• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Vericiguat.
• -Hilfsstoffe
• -Verquvo 2.5 mg Filmtabletten enthalten: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat (61.2 mg), Magnesiumstearat, Natriumdodecylsulfat, Überzug: Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E171). Natriumgehalt pro Filmtablette: 0.80 mg.
• -Verquvo 5 mg Filmtabletten enthalten: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat (58.5 mg), Magnesiumstearat, Natriumdodecylsulfat, Überzug: Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxid rot (E172). Natriumgehalt pro Filmtablette: 0.81 mg.
• -Verquvo 10 mg Filmtabletten enthalten: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat (117.0 mg), Magnesiumstearat, Natriumdodecylsulfat, Überzug: Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172). Natriumgehalt pro Filmtablette: 1.65 mg.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Vériciguat.
• +Excipients
• +Verquvo 2,5 mg, comprimés pelliculés contient: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté (61,2 mg), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, enrobage: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171). Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0,80 mg.
• +Verquvo 5 mg, comprimés pelliculés contient: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté (58,5 mg), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, enrobage: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172). Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0,81 mg.
• +Verquvo 10 mg, comprimés pelliculés contient: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté (117,0 mg), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, enrobage: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172). Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 1,65 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Verquvo wird angewendet zur Behandlung von symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz bei
• -erwachsenen Patienten mit reduzierter Auswurffraktion, die nach einer kürzlich aufgetretenen
• -Dekompensation, welche eine i.v.-Therapie erforderte, stabilisiert wurden.
• -Verquvo wird in Kombination mit anderen Therapien für Herzinsuffizienz angewendet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Vor Initiierung der Behandlung mit Verquvo muss eine ausreichende Stabilisierung nach kürzlich aufgetretener Dekompensation sichergestellt werden, insbesondere bei Patienten mit stark erhöhten NT-proBNP-Spiegeln. Die klinische Stabilisierung schliesst die Behandlung der Volumenüberladung mittels intensivierter (intravenöser) Diuretika-Therapie und die Optimierung der Behandlung mit anderen Standardtherapeutika für Herzinsuffizienz ein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Verquvo beträgt 2.5 mg einmal täglich und ist zusammen mit Nahrung einzunehmen. Die Dosis von Verquvo wird je nach Verträglichkeit etwa alle 2 Wochen verdoppelt, um die angestrebte Erhaltungsdosis von 10 mg einmal täglich zu erreichen.
• -Für Patienten, die keine ganzen Tabletten schlucken können, kann Verquvo zerstossen und unmittelbar vor der Einnahme mit Wasser (ohne Kohlensäure) gemischt werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wird eine Einnahme versäumt, sollte sie am selben Tag nachgeholt werden, sobald sich der Patient daran erinnert. Die Patienten dürfen nicht zwei Dosen von Verquvo am selben Tag einnehmen.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Verquvo erforderlich. Die Anwendung von Verquvo bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht und wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ≥15 ml/min/1.73 m2 (ohne Dialyse) ist keine Dosisanpassung von Verquvo erforderlich. Die Anwendung von Verquvo bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min/1.73 m2 zu Behandlungsbeginn oder unter Dialyse wurde nicht untersucht und wird daher für diese Patientengruppen nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Verquvo erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Insgesamt wurden zwischen Patienten ab 65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten keine Unterschiede bei der Sicherheit und Wirksamkeit von Vericiguat beobachtet. Eine erhöhte Empfindlichkeit von manchen älteren Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verquvo wurde für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -·Verquvo ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC) wie Riociguat erhalten, kontraindiziert (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Hilfsstoffe (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Verquvo ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Phosphodiesterase 5 –Inhibitor (z.B. Sildenafil) behandelt werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten mit stark erhöhten NT-proBNP
• -Vordefinierte Subgruppenanalysen und post-hoc-Analysen der VICTORIA-Studie lassen darauf schliessen, dass sich die kardiovaskuläre Mortalit��t und das Risiko einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz bei Patienten mit sehr hohen NT-proBNP Spiegeln durch die Behandlung mit Verquvo erhöhen (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Zusätzliche post-hoc-Analysen weisen auf eine ungenügende Stabilisierung dieser Patienten nach vorangegangener Dekompensation hin. Vor Aufnahme einer Behandlung mit Verquvo muss daher die ausreichende Stabilisierung der betreffenden Patienten sichergestellt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Symptomatische Hypotonie
• -Unter der Behandlung mit Verquvo kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. In der klinischen Studie VICTORIA traten unerwünschte Ereignisse, die vom Prüfer als Ereignisse symptomatischer Hypotonie festgestellt wurden, bei 9.1% der Patienten unter Verquvo und 7.9% der Patienten unter Placebo auf, die bei 1.2% der Patienten unter Verquvo und 1.5% der Patienten unter Placebo als schwerwiegend angesehen wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Anwendung von Verquvo bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck unter 100 mmHg oder symptomatischer Hypotonie zu Behandlungsbeginn wurde nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit Hypovol��mie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion, Ruhe-Hypotonie, autonomer Dysfunktion, anamnestisch bekannter Hypotonie oder unter gleichzeitiger Behandlung mit Antihypertensiva oder organischen Nitraten muss das Potential für symptomatische Hypotonie berücksichtigt werden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Bei Auftreten einer symptomatischen Hypotonie ist eine Dosisanpassung von Diuretika und die Behandlung anderer Ursachen der Hypotonie (z.B. Hypovol��mie) zu erwägen. Falls die symptomatische Hypotonie trotz dieser Massnahmen bestehen bleibt, ist eine vorübergehende Reduktion der Dosis oder ein Aussetzen von Verquvo in Betracht zu ziehen.
• -Hilfsstoffe
• -Verquvo enthält je nach Dosisstärke 55.59 – 111.15 mg Laktose (als Laktosemonohydrat). Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose Malabsorption sollten Verquvo nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Vericiguat
• -Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida)
• -Vericiguat ist bei neutralem pH-Wert weniger löslich als bei saurem pH-Wert. Bei vorausgegangener und gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen erhöhen, wie z.B. Protonenpumpeninhibitoren oder Antazida, verringert sich die Vericiguat-Exposition (AUC) nach Einnahme unter Nüchternbedingungen um etwa 30%. Eine gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen erhöhen, hatte hingegen keine Auswirkungen auf die Vericiguat-Exposition bei Patienten mit Herzinsuffizienz, wenn Vericiguat wie angewiesen mit Nahrung eingenommen wurde. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Vericiguat ist ein Substrat von UGT1A9 und UGT1A1 und der Transporter P-Glycoprotein (Pgp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP).
• -Es wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Vericiguat-Exposition beobachtet, wenn Vericiguat zusammen mit Ketoconazol (Multiweg-CYP- und Transporterinhibitor), Mefenaminsäure (UGT1A9-Inhibitor), Rifampicin (Multiweg-UGT, CYP und Transporterinduktor), Digoxin, Warfarin, Aspirin, Sildenafil oder der Kombination Sacubitril/Valsartan verabreicht wurde.
• -Es wird keine klinisch relevante Wirkung auf die Vericiguat-Exposition erwartet, wenn Vericiguat zusammen mit Atazanavir (UGT1A1-Inhibitor) verabreicht wird.
• -Basierend auf in vitro Daten ist Vericiguat kein Substrat der organischen Kationentransporter (OCT1) oder organischen Anionen-transportierenden Polypeptide (OATP1B1 und OATP1B3).
• -Einfluss von Vericiguat auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vericiguat und sein N-Glucuronid bei klinisch relevanten Konzentrationen weder Inhibitoren der wichtigsten CYP-Isoformen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) oder UGT-Isoformen (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 und 2B7) noch Induktoren von CYP1A2, 2B6 und 3A4 sind.
• -In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vericiguat und sein N-Glucuronid bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibitoren von Arzneimitteltransportern einschliesslich Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2K.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Vericiguat mit Midazolam (CYP3A-Substrat) oder Digoxin (P gp-Substrat) zeigte in In-vivo-Studien keine klinisch relevante Wirkung auf die Exposition von Midazolam, bzw. Digoxin.
• -Zusammen deuten diese Daten darauf hin, dass bei Verabreichung von Vericiguat keine Beeinflussung der Pharmakokinetik gleichzeitig gegebener Arzneimittel, welche Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind, zu erwarten ist.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
• -Andere Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase
• -Verquvo ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC) wie Riociguat erhalten, kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -PDE-5-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Verquvo und Phosphodiesterase-5 (PDE-5) - Inhibitoren wie Sildenafil wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht untersucht und ist aufgrund des potenziell erhöhten Risikos für symptomatische Hypotonie kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Zugabe einer Einzeldosis Sildenafil (25, 50 oder 100 mg) zu mehreren Dosen Vericiguat (10 mg) einmal täglich bei gesunden Probanden war mit einer zusätzlichen Senkung des Blutdrucks im Sitzen ≤5,4 mmHg (systolischer/diastolischer Blutdruck, mittlerer arterieller Druck) im Vergleich zur Verabreichung von Vericiguat allein verbunden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung war nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) der beiden Arzneimittel verbunden.
• -Weitere Interaktionen
• -Acetylsalicylsäure
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis von Vericiguat 15 mg führte bei gesunden Probanden nicht zu einer Veränderung der Wirkung von 500 mg Acetylsalicylsäure auf die Blutungszeit oder die Thrombozytenaggregation. Blutungszeit und Thrombozytenaggregation blieben unter 15 mg Vericiguat allein unverändert.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Acetylsalicylsäure war nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) von Vericiguat verbunden.
• -Warfarin
• -Die Verabreichung mehrerer Dosen von Vericiguat 10 mg einmal täglich führte bei gesunden Probanden nicht zu einer Veränderung der Wirkung einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin auf die Prothrombinzeit und die Aktivit��t der Faktoren II, VII und X.
• -Die gleichzeitige Verabreichung war nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) der beiden Arzneimittel verbunden.
• -Kombination Sacubitril/Valsartan
• -Die zusätzliche Gabe mehrerer Dosen von Vericiguat 2.5 mg zu mehreren Dosen von Sacubitril/Valsartan 97/103 mg hatte bei gesunden Probanden im Vergleich zur alleinigen Gabe von Sacubitril/Valsartan keine zusätzliche Wirkung auf den im Sitzen gemessenen Blutdruck (BD).
• -Die gleichzeitige Verabreichung war nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) der beiden Arzneimittel verbunden.
• -Organische Nitrate
• -Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer auf 10 mg einmal täglich erhöhten Dosen von Vericiguat führte bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nicht zu einer signifikanten Änderung der Wirkung von kurz- und langwirksamen Nitraten (Nitroglycerinspray und Isosorbid-Mononitrat [ISMN] 60 mg mit veränderter Wirkstofffreisetzung) auf den im Sitzen gemessenen BD. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde die gleichzeitige Anwendung von kurzwirksamen Nitraten gut vertragen. Zur gleichzeitigen Anwendung von Vericiguat und langwirksamen Nitraten bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nur begrenzte Erfahrungen vor (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Verquvo bei Schwangeren vor.
• -Eine Studie an trächtigen Ratten zeigte, dass Vericiguat über die Plazenta auf den Föten übergeht. Tierexperimentelle Studien haben beim Vorliegen maternaler Toxizität eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Verquvo sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Zum Übergang von Vericiguat in die Muttermilch und zur Wirkung auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion liegen keine Daten vor. Vericiguat wurde in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Verquvo verzichtet werden soll oder ob die Behandlung mit Verquvo zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Vericiguat auf die humane Fruchtbarkeit vor. In einer Fertilit��tsstudie mit männlichen und weiblichen Ratten zeigte Vericiguat keine Beeinträchtigung der Fertilit��t und frühen Embryonalentwicklung (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Das Auftreten von symptomatischer Hypotonie wurde berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Verquvo bei Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz und LVEF ≤45% wurde in der pivotalen Phase-3-Studie VICTORIA evaluiert, bei der Patienten, die mit Verquvo (bis zu 10 mg einmal täglich; n=2519) oder Placebo (n=2515) behandelt wurden. (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die mittlere Dauer der Verquvo-Exposition betrug 1 Jahr und die maximale Dauer betrug 2.6 Jahre.
• -Zu einem Absetzen der Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der Doppelblindphase der Studie VICTORIA kam es bei 167 Patienten unter Verquvo (6.6 %) und bei 158 Patienten unter Placebo (6.3%).
• -Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung unter Behandlung mit Vericiguat war Hypotonie (16,4%). Im Verlauf der VICTORIA-Studie war die mittlere Senkung des systolischen Blutdrucks bei Patienten, die Vericiguat erhielten, im Vergleich zu Placebo um etwa 1 bis 2 mmHg höher. In VICTORIA wurde bei 16,4% der mit Vericiguat behandelten Patienten eine Hypotonie berichtet, verglichen mit 14,9% der mit Placebo behandelten Patienten. Eine symptomatische Hypotonie wurde bei 9,1% der mit Vericiguat behandelten und 7,9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet und bei 1,2% der mit Vericiguat behandelten Patienten und 1,5% der mit Placebo behandelten Patienten als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis angesehen.
• -Die Gesamtinzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) von Verquvo war mit derjenigen von Placebo vergleichbar. Die einzelnen UAWs von Verquvo und Placebo in den verschiedenen Systemorganklassen unterschieden sich nicht signifikant.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt: diese unerwünschten Wirkungen wurden in anderen klinischen Studien als der oben genannten beobachtet, oder sie stammen aus der Postmarketing-Überwachung. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• -In Tabelle 1 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgelistet, die in VICTORIA bei Patienten unter Verquvo und häufiger als unter Placebo aufgetreten sind.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in VICTORIA bei Patienten unter Verquvo und häufiger als unter Placebo aufgetreten sind, nach Systemorganklasse (SOC)
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkung Verquvo N=2519 n (%) Placebo N=2515 n (%)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -An��mie* 243 (9.6) 185 (7.4)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Übelkeit 96 (3.8) 67 (2.7)
• -Dyspepsie 67 (2.7) 27 (1.1)
• -Erbrechen 56 (2.2) 45 (1.8)
• -Gastroösophageale Refluxkrankheit 44 (1.7) 17 (0.7)
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Schwindelgefühl 169 (6.7) 150 (6.0)
• -Kopfschmerzen 86 (3.4) 61 (2.4)
• -Gefässerkrankungen
• -Hypotonie† 412 (16.4) 375 (14.9)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Verquvo est utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique chez les patients adultes à fraction d'éjection réduite qui ont été stabilisés après une décompensation récente ayant nécessité un traitement IV.
• +Verquvo est utilisé en association avec d'autres traitements de l'insuffisance cardiaque (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Avant l'instauration du traitement par Verquvo, il importe de s'assurer d'une stabilisation suffisante après une décompensation récente, en particulier chez les patients présentant des taux de NT-proBNP très élevés. La stabilisation clinique comprend le traitement de la surcharge volémique par des diurétiques à effet intensifié (en intraveineuse) et l'optimisation de l'approche thérapeutique avec l'utilisation d'autres traitements standard de l'insuffisance cardiaque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La dose initiale recommandée de Verquvo est de 2,5 mg une fois par jour, à prendre avec de la nourriture. La dose de Verquvo est doublée environ toutes les 2 semaines, en fonction de la tolérance, afin d'atteindre la dose d'entretien cible de 10 mg une fois par jour.
• +Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés entiers, Verquvo peut être écrasé et mélangé à de l'eau (non gazeuse) immédiatement avant la prise (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Prise retardée
• +En cas d'omission d'une dose, celle-ci doit être prise le jour même, dès que le patient s'en souvient. Toutefois, les patients ne doivent pas prendre deux doses de Verquvo le même jour.
• +Populations particulières de patients
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers ou modérés, un ajustement de la posologie de Verquvo n'est pas nécessaire. L'utilisation de Verquvo chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée dans ce groupe de patients (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Un ajustement de la posologie de Verquvo n'est pas nécessaire chez les patients présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥15 ml/min/1,73 m2 (sans dialyse). L'utilisation de Verquvo chez les patients présentant un DFGe < 15 ml/min/1,73 m2 au début du traitement ou qui sont sous dialyse n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée dans ce groupe de patients (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Un ajustement de la posologie de Verquvo n'est pas nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Globalement, aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité du vériciguat n'a été observée entre des patients âgés de 65 ans et plus et des patients plus jeunes. Une sensibilité accrue de certaines personnes âgées ne peut cependant pas être exclue.
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la sécurité de Verquvo chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +·Verquvo est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent en concomitance d'autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (GCs) tels que le riociguat (voir rubrique «Interactions»).
• +·Hypersensibilité à l'un des excipients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Verquvo est contre-indiqué chez les patients qui sont traités en concomitance par un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 tel que le sildénafil (voir rubrique «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Patients présentant des taux de NT-proBNP très élevés
• +Des analyses en sous-groupes prédéfinies et des analyses post-hoc de l'étude VICTORIA permettent de conclure que le traitement par Verquvo accroît la mortalit�� cardiovasculaire et le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients présentant des taux de NT-proBNP très élevés (voir rubrique «Efficacité clinique»). Des analyses post-hoc supplémentaires suggèrent une stabilisation insuffisante de ces patients après décompensation antérieure. Avant l'instauration du traitement par Verquvo, il importe donc de veiller à une stabilisation suffisante des patients concernés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hypotension symptomatique
• +Une hypotension symptomatique peut survenir sous traitement par Verquvo. Dans le cadre de l'étude clinique VICTORIA, des événements indésirables évalués par l'investigateur comme des événements d'hypotension symptomatique ont été rapportés chez 9,1% des patients traités par Verquvo et 7,9% des patients traités par placebo et considérés comme graves chez 1,2% des patients traités par Verquvo et 1,5% des patients traités par placebo (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +L'utilisation de Verquvo chez des patients présentant une pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg ou une hypotension symptomatique au début du traitement n'a pas été étudiée.
• +Chez les patients présentant une hypovol��mie, une obstruction de la voie d'éjection ventriculaire gauche sévère, une hypotension au repos, une dysfonction autonomique ou des antécédents connus d'hypotension ou sous traitement concomitant par des antihypertenseurs ou des nitrates organiques, le risque d'hypotension symptomatique doit être pris en compte (voir rubrique «Interactions»). En cas de survenue d'une hypotension symptomatique, un ajustement de la posologie des diurétiques et le traitement d'autres causes de l'hypotension (p.ex. hypovol��mie) sont à envisager. Si l'hypotension symptomatique persiste malgré ces mesures, une réduction temporaire de la dose ou un arrêt du traitement par Verquvo sont à prendre en considération.
• +Excipients
• +Verquvo contient selon le dosage 55,59 à 111,15 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas utiliser Verquvo.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du vériciguat
• +Médicaments qui augmentent le pH gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides)
• +Le vériciguat est moins soluble en présence d'un pH neutre qu'en présence d'un pH acide. En cas de traitement antérieur et concomitant par des médicaments qui augmentent le pH de l'estomac, tels que les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antiacides, l'exposition au vériciguat (ASC) diminue d'environ 30% après la prise à jeun. En revanche, un traitement concomitant par des médicaments qui augmentent le pH gastrique n'a aucun effet sur l'exposition au vériciguat chez les patients insuffisants cardiaques lorsque le vériciguat a été pris avec de la nourriture conformément aux instructions. (Voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».)
• +Le vériciguat est un substrat de l'UGT1A9 et de l'UGT1A1 et des transporteurs pglycoprotéine (Pgp) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
• +Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au vériciguat n'a été observé lorsque le vériciguat a été administré en association avec le kétoconazole (inhibiteur de multiples voies de CYP et des transporteurs), l'acide méfénamique (inhibiteur de l'UGT1A9), la rifampicine (inducteur de multiples voies d'UGT, des CYP et des transporteurs), la digoxine, la warfarine, l'aspirine, le sildénafil ou l'association sacubitril/valsartan.
• +Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au vériciguat n'est attendu lorsque le vériciguat est administré en association avec l'atazanavir (inhibiteur de l'UGT1A1).
• +D'après des données in vitro, le vériciguat n'est pas un substrat du transporteur de cations organiques (OCT1) ou des polypeptides de transport des anions organiques (OATP1B1 et OATP1B3).
• +Influence du vériciguat sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Des études in vitro suggèrent que le vériciguat et son métabolite, le N-glucuronide, ne sont pas des inhibiteurs des principales isoformes du CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) ou isoformes de l'UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 et 2B7), ni des inducteurs du CYP1A2 et des CYP 2B6 et 3A4 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Des études in vitro suggèrent que le vériciguat et son métabolite, le Nglucuronide, ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments, notamment Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2, à des concentrations cliniquement significatives.
• +Lors des études in vivo, l'administration concomitante de vériciguat et de midazolam (substrat du CYP3A) ou de digoxine (substrat de la P-gp) n'a mis en évidence aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au midazolam ou à la digoxine.
• +Ces données combinées indiquent que lors de l'administration de vériciguat, aucune influence de la pharmacocinétique des médicaments concomitants qui sont des substrats ou des transporteurs de ces enzymes n'est attendue.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Utilisation concomitante contre-indiquée
• +Autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble
• +Verquvo est contre-indiqué chez les patients qui reçoivent en concomitance d'autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (GCs) tels que le riociguat (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs de la PDE-5
• +L'utilisation concomitante de Verquvo et d'inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) tels que le sildénafil n'a pas été étudiée chez des patients insuffisants cardiaques et est contre-indiquée en raison du risque potentiellement accru d'hypotension symptomatique (voir «Contre-indications»).
• +Chez des sujets sains, l'ajout d'une dose unique de sildénafil (25, 50 ou 100 mg) à des doses multiples de vériciguat (10 mg) une fois par jour a été associé à une réduction supplémentaire de la pression artérielle en position assise ≤5,4 mmHg (pression artérielle systolique/diastolique, pression artérielle moyenne) en comparaison avec l'administration du vériciguat seul.
• +L'administration concomitante n'a pas été associée à un effet cliniquement significatif sur l'exposition (ASC et Cmax) aux deux médicaments.
• +Autres interactions
• +Acide acétylsalicylique
• +L'administration d'une dose unique de 15 mg de vériciguat chez des sujets sains n'a pas modifié l'effet de l'administration de 500 mg d'acide acétylsalicylique sur le temps de saignement ou l'agrégation plaquettaire. Le temps de saignement et l'agrégation plaquettaire sont restés inchangés après administration de 15 mg de vériciguat seul.
• +L'administration concomitante d'acide acétylsalicylique n'a pas été associée à un effet cliniquement significatif sur l'exposition (ASC et Cmax) au vériciguat.
• +Warfarine
• +L'administration de doses multiples de 10 mg de vériciguat une fois par jour chez des sujets sains n'a pas modifié l'effet de l'administration d'une dose unique de 25 mg de warfarine sur le temps de prothrombine et sur l'activit�� des facteurs II, VII et X.
• +L'administration concomitante n'a pas été associée à un effet cliniquement significatif sur l'exposition (ASC et Cmax) aux deux médicaments.
• +Association sacubitril/valsartan
• +L'administration de doses multiples de vériciguat (2,5 mg) en association à des doses multiples de sacubitril/valsartan 97/103 mg chez des sujets sains n'a pas eu d'effet majoré sur la pression artérielle (PA) mesurée en position assise en comparaison avec l'administration de sacubitril/valsartan seuls.
• +L'administration concomitante n'a pas été associée à un effet cliniquement significatif sur l'exposition (ASC et Cmax) aux deux médicaments.
• +Nitrates organiques
• +L'administration concomitante de doses multiples de vériciguat augmentées à 10 mg une fois par jour n'a pas modifié de manière significative l'effet des nitrates à courte et longue durée d'action (nitroglycérine en pulvérisateur et mononitrate d'isosorbide [MNIS] 60 mg à libération modifiée) sur la PA mesurée en position assise chez les patients atteints d'une coronaropathie. L'utilisation concomitante de nitrates à courte durée d'action a été bien tolérée chez les patients insuffisants cardiaques. L'expérience est limitée concernant l'utilisation concomitante du vériciguat et de nitrates à longue durée d'action chez les patients insuffisants cardiaques (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Verquvo chez la femme enceinte.
• +Une étude réalisée sur des rates gravides a montré que le vériciguat traverse la barrière placentaire et atteint le fœtus. Des études expérimentales animales ont révélé une toxicité pour la reproduction en présence d'une toxicité maternelle (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Verquvo ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +Aucune donnée n'est disponible concernant le passage du vériciguat dans le lait maternel et l'effet sur l'enfant allaité ou la production de lait. Le vériciguat a été détecté dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique «Données précliniques»). Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Verquvo, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilit��
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du vériciguat sur la fertilité humaine. Dans une étude de fertilit�� menée chez des rats mâles et femelles, le vériciguat n'a entraîné aucune altération de la fertilit�� et du développement embryonnaire précoce (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +La survenue d'une hypotension symptomatique a été rapportée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Elle pourrait avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La sécurité de Verquvo chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à FEVG ≤45% a été évaluée dans le cadre de l'étude pivot de phase III VICTORIA chez des patients traités par Verquvo (jusqu'à 10 mg une fois par jour, n = 2519) ou placebo (n = 2515). (Voir rubrique «Propriétés/Effets».)
• +La durée moyenne d'exposition à Verquvo a été de 1 an et la durée maximale de 2,6 ans.
• +Pendant la phase en double aveugle de l'étude VICTORIA, le traitement a été arrêté en raison d'un effet indésirable chez 167 patients sous Verquvo (6,6%) et chez 158 patients sous placebo (6,3%).
• +L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté sous traitement par le vériciguat a été l'hypotension (16,4%). Au cours de l'étude VICTORIA, la baisse moyenne de la pression artérielle systolique a été supérieure d'environ 1 à 2 mmHg chez les patients ayant reçu le vériciguat par rapport à ceux ayant reçu le placebo. Dans l'étude VICTORIA, une hypotension a été rapportée chez 16,4% des patients traités par le vériciguat versus 14,9% des patients ayant reçu le placebo. Une hypotension symptomatique a été rapportée chez 9,1% des patients traités par le vériciguat versus 7,9% des patients ayant reçu le placebo. Elle a été considérée comme un événement indésirable grave chez 1,2% des patients traités par vériciguat versus 1,5% des patients ayant reçu le placebo.
• +L'incidence globale des effets indésirables (EI) liés à Verquvo a été comparable à celle observée sous placebo. Les EI spécifiques rapportés sous Verquvo et sous placebo dans les différentes classes de systèmes d'organes ne présentaient pas de différences significatives.
• +Les effets indésirables liés au médicament sont rangés par classe de systèmes d'organes et par fréquence (par ordre décroissant de fréquence) selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue: ces effets indésirables ont été observés dans le cadre d'autres études cliniques que celle susmentionnée ou ils proviennent des données de surveillance post-marketing. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant de sévérité.
• +Le Tableau 1 répertorie les effets indésirables survenus chez les patients sous Verquvo et à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo dans le cadre de l'étude VICTORIA.
• +Tableau 1: Effets indésirables survenus chez les patients sous Verquvo et à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo dans le cadre de l'étude VICTORIA, par classe de systèmes d'organes (SOC)
• +Effet indésirable Verquvo N = 2519 n (%) Placebo N = 2515 n (%)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +An��mie* 243 (9,6) 185 (7,4)
• +Affections gastro-intestinales
• +Nausées 96 (3,8) 67 (2,7)
• +Dyspepsie 67 (2,7) 27 (1,1)
• +Vomissements 56 (2,2) 45 (1,8)
• +Reflux gastro-œsophagien 44 (1,7) 17 (0,7)
• +Affections du système nerveux
• +Sensation vertigineuse 169 (6,7) 150 (6,0)
• +Céphalées 86 (3,4) 61 (2,4)
• +Affections vasculaires
• +Hypotension† 412 (16,4) 375 (14,9)
• -* Beinhaltet: Anämie, makrozytäre Anämie, Anämie bei chronischer Krankheit, autoimmunhämolytische Anämie, Anämie durch Blutverlust, hämolytische Anämie, hypochrome Anämie, Eisenmangelanämie, mikrozytäre Anämie, nephrogene Anämie, normochrome Anämie, normochrome normozytäre Anämie, normozytäre Anämie, Panzytopenie, perniziöse Anämie, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt und Erythrozytenzahl erniedrigt
• -† Beinhaltet: Blutdruck erniedrigt, diastolischer Blutdruck erniedrigt, systolischer Blutdruck erniedrigt, Hypotonie und Orthostasesyndrom
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -In einer speziellen QT-Studie an Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit verlängerte die Verabreichung von 10 mg Vericiguat im Steady State das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass, d.h. die maximale mittlere Verlängerung des QTcF-Intervalls lag nicht über 6 ms (Obergrenze für das 90%-KI <10 ms).
• -Es wurden keine supratherapeutischen Expositionen getestet. Die integrierte Risikobewertung nicht-klinischer und klinischer Daten zeigte keine klinisch bedeutsame QTc-Verlängerung bei einer Verabreichung von 10 mg Vericiguat.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Symptome
• -Für eine Überdosierung bei Patienten, die mit Vericiguat behandelt wurden, liegen nur begrenzte Daten vor. In VICTORIA wurden Dosen bis zu 10 mg untersucht. In einer Studie an HF-Patienten mit erhaltener Auswurfsfraktion (LVEF ≥45%) wurden die untersuchten Mehrfachdosen von Vericiguat 15 mg generell gut vertragen. Eine Überdosierung kann zu Hypotonie führen.
• -Behandlung
• -Es ist eine symptomatische Behandlung anzuwenden. Aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Vericiguat dialysierbar ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Comprend: anémie, anémie macrocytaire, anémie associée à une maladie chronique, anémie hémolytique auto-immune, anémie par perte de sang, anémie hémolytique, anémie hypochrome, anémie ferriprive, anémie microcytaire, anémie néphrogénique, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire, pancytopénie, anémie pernicieuse, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée et numération érythrocytaire diminuée
• +† Comprend: pression artérielle diminuée, pression artérielle diastolique diminuée, pression artérielle systolique diminuée, hypotension et syndrome orthostatique
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Dans une étude spécifique sur l'intervalle QT menée chez des patients souffrant d'une coronaropathie stable, l'administration de 10 mg de vériciguat à l'état d'équilibre n'a pas allongé l'intervalle QT dans des proportions cliniquement significatives. Plus précisément, l'allongement moyen maximal de l'intervalle QTcF n'a pas dépassé 6 ms (limite supérieure de l'IC à 90% < 10 ms).
• +L'exposition à des doses suprathérapeutiques n'a pas été testée. L'évaluation intégrée du risque fondée sur des données cliniques et non cliniques n'a pas mis en évidence d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc après une administration de 10 mg de vériciguat.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Il n'existe que des données limitées sur le surdosage chez les patients traités par le vériciguat. Les doses utilisées dans l'étude VICTORIA ne dépassaient pas 10 mg. Dans une étude menée chez des patients insuffisants cardiaques à fraction d'éjection préservée (FEVG ≥45%), les doses multiples de 15 mg de vériciguat administrées ont été généralement bien tolérées. Un surdosage peut entraîner une hypotension.
• +Traitement
• +Un traitement symptomatique doit être instauré. En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le vériciguat soit dialysable.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Vericiguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC). Herzinsuffizienz ist mit einer Störung der Stickstoffmonoxid (NO)-Synthese und einer verminderten Aktivit��t des NO-Rezeptors sGC assoziiert. Die lösliche Guanylatcyclase katalysiert die Synthese von intrazellulärem zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), einem wichtigen Signalmolekül, welches wichtige physiologische Prozesse wie Herzkontraktilit��t, Gefässtonus und kardiales Remodeling reguliert. Ein Mangel an cGMP, das durch sGC katalysiert wird, trägt zur myokardialen und vaskulären Dysfunktion bei. Vericiguat stellt den entsprechenden Ausfall im Signalpfad durch direkte Stimulation der sGC unabhängig von und synergistisch mit NO wieder her, damit die Konzentration an intrazellulärem cGMP ansteigt, um sowohl die myokardiale als auch die vaskuläre Funktion zu fördern. Der zusätzliche kardiovaskuläre Nutzen von Vericiguat bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist daher auf die aktive Beseitigung der Störung im NO-sGC-cGMP-Signalweg zurückzuführen, welcher für die Progression der Herzinsuffizienz verantwortlich ist.
• -Pharmakodynamik
• -Die pharmakodynamischen Wirkungen von Vericiguat wurden nach einmaliger und wiederholter Gabe an gesunde Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz beurteilt. Die Wirkungen entsprechen dem Wirkmechanismus eines sGC-Stimulators und führen zu einer Relaxation der glatten Muskulatur und Vasodilatation. Im Lauf der VICTORIA-Studie sank der systolische Blutdruck bei Patienten unter Vericiguat um etwa 1 bis 2 mmHg mehr als in der Placebogruppe.
• -In einer 12wöchigen placebokontrollierten Dosisfindungsstudie (SOCRATES-REDUCED) an Patienten mit Herzinsuffizienz führte Vericiguat als Zusatz zur Standardtherapie im Vergleich zu Placebo zu einer dosisabhängigen Reduktion der NTproBNP-Konzentration, einem Biomarker der Herzinsuffizienz. In VICTORIA war die geschätzte Reduktion der NTproBNP-Konzentration zwischen Baseline und Woche 32 bei Patienten unter Vericiguat grösser als in der Placebogruppe.
• -Klinische Wirksamkeit
• +Mécanisme d'action
• +Le vériciguat est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs). L'insuffisance cardiaque est associée à une altération de la synthèse du monoxyde d'azote (NO) et à une diminution de l'activit�� de son récepteur, la GCs. La guanylate cyclase soluble catalyse la synthèse de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) intracellulaire, une importante molécule de signalisation qui régule des processus physiologiques essentiels tels que la contractilit�� myocardique, le tonus vasculaire et le remodelage cardiaque. Un déficit en GMPc catalysée par la GCs contribue à la dysfonction myocardique et vasculaire. Le vériciguat corrige le déficit de la voie de signalisation en stimulant directement la GCs, indépendamment et en synergie avec le NO, afin d'augmenter la concentration en GMPc intracellulaire, ce qui favorise à la fois la fonction myocardique et la fonction vasculaire. Le bénéfice cardiovasculaire additionnel du vériciguat chez les patients insuffisants cardiaques est donc dû à l'élimination active de la perturbation sur la voie de signalisation NO/GCs/GMPc, responsable de la progression de l'insuffisance cardiaque.
• +Pharmacodynamique
• +Les effets pharmacodynamiques du vériciguat ont été évalués après administration unique et répétée chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Les effets correspondent au mécanisme d'action d'un stimulateur de la GCs et se manifestent par un relâchement des muscles lisses et une vasodilatation. Au cours de l'étude VICTORIA, la baisse de la pression artérielle systolique a été supérieure d'environ 1 à 2 mmHg chez les patients sous vériciguat par rapport au groupe placebo.
• +Dans une étude de recherche de dose, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines (SOCRATES-REDUCED) menée chez des patients insuffisants cardiaques, le vériciguat ajouté au traitement standard a entraîné une réduction dose-dépendante de la concentration en NTproBNP, un biomarqueur de l'insuffisance cardiaque, en comparaison avec le placebo. Dans le cadre de l'étude VICTORIA, la réduction estimée de la concentration en NTproBNP entre l'inclusion et la semaine 32 a été plus importante chez les patients sous vériciguat que dans le groupe placebo.
• +Efficacité clinique
• -Bei VICTORIA handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, ereignisgesteuerte, multizentrische Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Verquvo und Placebo an 5050 erwachsenen Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA -Klasse II-IV) und einer linksventrikulären Auswurfsfraktion ≤45% nach Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate vor Randomisierung oder ambulante Anwendung von i.v. Diuretika zur Therapie der Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 3 Monate vor Randomisierung).
• -Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestand aus kardiovaskulär (KV) bedingtem Tod oder Hospitalisation aufgrund von Herzinsuffizienz (HF) (Zeit bis zum ersten Auftreten).
• -Die Behandlung wurde mit 2.5 mg Vericiguat einmal täglich eingeleitet und abhängig von der Verträglichkeit in etwa 2wöchigen Abständen auf 5 mg einmal täglich und anschliessend auf 10 mg einmal täglich erhöht. 90% der Gruppe unter Vericiguat erhielten bis zum Ende der Studie die angestrebte Zieldosis von 10 mg.
• -Die mediane Nachbeobachtungszeit für den primären Endpunkt betrug 11 Monate.
• -Das Durchschnittsalter lag bei 67 Jahren. Bei der Randomisierung waren 59% der Patienten in NYHA-Klasse II, 40% in NYHA-Klasse III und 1% in NYHA-Klasse IV. Die mittlere linksventrikuläre Auswurfsfraktion (LVEF) betrug 29%. Zum Zeitpunkt der Randomisierung betrug die mittlere eGFR 62 ml/min/1.73 m2; 10% der Patienten hatten eine eGFR ≤30 ml/min/1.73 m2. In VICTORIA wurden 67% der Patienten innerhalb von 3 Monaten nach dem Index-Ereignis HF-Hospitalisierung aufgenommen; 17% wurden innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach einem solchen Ereignis und 16% innerhalb von 3 Monaten nach ambulanter Behandlung einer sich verschlechternden HF mit i.v. Diuretika aufgenommen. Die mediane NTproBNP-Konzentration zum Zeitpunkt der Randomisierung betrug 2816 pg/ml.
• -Vor der Studienteilnahme waren die Patienten durch eine Therapie entsprechend dem Versorgungsstandard, u.a. mit ACE-Hemmern/ARB (73%), Betablockern (93%), Mineralokortikoidantagonisten (70%) und einer Kombination aus einem Angiotensin-Rezeptor-Blocker und einem Neprilysin-Inhibitor (ARNI; 15%) eingestellt. 28% hatten einen implantierten Defibrillator und 15% einen biventrikulären Schrittmacher. 91% der Patienten wurden mit 2 oder mehreren Arzneimitteln (Betablocker, RAS [Renin-Angiotensin-System] -Inhibitoren oder MRA) gegen Herzinsuffizienz behandelt und 60% erhielten alle 3 Medikationen.
• -Verquvo senkte gegenüber Placebo das Risiko für KV-Tod oder Hospitalisierung signifikant (Hazard Ratio [HR]: 0.90, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0.82-0.98; p=0.019). Im Verlauf der Studie kam es unter Vericiguat zu einer jährlichen absoluten Risikoreduktion (ARR) von 4.2% im Vergleich zu Placebo (NNT=24 für 1 Jahr); siehe Tabelle 2.
• -Tabelle 2: Behandlungseffekt für den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die sekundären Endpunkte
• - Verquvo N=2526 Placebo N=2524 Therapievergleich
• -n (%) Jährliche Ereignisrate (%)* n (%) Jährliche Ereignisrate (%)* Hazard Ratio (95%-KI)† p-Wert‡ Jährliche ARR (%)§
• -Primärer Endpunkt
• -Kombination aus KV-Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz¶ 897 (35.5) 33.6 972 (38.5) 37.8 0.90 (0.82, 0.98) 0.019 4.2
• -Kardiovaskulärer Tod 206 (8.2) 225 (8.9)
• -Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz 691 (27.4) 747 (29.6)
• -Sekundäre Endpunkte
• -Kardiovaskulärer Tod 414 (16.4) 12.9 441 (17.5) 13.9 0.93 (0.81, 1.06)
• -Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz 691 (27.4) 25.9 747 (29.6) 29.1 0.90 (0.81, 1.00)
• +L'étude VICTORIA était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, basée sur la survenue d'événements, visant à comparer Verquvo à un placebo chez 5050 patients adultes souffrant d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique (classe NYHA II-IV), et une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤45%, après aggravation de l'insuffisance cardiaque (hospitalisation pour insuffisance cardiaque au cours des 6 mois précédant la randomisation ou utilisation de diurétiques IV en ambulatoire pour le traitement de l'insuffisance cardiaque au cours des 3 mois précédant la randomisation).
• +Le critère d'évaluation principal était un critère composite constitué du décès d'origine cardiovasculaire (CV) ou de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) (délai de survenue du premier événement).
• +Le traitement a été instauré à la dose de 2,5 mg de vériciguat une fois par jour. La dose a ensuite été augmentée, en fonction de la tolérance, toutes les 2 semaines environ pour atteindre une dose de 5 mg une fois par jour, puis de 10 mg une fois par jour. À la fin de l'étude, 90% des patients du groupe sous vériciguat avaient reçu la dose cible de 10 mg.
• +La durée médiane de suivi pour le critère d'évaluation principal était de 11 mois.
• +L'âge moyen était de 67 ans. Lors de la randomisation, 59% des patients étaient catégorisés dans la classe NYHA II, 40% dans la classe NYHA III et 1% dans la classe NYHA IV. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) moyenne était de 29%. Au moment de la randomisation, le DFGe moyen était de 62 ml/min/1,73 m2; 10% des patients avaient un DFGe ≤30 ml/min/1,73 m2. Dans l'étude VICTORIA, 67% des patients ont été inclus dans les 3 mois suivant l'événement index d'hospitalisation pour IC, 17% ont été inclus dans les 3 à 6 mois suivant un tel événement et 16% dans les 3 mois suivant un traitement par diurétiques IV en ambulatoire pour une aggravation de l'IC. La concentration médiane en NTproBNP au moment de la randomisation était de 2816 pg/ml.
• +Avant leur participation à l'étude, les patients recevaient un traitement selon les standards de soins, comprenant entre autres des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) (73%), des bêtabloquants (93%), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (70%) et l'association d'un ARA et d'un inhibiteur de la néprilysine (15%). 28% étaient porteurs d'un défibrillateur implantable et 15% d'un stimulateur biventriculaire. 91% des patients étaient traités par 2 médicaments ou plus (bêtabloquants, inhibiteurs du système rénine-angiotensine ou antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes) contre l'insuffisance cardiaque et 60% recevaient les 3 médicaments.
• +Par rapport au placebo, Verquvo a diminué significativement le risque de décès CV ou d'hospitalisation (hazard ratio [HR]: 0,90, intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,82-0,98; p = 0,019). Au cours de l'étude, une réduction absolue du risque (RAR) annuelle de 4,2% a été observée avec le vériciguat par rapport au placebo (NNT = 24 pendant 1 an); voir Tableau 2.
• +Tableau 2: Effet du traitement sur le critère d'évaluation principal composite, ses composantes et les critères d'évaluation secondaires
• + Verquvo N = 2526 Placebo N = 2524 Comparaison thérapeutique
• +n (%) Taux d'événements annuel (%)* n (%) Taux d'événements annuel (%)* Hazard Ratio (IC à 95%)† Valeur p‡ RAR annuelle (%)*
• +Critère d'évaluation principal
• +Critère composite constitué du décès CV ou de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque¶ 897 (35,5) 33,6 972 (38,5) 37,8 0,90 (0,82, 0,98) 0,019 4,2
• +Décès d'origine cardiovasculaire 206 (8,2) 225 (8,9)
• +Hospitalisation pour insuffisance cardiaque 691 (27,4) 747 (29,6)
• +Critères d'évaluation secondaires
• +Décès d'origine cardiovasculaire 414 (16,4) 12,9 441 (17,5) 13,9 0,93 (0,81, 1,06)
• +Hospitalisation pour insuffisance cardiaque 691 (27,4) 25,9 747 (29,6) 29,1 0,90 (0,81, 1,00)
• -*Gesamtzahl der Patienten mit einem Ereignis pro 100 Risikojahren.
• -†Hazard Ratio (Vericiguat gegenüber Placebo) und Konfidenzintervall aus einem proportionalen Hazard-Modell nach Cox.
• -‡Aus dem Log-Rank-Test.
• -§ Jährliche absolute Risikominderung, berechnet als Differenz (Placebo-Vericiguat) in Prozent pro Jahr.
• -¶Bei Patienten mit mehreren Ereignissen wird nur das erste Ereignis, das zum kombinierten Endpunkt beiträgt, gezählt.
• -N: Anzahl der Patienten in der Intent-to-Treat (ITT)-Population. n: Anzahl der Patienten mit einem Ereignis.
• -Der Effekt auf den primären kombinierten Endpunkt war weitgehend konsistent für die vordefinierten Subgruppen ausgenommen jene in Abhängigkeit vom NT-proBNP-Spiegel und der linksventrikulären Auswurffraktion zu Studienbeginn (Abbildung 1). Bei Patienten mit einem ausgeprägten Anstieg des NT-proBNP (Quartil 4) war das Risiko für den KV-Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz in der Vericiguat-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe erhöht. Auch unterstützen die Subgruppenanalysen die Wirksamkeit von Verquvo uneingeschränkt nur für Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (<40%).
• -Abbildung 1: Subgruppenanalyse für den primären Endpunkt in Abhängigkeit von Baseline NT-proBNP-Spiegel und Auswurffraktion
• +* Nombre total de patients ayant présenté un événement pour 100 années à risque.
• +† Hazard ratio (vériciguat versus placebo) et intervalle de confiance issus d'un modèle à risques proportionnels de Cox.
• +‡ Issue d'un test logarithmique par rangs.
• +§ Réduction absolue du risque annuelle calculée en termes de différence (placebo-vériciguat) en pourcentage par an.
• +¶ Chez les patients ayant présenté plusieurs événements, seul le premier événement contribuant au critère d'évaluation composite est comptabilisé.
• +N: nombre de patients dans la population en intention de traiter (ITT); n: nombre de patients ayant présenté un événement.
• +L'effet sur le critère d'évaluation principal composite était largement uniforme dans les sous-groupes prédéfinis, à l'exception de ceux définis en fonction du taux de NT-proBNP et de la fraction d'éjection ventriculaire gauche au début de l'étude (Figure 1). Chez les patients présentant une hausse marquée du NT-proBNP (4e quartile), le risque de décès CV ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était accru dans le groupe vériciguat par rapport au groupe placebo. De plus, les analyses en sous-groupe démontrent incontestablement l'efficacité de Verquvo uniquement chez les patients insuffisants cardiaques et à fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite (< 40%).
• +Figure 1: Analyse en sous-groupes pour le critère d'évaluation principal en fonction du taux de NT-proBNP et de la fraction d'éjection à l'inclusion
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Vericiguat zeigt eine zeitunabhängige Pharmakokinetik, die etwas weniger als dosisproportional ist und bei Einnahme zu einer Mahlzeit eine niedrige bis mässige intra- und interindividuelle Variabilität aufweist. Die Akkumulation von Vericiguat im Plasma beträgt bis zu 151-171%, und der pharmakokinetische Steady State wird nach etwa 6 Tagen erreicht. Der geometrische Mittelwert der populationspharmakokinetischen (PK) Parameter von Vericiguat im Steady State bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegt für Cmax der Dosierungen 2,5mg, 5mg, bzw. 10mg bei 120, 201, bzw. 350 μg/l und für die AUC der Dosierungen 2,5mg, 5mg, bzw. 10mg bei 2300, 3850, bzw. 6680 μg•h/l.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Vericiguat ist hoch (93%), wenn die Einnahme mit Nahrung erfolgt. Die Bioverfügbarkeit (AUC) und die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Vericiguat sind bei oraler Verabreichung als zerstossene Tablette in Wasser oder als ganze Tablette vergleichbar (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Einnahme von Vericiguat mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit steigt die Tmax von etwa 1 Stunde (nüchtern) auf rund 4 Stunden (nach Nahrungsaufnahme), die PK Variabilit��t wird reduziert und die Vericiguat-Exposition erhöht sich im Vergleich zum nüchternen Zustand bei der 5-mg-Tablette um 19% (AUC) und 9% (Cmax) und um 44% (AUC) und 41% (Cmax) für die 10-mg-Tablette.
• -Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn Vericiguat zusammen mit einer fettarmen, kohlenhydratreichen Mahlzeit eingenommen wurde. Vericiguat sollte daher mit Nahrung eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Le vériciguat a un profil pharmacocinétique indépendant du temps, qui n'est pas tout à fait proportionnel à la dose et présente une variabilité intra- et interindividuelle faible à modérée en cas de prise avec un repas. L'accumulation du vériciguat dans le plasma atteint jusqu'à 151-171% et l'état d'équilibre pharmacocinétique est obtenu après environ 6 jours. Les moyennes géométriques des paramètres dérivés de l'analyse de pharmacocinétique de population (PK) du vériciguat à l'état d'équilibre chez les patients insuffisants cardiaques sont respectivement de 120, 201 et 350 μg/l pour la Cmax aux dosages de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg et respectivement de 2300, 3850 et 6680 μg•h/l pour l'ASC aux dosages de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.
• +La biodisponibilité absolue du vériciguat est élevée (93%) lorsqu'il est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité (ASC) et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) du vériciguat sont comparables en administration orale, que le comprimé soit écrasé et mélangé à de l'eau ou avalé entier (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas de prise du vériciguat avec un repas à forte teneur lipidique et calorique, le Tmax augmente d'environ 1 heure (à jeun) à environ 4 heures (après la prise de nourriture), la variabilit�� PK est réduite et l'exposition au vériciguat est accrue de 19% (ASC) et de 9% (Cmax) pour le comprimé de 5 mg et de 44% (ASC) et de 41% (Cmax) pour le comprimé de 10 mg, en comparaison avec une administration à jeun.
• +Des résultats similaires ont été obtenus lorsque le vériciguat était pris avec un repas à faible teneur lipidique et à forte teneur glucidique. Par conséquent, le vériciguat doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Vericiguat im Steady State beträgt bei gesunden Probanden etwa 44 l. Die Plasmaproteinbindung von Vericiguat beträgt etwa 98%, wobei die Bindung hauptsächlich an Serumalbumin erfolgt.
• -Metabolismus
• -Der Abbau von Vericiguat erfolgt überwiegend mittels Glucuronidierung. Dabei entsteht ein N-Glucuronid, das pharmakologisch inaktiv ist und den Hauptmetaboliten im Plasma darstellt. Die N-Glucuronidierung wird vorwiegend durch UGT1A9, lokalisiert in der Niere und in der Leber, sowie UGT1A1, lokalisiert im Darm und in der Leber, katalysiert. Die CYP-vermittelte Metabolisierung ist für die Clearance von geringer Bedeutung (<5%).
• -Elimination
• -Vericiguat ist ein Wirkstoff mit niedriger Clearance (1.6 l/h bei gesunden Probanden). Die Halbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden ca. 20 Stunden und bei Patienten mit Herzinsuffizienz 30 Stunden. Nach oraler Gabe von [14C] -markiertem Vericiguat wurden bei gesunden Probanden ca. 53% der Dosis über den Urin (vorwiegend als N-Glucuronid) und 45% über die Fäzes (vorwiegend als Vericiguat) ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und leichter, mässiger und schwerer nicht dialysepflichtiger Nierenfunktionsstörung war die mittlere Vericiguat-Exposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 5%, 13% resp. 20% erhöht. Diese Expositionsunterschiede werden als nicht klinisch relevant eingestuft.
• -Die Pharmakokinetik von Vericiguat bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min/1.73 m2 zu Behandlungsbeginn oder unter Dialyse wurde nicht untersucht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Spezielle Patientengruppen»).
• -In einer klinisch-pharmakologischen Studie wiesen ansonsten gesunde Studienteilnehmende mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung nach einer Einmalgabe eine im Vergleich zu gesunden Kontrollen um 8%, 73% resp. 143% höhere mittlere Vericiguat-Exposition (nach Körpergewicht normierte AUC des ungebundenen Wirkstoffs) auf.
• -Die Plasmaproteinbindung von Vericiguat war bei Nierenfunktionsstörung (eGFR >15 ml/min/1.73 m2) unverändert.
• -Die offenbare Diskrepanz in Bezug auf den Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Vericiguat-Exposition zwischen der klinisch-pharmakologischen Studie und der bei Herzinsuffizienz-Patienten durchgeführten Analyse ist möglicherweise auf Unterschiede in Studiendesign und –grösse zurückzuführen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) war die mittlere Exposition gegenüber Vericiguat (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) um 21% höher als bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die mittlere Exposition gegenüber Vericiguat um 47% grösser als bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Die Plasmaproteinbindung von Vericiguat war bei Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A und B) unverändert Die Pharmakokinetik von Vericiguat bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -In VICTORIA waren insgesamt 1596 Patienten (63%), die mit Vericiguat behandelt wurden, mindestens 65 Jahre alt, und 783 Patienten (31%), die mit Vericiguat behandelt wurden, waren mindestens 75 Jahre alt. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein klinisch bedeutsamer Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vericiguat beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -An Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien mit Vericiguat durchgeführt.
• -Körpergewicht
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Vericiguat waren die AUC-Werte im Steady State bei HF-Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg um etwa 27% höher und bei HF-Patienten mit einem Körpergewicht >90 kg um etwa 20% niedriger als bei HF-Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 60 und 90 kg. Die Auswirkung des Körpergewichts auf die Vericiguat-Exposition ist klinisch nicht relevant.
• -Auswirkung des Geschlechts, der ethnischen Gruppe, der ethnischen Abstammung und der NTproBNP-Konzentration zu Baseline
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde für Geschlecht, ethnische Gruppe und Abstammung und NTproBNP-Konzentration zu Studienbeginn keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Vericiguat beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential sowie zur männlichen und weiblichen Fertilit��t lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Mutagenese und Kanzerogenität
• -Vericiguat war in vitro im mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames-Test) und im Maus-Lymphom-Test sowie in vivo im Ratten- und Maus-Mikronukleustest nicht genotoxisch.
• -Die Beurteilung der Kanzerogenität erfolgte in 2-jährigen Studien an CD1-Mäusen und Wistar-Ratten. Bei den Mäusen zeigte Vericiguat bei Dosierungen im Futter bis zu 150 mg/kg/Tag (m��nnliche Tiere) bzw. bis zu 250 mg/kg/Tag (weibliche Tiere) keine kanzerogene Wirkung. Diese Dosierungen führten zu Expositionen, welche dem 149-Fachen (m��nnliche Tiere) resp. 286-Fachen (weibliche Tiere) der menschlichen Exposition (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) bei der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 10 mg/Tag entsprach.
• -In der Kanzerogenität-Studie bei Ratten wurden bei Expositionen, welche dem 12-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD entsprachen, keine mit Vericiguat in Zusammenhang gebrachten Tumore oder Hyperplasien beobachtet. Ein statistisch nicht signifikanter zahlenmässiger Anstieg gutartiger Phäochromozytome und Leydig-Zell-Tumoren sowie entsprechender Hyperplasien wurde bei männlichen Tieren nach oraler Verabreichung der hohen Dosis von 20 mg/kg/Tag beobachtet, welche zu einer Exposition führte, die dem 41-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD entsprach. Dies wird als Folge einer kompensatorischen und wiederholten Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und des adrenergen Systems durch eine ausgeprägte tägliche Abnahme des Blutdrucks über 2 Jahre eingestuft. Basierend auf der im Gegensatz zum Menschen bekannten Empfindlichkeit von Ratten gegenüber der Entwicklung dieser beiden Tumorarten und basierend auf einem (auch von anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen her bekannten) dokumentierten pharmakologisch bedingten Mechanismus bei supratherapeutischen Dosierungen sowie angesichts ausreichender Sicherheitsmargen werden diese Befunde für Patienten als nicht relevant eingestuft.
• -Nicht-klinische Daten liessen bei klinischen Dosen von Vericiguat kein kanzerogenes Risiko für den Menschen erkennen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Eine Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten, denen Vericiguat während der Organogenese oral verabreicht wurde, zeigte bis zu einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag (dem 75-Fachen der AUC des ungebundenen Wirkstoffs beim Menschen bei der MRHD von 10 mg) keine Entwicklungstoxizität. Eine überschiessende pharmakodynamisch vermittelte maternale Toxizität wurde [beim] ≥21-Fachen der AUC des ungebundenen Wirkstoffs beim Menschen bei der MRHD beobachtet; beim 9-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD fand sich keine maternale Toxizität.
• -Bei Kaninchen wurde die überschiessende pharmakodynamisch vermittelte maternale Toxizität bei 2.5 mg/kg/Tag und darüber (dem ≥6-Fachen der AUC des ungebundenen Wirkstoffs beim Menschen bei der MRHD) beobachtet, was zu sekundären spontanen Spätaborten und Resorptionen führte. Ausserdem fand sich bei dieser Dosierung eine geringe Inzidenz von Fehlbildungen des Herzens und grosser Gefässe. Während dies nicht eindeutig der Behandlung mit Vericiguat zugeschrieben werden konnte, wurden Anomalien des Herzens und grosser Gefässe auch bei Ratten nach Exposition der Muttertiere gegenüber einer strukturell verwandten Substanz (Riociguat) beobachtet. Nach Verabreichung oraler Dosen von 0.75 mg/kg/Tag (entspricht in etwa der menschlichen Exposition bei der MRHD, basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) an die Muttertiere fanden sich bei Kaninchen keine maternal-, embryofetal- oder entwicklungstoxischen Wirkungen.
• -In einer Studie zur prä-/postnatalen Toxizität zeigte Vericiguat bei oraler Verabreichung an Ratten während der Gestation bis zum Ende der Laktationsperiode beim etwa ≥9-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD eine überschiessende pharmakodynamisch vermittelte maternale Toxizität, welche in der Periode vor dem Absetzen zu einer verminderten Gewichtszunahme der Jungtiere (beim ≥21-Fachen der MRHD) sowie zu Jungtiersterblichkeit (beim 49-Fachen der MRHD) führte.
• -Sonstige pr��klinische Befunde
• -Bei rasch wachsenden adoleszenten Ratten wurden bei Expositionen, die etwa dem ≥20-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) entsprachen
• -reversible Wirkungen auf die Knochenbildung (Hypertrophie der Wachstumsplatte sowie Hyperostose und metaphysäre und diaphysäre Remodellierung) verzeichnet, die durch einen mit dem Wirkmechanismus zusammenhängenden Anstieg des intrazellulären cGMP-Spiegels vermittelt wurden. Diese Wirkungen wurden nicht nach Langzeitverabreichung von Vericiguat bei erwachsenen Ratten bis zu Expositionen beobachtet, die etwa dem 50-Fachen der humantherapeutischen Exposition unter der MRHD (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) entsprachen. Darüber hinaus wurden bei Hunden, die zu Behandlungsbeginn fast ausgewachsen waren, bei Expositionen bis zum 15-Fachen der humantherapeutischen Exposition unter der MRHD keine vergleichbaren Ergebnisse festgestellt (AUC des ungebundenen Wirkstoffs).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution moyen du vériciguat à l'état d'équilibre chez les sujets sains est d'environ 44 l. Le taux de liaison du vériciguat aux protéines plasmatiques est d'environ 98%, la liaison s'effectuant principalement avec l'albumine sérique.
• +Métabolisme
• +Le vériciguat est principalement dégradé par glucuroconjugaison. Il se forme alors un N-glucuronide, qui est pharmacologiquement inactif et constitue le principal métabolite dans le plasma. La Nglucuroconjugaison est essentiellement catalysée par l'UGT1A9 dans le rein et le foie et par l'UGT1A1 dans l'intestin et le foie. Le métabolisme médié par le CYP est moins important pour la clairance (< 5%).
• +Élimination
• +Le vériciguat est un principe actif à faible clairance (1,6 l/h chez les sujets sains). La demi-vie est d'environ 20 heures chez le sujet sain et de 30 heures chez les patients insuffisants cardiaques. Après administration orale de vériciguat marqué au [14C] à des sujets sains, env. 53% de la dose ont été éliminés dans les urines (principalement sous forme de Nglucuronide) et 45% dans les fèces (principalement sous forme de vériciguat).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez des patients insuffisants cardiaques souffrant de troubles de la fonction rénale légers, modérés et sévères non dialysés, l'exposition moyenne au vériciguat (ASC) a été augmentée respectivement d'environ 5%, 13% et 20% par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Ces différences d'exposition ne sont pas jugées comme étant cliniquement pertinentes.
• +La pharmacocinétique du vériciguat n'a pas été étudiée chez les patients présentant un DFGe < 15 ml/min/1,73 m2 au début du traitement ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Populations particulières de patients»).
• +Dans le cadre d'une étude de pharmacologie clinique, les patients souffrant de troubles de la fonction rénale légers, modérés et sévères, mais par ailleurs en bonne santé, ont présenté après administration d'une dose unique une exposition moyenne au vériciguat accrue de respectivement 8%, 73% et 143% par rapport aux sujets témoins sains (ASC du principe actif non lié, normalisée en fonction du poids corporel).
• +La liaison du vériciguat aux protéines plasmatiques était inchangée en présence de troubles de la fonction rénale (DFGe > 15 ml/min/1,73 m2).
• +La divergence apparente en termes d'influence des troubles de la fonction rénale sur l'exposition au vériciguat entre l'étude de pharmacologie clinique et l'analyse réalisée chez les patients insuffisants cardiaques pourrait être imputable aux différences de méthodologie et de taille des études.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'exposition moyenne au vériciguat (ASC du principe actif sous forme libre) était 21% plus élevée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (Child-Pugh A) que chez les sujets sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition moyenne au vériciguat était supérieure de 47% chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (Child-Pugh B) par rapport aux sujets sains ayant une fonction hépatique normale. La liaison du vériciguat aux protéines plasmatiques était inchangée en présence de troubles de la fonction hépatique (Child-Pugh A et B). La pharmacocinétique du vériciguat n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (Child-Pugh C). (Voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».)
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Parmi les patients traités par vériciguat dans le cadre de l'étude VICTORIA, 1596 (63%) avaient au moins 65 ans et 783 (31%) avaient au moins 75 ans. Lors de l'analyse de pharmacocinétique de population, aucune influence cliniquement significative de l'âge sur la pharmacocinétique du vériciguat n'a été observée.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude n'a été réalisée avec le vériciguat chez l'enfant et l'adolescent.
• +Poids corporel
• +Dans une analyse de pharmacocinétique de population du vériciguat, les valeurs de l'ASC à l'état d'équilibre chez les patients insuffisants cardiaques d'un poids corporel < 60 kg étaient environ 27% plus élevées et chez les patients insuffisants cardiaques d'un poids corporel > 90 kg environ 20% plus faibles que chez les patients insuffisants cardiaques d'un poids corporel compris entre 60 et 90 kg. L'effet du poids corporel sur l'exposition au vériciguat n'est pas cliniquement pertinent.
• +Effet du sexe, du groupe ethnique, de l'origine ethnique et de la concentration en NTproBNP à l'inclusion
• +D'après une analyse de pharmacocinétique de population, le sexe, le groupe et l'origine ethnique et la concentration en NTproBNP au début de l'étude n'ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du vériciguat.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la toxicité pour la reproduction, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilit�� masculine et féminine n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Mutagenèse et carcinogénicité
• +Le vériciguat n'était pas génotoxique ni dans le test de mutagénicité microbienne (test d'Ames) et le test du lymphome de souris in vitro ni dans le test du micronoyau chez le rat et la souris in vivo.
• +L'évaluation de la carcinogénicité a été effectuée dans le cadre d'études de 2 ans menées sur des souris CD1 et des rats Wistar. Chez la souris, le vériciguat incorporé à l'alimentation n'a mis en évidence aucun effet carcinogène à des posologies allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (m��les) et 250 mg/kg/jour (femelles). Ces posologies ont entraîné des expositions correspondant respectivement à 149 fois (m��les) et 286 fois (femelles) l'exposition humaine (ASC du principe actif non lié) à la dose thérapeutique humaine maximale recommandée (dose maximale recommandée chez l'être humain ou DMRH) de 10 mg/jour.
• +Lors d'une étude de carcinogénicité menée chez le rat, aucune tumeur ou hyperplasie mise en lien avec le vériciguat n'a été observée à des expositions 12 fois supérieures à l'exposition humaine à la DMRH. Une hausse numérique statistiquement non significative de phéochromocytomes bénins et de tumeurs à cellules de Leydig, mais aussi d'hyperplasies associées a été observée chez des mâles après administration orale d'une dose élevée de 20 mg/kg/jour, ce qui a conduit à une exposition 41 fois supérieure à l'exposition humaine à la DMRH. Cet effet est considéré comme étant secondaire à une activation compensatoire et répétée du système rénine-angiotensine-aldostérone et du système adrénergique, induite par une baisse journalière marquée de la pression artérielle pendant 2 ans. Ces résultats ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents pour les patients étant donné la sensibilité connue des rats au développement de ces deux types de tumeurs, ce qui n'est pas le cas chez l'être humain, compte tenu du mécanisme pharmacologique documenté (connu également de par l'expérience avec d'autres antihypertenseurs) à des doses suprathérapeutiques et au vu des marges de sécurité suffisantes.
• +Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque carcinogène du vériciguat pour l'être humain à des doses cliniques.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Une étude de toxicité sur le développement menée chez des rats auxquels le vériciguat a été administré par voie orale pendant l'organogenèse n'a révélé aucune toxicité sur le développement à la posologie de 50 mg/kg/jour (soit 75 fois l'ASC du principe actif non lié chez l'être humain à la DMRH de 10 mg). Une surtoxicité maternelle médiée par l'action pharmacodynamique a été observée, correspondant à ≥21 fois l'ASC du principe actif non lié chez l'être humain à la DMRH, tandis qu'aucune toxicité maternelle n'a été observée à une exposition 9 fois supérieure à l'exposition humaine à la DMRH.
• +Chez le lapin, la surtoxicité maternelle médiée par l'action pharmacodynamique a été observée à la posologie de 2,5 mg/kg/jour et au-delà (soit ≥6 fois l'ASC du principe actif non lié chez l'être humain à la DMRH) et a entraîné des avortements spontanés tardifs et des résorptions secondaires. En outre, une faible incidence de malformations du cœur et des gros vaisseaux a été observée à cette posologie. Bien que cet effet n'ait pu être imputé sans équivoque au traitement par le vériciguat, des anomalies du cœur et des gros vaisseaux ont été également constatées chez des rats dont les mères avaient été exposées à une substance structurellement apparentée (riociguat). Chez le lapin, aucune toxicité maternelle, embryofœtale ou sur le développement n'a été observée après administration aux mères de doses orales de 0,75 mg/kg/jour (correspondant à peu près à l'exposition humaine à la DMRH, sur la base de l'ASC du principe actif non lié).
• +Lors d'une étude de toxicité pré- et postnatale, une surtoxicité maternelle médiée par l'action pharmacodynamique a été mise en évidence après administration orale de vériciguat à des rates pendant la gestation et jusqu'à la fin de la période de lactation, à une exposition ≥9 fois supérieure à l'exposition humaine à la DMRH, ce qui a entraîné une prise de poids réduite des jeunes animaux (à ≥21 fois la DMRH) et une mortalité des jeunes animaux (à 49 fois la DMRH).
• +Autres données pr��cliniques
• +Chez des rats adolescents en phase de croissance rapide, à des expositions correspondant à ≥20 fois l'exposition humaine à la DMRH (ASC du principe actif non lié), des effets réversibles sur la formation osseuse (hypertrophie de la plaque de croissance, hyperostose et remodelage métaphysaire et diaphysaire), médiés par une augmentation du taux de GMPc intracellulaire liée au mécanisme d'action, ont été notés. Ces effets n'ont pas été observés chez des rats adultes après administration à long terme de vériciguat à des expositions jusqu'à 50 fois supérieures environ à l'exposition thérapeutique humaine à la DMRH (ASC du principe actif non lié). Par ailleurs, aucun résultat comparable n'a été observé chez des chiens ayant pratiquement terminé leur croissance au début du traitement, à des expositions jusqu'à 15 fois supérieures à l'exposition thérapeutique humaine à la DMRH (ASC du principe actif non lié).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -2.5 mg Filmtabletten: Packungen zu 14 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 1 x 100 Filmtabletten (B)
• -5 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 1 x 100 Filmtabletten (B)
• -10 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 1 x 100 Filmtabletten (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Bayer (Schweiz) AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -September 2021
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés de 2,5 mg: emballages de 14 comprimés pelliculés et conditionnements hospitaliers de 1 x 100 comprimés pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés de 5 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et conditionnements hospitaliers de 1 x 100 comprimés pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés de 10 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et conditionnements hospitaliers de 1 x 100 comprimés pelliculés (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Bayer (Schweiz) AG, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2021