• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Everolimus.
• -Hilfsstoffe
• -Hypromellose, Lactose (2.5 mg Tablette: 68.00 mg, 5 mg Tablette: 136.00 mg, 10 mg Tablette: 272.00 mg), Lactose-Monohydrat (2.5 mg Tablette: 6.25 mg, 5 mg Tablette: 12.50 mg, 10 mg Tablette: 25.00 mg), Crospovidon, Butylhydroxytoluol (E321), Magnesiumstearat.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Évérolimus.
• +Excipients
• +Hypromellose, lactose (2.5 mg comprimé: 68.00 mg, 5 mg comprimé: 136.00 mg, 10 mg comprimé: 272.00 mg), lactose monohydraté (2.5 mg comprimé: 6.25 mg, 5 mg comprimé: 12.50 mg, 10 mg comprimé: 25.00 mg), crospovidone, butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -In Kombination mit Exemestan zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem, Hormonrezeptor positivem, HER 2 negativem Brustkrebs nach Versagen einer Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol.
• -Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer Behandlung mit Sunitinib oder Sorafenib.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Einleitung der Behandlung mit Everolimus Zentiva ist durch einen in der Anwendung von Krebsbehandlungen erfahrenen Arzt vorzunehmen.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Everolimus Zentiva beträgt 10 mg in einer täglichen Einmaldosis.
• -Everolimus Zentiva sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit oral eingenommen werden, entweder stets mit oder stets ohne Mahlzeit (s. «Pharmakokinetik»).
• -Everolimus Zentiva Tabletten sollten ganz mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder zerkaut noch zerdrückt werden.
• -Wenn eine Dosis versäumt wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.
• -Therapiedauer
• -Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine untragbare Toxizität auftritt.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch der Behandlung mit Everolimus Zentiva erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosisreduktion, Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung sowie allfällige Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen sollten auf der klinischen Beurteilung durch den behandelnden Arzt und einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
• -·Bei Grad 1 Nebenwirkungen ist eine Dosisanpassung normalerweise nicht nötig.
• -·Bei Grad 2 Nebenwirkungen kann ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich sein. In den meisten Fällen kann die Behandlung danach mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Pneumonitis sollte die Behandlung mit Everolimus Zentiva in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• -·Bei Grad 3 Nebenwirkungen ist ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich. Die Behandlung mit Everolimus Zentiva kann danach in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• -·Bei Grad 4 Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Everolimus Zentiva abgebrochen werden, ausser bei Thrombozytopenie und Neutropenie.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -·Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7.5 mg täglich.
• -·Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich; falls nicht gut verträglich kann die Dosis auf 2.5 mg vermindert werden.
• -·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) – nicht empfohlen. Falls der angestrebte Nutzen das Risiko überwiegt, darf eine Dosis von 2.5 mg täglich nicht überschritten werden.
• -·Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Everolimus Zentiva wird für die Anwendung bei pädiatrischen Krebspatienten nicht empfohlen.
• -Genotyp/Genetische Polymorphismen
• -Mässige CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren: Reduzieren Sie die Dosis um ca. 50%, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitors benötigen. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Handhabung unerwünschter Wirkungen erforderlich sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Bei Dosisreduktionen unterhalb der niedrigsten verfügbaren Dosisstärke sollte eine Gabe an alternierenden Tagen erwogen werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf 4 Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Everolimus-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Everolimus-Dosis zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-PgP Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Starke CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Everolimus und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden («s. Interaktionen»).
• -Eine Verdoppelung der Tagesdosis von Everolimus in Schritten von 5 mg oder weniger sollte (auf Grundlage pharmakokinetischer Daten) in Betracht gezogen werden, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors benötigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Everolimus-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4 Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Rapamycin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Nicht-infektiöse Pneumonitis
• -Bei der nicht-infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Everolimus Zentiva (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis (einschliesslich interstitielle Lungenkrankheit) wurde bei 12% der Patienten unter Everolimus beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. «Infektionen»).
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.
• -Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch leichte oder keine Symptome zeigen (Grad 1), können die Behandlung mit Everolimus ohne Dosisänderung fortführen.
• -Wenn mässige Symptome (Grad 2) auftreten, sollte ein Unterbruch der Behandlung bis zur Symptombesserung erwogen werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann indiziert sein. Die Behandlung kann danach mit einer Tagesdosis von 5 mg Everolimus wieder begonnen werden.
• -Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 3 ist die Behandlung mit Everolimus bis zur Besserung auf weniger oder gleich Grad 1 zu unterbrechen. Abhängig von den individuellen klinischen Gegebenheiten kann die Behandlung mit Everolimus Zentiva mit einer im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis um ca. 50% reduzierten Dosis wieder begonnen werden. Falls die Toxizität den Grad 3 wieder erreicht, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 4 ist die Behandlung mit Everolimus abzubrechen. Kortikosteroide können bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein.
• -Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.
• -Das Auftreten von Pneumonitis wurde auch bei reduzierten Dosen berichtet.
• -Infektionen
• -Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, mykotische, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Lungenentzündungen), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (bis hin zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich. Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Everolimus informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen.
• -Bestehende Infektionen sollten vor Behandlungsbeginn mit Everolimus entsprechend behandelt werden und vollständig abgeklungen sein. Während der Einnahme von Everolimus sollte auf Symptome und Anzeichen einer Infektion geachtet werden. Falls eine Infektion diagnostiziert wird, sollte sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung oder das Absetzen von Everolimus in Erwägung gezogen werden. Falls während der Behandlung mit Everolimus eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, sollte Everolimus umgehend und endgültig abgesetzt und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie behandelt werden.
• -Bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, sind Fälle einer Infektion mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) aufgetreten, die zum Teil tödlich verliefen. Die PJP steht unter Umständen in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist, sollte daher eine PJP-Prophylaxe erwogen werden.
• -Komplikationen bei oder nach Strahlentherapie
• -Schwerwiegende Strahlenreaktionen (einschliesslich Strahlenösophagitis, strahlenbedingter Pneumonitis und Hautschädigung durch Strahlen) wurden berichtet, wenn Everolimus während oder unmittelbar nach der Strahlentherapie angewendet wurde. Bei Patienten, die Everolimus in engem zeitlichen Zusammenhang mit einer Strahlentherapie anwenden, ist daher besondere Vorsicht erforderlich.
• -Ausserdem wurde bei Patienten, die Everolimus einnahmen und zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, über das Auftreten eines Radiation-Recall-Syndroms berichtet.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) äussern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. «Kontraindikationen»).
• -Angioödem bei Monotherapie sowie gleichzeitiger Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren)
• -Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit einem ACE-Inhibitor erhalten, besteht unter Umständen ein fünffach erhöhtes Risiko eines Angioödems (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung) gegenüber einer Monotherapie mit Everolimus alleine (annähernd 3% bzw. 0.6%).
• -Ereignisse von Nierenversagen
• -Fälle von Nierenversagen (einschliesslich akutem Nierenversagen), darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Everolimus behandelt wurden. Die Nierenfunktion der Patienten sollte überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren, die zu weiteren Nierenfunktionsstörungen führen könnten (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Labortests und Ãœberwachung»).
• -Stomatitis
• -Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Everolimus (s. «Unerwünschte Wirkungen») und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Everolimus plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Ãœberwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).
• -Labortests und Ãœberwachung
• -·Nierenfunktion: Bei Patienten unter Everolimus wurde über einen – meist geringfügigen – Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Ãœberwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Proteinen im Urin und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Everolimus und regelmässig danach empfohlen.
• -·Serumglukose und Lipide: Bei Patienten unter Everolimus wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Ãœberwachung der Nüchternglukose und der Lipidwerte vor Behandlungsbeginn mit Everolimus und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Everolimus erreicht werden.
• -·Blutfett: Ãœber Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurde bei Patienten unter Everolimus berichtet. Eine Ãœberwachung des Blutcholesterins und der Triglyzeride vor Behandlungsbeginn mit Everolimus und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
• -·Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Everolimus kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Everolimus und regelmässig danach empfohlen.
• -Interaktionen
• -Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/P-Glykoprotein (PgP)-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie zu drastischen Erhöhungen der Plasmakonzentration von Everolimus führt und gegenwärtig keine Daten vorliegen, um die nötige Dosisanpassung zu definieren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren. Wenn Everolimus gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden (s. «Interaktionen»). Wenn Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-/PgP-Induktors nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosiserhöhung von Everolimus in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Everolimus mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Everolimus gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Everolimus und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten, die eine schwer eingeschränkte Leberfunktion aufweisen (Child-Pugh C), wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das Risiko (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Impfungen
• -Der Einsatz von Lebendvakzinen und enger Kontakt mit Lebendvakzin-Geimpften sollte während der Behandlung mit Everolimus vermieden werden (s. «Interaktionen»).
• -Komplikationen bei der Wundheilung
• -Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschliesslich Everolimus. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Everolimus geboten.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, à récepteur hormonal positif, HER 2 négatif en combinaison avec l'exémestane, après l'échec du traitement par létrozole ou anastrozole.
• +Traitement des patients avec des carcinomes à cellules rénales avancés après échec d'un traitement par le sunitinib ou le sorafénib.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Everolimus Zentiva doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée d'Everolimus Zentiva est de 10 mg en une prise unique quotidienne.
• +Everolimus Zentiva doit être pris par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure, soit toujours au moment des repas, soit toujours en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les comprimés d'Everolimus Zentiva doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ni écrasés.
• +Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas rattraper la prise, mais doit prendre la prochaine dose prescrite comme d'habitude.
• +Durée du traitement
• +Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Des effets indésirables graves et/ou inacceptables peuvent nécessiter une interruption passagère, avec ou sans réduction de la dose, ou l'arrêt du traitement par Everolimus Zentiva. S'il est nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée sera réduite d'environ 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement ainsi que les éventuelles mesures à prendre en cas d'effets indésirables doivent reposer sur l'appréciation clinique du médecin traitant et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risques.
• +·En cas d'effets indésirables de grade 1, aucune adaptation de la posologie n'est habituellement nécessaire.
• +·En cas d'effets indésirables de grade 2, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Dans la plupart des cas, le traitement peut ensuite être repris à la même dose. En cas de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Everolimus Zentiva doit être repris à une dose plus faible.
• +·En cas d'effets indésirables de grade 3, une interruption temporaire du traitement est nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Le traitement par Everolimus Zentiva peut ensuite être repris à une dose plus faible.
• +·En cas d'effets indésirables de grade 4, le traitement par Everolimus Zentiva doit être arrêté, sauf en cas de thrombopénie et de neutropénie.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +·Insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
• +·Insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 5 mg par jour; en cas de mauvaise tolérance, la dose peut être abaissée à 2,5 mg par jour.
• +·Insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh): pas recommandé. Si le bénéfice attendu est supérieur au risque, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2,5 mg.
• +·La posologie doit être adaptée si la fonction hépatique d'un patient (selon Child-Pugh) change au cours du traitement.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (mais voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation d'Everolimus Zentiva n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques cancéreux.
• +Génotype/polymorphismes génétiques
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cet intervalle doit être respecté avant d'augmenter les doses d'Everolimus Zentiva. Il convient de retourner à la dose d'Everolimus Zentiva administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Inducteurs puissants du CYP3A4: l'administration concomitante d'Everolimus Zentiva et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être évitée dans toute la mesure du possible (voir «Interactions»).
• +Si l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, il convient d'envisager un doublement de la dose journalière d'Everolimus Zentiva par paliers de 5 mg ou moins (selon les données pharmacocinétiques) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas d'arrêt de l'inducteur puissant, il convient d'envisager une phase d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps nécessaire pour permettre une désinduction enzymatique significative) avant de retourner à la dose d'Everolimus Zentiva administrée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Pneumopathie inflammatoire non infectieuse
• +La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (voir «Infections»).
• +Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou s'aggravant.
• +Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou ont des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par Everolimus Zentiva peut être poursuivi sans modification de la posologie.
• +En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement pourra ensuite être réintroduit à la dose de 5 mg d'Everolimus Zentiva par jour.
• +En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par Everolimus Zentiva doit être interrompu jusqu'à obtention d'une amélioration au grade 1 ou inférieur. En fonction des circonstances cliniques individuelles, le traitement par Everolimus Zentiva peut reprendre avec une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité remonte au grade 3, il convient d'envisager l'interruption du traitement. En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 4, le traitement par Everolimus Zentiva doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à disparition des symptômes cliniques.
• +Chez les patients nécessitant des corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
• +Des pneumopathies ont également été signalées à des doses réduites.
• +Infections
• +Everolimus Zentiva possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (incluant des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B ont été décrites chez des patients traités par Everolimus Zentiva. Certaines de ces infections ont été sévères (menant à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Everolimus Zentiva, être vigilants aux symptômes infectieux et un traitement approprié doit être instauré très rapidement.
• +Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par Everolimus Zentiva. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise d'Everolimus Zentiva. Si une infection est diagnostiquée, il convient d'initier immédiatement un traitement approprié et d'envisager l'interruption ou l'arrêt complet d'Everolimus Zentiva. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement par Everolimus Zentiva, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.
• +Des cas d'infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) se sont présentés chez des patients traités par évérolimus. Certains de ces cas ont été fatals. La PPJ pourrait être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, il convient donc d'envisager une prophylaxie anti-PPJ.
• +Complications pendant ou après la radiothérapie
• +De graves réactions aux radiations (y compris une Å“sophagite due aux radiations, une pneumopathie liée aux radiations et des lésions cutanées dues aux radiations) ont été rapportées lorsque l'évérolimus a été administré pendant ou immédiatement après une radiothérapie. Une attention particulière est donc requise chez les patients qui prennent de l'évérolimus en relation temporelle étroite avec une radiothérapie.
• +Par ailleurs, la survenue d'un syndrome radique résurgent a été rapportée chez des patients ayant pris de l'évérolimus après une radiothérapie.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes tels qu'une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angio-Å“dèmes (p.ex. Å“dème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire), mais pouvant prendre encore d'autres formes ont été observées en relation avec l'évérolimus (voir «Contre-indications»).
• +Angio-Å“dème sous monothérapie et administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA)
• +Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque cinq fois supérieur d'angio-Å“dème (p.ex. Å“dème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire) par rapport à la monothérapie par Everolimus Zentiva seul (environ 3% et 0,6%).
• +Survenue d'insuffisances rénales
• +Des cas d'insuffisance rénale (y compris des insuffisances rénales aiguës) ont été observés chez des patients traités par Everolimus Zentiva avec, pour certains, une issue fatale. La fonction rénale des patients doit être surveillée, tout particulièrement celle des patients porteurs d'autres facteurs de risque susceptibles d'entraîner des troubles supplémentaires de la fonction rénale (voir «Effets indésirables» et «Examens de laboratoire et surveillance»).
• +Stomatite
• +Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par Everolimus Zentiva plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La prise en charge d'une stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de dérivés de thym doivent être évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
• +Examens de laboratoire et surveillance
• +·Fonction rénale: une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'azote uréique sanguin (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Everolimus Zentiva et régulièrement ensuite.
• +·Glycémie et lipidémie: des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Everolimus Zentiva et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Everolimus Zentiva.
• +·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Everolimus Zentiva. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés avant l'introduction du traitement par Everolimus Zentiva puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• +·Paramètres hématologiques: une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler la formule sanguine avant l'instauration du traitement par Everolimus Zentiva et régulièrement par la suite.
• +Interactions
• +L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu'elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d'évérolimus et qu'il n'existe pour le moment pas de données permettant de définir l'ajustement posologique nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +La prudence est requise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu'Everolimus Zentiva doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l'ASC préalablement calculée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (voir «Interactions»). Lorsqu'Everolimus Zentiva doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d'envisager une augmentation posologique d'Everolimus Zentiva (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +La prudence est requise lorsqu'Everolimus Zentiva est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Everolimus Zentiva est utilisé simultanément aÌ€ des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante d'Everolimus Zentiva et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d'angio-Å“dème (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh), l'utilisation d'évérolimus n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Vaccinations
• +L'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par Everolimus Zentiva (voir «Interactions»).
• +Complications de la cicatrisation
• +La cicatrisation lente des plaies est un effet commun à la classe des dérivés de la rapamycine, dont fait partie l'évérolimus. Everolimus Zentiva doit donc être employé avec discernement en cas d'intervention chirurgicale.
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und auch ein Substrat und mässiger Inhibitor der Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.
• -Wirkung von Everolimus auf andere Arzneimittel
• -Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können:
• -Studien mit gesunden Probanden zeigen, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Everolimus und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (ein nicht-CYP3A4-Substrat) gibt.
• -In vitro hemmte Everolimus kompetitiv den Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan. Nach einer oralen Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche ist die der mittlere Cmax von Everolimus im steady state (Cmax,ss) um mehr als das 12- bis 36-fache unter den Ki-Werten der in vitro-Hemmung. Eine Wirkung von Everolimus auf den Metabolismus von CYP3A4- und CYP2D6-Substraten wurde somit als unwahrscheinlich betrachtet. Eine Inhibierung von CYP3A4 und PgP im Darm kann jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnte die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten beeinflussen.
• -Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass die Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t½ von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Everolimus und Depot-Octreotid erhöhte die Cmin von Octreotid bei einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Everolimus/Placebo) von 1.47 (90%-KI: 1.32-1.64). Es ist unwahrscheinlich, dass diese Erhöhung einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Wirksamkeitsantwort bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren hat.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Exemestan erhöhte die Cmin und C2h von Exemestan um 45% bzw. 71%. Der Anstieg der Spiegel von Exemestan hat vermutlich keinen Einfluss auf Wirksamkeit oder Sicherheit.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Everolimus
• -Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen können:
• -Substanzen, die CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (z.B.Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden.
• -Es gab eine drastisch erhöhte Everolimus-Exposition (Cmax und die AUC stiegen um das 3.9- bzw. 15-fache) bei gesunden Probanden, wenn Everolimus gleichzeitig mit Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor) verabreicht wurde.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und Pgp-Inhibitoren (z.B. Cannabidiol)bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Everolimus-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/Pgp-Inhibitoren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Ãœberwachung der Nebenwirkungen empfohlen.
• -Es gab eine erhöhte Everolimus-Exposition bei gesunden Probanden, wenn Everolimus zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wurde:
• -·Erythromycin (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein Pgp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2- bzw. 4.4-fache erhöht).
• -·Verapamil (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein Pgp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.3- bzw. 3.5-fache erhöht)
• -·Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein Pgp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).
• -·Cannabidiol (Pgp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.5-fache erhöht).
• -Grapefruit, Grapefruitsaft und andere Lebensmittel mit einer bekannten Wirkung auf die Cytochrom P450- und PgP-Aktivität sollten während der Behandlung nicht eingenommen werden.
• -Die Anwesenheit bzw. Abwesenheit von Substraten von CYP3A4 und/oder PgP bei der Verabreichung von Everolimus verursachte keine erkennbaren Unterschiede der Cmin von Everolimus unter der Behandlung mit Tagesdosen von 10 mg oder 5 mg.
• -Die gleichzeitige Verabreichung schwacher Inhibitoren von CYP3A4 mit oder ohne PgP-Inhibitoren hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Cmin von Everolimus unter der Behandlung mit dem Regime 10 mg oder 5 mg täglich.
• -Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus senken können:
• -Substanzen, die CYP3A4- oder PgP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen senken.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es in der Regel erforderlich, die Dosis anzupassen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Vorbehandlung von gesunden Probanden mit mehreren Dosen Rifampicin (ein CYP3A4- und PgP-Induktor) 600 mg täglich über 8 Tage gefolgt von einer Einzeldosis Everolimus erhöhte die Clearance von Everolimus nach oraler Gabe fast um das 3-fache und verminderte Cmax um 58% und die AUC um 63%.
• -Andere starke CYP3A4/PgP Induktoren können erwartungsgemäss den Metabolismus von Everolimus erhöhen und die Blutspiegel von Everolimus senken, u.a. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) und Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin). Deren Effekte wurden aber nicht im Einzelnen untersucht.
• -Impfungen
• -Die Immunantwort auf eine Impfung kann beeinträchtigt sein und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Everolimus weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist während der Behandlung mit Everolimus zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Beispiele von Lebendvakzinen sind: intranasal verabreichte Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Everolimus bei Schwangeren. Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Everolimus sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn der potentielle Nutzen überwiegt das potentielle Risiko für den Fetus. Männliche Patienten, die Everolimus einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
• -Es gibt Berichte von Everolimus Exposition während der Schwangerschaft (Exposition der Mutter oder des Vaters zum Zeitpunkt der Zeugung), wobei keine kongenitalen Anomalien berichtet wurden. In einigen Fällen verlief die Schwangerschaft unauffällig mit Geburt von gesunden Babies.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über. Deshalb sollten Frauen während der Behandlung mit Everolimus und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.
• -Fertilität
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode während der Behandlung mit Everolimus und bis 8 Wochen nach Behandlungsende anzuwenden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Everolimus Ãœbelkeit, Erbrechen und Müdigkeit auftreten können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Angaben zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf gepoolten Daten zur Sicherheit bei Patienten, die mit Everolimus (N = 1377) behandelt wurden. Untersucht wurde die Wirkung von Everolimus in fünf randomisierten, doppelblinden, placebo- oder aktiv-vergleichenden, kontrollierten Phase-III-Studien (Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Gepoolte Sicherheitsdaten der Onkologiestudien mit Everolimus
• -Indikation Studienname Aktiver Behandlungsarm Vergleichs- oder Kontrollarm
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et également un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P, pompe à efflux de nombreux médicaments. Par conséquent, les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP peuvent influencer l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.
• +Effet d'Everolimus Zentiva sur d'autres médicaments
• +Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'évérolimus:
• +Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre Everolimus Zentiva et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.
• +In vitro, l'évérolimus a exercé une inhibition compétitive sur le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et s'est avéré être un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne à l'état d'équilibre (Cmax,ss) de l'évérolimus est plus de 12 à 36 fois inférieure à la constante d'inhibition (Ki) in vitro. Il a donc été considéré comme invraisemblable que l'évérolimus ait une action sur le métabolisme des substrats du CYP3A4 et du CYP2D6. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue et pourrait influencer la biodisponibilité des substrats du CYP3A4.
• +Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus a entraîné une augmentation de 25% de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30% de l'ASC(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'ASC(0–inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) ainsi que la t1/2 terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.
• +L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 (IC 90%: 1,32–1,64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.
• +L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a entraîné une augmentation des Cmin et C2h d'exémestane de 45% et de 71% respectivement. Ces concentrations accrues d'exémestane ne sont vraisemblablement pas susceptibles d'affecter l'efficacité et la sécurité du produit.
• +Effet d'autres médicaments sur Everolimus Zentiva
• +Substances susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus:
• +Les substances inhibitrices du CYP3A4/de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus en diminuant son métabolisme et son efflux hors des cellules intestinales.
• +Il faut éviter un traitement simultané avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP (p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine).
• +L'administration simultanée d'évérolimus et de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) à des volontaires sains a entraîné une augmentation drastique de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 3,9 et 15).
• +La prudence est requise lors du traitement simultané avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et de la P-gp (p.ex. cannabidiol). Il convient de réduire la posologie d'Everolimus Zentiva en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la P-gp (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'ajustement posologique proposé n'est pas toujours optimal en raison de la grande variabilité interindividuelle. Une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée.
• +Une augmentation de l'exposition à l'évérolimus a été constatée chez des volontaires sains lors de l'administration simultanée d'évérolimus avec les substances suivantes:
• +·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2 et 4,4).
• +·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2,3 et 3,5).
• +·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 1,8 et 2,7).
• +·Cannabidiol (un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées par 2,5).
• +Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et d'autres aliments ayant une action connue sur l'activité du cytochrome P450 et de la PgP ne doivent pas être pris pendant le traitement.
• +La présence ou l'absence de substrats du CYP3A4 et/ou de la PgP lors de l'administration d'évérolimus n'a induit aucune différence notable de la Cmin d'évérolimus sous traitement par des doses journalières de 10 mg ou 5 mg.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 en présence ou en l'absence d'inhibiteurs de la PgP n'a pas eu d'influence notable sur la Cmin d'évérolimus sous traitement lors d'un schéma de 10 mg ou 5 mg par jour.
• +Substances susceptibles de diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus:
• +Les inducteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus en augmentant son métabolisme ou son efflux hors des cellules intestinales.
• +Il faut éviter un traitement simultané avec des inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP. Si Everolimus Zentiva doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p. ex. rifampicine et rifabutine), il est en règle générale nécessaire d'ajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur du CYP3A4 et de la PgP) pendant 8 jours suivi d'une dose unique d'évérolimus a presque triplé la clairance de l'évérolimus après son administration orale et a diminué sa Cmax de 58% et son ASC de 63%.
• +D'autres inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP, notamment le millepertuis (Hypericum perforatum), les anticonvulsivants (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) et les médicaments contre le VIH (p.ex. éfavirenz, névirapine), peuvent comme attendu augmenter le métabolisme de l'évérolimus et diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus. Leurs effets n'ont toutefois pas été étudiés en détail.
• +Vaccinations
• +La réponse immunitaire à une vaccination peut être diminuée. Ainsi, les vaccinations au cours d'un traitement par Everolimus Zentiva peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Everolimus Zentiva (voir «Mises en garde et précautions»). Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, contre les oreillons, contre la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG, vaccins contre la fièvre jaune, contre la varicelle et contre la typhoïde TY21a.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi d'Everolimus Zentiva chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fÅ“tale (voir «Données précliniques»). Everolimus Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel s'avère supérieur au risque potentiel pour le fÅ“tus. Les patients de sexe masculin prenant Everolimus Zentiva ne doivent pas être invités à ne pas concevoir d'enfants.
• +Des expositions à l'évérolimus au cours de la grossesse ont été rapportées (exposition de la mère ou du père au moment de la conception), sans toutefois que des anomalies congénitales aient été signalées. Dans quelques cas, la grossesse est arrivée normalement à son terme et les enfants sont venus au monde en bonne santé.
• +Allaitement
• +On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites sont cependant passés facilement dans le lait de rates allaitantes. Les femmes traitées par Everolimus Zentiva ne doivent donc pas allaiter pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Everolimus Zentiva et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés que des nausées, des vomissements et une fatigue peuvent survenir au cours d'un traitement par Everolimus Zentiva.
• +Effets indésirables
• +Les renseignements concernant les effets médicamenteux indésirables reposent sur les données cumulées concernant la sécurité des patients traités par Everolimus Zentiva (n = 1377). Les effets d'Everolimus Zentiva ont été évalués dans le cadre de cinq essais contrôlés de phase III, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo ou substance active (tableau 1).
• +Tableau 1: Données cumulées concernant la sécurité dans les études oncologiques avec Everolimus Zentiva
• +Indication Nom de l'étude Groupe sous substance active Groupe contrôle ou comparatif
• +Carcinome à cellules rénales avancé RECORD-1 (C2240) Évérolimus, n = 274 Placebo, n = 137
• +Tumeurs neuro-endocriniennes – pancréatiques RADIANT-3 (C2324) Évérolimus, n = 204 Placebo, n = 203
• +Tumeurs neuro-endocriniennes fonctionnelles – gastro-intestinales, pulmonaires RADIANT-2 (C2325) Évérolimus + octréotide, n = 215 Placebo + octréotide, n = 211
• +Cancer du sein ER+ BOLERO-2 (Y2301 Évérolimus + exémestane, n = 482 Placebo + exémestane, n = 238
• +Tumeurs neuro-endocriniennes non fonctionnelles – gastro-intestinales, pulmonaires RADIANT-4 (T2302) Évérolimus, n = 202 Placebo, n = 98
• -Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom RECORD-1 (C2240) Everolimus, N=274 Placebo, N=137
• -
• -Neuroendokrine Tumore – Pankreas RADIANT-3 (C2324) Everolimus, N=204 Placebo, N=203
• -
• -Funktionelle Neuroendokrine Tumore – Gastrointestinal, Lunge RADIANT-2 (C2325) Everolimus+Octreotid, N=215 Placebo+Octreotid, N=211
• -
• -ER+ Brustkrebs BOLERO-2 (Y2301) Everolimus+Exemestan N=482 Placebo+Exemestan, N=238
• -
• -Nicht Funktionelle Neuroendokrine Tumore –Gastrointestinal, Lunge RADIANT-4 (T2302) Everolimus, N=202 Placebo, N=98
• -
• -Die am häufigsten registrierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) in der Datenbank der gepoolten Sicherheitsdaten, die aus der doppelblinden Behandlungsphase der kontrollierten Phase-III-Studien stammen, sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Ausschlag, Ermüdung, Diarrhoe, Infektionen, Ãœbelkeit, Appetit vermindert, Anämie, Pneumonitis, Geschmacksstörung, periphere Oedeme, Asthenie, Gewicht erniedrigt, Pruritus, Husten, Epistaxis, Hyperglykämie, Erbrechen, Kopfschmerzen, Dyspnoe und Hypercholesterinämie.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Grade 3-4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10 und vom Prüfarzt als im Zusammenhang mit der Behandlung vermutet) in der Datenbank der gepoolten Sicherheitsdaten, die aus der doppelblinden Behandlungsphase der Studien stammen, waren Stomatitis, Hyperglykämie, Infektionen, Anämie, Ermüdung, Diarrhoe, Pneumonitis, Thrombocytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Lymphopenie, Blutungen, Asthenie, ALT erhöht, Hypophosphatämie, Pneumonie und AST erhöht.
• -Die untenstehende Tabelle zeigt die Häufigkeitsklassen behandlungsbedingter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus den gepoolten Daten, die in der doppelblinden Behandlungsphase der oben genannten kontrollierten Phase-III-Studien berichtet wurden.
• -Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionena (21%).
• -In klinischen Studien war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (17%).
• -Häufig: Thrombocytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.
• -Gelegentlich: Pancytopenie, Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit (inkl. Angioödem).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Appetit vermindert (inkl. Anorexie 19%), Hyperglykämie (11%), Hypercholesterinämie (10%).
• -Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hypokaliämie, Dehydratation.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Geschmacksstörung (16%), Kopfschmerzen (11%).
• -Gelegentlich: Ageusie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Augenlidödem.
• -Gelegentlich: Konjunktivitis.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Blutungenb, Hypertonie, Lymphödemg.
• -Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Pneumonitisc (inkl. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonale alveoläre Blutung und Lungentoxizität) (17%), Husten (12%), Epistaxis (11%), Dyspnoe (10%).
• -Gelegentlich: Hämoptoe (Bluthusten), Lungenembolie, Akutes progressives Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Stomatitisd (63%), Diarrhoe (25%), Ãœbelkeit (19%), Erbrechen (11%).
• -Häufig: Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Mundschmerzen, Dysphagie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (35%), Pruritus (12%).
• -Häufig: trockene Haut, Nagelerkrankung, Erythem, Akne, Hand-Fuss-Syndrome.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthralgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Proteinurie, Nierenversagen.
• -Gelegentlich: Häufigeres Wasserlassen während des Tages, akutes Nierenversagen.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche und weibliche Fertilität durch eine Behandlung mit Everolimus eingeschränkt sein («s. Präklinische Daten»).
• -Häufig: Menstruation unregelmässigf.
• -Gelegentlich: sekundäre Amenorrhoef und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierenden Hormons (FSH) wurden bei Frauen beobachtet.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ermüdung (28%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (13%).
• -Häufig: Fieber, Schleimhautentzündung.
• -Gelegentlich: Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Verzögerte Wundheilung.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Gewicht erniedrigt (12%).
• -Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Kreatinin im Blut erhöht.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufigkeit nicht bekannt: Radiation-Recall-Syndrom.
• -a umfasst alle Reaktionen unter «Infektionen und Infestationen» einschliesslich häufig: Pneumonie, Harnwegsinfektionen und gelegentlich: Herpes zoster, Bronchitis, Abszess, Sepsis, Einzelfälle von opportunistischen Infektionen (z.B. Aspergillose, Candidiasis und Hepatitis B) sowie virale Myokarditis
• -b einschliesslich verschiedene, nicht einzeln aufgelistete Blutungsereignisse aus unterschiedlichen Bereichen
• -c einschliesslich sehr häufig: Pneumonitis und häufig: interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonale alveoläre Blutung, und Lungentoxizität
• -d einschliesslich sehr häufig: Stomatitis; häufig: aphthöse Stomatitis, Mundulzera, Zungenulzera, Glossitis; gelegentlich: Glossodynie
• -e berichtet als palmar-plantares Erythrodysaesthesie-Syndrom
• -f Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit
• -g unerwünschte Wirkung beruht auf postmarketing Berichten. Häufigkeiten beruht auf gepoolten Sicherheitsdaten aus onkologischen Studien.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Ãœberwachung der Nierenfunktion wird empfohlen. Weiterhin wurde über Amenorrhoe berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Everolimus plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In allen Fällen von Ãœberdosierung sollten allgemein unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les effets indésirables les plus fréquemment enregistrés (incidence ≥1/10 et suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données cumulées de sécurité provenant des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III sont (par ordre décroissant): stomatite, éruption, fatigue, diarrhées, infections, nausées, appétit diminué, anémie, pneumopathie inflammatoire, désordre du goût, Å“dèmes périphériques, asthénie, poids diminué, prurit, toux, épistaxis, hyperglycémie, vomissements, céphalées, dyspnée et hypercholestérolémie.
• +Les effets indésirables de grades 3–4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à < 1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données de sécurité regroupées des phases de traitement en double aveugle étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie inflammatoire, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie, pneumonie et élévation de l'ASAT.
• +Le tableau ci-dessous répertorie les classes de fréquence des effets indésirables liés au traitement provenant des données cumulées des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III mentionnées ci-dessus.
• +Fréquences: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infectionsa (21%)
• +L'évérolimus a été associé à des cas graves de réactivation d'hépatite B à l'issue parfois fatale au cours des études cliniques. La réactivation d'infections fait partie des risques liés à l'immunosuppression.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (17%)
• +Fréquents: thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie
• +Occasionnels: pancytopénie, aplasie isolée de la ligne rouge (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité (y compris angio-Å“dème)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: appétit diminué (y compris anorexie 19%), hyperglycémie (11%), hypercholestérolémie (10%)
• +Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, diabète, hypokaliémie, déshydratation
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: désordre du goût (16%), céphalées (11%)
• +Occasionnels: agueusie
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Å“dème palpébral
• +Occasionnels: conjonctivite
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hémorragiesb, hypertension, lymphÅ“dèmeg
• +Occasionnels: thrombose veineuse profonde
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: pneumopathie inflammatoirec (y compris pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltrations pulmonaires, alvéolites, hémorragies alvéolaires et toxicité pulmonaire) (17%), toux (12%), épistaxis (11%), dyspnée (10%)
• +Occasionnels: hémoptysie (toux avec émission de sang), embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: stomatited (63%), diarrhée (25%), nausées (19%), vomissements (11%)
• +Fréquents: bouche sèche, douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs de la bouche, dysphagie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rash (35%), prurit (12%)
• +Fréquents: sécheresse cutanée, trouble unguéal, érythème, acné, syndrome mains-piedse
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgie
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: protéinurie, insuffisance rénale
• +Occasionnels: augmentation de la fréquence des mictions au cours de la journée, insuffisance rénale aiguë
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Sur la base des données précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être limitée par un traitement par Everolimus Zentiva (voir «Données précliniques»)
• +Fréquents: règles irrégulièresf
• +Occasionnels: aménorrhée secondairef et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisantes (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (28%), Å“dèmes périphériques (15%), asthénie (13%)
• +Fréquents: fièvre, inflammation de la muqueuse
• +Occasionnels: douleurs thoraciques non cardiaques, retard de la cicatrisation des plaies
• +Investigations
• +Très fréquents: poids diminué (12%)
• +Fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), créatinine sanguine augmentée
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquence inconnue: syndrome radique résurgent
• +acomprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquents»: pneumonie, infection des voies urinaires, et «occasionnels»: infection par zona, bronchite, abcès, sepsis et cas isolés d'infections à germes opportunistes (p.ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale
• +by compris différents événements hémorragiques provenant de différentes zones et ne figurant pas en détail dans la liste
• +cy compris «très fréquents»: pneumopathie inflammatoire et «fréquents»: pneumopathie interstitielle diffuse, infiltration pulmonaire, alvéolite, hémorragie alvéolaire et toxicité pulmonaire
• +dy compris «très fréquents»: stomatite; «fréquents»: stomatite aphteuse, ulcération buccale, ulcération de la langue; glossite «occasionnels»: glossodynie
• +erapporté en tant que syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
• +fla fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans dans le collectif d'évaluation de la sécurité
• +g Cet effet indésirable repose sur des rapports post-marketing. La fréquence repose sur des données de sécurité regroupées issues des études oncologiques
• +Description de certains effets indésirables
• +Des études cliniques et des déclarations spontanées en post-marketing ont fait état d'un lien entre la prise d'évérolimus et la survenue de cas d'insuffisance rénale (parfois d'issue mortelle) ainsi que de protéinurie. Une surveillance de la fonction rénale est recommandée. Une aménorrhée a en outre été rapportée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques et les annonces spontanées après la mise sur le marché, l'évérolimus a été associé à des infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certaines à issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques et les annonces spontanées après la mise sur le marché, il a été fait état de cas d'angio-Å“dème, avec ou sans administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par Everolimus Zentiva plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Surdosage
• +Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor, der gezielt auf den mTOR-Raptor Signaltransduktionskomplex (mTORC1) gerichtet ist. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase in der PI3K/AKT Signaltransduktionskaskade.
• -Dieser Signalweg ist bekannterweise bei den meisten humanen malignen Tumoren gestört.
• -Pharmakodynamik
• -Everolimus wirkt über eine hoch-affine Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion. Die mTORC1 Signaltransduktion wirkt über Modulation der Phosphorylierung von nachgeschalteten Effektoren, von denen die am besten charakterisierten die Translationsregulatoren S6 ribosomale Proteinkinase (S6K1) und das eukaryontische Initiationsfaktor-4E-Bindungsprotein (4E-BP) sind. Die Funktionsstörung von S6K1 und 4E-BP1 als Konsequenz der mTORC1-Hemmung beeinträchtigt die mRNS-Translation von Schlüsselproteinen, die an der Zellzyklusregulation, Glykolyse und Anpassung an hypoxische Bedingungen beteiligt sind. Dies hemmt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (z.B. HIF-1 Transkriptionsfaktor). Letzterer führt zur verminderten Expression von Faktoren, die an der Verstärkung der Wirkung von Tumorangiogeneseprozessen beteiligt sind (z.B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor VEGF). Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefässassoziierten glatten Muskelzellen. Ãœbereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.
• -Everolimus in Kombination mit dem Aromataseinhibitor Exemestan in vitro in einer Aromatase-überexprimierenden Mammakarzinomzelllinie zeigte eine verstärkte Hemmung der Zellproliferation im Vergleich zu beiden Wirkstoffen allein. In vitro Studien zeigen, dass Estrogen-abhängige- und HER2+ Brustkrebszellen empfindlich sind auf die inhibitorischen Effekte von Everolimus, und dass die Kombinationsbehandlung mit Everolimus und Akt-, HER2- oder Aromatasehemmer, die anti-tumoröse Aktivität von Everolimus auf synergistische Weise verstärkt.
• -In Brustkrebszellen kann die Resistenz gegenüber Aromataseinhibitoren infolge der Aktivierung von AKT mittels Koadministration von Everolimus rückgängig gemacht werden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Brustkrebs
• -BOLERO-2 (Studie CRAD001Y2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Everolimus + Exemestan im Vergleich zu Placebo + Exemestan, wurde an 724 postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER 2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs durchgeführt, welche nach vorgängiger Therapie mit Letrozol und/oder Anastrozol einen Rückfall oder eine Progression aufwiesen. Patientinnen mit symptomatischer viszeraler Metastasierung wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Patientinnen wurden zu einer Behandlung mit Everolimus (10 mg täglich) (n = 485) oder entsprechendes Placebo (n = 239) zusätzlich zu offen verabreichtem Exemestan (25 mg täglich) randomisiert.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Ãœberleben (PFS).
• -Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (overall survival, OS), Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens (clinical benefit rate, CBR), Sicherheit, Veränderungen der Lebensqualität (quality of life, QOL) und Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-PS. Zusätzliche Endpunkte umfassten Veränderungen der Marker des Knochen-Turnovers nach 6 und 12 Wochen.
• -Die finale Analyse der PFS zeigte für Everolimus + Exemestan einen statistisch signifikanten klinischen Nutzen gegenüber Placebo + Exemestan in Form einer 2.5-fachen Verlängerung des medianen PFS (Median: 7.82 Monate gegenüber 3.19 Monaten, HR 0.45; 95% KI: 0.38, 0.54, p-Wert <0.0001).
• -Die Analyse durch das unabhängige zentrale Review zeigte eine 2.7-fache Verlängerung des medianen PFS (11.01 Monate gegenüber 4.14 Monaten, HR 0.38; 95% KI: 0.31, 0.48; p-Wert <0.0001).
• -Zum Zeitpunkt der Schluss-Analyse der Daten für das OS, als 55.1% der Patienten der Everolimusgruppe und 59.8% der Patienten der Kontrollgruppe gestorben waren, betrug die mediane Dauer des OS 31 Monate für Everolimus + Exemestan gegenüber 26.6 Monaten für Plazebo + Exemestan (HR = 0.89; 95% KI: 0.73, 1.10; p-Wert = 0.1426).
• -Der geschätzte Effekt der Behandlung auf das progressionsfreie Ãœberleben wurde durch die vorab geplanten Subgruppenanalysen des PFS gemäss der Beurteilung durch den Untersucher bestätigt. Für alle analysierten Subgruppen konnte unter der Behandlung mit Everolimus + Exemestan ein positiver Behandlungseffekt gezeigt werden, wobei die Hazard Ratios gegenüber der Behandlung mit Placebo + Exemestan zwischen 0.25 und 0.62 lagen.
• -Die Subgruppenanalysen zeigten einen homogenen und konsistenten Behandlungseffekt über die wesentlichen demografischen und prognostischen Subgruppen hinweg, der unabhängig von der Sensitivität gegenüber vorgängigen hormonellen Therapien und vom Vorliegen viszeraler Metastasen war.
• -Fortgeschrittene neuroendokrine Tumore pankreatischen, gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs
• -RADIANT-3 (Studie CRAD001C2324), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Everolimus plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (best supportive care, BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), zeigte einen statistisch signifikanten klinischen Vorteil von Everolimus gegenüber Placebo mit einer 2.4-fachen Verlängerung des medianen progressionsfreien Ãœberlebens (progression-free survival, PFS) (11.04 Monate im Vergleich zu 4.6 Monaten); dies erbrachte eine Risikoreduzierung bezogen auf das PFS von 65% (HR 0.35; 95%-KI: 0.27-0.45; p<0.0001) (siehe Tabelle 2).
• -In die Studie RADIANT-3 wurden Patienten mit fortgeschrittenem pNET aufgenommen, die innerhalb der letzten 12 Monate eine Progression ihrer Erkrankung erlitten hatten. Die Patienten wurden hinsichtlich einer vorausgegangenen zytotoxischen Chemotherapie (ja/nein) und des WHO-Performance-Status (0 vs. 1 und 2) stratifiziert. Eine Behandlung mit Somatostatin-Analoga war als Bestandteil der BSC zulässig.
• -Primärer Endpunkt der Studie war das gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1) ermittelte PFS, entsprechend der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer. Nach einer dokumentierten radiologischen Progression konnten die Patienten durch den Prüfer entblindet werden: Die Patienten, die der Behandlung mit Placebo zugeteilt worden waren, konnten dann offen Everolimus erhalten.
• -Die sekundären Endpunkte umfassten die Sicherheit, die objektive Ansprechrate ORR (vollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder teilweises Ansprechen (partial response, PR)), die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben.
• -Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 10 mg/Tag Everolimus (n = 207) oder Placebo (n = 203) zugeordnet. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 58 Jahre, 55% männlich, 78.5% kaukasisch).
• -Tabelle 2: RADIANT-3 – Ergebnisse für das progressionsfreie Ãœberleben
• - Mittleres progressionsfreies Ãœberleben (Monate) (95%-KI) Hazard Ratio (95%-KI) p-Wertb
• -n = 410 Everolimus n = 207 Placebo n = 203
• -Radiologische Beurteilung durch den Prüfer 11.04 (8.41-13.86) 4.60 (3.06-5.39) 0.35 (0.27-0.45) <0.0001
• -Unabhängige radiologische Beurteilunga 11.40 (10.84-14.75) 5.39 (4.34-5.55) 0.34 (0.26-0.44) <0.0001
• +Mécanisme d'action
• +L'évérolimus est un inhibiteur de mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT.
• +Cette voie de signalisation est connue pour être perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines.
• +Pharmacodynamique
• +L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie au complexe mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. La transduction des signaux du complexe mTORC1 agit par modulation de la phosphorylation des effecteurs situés en aval, dont les régulateurs de transduction les mieux définis sont la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et la protéine 4E se liant au facteur d'initiation (4E-BP). Le trouble fonctionnel de la S6K1 et de la 4E-BP1, conséquence de l'inhibition du complexe mTORC1, réprime la traduction de l'ARNm de protéines clés impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, de la glycolyse et de l'adaptation aux conditions hypoxiques. Il en résulte une inhibition de la croissance tumorale et de l'expression de facteurs inductibles par l'hypoxie (p.ex. facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs impliqués dans la potentialisation des processus d'angiogenèse tumorale (p.ex. facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF). L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires. Conformément au rôle régulateur central de mTORC1, il a pu être montré que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et, ainsi, inhibe la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité anti-tumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
• +Au cours d'une étude in vitro sur une lignée cellulaire de carcinome mammaire surexprimant l'aromatase, l'administration combinée d'évérolimus et d'exémestane, un inhibiteur de l'aromatase, a provoqué une inhibition accrue de la prolifération cellulaire par rapport à l'administration isolée de chacune des substances. Des essais in vitro montrent que les cellules mammaires cancéreuses HER2+ dépendant des Å“strogènes sont sensibles aux effets inhibiteurs de l'évérolimus et qu'un traitement associant l'évérolimus et un inhibiteur de l'aromatase, de l'Akt ou de l'HER2 renforce de manière synergique l'activité anti-tumorale de l'évérolimus.
• +La résistance aux inhibiteurs de l'aromatase dans les cellules mammaires carcinomateuses suite à l'activation de la voie AKT peut être rendue réversible par l'administration concomitante d'évérolimus.
• +Efficacité clinique
• +Cancer du sein
• +BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique comparant d'une part Everolimus Zentiva et exémestane et d'autre part placebo et exémestane, a été menée chez 724 femmes en postménopause affectées de cancer du sein avancé, à récepteur Å“strogénique positif et HER 2 négatif, qui présentaient une rechute ou une progression après traitement préalable par létrozole ou anastrozole. Les patientes avec métastases viscérales symptomatiques n'ont pas été incluses dans l'étude. Après randomisation, elles ont reçu soit un traitement par évérolimus (10 mg par jour; n = 485), soit par placebo (n = 239), en association avec l'exémestane (25 mg par jour) administré ouvertement.
• +Le critère d'efficacité primaire était la survie sans progression (Progression-free Survival, PFS).
• +Les critères secondaires étaient la survie globale (Overall Survival, OS), le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate, CBR), la sécurité, la modification de la qualité de vie (Quality of Life, QOL) et le délai d'aggravation du score ECOG-PS. En outre, les modifications des marqueurs du turnover osseux à 6 et 12 semaines étaient des critères d'évaluation supplémentaires.
• +L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,5 (médiane: 7,82 mois contre 3,19 mois, HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54; p < 0,0001).
• +L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,7 (11,01 mois contre 4,14 mois, HR 0,38; IC 95%: 0,31, 0,48; p < 0,0001).
• +Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55,1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59,8% des patients du groupe contrôle étaient décédés, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestane contre 26,6 mois pour le placebo + exémestane (HR = 0,89; IC 95%: 0,73, 1,10; p = 0,1426).
• +L'effet estimé du traitement sur la survie sans progression a été confirmé par l'analyse en sous-groupes prévue au préalable de la PFS selon l'évaluation de l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés, cet effet s'est révélé positif pour le traitement par évérolimus + exémestane, avec des rapports de risque vis-à-vis du traitement par placebo + exémestane compris entre 0,25 et 0,62.
• +Les analyses en sous-groupes ont démontré un effet homogène et consistant dans les principaux sous-groupes définis selon les critères démographiques et pronostiques, quel que soit le degré de sensibilité aux thérapies hormonales préalables et la présence de métastases viscérales.
• +Tumeurs neuroendocrines avancées d'origine pancréatique, gastro-intestinale ou pulmonaire
• +RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Everolimus Zentiva plus meilleur traitement de support (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez des patients présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Everolimus Zentiva par rapport au placebo par un allongement d'un facteur 2,4 de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport à la PFS de 65% (HR 0,35; IC 95%: 0,27–0,45; p < 0,0001) (voir tableau 2).
• +L'étude RADIANT-3 a été conduite chez des patients atteints d'une pNET avancée dont la maladie avait progressé au cours des 12 mois précédents. Les patients ont été stratifiés selon qu'ils avaient ou non reçu au préalable une chimiothérapie cytotoxique (oui/non), et selon l'indice fonctionnel de l'OMS (soit 0, soit 1 ou 2). Le traitement par analogues de la somatostatine était autorisé comme pouvant faire partie du BSC.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la PFS évaluée au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir Everolimus Zentiva en ouvert.
• +Les critères d'évaluation secondaires comprenaient: la sécurité, le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), la réponse complète (complete response, CR) ou la réponse partielle (partial response, PR), la durée de la réponse et la survie globale.
• +Au total, 410 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Everolimus Zentiva 10 mg/j (n = 207) soit un placebo (n = 203). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 58 ans, 55% d'hommes, 78,5% de Caucasiens).
• +Tableau 2: RADIANT-3: Résultats de la survie sans progression
• + Survie médiane sans progression (mois) (IC 95%) Rapport de risque (IC 95%) Valeur pb
• + n = 410 Everolimus Zentiva n = 207 Placebo n = 203
• +Évaluation radiologique de l'investigateur 11,04 (8,41–13,86) 4,60 (3,06–5,39) 0,35 (0,27–0,45) < 0,0001
• +Évaluation radiologique indépendantea 11,40 (10,84–14,75) 5,39 (4,34–5,55) 0,34 (0,26–0,44) < 0,0001
• -a Beinhaltet Entscheidungen bei Unstimmigkeiten zwischen der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer und der zentralen radiologischen Beurteilung
• -b Einseitiger p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rang-Test
• -Die PFS-Rate nach 18 Monaten betrug unter Everolimus 34.2% im Vergleich zu 8.9% unter Placebo.
• -Die objektive Ansprechrate gemäss Beurteilung durch den Prüfer betrug im Everolimus-Arm 4.8% im Vergleich zu 2.0% im Placebo-Arm.
• -Die mediane Länge des Gesamtüberlebens für den Everolimus-Arm war 44.0 Monate im Vergleich zu 37.7 Monaten für den Placebo-Arm (HR=0.94 (95% KI 0.73-1.20) p-Wert = 0.300). In der Folge des Fortschreitens der Erkrankung sind 172 der ursprünglich 203 Placebo randomisierten Patienten (84.7%) (blinded study) entblindet neu auf die Therapie mit Everolimus (open-label study) umgestellt worden. Dies hat die Analyse der behandlungsbedingten Unterschiede des Gesamtüberlebens beeinflusst.
• -RADIANT-4 (Studie CRAD001T2302), eine randomisierte doppelblinde Multicenter Phase-III-Studie von Everolimus als Monotherapie plus beste unterstützende Betreuung (best supportive care, BSC) versus Placebo plus BSC wurde an Patienten mit fortgeschrittenen gut differenzierten (G1 und G2) nicht funktionellen neuroendokrinen Tumoren (NET) gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs ohne Vorgeschichte oder aktive Symptome eines karzinoiden Syndroms durchgeführt. Die Randomisierung wurde nach vorangegangener Anwendung eines Somatostatinanalogons (SSA), Tumorursprung und Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO Performance Status) stratifiziert.
• -Primärer Endpunkt für die Studie war der progressionsfreie Ãœberlebenszeitraum (progression-free survival, PFS), beurteilt nach den Beurteilungskriterien für das Ansprechen von soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, modifizierte RECIST Version 1.0), basierend auf unabhängigen radiologischen Untersuchungen.
• -Sekundärer Endpunkt für die Studie war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS).
• -Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Everolimus (10 mg täglich) (n = 205) oder Placebo (n = 97) zu erhalten. Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung betrug 40.4 Wochen für Patienten, die Everolimus erhielten und 19.6 Wochen für die, welche Placebo erhielten. Bei den Patienten im Placebo-Arm erfolgte zum Zeitpunkt der Progression kein Cross-Over auf Everolimus.
• -Die Studie zeigte einen statistisch signifikant grösseren klinischen Nutzen von Everolimus gegenüber Placebo durch 2.8-fache Verlängerung des medianen PFS (11.01 Monate versus 3.91 Monate). Dies resultiert in einer 52%igen Verringerung des Risikos einer Progression oder des Todes (HR 0.48; 95% KI: 0.35, 0.67; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert <0.001) durch unabhängige Beurteilung (s. Tabelle 3).
• -Tabelle 3: RADIANT-4 – Ergebnisse für das progressionsfreie Ãœberleben
• -Untersuchung n = 302 Everolimus n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (95% KI) p-Werta
• -Mittleres progressionsfreies Ãœberleben (Monate, 95%-KI)
• -Unabhängige radiologische Prüfung 11.01 (9.2 bis 13.3) 3.91 (3.6 bis 7.4) 0.48 (0.35 bis 0.67) <0.001
• +a exprime les décisions prises lors de divergences entre l'évaluation radiologique de l'investigateur et l'évaluation radiologique centrale
• +b valeur unilatérale de p issue d'un test du log-rank stratifié
• +Sous Everolimus Zentiva, le taux de PFS après 18 mois était de 34,2% par rapport à 8,9% sous placebo.
• +Le taux de réponse objective d'après l'évaluation de l'investigateur a été de 4,8% dans le bras évérolimus versus 2,0% dans le bras placebo.
• +La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44,0 mois contre 37,7 mois pour le bras placebo (HR = 0,94 (IC 95% 0,73–1,20) valeur p = 0,300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84,7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Everolimus Zentiva (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.
• +RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, d'Everolimus Zentiva en monothérapie, accompagnée des meilleurs soins de support (best supportive care, BSC), versus placebo plus BSC, a été conduite chez des patients avec des tumeurs neuroendocrines (TNE) non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastrointestinale ou pulmonaire avancées, sans antécédents ni symptômes actifs d'un syndrome carcinoïde. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'utilisation préalable d'analogues de la somatostatine (ASS), de l'origine de la tumeur et du statut de performance (WHO Performance Status) du patient.
• +Le critère principal de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST modifiée, version 1.0), sur la base de l'étude indépendante de radiographies.
• +Le critère d'évaluation secondaire de l'étude était la durée de survie globale (overall survival, OS).
• +Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir l'évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). La médiane de durée de la période de traitement était de 40,4 semaines pour les patients sous Everolimus Zentiva et de 19,6 semaines pour les patients sous placebo. Chez les patients du groupe placebo au moment de la progression, aucun cross-over vers l'évérolimus n'a eu lieu.
• +L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec l'évérolimus par rapport au placebo par une durée 2,8 fois plus importante de la PFS médiane (11,01 mois versus 3,91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC 95%: 0,35, 0,67; test du log-rank stratifié unilatéral, valeur p < 0,001) par évaluation indépendante (voir tableau 3).
• +Tableau 3: RADIANT-4 – Résultatsb pour la survie sans progression
• +Étude n = 302 Everolimus Zentiva n = 205 Placebo n = 97 Rapport de risque (IC 95% ) Valeur pa
• +Survie sans progression moyenne (mois, IC 95%)
• +Évaluation radiologique indépendante 11,01 (9,2 à 13,3) 3,91 (3,6 à 7,4) 0,48 (0,35 à 0,67) < 0,001
• +aValeur p unilatérale du Test log-rank stratifié
• +
• -a Einseitiger p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test
• -Die finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Patienten, die Everolimus oder Placebo erhielten (HR= 0.90 [95% CI: 0.66 to 1.24])
• -Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom
• -In RECORD-1 (CRAD001C2240), einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, deren Erkrankung trotz vorausgegangener Behandlung mit einem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor Tyrosinkinaseinhibitor (Sunitinib, Sorafenib oder beide) fortgeschritten war, mit Everolimus 10 mg/Tag oder Placebo behandelt, beide in Verbindung mit bester supportiver Behandlung. Als Vorbehandlung waren auch Bevacizumab und Interferon-α erlaubt. Die Patienten wurden gemäss dem prognostischen Score des Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (günstiges vs. intermediäres vs. hohes Risiko) und einer vorausgegangenen antitumoralen Therapie (1 vs. 2 vorausgegangene VEGFR-TKI) stratifiziert.
• -Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Ãœberleben dokumentiert gemäss RECIST-Kriterien («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») und bewertet durch verblindete, unabhängige zentrale Gutachter. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Sicherheit, objektive Tumoransprechrate, Gesamtüberleben, krankheitsbezogene Symptome und Lebensqualität. Nach einer radiologisch dokumentierten Progression konnten die Patienten durch den Prüfarzt entblindet werden: die in den Placeboarm randomisierten Patienten konnten dann offen mit Everolimus 10 mg/Tag behandelt werden. Nach der zweiten Interimanalyse empfahl das unabhängige Datenüberwachungskomitee die Studie vorzeitig zu beenden, da der primäre Endpunkt erreicht worden war.
• -Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhältnis 2:1 in den Everolimus- (n = 277) oder Placeboarm (n = 139) randomisiert. Die demographischen Daten waren gut ausgewogen (gepooltes medianes Alter [61 Jahre; Bereich 27-85], 77% männlich, 88% Kaukasier, Anzahl vorausgegangene VEGFR-TKI-Therapien [1 Behandlung: 74%, 2 Behandlungen: 26%]).
• -Everolimus war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts progressionsfreies Ãœberleben überlegen: Das Risiko einer Progression oder des Todes war statistisch signifikant um 67% vermindert (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Resultate des progressionsfreien Ãœberlebens
• -Population n Everolimus n = 277 Placebo n = 139 Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• - Medianes progressionsfreies Ãœberleben (Monate) (95% CI)
• -Primäranalyse
• -Alle (verblindeter unabhängiger zentraler Review) 416 4.9 (4.0 bis 5.5) 1.9 (1.8 bis 1.9) 0.33 (0.25 bis 0.43) <0.001a
• +L'analyse finale de la survie globale (OS) n'a pas montré de différence statistiquement significative entre les patients ayant reçu Everolimus Zentiva ou le placebo (HR = 0,90 [IC 95%: 0,66 à 1,24]).
• +Carcinome à cellules rénales avancé
• +Dans l'étude RECORD-1 (CRAD001C2240), une étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales métastatique, chez lesquels la maladie avait progressé malgré un traitement préalable par un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (sunitinib, sorafénib ou les deux), ont été traités par 10 mg/jour d'évérolimus ou par un placebo, administrés tous les deux en association avec un traitement symptomatique optimal. Un traitement préalable par le bévacizumab ou l'interféronα était également autorisé. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (risque faible vs intermédiaire vs élevé) et du traitement antitumoral antérieur (1 vs 2 VEGFR-TKI).
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, documentée selon les critères RECIST («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») et évaluée en aveugle par un expert centralisé indépendant. Les critères d'évaluation secondaires étaient la sécurité, le taux de réponse tumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Après documentation d'une progression radiologique, l'aveugle pouvait être levé par l'investigateur: les patients randomisés dans le groupe placebo ont pu alors recevoir 10 mg/jour d'évérolimus en ouvert. Après la deuxième analyse intermédiaire, le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter prématurément cette étude, car le critère principal d'évaluation avait été atteint.
• +Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras Everolimus Zentiva (n = 277) ou le bras placebo (n = 139). Les données démographiques étaient équilibrées (âge médian [61 ans; intervalle 27–85], 77% d'hommes, 88% de Caucasiens, nombre de traitements VEGFR-TKI préalables [1 traitement: 74%, 2 traitements: 26%]).
• +Everolimus Zentiva a été supérieur au placebo quant au critère principal d'évaluation, la survie sans progression: la réduction de 67% du risque de progression ou de décès a été statistiquement significative (voir tableau 4).
• +Tableau 4: Résultats de la survie sans progression
• +Population n Everolimus Zentiva n = 277 Placebo n = 139 Rapport de risque (IC 95%) Valeur p
• + Survie médiane sans progression (mois) (IC 95%)
• +Analyse principale
• +Tous les patients (analyse centrale indépendante en aveugle) 416 4,9 (de 4,0 à 5,5) 1,9 (de 1,8 à 1,9) 0,33 (de 0,25 à 0,43) < 0,001a
• -a Stratifizierter Log-Rank-Test
• -Die 6-Monats-Werte des progressionsfreien Ãœberlebens betrugen 36% für Everolimus im Vergleich zu 9% für Placebo.
• -Ein bestätigtes objektives Tumoransprechen wurde bei 5 Patienten (2%) unter Everolimus und bei keinem unter Placebo beobachtet. Der progressionsfreie Ãœberlebensvorteil spiegelt demnach in erster Linie die Population mit stabilisierter Erkrankung wider (entspricht 67% der Everolimus-Behandlungsgruppe).
• -Finale Resultate zum Gesamtüberleben brachten einen Trend zugunsten von Everolimus hervor; der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch nicht signifikant (hazard ratio 0.90; CI: 0.71-1.14; p=0.183). Der Wechsel vom Placeboarm zur offenen Behandlung mit Everolimus von Patienten nach Krankheitsprogression wurde bei 111 von 139 Patienten (79.9%) vorgenommen und könnte verhindert haben, dass ein behandlungsabhängiger Unterschied im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.
• -Andere Studien
• -Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Everolimus (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Everolimus (10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n = 2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n = 16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit dem für Everolimus bekannten Anwendungsgebiet der Onkologie, mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.
• -Pharmakokinetik
• +a test du log-rank stratifié
• +Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36% pour Everolimus Zentiva, contre 9% pour le placebo.
• +Une réponse tumorale objective confirmée a été observée chez 5 patients (2%) traités par Everolimus Zentiva et chez aucun patient sous placebo. Le bénéfice en termes de survie sans progression reflète ainsi en premier lieu la population présentant une stabilisation de la maladie (correspond à 67% du groupe traité par Everolimus Zentiva).
• +Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Everolimus Zentiva; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (rapport de risque 0,90; IC: 071–1,14; p = 0,183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Everolimus Zentiva chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79,9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.
• +Autres études
• +Les stomatites sont l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités par Everolimus Zentiva (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans le cadre d'une étude post-commercialisation à un bras menée sur des femmes ménopausées porteuses d'un cancer du sein avancé (n = 92), les patientes ont reçu, dès le début du traitement par Everolimus Zentiva (10 mg/jour) et exémestane (25 mg/jour), un traitement topique avec des bains de bouche de dexaméthasone (0,5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool, dans le but de réduire l'incidence et la sévérité des stomatites (quatre fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 à 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patientes analysables), ce qui est inférieur aux valeurs historiquement rapportées. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude concordait avec le domaine d'utilisation connu pour l'évérolimus en oncologie, à l'exception d'une fréquence légèrement augmentée des candidoses orales, rapportées chez 2,2% (n = 2/92) des patientes.
• +Pharmacocinétique
• -Nach Gabe von Everolimus Tabletten sind Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren unter Nüchtern-Bedingungen oder nach einem leichten fettfreien Imbiss 1 bis 2 Stunden nach oraler Verabreichung von 5 bis 70 mg Everolimus erreicht. Cmax ist proportional zur Dosis bei Tagesdosen zwischen 5 und 10 mg. Bei Einzeldosen von 20 mg und mehr ist Cmax geringer als bei Dosisproportionalität zu erwarten wäre. Die AUC zeigt jedoch Dosisproportionalität über den gesamten Dosisbereich von 5 bis 70 mg.
• -Beeinflussung durch Nahrung: Bei gesunden Probanden verminderten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC) von Everolimus 10 mg Tabletten um 22% und die Spitzenblutkonzentration Cmax um 54%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32% und Cmax um 42%. Die Nahrung hatte jedoch keinen ersichtlichen Einfluss auf das Konzentrations-Zeit-Profil in der Postabsorptionsphase.
• +Après administration de comprimés d'Everolimus Zentiva à des patients atteints de tumeurs solides avancées, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg d'évérolimus, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'ASC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
• +Influence de l'alimentation: chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) de comprimés à 10 mg d'Everolimus Zentiva de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%. L'alimentation n'a cependant eu aucune action manifeste sur la courbe concentration-temps dans la phase post-absorption.
• -Das Blut-Plasmaverhältnis von Everolimus ist im Bereich von 5 bis 5'000 ng/ml konzentrationsabhängig und beträgt 17% bis 73%. Die Menge Everolimus im Plasma ist ungefähr 20% bei Blutkonzentrationen, die bei Krebspatienten unter Everolimus 10 mg/Tag beobachtet wurden. Die Plasmaproteinbindung liegt bei Gesunden und Patienten mit leichten Leberschädigungen bei ungefähr 74%.
• -Metabolismus
• -Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung ist es die wichtigste zirkulierende Komponente im humanen Blut. Sechs Hauptmetaboliten von Everolimus wurden im Blut erkannt, nämlich drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische, ring-geöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholinkonjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch in Tierspezies in Toxizitätsstudien gefunden und zeigten ungefähr 100 mal weniger Aktivität als Everolimus selbst. Deshalb wird davon ausgegangen, dass überwiegend die Muttersubstanz zur pharmakologischen Aktivität von Everolimus beiträgt.
• -Elimination
• -Es wurden keine spezifischen Eliminationsstudien bei Krebspatienten durchgeführt, jedoch sind Daten von Transplantationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wurden 80% der Radioaktivität in den Faeces gefunden, während 5% mit dem Urin ausgeschieden wurden. Die Muttersubstanz konnte weder im Urin noch in den Faeces nachgewiesen werden.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Nach Verabreichung von Everolimus Tabletten an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State AUC0-Ï„ dosisproportional im Bereich von 5 bis 10 mg bei täglicher Dosierung. Der Steady-State wurde innerhalb von zwei Wochen erreicht. Cmax ist dosisproportional zwischen 5 und 10 mg/Tag tmax wird 1-2 Stunden nach Gabe erreicht. Es gab bei täglicher Dosierung im Steady-State eine signifikante Wechselbeziehung zwischen AUC0-Ï„ und der Talspiegel vor der Gabe. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt ungefähr 30 Stunden.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Everolimus wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis von Everolimus Tabletten an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde.
• -In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Patienten bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/Min.) auf die orale Clearance (CL/F) von Everolimus gefunden. Die Pharmakokinetik von Everolimus war durch Nierenschädigungen nach der Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11-107 ml/Min.) nicht beeinflusst.
• -Ältere Patienten
• -In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung von Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Everolimus-Clearance (CL/F: Bereich 4.5-54.7 Liter/Stunde) gefunden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Everolimus bei pädiatrischen Krebspatienten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Ethnizität
• -Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion vergleichbar.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die orale Clearance (CL/F) bei schwarzen Transplantationspatienten im Durchschnitt um 20% höher.
• -Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen
• -Es gab eine mässige Wechselwirkung zwischen der Abnahme der Phosphorylierung von 4E-BP1 (P4E-BP1) im Tumorgewebe und der durchschnittlichen Cmin von Everolimus im Steady-State im Blut nach täglicher Verabreichung von 5 oder 10 mg Everolimus. Weitere Daten legen nahe, dass die Hemmung der Phosphorylierung der S6-Kinase auf die Hemmung von mTOR durch Everolimus sehr empfindlich reagiert. Die Hemmung der Phosphorylierung von eIF-4G war nach der täglichen 10 mg-Dosis bei allen Cmin-Werten vollständig.
• -Präklinische Daten
• -Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lungen (erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen) bei Ratten und Mäusen; und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Geringe Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im Tubulusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Es gab keinen Hinweis für Nierentoxizität bei Affen und Minipigs.
• -Everolimus schien spontan Hintergrundkrankheiten (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herz bei Affen, Kokzidiosenbefall im Gastrointestinaltrakt bei Minipigs, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) zu verschlechtern. Diese Ereignisse wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionsspiegeln im Bereich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit der Ausnahme der Ereignisse bei Ratten, welche wegen einer hohen Gewebsverteilung unterhalb der therapeutischen Exposition auftraten.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse und Ratten bis zu zwei Jahren zeigte kein onkogenes Potential bis zu den höchsten Dosen, was 3.9- beziehungsweise 0.2-mal der geschätzten klinischen Exposition entsprach.
• -Mutagenität
• -Genotoxizitätsstudien zeigten keine Hinweise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg (52 ng.h/ml bzw. 414 ng.h/ml verglichen mit 560 ng.h/ml menschliche Exposition unter 10 mg/Tag) vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität. Bei weiblichen Ratten führten orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Plasmaexposition von lediglich 4% der AUC0-24h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhielten) zu vermehrten Prä-Implantationsverlusten, was eine verminderte weibliche Fertilität durch das Arzneimittel vermuten lässt.
• -Everolimus konnte die Plazenta durchdringen und war für die Frucht toxisch. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition Embryo-/Fetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetus manifestierte. Die Inzidenz von Veränderungen des Skeletts und Missbildungen (z.B. Sternumspalte) war bei 0.3 und 0.9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration dans l'intervalle allant de 5 à 5000 ng/ml et est de 17% à 73%. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma correspond à environ 20% des concentrations sanguines observées chez les patients cancéreux traités par 10 mg/jour d'Everolimus Zentiva. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère.
• +Métabolisme
• +L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang, trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, on admet que c'est surtout la substance mère qui est responsable de l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus.
• +Élimination
• +Aucune étude d'élimination spécifique n'a été réalisée chez des patients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80% de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5% ont été excrétés dans les urines. La substance mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Après administration de comprimés d'Everolimus Zentiva à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'ASC0Ï„ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le tmax est atteint 1–2 heures après l'administration. À l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'ASC0–τ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'Everolimus Zentiva ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique de comprimés d'Everolimus Zentiva par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.
• +Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients atteints d'un cancer avancé, la clairance de la créatinine (25–178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. La pharmacocinétique de l'évérolimus n'a pas été influencée par une atteinte rénale après la transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 et 107 ml/min).
• +Patients âgés
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale de l'évérolimus (Cl/F: intervalle 4,5–54,7 litres/heure).
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation d'Everolimus Zentiva n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Groupes ethniques
• +La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable.
• +Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (Cl/F) est en moyenne 20% plus élevée chez les patients transplantés de race noire.
• +Relation entre exposition et réponse
• +Il y a eu une interaction modérée entre la diminution de la phosphorylation de 4E-BP1 (P4E-BP1) dans le tissu tumoral et la Cmin moyenne de l'évérolimus à l'état d'équilibre dans le sang après une administration quotidienne de 5 mg ou de 10 mg d'évérolimus. D'autres données suggèrent que l'inhibition de la phosphorylation de la S6 kinase est très sensible à l'inhibition de mTOR par l'évérolimus. L'inhibition de la phosphorylation d'eIF-4 G a été complète après une dose quotidienne de 10 mg pour toutes les valeurs de la Cmin.
• +Données précliniques
• +Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence des tubes séminifères, diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces; les poumons (augmentation du nombre de macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris; et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) seulement chez le rat. Des modifications rénales mineures ont été retrouvées chez le rat (dépôts accrus de lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, liés à l'âge, augmentation de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.
• +L'évérolimus a semblé aggraver spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infections du plasma et du cÅ“ur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces événements ont été généralement observés à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des événements constatés chez le rat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l'exposition thérapeutique en raison d'une distribution tissulaire élevée.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.
• +Mutagénicité
• +Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour) et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates, des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'ASC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
• +L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fÅ“tus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fÅ“totoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fÅ“tal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C dans son carton pour protéger le récipient de la lumière et de l’humidité et tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tabletten zu 2.5 mg: Packung zu 30 Tabletten. (A)
• -Tabletten zu 5 mg: Packung zu 30 Tabletten. (A)
• -Tabletten zu 10 mg: Packung zu 30 Tabletten. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Everolimus Zentiva 2,5 mg: emballage à 30 comprimés. (A)
• +Everolimus Zentiva 5 mg: emballage à 30 comprimés. (A)
• +Everolimus Zentiva 10 mg: emballage à 30 comprimés. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2023