301 Évérolimus + exémestane, n=482 Placebo + exémestane, n=238
• +Tumeurs neuro-endocriniennes non fonctionnelles – gastro-intestinales, pulmonaires RADIANT-4 (T2302) Évérolimus, n=202 Placebo, n=98
• -Les effets indésirables de grades 3–4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à < 1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données de sécurité regroupées des phases de traitement en double aveugle étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie inflammatoire, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie, pneumonie et élévation de l'ASAT.
• +Les effets indésirables de grades 3-4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à < 1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données de sécurité regroupées des phases de traitement en double aveugle étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie inflammatoire, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie, pneumonie et élévation de l'ASAT.
• -Très fréquents: Infectionsa (21%)
• +Très fréquents: Infectionsa (21%).
• -Très fréquents: anémie (17%)
• -Fréquents: thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie
• -Occasionnels: pancytopénie, aplasie isolée de la ligne rouge (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)
• +Très fréquents: anémie (17%).
• +Fréquents: thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie.
• +Occasionnels: pancytopénie, aplasie isolée de la ligne rouge (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).
• -Occasionnels: hypersensibilité (y compris angio-œdème)
• +Occasionnels: hypersensibilité (y compris angioœdème).
• -Très fréquents: appétit diminué (y compris anorexie 19%), hyperglycémie (11%), hypercholestérolémie (10%)
• -Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, diabète, hypokaliémie, déshydratation
• +Très fréquents: appétit diminué (y compris anorexie 19%), hyperglycémie (11%), hypercholestérolémie (10%).
• +Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, diabète, hypokaliémie, déshydratation.
• -Fréquents: insomnie
• +Fréquents: insomnie.
• -Très fréquents: désordre du goût (16%), céphalées (11%)
• -Occasionnels: agueusie
• +Très fréquents: désordre du goût (16%), céphalées (11%).
• +Occasionnels: agueusie.
• -Fréquents: œdème palpébral
• -Occasionnels: conjonctivite
• +Fréquents: œdème palpébral.
• +Occasionnels: conjonctivite.
• -Occasionnels: insuffisance cardiaque
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque.
• -Fréquents: hémorragiesb, hypertension, lymphœdèmeg
• -Occasionnels: thrombose veineuse profonde
• +Fréquents : hémorragiesb, hypertension, lymphœdèmeg.
• +Occasionnels: thrombose veineuse profonde.
• -Très fréquents: pneumopathie inflammatoirec (y compris pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltrations pulmonaires, alvéolites, hémorragies alvéolaires et toxicité pulmonaire) (17%), toux (12%), épistaxis (11%), dyspnée (10%)
• +Très fréquents: pneumopathie inflammatoirec (y compris pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltrations pulmonaires, alvéolites, hémorragies alvéolaires et toxicité pulmonaire) (17%), toux (12%), épistaxis (11%), dyspnée (10%).
• -Très fréquents: stomatited (63%), diarrhée (25%), nausées (19%), vomissements (11%)
• -Fréquents: bouche sèche, douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs de la bouche, dysphagie
• +Très fréquents: stomatited (63%), diarrhée (25%), nausées (19%), vomissements (11%).
• +Fréquents: bouche sèche, douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs de la bouche, dysphagie.
• -Très fréquents: rash (35%), prurit (12%)
• -Fréquents: sécheresse cutanée, trouble unguéal, érythème, acné, syndrome mains-piedse
• +Très fréquents: rash (35%), prurit (12%).
• +Fréquents: sécheresse cutanée, trouble unguéal, érythème, acné, syndrome mainspiedse.
• -Fréquents: arthralgie
• +Fréquents: arthralgie.
• -Fréquents: protéinurie, insuffisance rénale
• -Occasionnels: augmentation de la fréquence des mictions au cours de la journée, insuffisance rénale aiguë
• +Fréquents: protéinurie, insuffisance rénale.
• +Occasionnels: augmentation de la fréquence des mictions au cours de la journée, insuffisance rénale aiguë.
• -Sur la base des données précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être limitée par un traitement par Everolimus Zentiva (voir «Données précliniques»)
• -Fréquents: règles irrégulièresf
• -Occasionnels: aménorrhée secondairef et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisantes (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes
• +Sur la base des données précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être limitée par un traitement par évérolimus (voir «Données précliniques»).
• +Fréquents : règles irrégulièresf.
• +Occasionnels: aménorrhée secondairef et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisantes (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes.
• -Très fréquents: fatigue (28%), œdèmes périphériques (15%), asthénie (13%)
• -Fréquents: fièvre, inflammation de la muqueuse
• -Occasionnels: douleurs thoraciques non cardiaques, retard de la cicatrisation des plaies
• +Très fréquents: fatigue (28%), œdèmes périphériques (15%), asthénie (13%).
• +Fréquents: fièvre, inflammation de la muqueuse.
• +Occasionnels: douleurs thoraciques non cardiaques, retard de la cicatrisation des plaies.
• -Très fréquents: poids diminué (12%)
• -Fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), créatinine sanguine augmentée
• +Très fréquents: poids diminué (12%).
• +Fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), créatinine sanguine augmentée.
• -Fréquence inconnue: syndrome radique résurgent
• +Fréquence inconnue: syndrome radique résurgent.
• -g Cet effet indésirable repose sur des rapports post-marketing. La fréquence repose sur des données de sécurité regroupées issues des études oncologiques
• +gcet effet indésirable repose sur des rapports post-marketing. La fréquence repose sur des données de sécurité regroupées issues des études oncologiques
• -Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par Everolimus Zentiva plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
• +Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par évérolimus plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
• -L01XE10
• +L01EG02
• -BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique comparant d'une part Everolimus Zentiva et exémestane et d'autre part placebo et exémestane, a été menée chez 724 femmes en postménopause affectées de cancer du sein avancé, à récepteur œstrogénique positif et HER 2 négatif, qui présentaient une rechute ou une progression après traitement préalable par létrozole ou anastrozole. Les patientes avec métastases viscérales symptomatiques n'ont pas été incluses dans l'étude. Après randomisation, elles ont reçu soit un traitement par évérolimus (10 mg par jour; n = 485), soit par placebo (n = 239), en association avec l'exémestane (25 mg par jour) administré ouvertement.
• +BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique comparant d'une part évérolimus et exémestane et d'autre part placebo et exémestane, a été menée chez 724 femmes en postménopause affectées de cancer du sein avancé, à récepteur œstrogénique positif et HER 2 négatif, qui présentaient une rechute ou une progression après traitement préalable par létrozole ou anastrozole. Les patientes avec métastases viscérales symptomatiques n'ont pas été incluses dans l'étude. Après randomisation, elles ont reçu soit un traitement par évérolimus (10 mg par jour; n = 485), soit par placebo (n = 239), en association avec l'exémestane (25 mg par jour) administré ouvertement.
• -L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,5 (médiane: 7,82 mois contre 3,19 mois, HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54; p < 0,0001).
• -L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,7 (11,01 mois contre 4,14 mois, HR 0,38; IC 95%: 0,31, 0,48; p < 0,0001).
• -Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55,1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59,8% des patients du groupe contrôle étaient décédés, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestane contre 26,6 mois pour le placebo + exémestane (HR = 0,89; IC 95%: 0,73, 1,10; p = 0,1426).
• -L'effet estimé du traitement sur la survie sans progression a été confirmé par l'analyse en sous-groupes prévue au préalable de la PFS selon l'évaluation de l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés, cet effet s'est révélé positif pour le traitement par évérolimus + exémestane, avec des rapports de risque vis-à-vis du traitement par placebo + exémestane compris entre 0,25 et 0,62.
• +L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2.5 (médiane: 7.82 mois contre 3.19 mois, HR 0.45; IC 95%: 0.38, 0.54; p < 0.0001).
• +L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2.7 (11.01 mois contre 4.14 mois, HR 0.38; IC 95%: 0.31, 0.48; p < 0.0001).
• +Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55.1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59.8% des patients du groupe contrôle étaient décédés, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestane contre 26.6 mois pour le placebo + exémestane (HR = 0.89; IC 95%: 0.73, 1.10; p = 0.1426).
• +L'effet estimé du traitement sur la survie sans progression a été confirmé par l'analyse en sous-groupes prévue au préalable de la PFS selon l'évaluation de l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés, cet effet s'est révélé positif pour le traitement par évérolimus + exémestane, avec des rapports de risque vis-à-vis du traitement par placebo + exémestane compris entre 0.25 et 0.62.
• -RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Everolimus Zentiva plus meilleur traitement de support (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez des patients présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Everolimus Zentiva par rapport au placebo par un allongement d'un facteur 2,4 de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport à la PFS de 65% (HR 0,35; IC 95%: 0,27–0,45; p < 0,0001) (voir tableau 2).
• +RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant évérolimus plus meilleur traitement de support (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez des patients présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'évérolimus par rapport au placebo par un allongement d'un facteur 2.4 de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11.04 mois par rapport à 4.6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport à la PFS de 65% (HR 0.35; IC 95%: 0.27–0.45; p < 0.0001) (voir tableau 2).
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était la PFS évaluée au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir Everolimus Zentiva en ouvert.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la PFS évaluée au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir évérolimus en ouvert.
• -Au total, 410 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Everolimus Zentiva 10 mg/j (n = 207) soit un placebo (n = 203). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 58 ans, 55% d'hommes, 78,5% de Caucasiens).
• -Tableau 2: RADIANT-3: Résultats de la survie sans progression
• +Au total, 410 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit évérolimus 10 mg/j (n = 207) soit un placebo (n = 203). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 58 ans, 55% d'hommes, 78.5% de Caucasiens).
• +Tableau 2: RADIANT-3 – Résultats de la survie sans progression
• - n = 410 Everolimus Zentiva n = 207 Placebo n = 203
• -Évaluation radiologique de l'investigateur 11,04 (8,41–13,86) 4,60 (3,06–5,39) 0,35 (0,27–0,45) < 0,0001
• -Évaluation radiologique indépendantea 11,40 (10,84–14,75) 5,39 (4,34–5,55) 0,34 (0,26–0,44) < 0,0001
• + n = 410 Évérolimus n = 207 Placebo n = 203
• +Évaluation radiologique de l'investigateur 11.04 (8.41–13.86) 4.60 (3.06–5.39) 0.35 (0.27–0.45) < 0.0001
• +Évaluation radiologique indépendantea 11,40 (10.84–14.75) 5.39 (4.34–5.55) 0.34 (0.26–0.44) < 0.0001
• -b valeur unilatérale de p issue d'un test du log-rank stratifié
• -Sous Everolimus Zentiva, le taux de PFS après 18 mois était de 34,2% par rapport à 8,9% sous placebo.
• -Le taux de réponse objective d'après l'évaluation de l'investigateur a été de 4,8% dans le bras évérolimus versus 2,0% dans le bras placebo.
• -La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44,0 mois contre 37,7 mois pour le bras placebo (HR = 0,94 (IC 95% 0,73–1,20) valeur p = 0,300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84,7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Everolimus Zentiva (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.
• -RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, d'Everolimus Zentiva en monothérapie, accompagnée des meilleurs soins de support (best supportive care, BSC), versus placebo plus BSC, a été conduite chez des patients avec des tumeurs neuroendocrines (TNE) non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastrointestinale ou pulmonaire avancées, sans antécédents ni symptômes actifs d'un syndrome carcinoïde. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'utilisation préalable d'analogues de la somatostatine (ASS), de l'origine de la tumeur et du statut de performance (WHO Performance Status) du patient.
• +b valeur unilatérale de p issue d'un test du logrank stratifié
• +Sous 'évérolimus le taux de PFS après 18 mois était de 34.2% par rapport à 8.9% sous placebo.
• +Le taux de réponse objective d'après l'évaluation de l'investigateur a été de 4.8% dans le bras évérolimus versus 2.0% dans le bras placebo.
• +La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44,0 mois contre 37.7 mois pour le bras placebo (HR = 0.94 (IC 95% 0.73-1.20) valeur p = 0.300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84.7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Everolimus (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.
• +RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, d''évérolimus en monothérapie, accompagnée des meilleurs soins de support (best supportive care, BSC), versus placebo plus BSC, a été conduite chez des patients avec des tumeurs neuroendocrines (TNE) non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastrointestinale ou pulmonaire avancées, sans antécédents ni symptômes actifs d'un syndrome carcinoïde. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'utilisation préalable d'analogues de la somatostatine (ASS), de l'origine de la tumeur et du statut de performance (WHO Performance Status) du patient.
• -Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir l'évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). La médiane de durée de la période de traitement était de 40,4 semaines pour les patients sous Everolimus Zentiva et de 19,6 semaines pour les patients sous placebo. Chez les patients du groupe placebo au moment de la progression, aucun cross-over vers l'évérolimus n'a eu lieu.
• -L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec l'évérolimus par rapport au placebo par une durée 2,8 fois plus importante de la PFS médiane (11,01 mois versus 3,91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC 95%: 0,35, 0,67; test du log-rank stratifié unilatéral, valeur p < 0,001) par évaluation indépendante (voir tableau 3).
• -Tableau 3: RADIANT-4 – Résultatsb pour la survie sans progression
• -Étude n = 302 Everolimus Zentiva n = 205 Placebo n = 97 Rapport de risque (IC 95% ) Valeur pa
• +Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir l'évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). La médiane de durée de la période de traitement était de 40.4 semaines pour les patients sous 'évérolimus et de 19.6 semaines pour les patients sous placebo. Chez les patients du groupe placebo au moment de la progression, aucun cross-over vers l'évérolimus n'a eu lieu.
• +L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec l'évérolimus par rapport au placebo par une durée 2.8 fois plus importante de la PFS médiane (11.01 mois versus 3.91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC 95%: 0.35, 0.67; test du logrank stratifié unilatéral, valeur p < 0,001) par évaluation indépendante (voir tableau 3).
• +Tableau 3: RADIANT-4 – Résultats pour la survie sans progression
• +Étude n=302 Évérolimus n=205 Placebo n=97 Rapport de risque (IC 95% ) Valeur pa
• -Évaluation radiologique indépendante 11,01 (9,2 à 13,3) 3,91 (3,6 à 7,4) 0,48 (0,35 à 0,67) < 0,001
• -aValeur p unilatérale du Test log-rank stratifié
• -
• +Évaluation radiologique indépendante 11.01 (9.2 à 13.3) 3.91 (3.6 à 7.4) 0.48 (0.35 à 0.67) < 0,001
• -L'analyse finale de la survie globale (OS) n'a pas montré de différence statistiquement significative entre les patients ayant reçu Everolimus Zentiva ou le placebo (HR = 0,90 [IC 95%: 0,66 à 1,24]).
• +aValeur p unilatérale du Test logrank stratifié
• +L'analyse finale de la survie globale (OS) n'a pas montré de différence statistiquement significative entre les patients ayant reçu Everolimus ou le placebo (HR = 0.90 [IC 95%: 0.66 à 1.24]).
• -Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras Everolimus Zentiva (n = 277) ou le bras placebo (n = 139). Les données démographiques étaient équilibrées (âge médian [61 ans; intervalle 27–85], 77% d'hommes, 88% de Caucasiens, nombre de traitements VEGFR-TKI préalables [1 traitement: 74%, 2 traitements: 26%]).
• -Everolimus Zentiva a été supérieur au placebo quant au critère principal d'évaluation, la survie sans progression: la réduction de 67% du risque de progression ou de décès a été statistiquement significative (voir tableau 4).
• +Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras Évérolimus (n = 277) ou le bras placebo (n = 139). Les données démographiques étaient équilibrées (âge médian [61 ans; intervalle 27-85], 77% d'hommes, 88% de Caucasiens, nombre de traitements VEGFR-TKI préalables [1 traitement: 74%, 2 traitements: 26%]).
• +Évérolimus a été supérieur au placebo quant au critère principal d'évaluation, la survie sans progression: la réduction de 67% du risque de progression ou de décès a été statistiquement significative (voir tableau 4).
• -Population n Everolimus Zentiva n = 277 Placebo n = 139 Rapport de risque (IC 95%) Valeur p
• +Population n Évérolimus n = 277 Placebo n = 139 Rapport de risque (IC 95%) Valeur p
• -Tous les patients (analyse centrale indépendante en aveugle) 416 4,9 (de 4,0 à 5,5) 1,9 (de 1,8 à 1,9) 0,33 (de 0,25 à 0,43) < 0,001a
• +Tous les patients (analyse centrale indépendante en aveugle) 416 4.9 (de 4.0 à 5.5) 1.9 (de 1.8 à 1.9) 0.33 (de 0.25 à 0.43) < 0.001a
• -a test du log-rank stratifié
• -Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36% pour Everolimus Zentiva, contre 9% pour le placebo.
• -Une réponse tumorale objective confirmée a été observée chez 5 patients (2%) traités par Everolimus Zentiva et chez aucun patient sous placebo. Le bénéfice en termes de survie sans progression reflète ainsi en premier lieu la population présentant une stabilisation de la maladie (correspond à 67% du groupe traité par Everolimus Zentiva).
• -Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Everolimus Zentiva; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (rapport de risque 0,90; IC: 071–1,14; p = 0,183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Everolimus Zentiva chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79,9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.
• +a test du logrank stratifié
• +Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36% pour évérolimus , contre 9% pour le placebo.
• +Une réponse tumorale objective confirmée a été observée chez 5 patients (2%) traités par évérolimus et chez aucun patient sous placebo. Le bénéfice en termes de survie sans progression reflète ainsi en premier lieu la population présentant une stabilisation de la maladie (correspond à 67% du groupe traité par évérolimus).
• +Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Everolimus; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (rapport de risque 0.90; IC: 0.71–1.14; p=0.183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Everolimus chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79.9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.
• -Les stomatites sont l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités par Everolimus Zentiva (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans le cadre d'une étude post-commercialisation à un bras menée sur des femmes ménopausées porteuses d'un cancer du sein avancé (n = 92), les patientes ont reçu, dès le début du traitement par Everolimus Zentiva (10 mg/jour) et exémestane (25 mg/jour), un traitement topique avec des bains de bouche de dexaméthasone (0,5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool, dans le but de réduire l'incidence et la sévérité des stomatites (quatre fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 à 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patientes analysables), ce qui est inférieur aux valeurs historiquement rapportées. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude concordait avec le domaine d'utilisation connu pour l'évérolimus en oncologie, à l'exception d'une fréquence légèrement augmentée des candidoses orales, rapportées chez 2,2% (n = 2/92) des patientes.
• +Les stomatites sont l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités par Everolimus (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans le cadre d'une étude post-commercialisation à un bras menée sur des femmes ménopausées porteuses d'un cancer du sein avancé (n = 92), les patientes ont reçu, dès le début du traitement par évérolimus (10 mg/jour) et exémestane (25 mg/jour), un traitement topique avec des bains de bouche de dexaméthasone (0.5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool, dans le but de réduire l'incidence et la sévérité des stomatites (quatre fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 à 8 semaines était de 2.4% (n = 2/85 patientes analysables), ce qui est inférieur aux valeurs historiquement rapportées. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18.8% (n = 16/85) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude concordait avec le domaine d'utilisation connu pour l'évérolimus en oncologie, à l'exception d'une fréquence légèrement augmentée des candidoses orales, rapportées chez 2.2% (n = 2/92) des patientes.
• -Après administration de comprimés d'Everolimus Zentiva à des patients atteints de tumeurs solides avancées, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg d'évérolimus, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'ASC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
• -Influence de l'alimentation: chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) de comprimés à 10 mg d'Everolimus Zentiva de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%. L'alimentation n'a cependant eu aucune action manifeste sur la courbe concentration-temps dans la phase post-absorption.
• +Après administration de comprimés d'évérolimus à des patients atteints de tumeurs solides avancées, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg d'évérolimus, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'ASC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
• +Influence de l'alimentation: chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) de comprimés à 10 mg d'évérolimus de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%. L'alimentation n'a cependant eu aucune action manifeste sur la courbe concentration-temps dans la phase post-absorption.
• -Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration dans l'intervalle allant de 5 à 5000 ng/ml et est de 17% à 73%. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma correspond à environ 20% des concentrations sanguines observées chez les patients cancéreux traités par 10 mg/jour d'Everolimus Zentiva. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère.
• +Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration dans l'intervalle allant de 5 à 5000 ng/ml et est de 17% à 73%. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma correspond à environ 20% des concentrations sanguines observées chez les patients cancéreux traités par 10 mg/jour d'évérolimus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère.
• -Après administration de comprimés d'Everolimus Zentiva à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'ASC0τ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le tmax est atteint 1–2 heures après l'administration. À l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'ASC0–τ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
• +Après administration de comprimés d'évérolimus à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'ASC0τ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le tmax est atteint 1–2 heures après l'administration. À l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'ASC0–τ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
• -La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'Everolimus Zentiva ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique de comprimés d'Everolimus Zentiva par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.
• -Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'évérolimus ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique de comprimés d'évérolimus par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.
• +Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) de 1.6 fois, 3.3 fois et 3.6 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients atteints d'un cancer avancé, la clairance de la créatinine (25–178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. La pharmacocinétique de l'évérolimus n'a pas été influencée par une atteinte rénale après la transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 et 107 ml/min).
• +Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients atteints d'un cancer avancé, la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. La pharmacocinétique de l'évérolimus n'a pas été influencée par une atteinte rénale après la transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 et 107 ml/min).
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale de l'évérolimus (Cl/F: intervalle 4,5–54,7 litres/heure).
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale de l'évérolimus (Cl/F: intervalle 4.5–54.7 litres/heure).
• -L'utilisation d'Everolimus Zentiva n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'utilisation de l'évérolimus n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.
• +L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3.9 et 0.2 fois l'exposition clinique estimée.
• -Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour) et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates, des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'ASC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
• -L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fœtal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.
• +Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0.5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour) et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates, des doses orales d'évérolimus ≥0.1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'ASC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
• +L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fœtal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0.3 mg/kg et 0.9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.
• -Everolimus Zentiva 2,5 mg: emballage à 30 comprimés. (A)
• -Everolimus Zentiva 5 mg: emballage à 30 comprimés. (A)
• -Everolimus Zentiva 10 mg: emballage à 30 comprimés. (A)
• +Comprimés à 2.5 mg: emballage à 30 comprimés. (A)
• +Comprimés à 5 mg: emballage à 30 comprimés. (A)
• +Comprimés à 10 mg: emballage à 30 comprimés. (A)