• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Fingolimod als Fingolimodhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe
• -Kapseln zu 0.25 mg:
• -Kapselinhalt: vorverkleisterte Stärke, Natriumdodecylsulfat (enthält 0.045 mg Natrium).
• -Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171).
• -Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, konzentrierte Ammoniak-Lösung, schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid.
• -Kapseln zu 0.5 mg:
• -Kapselinhalt: vorverkleisterte Stärke, Natriumdodecylsulfat (enthält 0.045 mg Natrium).
• -Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
• -Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, konzentrierte Ammoniak-Lösung, schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Fingolimod sous forme de chlorhydrate de fingolimod.
• +Excipients
• +Capsules de 0.25 mg:
• +Contenu de la capsule: amidon prégélatinisé, laurilsulfate de sodium (contient 0.045 mg de sodium).
• +Enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171).
• +Encre d'impression: gommes laques, propylèneglycol, solution concentrée d'ammoniaque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.
• +Capsules de 0.5 mg:
• +Contenu de la capsule: amidon prégélatinisé, laurilsulfate de sodium (contient 0.045 mg de sodium).
• +Enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
• +Encre d'impression: gommes laques, propylèneglycol, solution concentrée d'ammoniaque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Fingolimod-Mepha ist zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit und zur Verzögerung des Fortschreitens der Behinderung indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Patientengruppen
• -Dosierung
• -Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis von Fingolimod-Mepha eine Kapsel mit 0.5 mg einmal täglich oral, die mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.
• -Bei Kindern und Jugendlichen (ab 10 Jahren) hängt die empfohlene Dosis vom Körpergewicht ab:
• -·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger: eine Kapsel zu 0.25 mg einmal täglich oral.
• -·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg: eine Kapsel zu 0.5 mg einmal täglich oral.
• -Kinder und Jugendliche, die zu Beginn der Behandlung Kapseln zu 0.25 mg erhalten haben, sollten bei Erreichen eines stabilen Körpergewichts von mehr als 40 kg auf Kapseln zu 0.5 mg umgestellt werden.
• -Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.
• -Für Empfehlungen zur Umstellung der Patienten von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen Immunsuppressiva auf Fingolimod-Mepha siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immun-modulierenden Therapien». Die Dauer der Wirkung dieser Arzneimittel muss bedacht werden, um additive immunsuppressive Effekte zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immun-modulierenden Therapien»).
• -Therapieeinleitung
• -Bei allen Patienten muss vor Behandlungsbeginn und am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase ein EKG durchgeführt werden. Mindestens während 6 Stunden nach Einnahme der Erstdosis sollten alle Patienten mit stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck auf Hinweise für Bradykardie sowie atrioventrikuläre Überleitungsstörungen überwacht werden. Die Möglichkeit einer kardiologischen Notfallbehandlung muss gegeben sein. Eine kontinuierliche Echtzeit-EKG Überwachung während dieser ersten sechs Stunden nach Erstgabe von Fingolimod-Mepha wird empfohlen.
• -Bei einer Umstellung der Tagesdosis von 0.25 mg auf 0.5 mg wird empfohlen, die Verabreichung der ersten erhöhten Dosis wie bei der Ersteinnahme bei Therapiebeginn zu überwachen.
• -Nach Therapieunterbruch wird eine Dosisüberwachung wie bei Einleitung der Behandlung empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine verlängerte kardiale Überwachung über die ersten sechs Stunden nach Therapiebeginn hinaus ist für bestimmte Patienten erforderlich (s. auch nachstehende «Tabellarische Zusammenfassung – Überwachung nach Erstgabe» in dieser Rubrik und unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Darüber hinaus liegt es in der Verantwortung des behandelnden Arztes zu entscheiden inwieweit ein Monitoring der Vitalparameter/des EKGs auch bei nachfolgenden Gaben erfolgen muss (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die folgende Tabelle fasst die Massnahmen zur kardialen Überwachung nach Ersteinnahme von Fingolimod-Mepha zusammen (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1 Überwachung nach Erstgabe von Fingolimod-Mepha – Tabellarische Zusammenfassung
• -Bei allen Patienten
• -sollte eine 6-stündige Überwachung auf Symptome einer Bradykardie sowie auf atrioventrikuläre Überleitungsstörungen wie folgt erfolgen: Stündliche Messungen von Puls und Blutdruck EKG vor Behandlungsbeginn und nach der 6-stündigen Überwachung Möglichkeit einer kardiologischen Notfallbehandlung Eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung wird empfohlen.
• -Bei Patienten mit Auffälligkeiten in den ersten 6 Stunden nach Ersteinnahme
• -Bei Auftreten von symptomatischen Bradyarrhythmien ist der Patient nach der 6-stündigen Überwachungsphase bis zum vollständigen Abklingen der Symptome weiter zu überwachen.
• -Wenn die Herzfrequenz 6 Stunden nach Ersteinnahme den niedrigsten Wert erreicht, sollte das kardiale Monitoring bis zur Erholung der Herzfrequenz, mindestens jedoch um 2 Stunden verlängert werden.
• -Wenn im EKG 6 Stunden nach der ersten Dosis einer der folgenden Befunde vorliegt: Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute Persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block QTc-Intervall ≥500 ms Wenn folgender EKG-Befund zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Ersteinnahme vorliegt: neu aufgetretener AV-Block 3. Grades ist die Verlängerung des kardialen Monitorings mindestens über Nacht angezeigt.
• -Falls während der ersten Dosisgabe eine medikamentöse Behandlung Bradyarrhythmie bedingter Symptome erforderlich ist, sollte der Patient bzw. die Patientin in einer medizinischen Einrichtung über Nacht beobachtet werden. Bei der Gabe der zweiten Dosis sollte die initiale Überwachungsstrategie angewendet werden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Fingolimod-Mepha est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants à partir de 10 ans atteints de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente (évoluant par poussées et rémissions) pour réduire la fréquence des poussées et ralentir la progression du handicap.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Groupes de patients généraux
• +Posologie
• +La dose recommandée de Fingolimod-Mepha chez les adultes est d'une capsule de 0.5 mg une fois par jour par voie orale. La dose peut être prise avec ou sans nourriture.
• +Chez les enfants et adolescents (à partir de 10 ans), la dose recommandée dépend du poids corporel:
• +·enfants et adolescents avec un poids corporel allant jusqu'à 40 kg: une capsule de 0.25 mg une fois par jour par voie orale;
• +·enfants et adolescents avec un poids corporel de plus de 40 kg: une capsule de 0.5 mg une fois par jour par voie orale.
• +Les enfants et adolescents qui ont reçu des capsules de 0.25 mg au début du traitement doivent passer à des capsules de 0.5 mg lorsqu'ils atteignent un poids corporel stable de plus de 40 kg.
• +En cas d'omission d'une dose, le traitement doit être poursuivi avec la dose suivante selon le plan prédéfini.
• +Pour des recommandations sur le passage à Fingolimod-Mepha après des traitements antérieurs par d'autres agents modifiant la maladie et d'autres immunosuppresseurs, voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs». La durée d'action de ces médicaments doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• +Instauration du traitement
• +Un ECG doit être effectué chez tous les patients, avant le début du traitement et à la fin de la période de surveillance de six heures. Le pouls et la pression artérielle doivent être mesurés toutes les heures chez tous les patients pendant au moins les 6 premières heures qui suivent la prise de la première dose, afin de déceler une bradycardie ou des troubles de la conduction auriculoventriculaire. Il faut s'assurer de disposer des moyens appropriés pour le traitement des urgences cardiologiques. Un enregistrement de l'ECG en continu et en temps réel est conseillé au cours des six premières heures qui suivent la première prise de Fingolimod-Mepha.
• +Lors du passage de la dose journalière de 0.25 mg à 0.5 mg, il est recommandé de surveiller l'administration de la première dose augmentée comme après la prise de la première dose au début du traitement.
• +Après une interruption de traitement, une surveillance après la dose est recommandée, comme après le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une surveillance cardiaque se prolongeant au-delà des six premières heures qui suivent le début du traitement est requise chez certains patients (voir «Surveillance après la première prise – résumé sous forme de tableau» dans la présente rubrique et «Mises en garde et précautions»). En outre, il incombe au médecin traitant de décider de la nécessité d'une surveillance des paramètres vitaux/de l'ECG lors des administrations suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le tableau ci-dessous résume les mesures de surveillance cardiaque après la prise de la première dose de Fingolimod-Mepha (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 1 Surveillance après la première prise de Fingolimod-Mepha – résumé sous forme de tableau
• +Chez tous les patients
• +Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la conduction auriculoventriculaire devrait comprendre les mesures suivantes: Un contrôle toutes les heures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque Un ECG avant l'instauration du traitement et après la période de surveillance de 6 heures La possibilité de mettre en œuvre un traitement cardiologique d'urgence Il est recommandé de procéder à un monitorage en continu de l'ECG (en temps réel).
• +Chez les patients avec apparition d'anomalies au cours des 6 premières heures après la dose initiale
• +En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques, la surveillance du patient sera poursuivie après la phase de surveillance de 6 heures jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• +Lorsque la fréquence cardiaque atteint sa valeur la plus basse 6 heures après la dose initiale, il convient de poursuivre le monitorage cardiaque jusqu'au rétablissement de la fréquence cardiaque, ceci cependant durant 2 heures au moins.
• +En présence de l'un des résultats suivants 6 heures après la dose initiale: fréquence cardiaque inférieure à 45 battements/minute bloc AV de 2e degré nouvellement apparu et persistant ou tout bloc AV de degré supérieur intervalle QTc ≥500 ms En présence à tout moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de surveillance après la dose initiale: bloc AV de 3e degré nouvellement apparu il est indiqué de prolonger le monitorage cardiaque au minimum durant la nuit.
• +En cas de symptômes de bradyarythmie nécessitant un traitement médicamenteux lors de la première prise, il convient de surveiller le patient durant la nuit au sein d'une unité médicale. La stratégie de surveillance initiale sera appliquée lors de la deuxième prise.
• +Chez les patients avec affections cardiaques préexistantes
• +Pour certains groupes de patients, un traitement par Fingolimod-Mepha ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels.
• +Chez les patients prédisposés avec: cardiopathie ischémique connue (y compris angine de poitrine) insuffisance cardiaque congestive maladie cérébrovasculaire hypertension artérielle non contrôlée syndrome d'apnées du sommeil sévère non traitées De même, chez les patients avec les antécédents suivants: infarctus du myocarde arrêt cardiaque syncopes récurrentes bradycardie symptomatique il convient, avant d'instaurer le traitement: de consulter un cardiologue et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (au moins durant la nuit)
• +Chez les patients recevant un traitement à effet bradycardisant
• +Chez les patients sous bêta-bloquants bloqueurs des canaux calciques (ralentissant la fréquence cardiaque, tels que vérapamil ou diltiazem) d'autres substances susceptibles de ralentir la fréquence cardiaque (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine) il convient, avant d'instaurer le traitement: de consulter un cardiologue afin d'évaluer la possibilité du passage à un médicament sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV. ou si le changement de traitement est impossible, il convient de procéder à un monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG) au moins durant la nuit.
• +Chez les patients avec allongement de l'intervalle QT
• +Chez les patients avec: allongement significatif de l'intervalle QTc avant le début du traitement (QTc > 470 ms chez les femmes ou > 450 ms chez les hommes) facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (comme p.ex. une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT long congénital) il convient, avant d'instaurer le traitement: de consulter un cardiologue et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG au moins durant la nuit au sein d'une unité médicale).
• -Bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen
• -Fingolimod-Mepha sollte für bestimmte Patientengruppen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt.
• -Für prädisponierte Patienten mit: bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris) Stauungsinsuffizienz zerebrovaskulärer Krankheit unkontrolliertem Bluthochdruck schwerer unbehandelter Schlafapnoe Sowie bei Patienten mit folgenden Erkrankungen in der Vorgeschichte: Myokardinfarkt Herzstillstand Rezidivierende Synkopen Symptomatische Bradykardie sollte vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festgelegt werden
• -Bei Patienten unter Herzfrequenz-verlangsamenden Therapie
• -Bei Patienten unter Betablockern Calciumkanalblockern (mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz wie Verapamil, oder Dilitiazem) anderen Substanzen, die die Herzfrequenz reduzieren (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin) sollte, vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden zwecks Prüfung, ob eine Umstellung des Arzneimittels auf eine Substanz ohne Herzfrequenz verlangsamende Wirkung bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung möglich ist. oder Falls eine Umstellung der Medikation nicht möglich ist, sollte das geeignete kardiale Monitoring, (inkl. kontinuierlichem EKG) mindestens über Nacht durchgeführt werden.
• -Bei Patienten mit QT-Intervall Verlängerungen
• -Bei Patienten mit: signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc >450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn zusätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder angeborenes Long-QT-Syndrom) sollte vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden und das geeignete kardiale Monitoring (inkl. kontinuierliches EKG-Monitoring mindestens über Nacht in einer medizinischen Einrichtung) festgelegt werden.
• -
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) sind keine Anpassungen der Fingolimod-Mepha -Dosis notwendig, jedoch sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Leberfunktion» und «Pharmakokinetik»). Bei mittlerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) soll Fingolimod-Mepha nicht verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es stehen keine klinischen Daten zu Wirkung und Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz zur Verfügung.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen nur sehr limitierte klinische Daten für Patienten mit Multipler Sklerose im Alter von über 55 Jahren vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod-Mepha bei Kindern unter 10 Jahren wurde bisher nicht untersucht. Fingolimod-Mepha soll bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre stehen nur limitierte Daten zur Verfügung (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Es sind keine Anpassungen der Fingolimod-Mepha-Dosis aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
• -Geschlecht
• -Es sind keine Anpassungen der Fingolimod-Mepha-Dosis aufgrund des Geschlechts notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -·Patienten mit Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall/TIA, dekompensierter Herzinsuffizienz (stationär behandlungspflichtig), oder Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III/IV in den vorangehenden sechs Monaten.
• -·Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen, die einer antiarrhythmischen Behandlung mit Klasse Ia und III Antiarrhythmika bedürfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• -·Patienten mit AV-Block 2. Grades vom Typ Mobitz II, oder AV-Block 3. Grades oder Sick-Sinus-Syndrom, sofern nicht Schrittmacher-versorgt.
• -·Patienten mit QTc-Intervall ab 500 ms bei Baseline (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Patienten mit einem bestehenden Immundefizienzsyndrom.
• -·Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind.
• -·Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen bakteriellen, mykotischen oder viralen Infektionen (z.B. Hepatitis, Tuberkulose).
• -·Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen, ausgenommen Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut.
• -·Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz/Leberzirrhose (entsprechend Child-Pugh-Klasse B und C).
• -·Patienten mit bestehendem Makulaödem.
• -·Fingolimod-Mepha ist bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption, sowie bei Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert.
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fingolimod oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bradyarrhythmie
• -Die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod-Mepha bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Fingolimod-Mepha alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik», Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. (bei Erwachsenen) und unter 50/Min. (bei Kindern und Jugendlichen) festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• -Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der erwachsenen Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Fingolimod sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
• -Kardiale Überwachungsmassnahmen bei Erstgabe (s. auch «Tabellarische Zusammenfassung unter Dosierung/Anwendung»)
• -Bei allen Patienten sollte ein EKG vor der ersten Dosisgabe und am Ende des 6-stündigen Beobachtungszeitraums erstellt werden. Zu Beginn der Behandlung mit Fingolimod-Mepha sollten alle Patienten über einen Zeitraum von 6 Stunden mit stündlichen Puls- und Blutdruckmessungen auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Zudem wird eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung während der ersten sechs Stunden empfohlen.
• -Falls nach der Ersteinnahme symptomatische Bradyarrhythmien auftreten, sind angemessene Massnahmen zu ergreifen, und der Patient bzw. die Patientin ist über die sechsstündige Überwachungsphase hinaus weiter zu beobachten, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.
• -Falls ein Patient bzw. eine Patientin während des Beobachtungszeitraums nach der ersten Dosisgabe medikamentös behandelt werden muss, sollte er/sie über Nacht zur Beobachtung in einer medizinischen Einrichtung bleiben, und nach Gabe der zweiten Dosis Fingolimod-Mepha sollte die gleiche Überwachungsstrategie wie nach der ersten Dosis angewendet werden.
• -Falls am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nach Erstgabe die Herzfrequenz den niedrigsten Wert nach Dosisgabe erreicht (was darauf schliessen lässt, dass sich die maximale pharmakodynamische Wirkung auf das Herz noch nicht eingestellt hat), sollte die Überwachung bis zur Erholung der Herzfrequenz, jedoch um mindestens zwei Stunden, verlängert werden.
• -Wenn bei Kindern und Jugendlichen die Tagesdosis von 0.25 mg auf 0.5 mg umgestellt wird, sollten dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe ergriffen werden.
• -Darüber hinaus ist ein verlängertes kardiales Monitoring, jedoch mindestens über Nacht, bei Vorliegen eines der folgenden Kriterien angezeigt:
• -·neu aufgetretener AV-Block 3. Grades zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Therapiebeginn
• -·Zum Zeitpunkt von 6 Stunden nach Therapiebeginn das Vorhandensein von:
• -·Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute bei Erwachsenen, <55 Schläge pro Minute bei Jugendlichen und Kindern ab 12 Jahren oder <60 Schläge pro Minute bei Kindern ab 10 oder 11 Jahren der niedrigsten Herzfrequenz seit Beginn der Monitorisierung, so dass der maximale pharmakodynamische Effekt noch nicht eingetreten ist
• -·persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block
• -·QTc-Intervall ≥500 ms.
• -Fingolimod-Mepha sollte in bestimmten Patientenpopulationen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt. Patienten mit bekannter isch��mischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris), Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Stauungsinsuffizienz und zerebrovaskulärer Krankheit können eine Bradykardie gegebenenfalls schlecht tolerieren. Falls eine Behandlung mit Fingolimod-Mepha in Betracht gezogen wird, sollte vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert werden, um das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festzulegen. (s. «Interaktionen»).
• -Aufgrund des Risikos für schwere Herzrhythmusstörungen sollte Fingolimod-Mepha bei Patienten mit einem sinuatrialen Block bzw. mit symptomatischer Bradykardie oder rezidivierenden Synkopen in der Anamnese nicht angewendet werden.
• -Da eine signifikante Bradykardie von Patienten mit einem Herzstillstand, einer unkontrollierten Hypertonie oder einer schweren unbehandelten Schlafapnoe in der Anamnese möglicherweise schlecht toleriert wird, sollte Fingolimod-Mepha bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Für Patienten, die mit Betablockern, Calciumkanalblockern mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Substanzen behandelt werden, die die Herzfrequenz reduzieren können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmern, Pilocarpin), ist die Erfahrung mit Fingolimod begrenzt. Da die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod-Mepha ebenfalls mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz einhergeht (s. «Bradyarrhythmie»), kann es bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen während der Therapieeinleitung mit Fingolimod-Mepha zu einer schweren Bradykardie und Herzblock kommen. Wegen der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit solchen Substanzen behandelt werden, generell von der Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod-Mepha abgesehen werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod-Mepha in Erwägung gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um die Möglichkeit einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung zu überprüfen bzw. die optimalen Überwachungsmassnahmen bei Therapieeinleitung festzulegen. Patienten, für die eine solche medikamentöse Umstellung nicht in Frage kommt, sollten mit kontinuierlichem EKG-Monitoring mindestens über Nacht überwacht werden (s. «Interaktionen»).
• -Die Auswirkung auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung können sich bei Wiederaufnahme der Fingolimod-Mepha-Behandlung je nach Länge des Therapieunterbruchs und der Länge der zuvor durchgeführten Fingolimod-Mepha-Behandlung wiederholen.
• -Dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe werden empfohlen, bei Unterbruch der Therapie für:
• -·einen oder mehrere Tage während der ersten zwei Wochen der Behandlung
• -·mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche
• -·mehr als zwei Wochen nach dem ersten Monat der Behandlung
• -·Ist der Zeitraum der Behandlungsunterbrechung kürzer, als oben genannt, sollte die Behandlung wie geplant mit der nächsten Dosis fortgesetzt werden.
• -QT-Verlängerung
• -Bei einigen Patienten wurden unter Fingolimod-Exposition Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet (Einzelne Patienten mit QTcF-Verlängerung zwischen 30 und 60 ms, keine QTcF-Verlängerung >60 ms und keine individuellen Werte von >500 ms). Patienten mit einem Risiko für eine QTc-Verlängerung wurden in den klinischen Studien nicht untersucht. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.
• -Da die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod-Mepha die Herzfrequenz verringert und das QT-Intervall verlängert, ist die Behandlung mit Fingolimod-Mepha bei Patienten mit Baseline-QTc-Intervall ab 500 ms kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Bei folgenden Patientengruppen sollte eine Anwendung mit Fingolimod-Mepha möglichst vermieden werden. Falls dennoch eine Behandlung mit Fingolimod-Mepha in Betracht gezogen wird, sollte vorrangig ein Kardiologe konsultiert werden um das geeignete kardiale Monitoring (inkl. kontinuierlicher EKG- Überwachung mindestens über Nacht in einer medizinischen Einrichtung) festzulegen:
• -·Patienten mit signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei erwachsenen Frauen, QTc >460 ms bei Mädchen, QTc >450 ms bei erwachsenen Männern und bei Jungen) vor Behandlungsbeginn.
• -·Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokali��mie, Hypomagnesiämie oder angeborenes Long-QT-Syndrom) (s. «Pharmakodynamik» und «Interaktionen»).
• -Eine Verlängerung des kardialen Monitorings ist mindestens über Nacht angezeigt bei Patienten mit einem QTc-Intervall ≥500 ms am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nach Therapiebeginn (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Fingolimod-Mepha wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und Klasse III sind unter anderem bei Bradykardie-Patienten mit Fällen von Torsades de Pointes in Zusammenhang gebracht worden. Da der Beginn einer Behandlung mit Fingolimod-Mepha die Herzfrequenz verringert, darf Fingolimod-Mepha nicht gemeinsam mit solchen Arzneimitteln verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Infektionen
• -Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Fingolimod-Mepha ist eine dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 20-30% des Baseline-Wertes infolge der reversiblen Speicherung von Lymphozyten in den lymphatischen Geweben (s. «Pharmakokinetik»).
• -Aufgrund der Auswirkungen von Fingolimod-Mepha auf das Immunsystem (s. «Pharmakokinetik») kann sich das Infektionsrisiko (einschliesslich opportunistischer Infekte) erhöhen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod-Mepha sollte ein kürzlich durchgeführtes grosses Blutbild (d.h. innerhalb von 6 Monaten oder nach Abbruch einer früheren Therapie) vorhanden sein.
• -Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild inklusive Differentialblutbild in Monat 3 und danach regelmässig - mindestens jährlich - während der Behandlung sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl <0.1×109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden. Bei einer Gesamtlymphozytenzahl <0.2×109/l sollten engmaschige Kontrollen des Differentialblutbildes mindestens alle 3 Monate erfolgen.
• -Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen Infektionen sollte keine Therapie mit Fingolimod-Mepha begonnen (s. «Kontraindikationen») bzw. mit einer Einleitung der Therapie bis zum Abklingen der Infektion abgewartet werden.
• -Bei Patienten, die während der Therapie Anzeichen einer Infektion entwickeln, sind daher unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden, insbesondere auch bei Verdacht auf das Vorliegen einer Infektion mit Viren der Herpesgruppe (u.a. Herpes simplex (HSV) und Varizella Zoster (VZV)) (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Weil die Elimination von Fingolimod nach Therapieende bis zu zwei Monate andauern kann, muss die Überwachung hinsichtlich einer Infektion während dieses Zeitraums fortgeführt werden (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»). Aufgrund des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem sollte keine gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Therapien erfolgen. Spezifische Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Behandlung mit Kortikosteroiden sind nach klinischem Ermessen zu treffen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge. Ausgehend von diesen Daten können in Kombination mit Fingolimod-Mepha kurze Kortikosteroidzyklen (bis zu 5 Tage) durchgeführt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).
• -Patienten, die Fingolimod-Mepha erhalten, sind anzuhalten, Infektionssymptome ihrem Arzt zu melden. Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende Infektion, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Fingolimod-Mepha in Betracht gezogen und vor der Fortsetzung der Therapie eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.
• -Infektionen durch Viren der Herpes-Gruppe
• -In placebokontrollierten klinischen Studien entwickelten 9% der erwachsenen Patienten unter Fingolimod gegenüber 7% unter Placebo eine Herpesinfektion. Seit der Marktzulassung wurden teilweise schwerwiegende, lebensbedrohliche Fälle von Meningitis/Enzephalitis durch Varizella-Zoster-(VZV)- und Herpes-simplex-(HSV)-Viren, berichtet, die zu jedem Zeitpunkt der Therapie mit Fingolimod auftraten. Bei Auftreten lebensbedrohlicher Infektionen durch Viren der Herpes-Gruppe, wie einer Enzephalitis/Meningitis oder eines Multiorganversagens infolge einer disseminierten Infektion soll die Therapie mit Fingolimod abgesetzt und umgehend die entsprechende Diagnostik und Therapie in die Wege geleitet werden.
• -Vor der Behandlung mit Fingolimod sind die Patienten hinsichtlich ihrer Immunität gegenüber Varizella (Windpocken) zu beurteilen. Es wird empfohlen, bei Patienten ohne ärztlich bestätigte Windpocken in der Krankengeschichte oder Nachweis eines vollen Impfzyklus mit einem Varizella-Impfstoff vor Einleitung der Fingolimod-Therapie einen Test auf Antikörper gegen den Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchzuführen. Bei antikörpernegativen Patienten wird vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod ein vollständiger Immunisierungszyklus mit Varizella-Impfstoff empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Fingolimod soll erst einen Monat nach der Impfung begonnen werden, um eine volle Wirkung der Impfung zu gewährleisten.
• -Darüber hinaus wurden seit der Marktzulassung Fälle von Kaposi-Sarkom, ausgelöst durch eine Infektion mit dem humanen Herpes Virus Typ 8 (HHV-8), beobachtet. Patienten mit Symptomen oder Zeichen eines Kaposi-Sarkoms sollen zeitnah einer weiteren Abklärung und Therapie zugeführt werden.
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
• -Seit Markteinführung wurden Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) dokumentiert (s. «Unerwünschte Wirkungen»). PML ist eine opportunistische Infektion, die vom JC-Virus verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann.
• -PML kann nur bei einer vorliegenden JCV-Infektion auftreten. Wird ein JCV-Test durchgeführt, sollte berücksichtigt werden, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Genauigkeit der anti-JCV-Antikörper-Tests bei Fingolimod-behandelten Patienten nicht untersucht wurde.
• -Es sollte auch darauf hingewiesen werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörper-Test die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.
• -Zu Beginn einer Fingolimod-Behandlung wird eine MRI-Aufnahme (im Allgemeinen nicht älter als 3 Monate) als Referenz empfohlen. Bei Routine-MRI-Untersuchungen (gemäss den nationalen und lokalen Empfehlungen) sollten Ärzte auf Läsionen achten, die auf eine PML hindeuten könnten. Die MRI-Bildgebung sollte als Teil einer engen Überwachung von Patienten mit einem erhöhten PML-Risiko erwogen werden.
• -Ärzte sollten auf Symptome, wie Sprach- und Gangstörungen sowie Wesensveränderungen bzw. MRI-Befunde achten, die auf PML hindeuten.
• -Wird eine PML-Infektion vermutet, sollte zu diagnostischen Zwecken sofort eine MRI-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML-Infektion ausgeschlossen werden konnte.
• -MRI-Befunde, die auf eine PML hindeuten, können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome sichtbar sein. Fälle von PML, die auf der Grundlage von MRI-Befunden und dem Nachweis von JCV-DNA im Liquor bei Abwesenheit von klinischen Anzeichen oder spezifischen Symptomen für PML diagnostiziert wurden, wurden bei Patienten berichtet, die mit MS-Arzneimitteln behandelt wurden, die mit einem Risiko für eine PML assoziiert werden, wozu auch Fingolimod-Mepha gehört.
• -PML-Fälle traten ohne Vorbehandlung mit Natalizumab nach einer ungefähren Behandlungsdauer von 2-3 Jahren auf. Das geschätzte Risiko scheint nach kumulierter Exposition im Laufe der Zeit zu steigen, ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist aber nicht bekannt. Zusätzlich gab es PML Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert).
• -Die Inzidenzrate für PML scheint für Patienten in Japan höher zu sein; die Gründe sind zurzeit nicht bekannt.
• -Kryptokokkeninfektionen
• -Seit Markteinführung sind Fälle von Kryptokokkeninfektionen einschliesslich Kryptokokkenmeningitis berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten nach einer Behandlung von ungefähr 2-3 Jahren auf. Ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist jedoch nicht bekannt. Kryptokokkenmeningitis kann tödlich verlaufen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit Symptomen und Anzeichen, die einer Kryptokokkenmeningitis entsprechen (Kopfschmerzen begleitet von Nackenstarre, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit) umgehend diagnostisch beurteilt werden. Wird eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert, ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Infektionen mit humanem Papillomavirus
• -Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingter Krebserkrankungen, wurden bei mit Fingolimod behandelten Patienten nach der Markteinführung berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod-Mepha eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge, einschliesslich Pap-Test wird gemäss Versorgungsstandard empfohlen.
• -Impfung
• -Während der Einnahme von Fingolimod-Mepha und bis zu zwei Monate lang nach Absetzen der Behandlung kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»). Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist in den ersten zwei Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Fingolimod-Mepha zu vermeiden.
• -Zu Kinder und Jugendlichen beachten Sie bitte auch den Unterabschnitt «Kinder und Jugendliche».
• -Makulaödem
• -Bei 0.5% der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Patienten wurde über Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne visuelle Symptome berichtet, das hauptsächlich in den ersten 3-4 Therapiemonaten auftrat. Vor Beginn und 3-4 Monate nach Beginn einer Therapie mit Fingolimod-Mepha muss eine augenärztliche Untersuchung mit Beurteilung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, durchgeführt werden. Alle 6 Monate sollte eine Visusuntersuchung durch den behandelnden Neurologen erfolgen. Wenn die Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Fingolimod-Mepha-Therapie über Sehstörungen klagen, sollte eine Untersuchung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, erfolgen. Patienten mit Diabetes mellitus oder Uveitis in der Krankengeschichte sowie Patienten mit einem Makulaödem in der Krankengeschichte sollten während ihrer Therapie mit Fingolimod-Mepha regelmässig ophthalmologisch untersucht werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Leberfunktion
• -Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminasen (ALT), aber auch der Gamma-Glutamyltransferase (γGT) und der Aspartat-Transaminase (AST), trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. So kam es in klinischen Studien bei erwachsenen MS Patienten in 8% (Placebo 1.9%) zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG). Eine Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%). Die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen ursächlichen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Auch seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, klinisch bedeutsame Leberschäden beobachtet. So wurde über Fälle von akutem Leberversagen berichtet, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich wurde (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Serumtransaminasen und eines erhöhten Gesamtbilirubins, traten in einigen Fällen bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf, wurden aber auch nach längerer Anwendung gemeldet.
• -Vor Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod-Mepha soll daher eine Bestimmung der Transaminasen- und Bilirubinspiegel vorliegen, die nicht länger als 6 Monate zurückliegt. Während der Behandlung und bis zwei Monate nach dem Absetzen von Fingolimod-Mepha sind auch bei fehlenden klinischen Hinweisen auf eine Leberschädigung regelmässige Kontrollbestimmungen angezeigt: Nach Beginn einer Therapie mit Fingolimod-Mepha sollen nach 1, 3, 6, 9 und 12 Monaten Leberwertkontrollen durchgeführt werden; im weiteren Verlauf sollen Bestimmungen der Leberwerte auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch bis einschliesslich 2 Monate nach Beendigung der Therapie erfolgen.
• -Bei einem signifikanten Anstieg der Lebertransaminasen ohne begleitende klinische Symptome um mehr als das 3-Fache, aber weniger als das 5-Fach der oberen Normgrenze (ONG) und OHNE begleitende Bilirubinerhöhung sind häufigere laborchemische Leberwertkontrollen einschliesslich des Serumbilirubins und der alkalischen Phosphatase (AP) angezeigt, um einen weiteren Anstieg nachzuweisen. Alternative Ursachen für die Leberschädigung sollen begleitend abgeklärt werden. Bei einer Erhöhung der Transaminasen auf mindestens das 5-Fache der ONG oder einer Erhöhung auf das 3-Fache der ONG MIT begleitender Erhöhung des Bilirubins soll die Behandlung mit Fingolimod-Mepha zunächst ausgesetzt und engmaschige Laborkontrollen der Leberwerte durchgeführt werden.
• -Die Behandlung soll nach Normalisierung der Leberwerte nur nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Analyse wiederaufgenommen werden, z.B., wenn eine plausible alternative Ätiologie für die Anzeichen und Symptome der Leberschädigung nachgewiesen werden konnte.
• -Die Patienten sollen zudem klinisch auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung hin überwacht werden. Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, wie z.B. eine ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Beschwerden im rechten Oberbauch, neu aufgetretene oder sich verschlimmernde Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin soll umgehend eine Bestimmung der Leberenzyme und des Bilirubins erfolgen. Die Behandlung mit Fingolimod-Mepha soll bei Bestätigung einer signifikanten Leberschädigung unterbrochen und nur bei Bestätigung einer plausiblen alternativen Ätiologie der Leberschädigung wiederaufgenommen werden. Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Leberschädigung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimod-Mepha unterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten. Leberwertbestimmungen sollen auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch bis einschliesslich 2 Monate nach Beendigung der Therapie erfolgen. Die zusätzliche Einnahme potentiell lebertoxischer Medikamente/Substanzen (einschliesslich alkoholischer Getränke) soll vermieden werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) sollen nicht mit Fingolimod-Mepha behandelt werden. Ebenso soll keine Behandlung von Patienten mit einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion erfolgen, da die Gefahr einer Exazerbation der viralen Lebererkrankung besteht (s.a. «Kontraindikationen»).
• -Blutdruck
• -In klinischen Studien zu MS zeigten Patienten, die mit Fingolimod 0.5 mg behandelt wurden, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und um etwa 1 mmHg des diastolischen Drucks, der erstmals ca. 1 Monat nach Behandlungsbeginn festzustellen war und während der Behandlung anhielt. Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Fingolimod-Mepha regelmässig kontrolliert werden.
• -Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• -In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0.5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Erwachsenen berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem isch��mischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Fingolimod-Mepha nicht weiter angewendet werden.
• -Lungenfunktion
• -Eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) wurde bereits im ersten Monat nach Therapiebeginn mit Fingolimod beobachtet, wobei die Werte danach stabil reduziert blieben. Nach 24-monatiger Therapie betrug die Reduktion des erwarteten FEV1 in Prozent der Basiswerte 2.7% für Fingolimod 0.5 mg und 1.2% für Placebo. Für DLCO betrugen die Reduktionen verglichen mit Baseline nach 24-monatiger Therapie 3.3% für Fingolimod 0.5 mg und 2.7% für Placebo. Die Veränderungen von FEV1 erscheinen nach Abbrechen der Therapie reversibel. Es gibt nur beschränkte Daten über die Reversibilit��t der DLCO Veränderung nach Abbrechen der Therapie. In kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten trat Dyspnoe bei 5% unter Fingolimod 0.5 mg und bei 4% unter Placebo auf. Einige Patienten brachen die Behandlung mit Fingolimod aufgrund ungeklärter Dyspnoe in den (unkontrollierten) Extensionsstudien ab. Fingolimod wurde nicht in MS-Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion untersucht. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmonologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen.
• -Kutane Malignome
• -Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neoplasien wie malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom wurden bei Patienten berichtet, die mit Fingolimod-Mepha behandelt wurden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei allen Patienten, insbesondere mit aber auch ohne erhöhtem Risiko für maligne kutane Neoplasien, sollen vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod-Mepha und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.
• -Da ein potenzielles Risiko für maligne kutane Neoplasien besteht, sollten Patienten, die mit Fingolimod-Mepha behandelt werden, vor ungeschützter Exposition gegenüber Sonnenlicht gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
• -Lymphome
• -Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, sind in der Regel einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an einem Lymphom oder anderen malignen Neoplasien zu erkranken. In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphom berichtet. Die berichteten Fälle waren heterogener Natur, es handelte sich vor allem um Non-Hodgkin-Lymphome, einschliesslich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Auch Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides) wurden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Veränderung der Lymphozytenzahl
• -Basierend auf dem Wirkungsmechanismus führen 0.5 mg Fingolimod-Mepha zur reversiblen Reduktion der Lymphozytenzahl um 70% des Steady-State-Wertes. Es sollten regelmässig Blutbildkontrollen durchgeführt werden.
• -Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod nach Umstellung von Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab auf Fingolimod durchgeführt.
• -Bei der Umstellung von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen müssen die Eliminationshalbwertszeit und die Wirkungsweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Reaktivierung der Krankheit zu vermindern. Vor Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod-Mepha sollte ein kürzlich erstelltes grosses Blutbild (d.h. nach Absetzen der vorherigen Therapie) verfügbar sein, um sicher zu stellen, dass allfällige Immunwirkungen (d.h. Zytopenie) abgeklungen sind.
• -Interferon beta, Glatirameracetat oder Dimethylfumarat
• -Mit Fingolimod-Mepha kann üblicherweise unmittelbar nach Absetzen von Interferon beta, Glatirameracetat oder Dimethylfumarat begonnen werden.
• -Natalizumab oder Teriflunomid
• -Infolge der langen Eliminationshalbwertszeit von Natalizumab oder Teriflunomid ist bei der Umstellung der Patienten von diesen Therapien auf Fingolimod-Mepha in Bezug auf mögliche additive Immunwirkungen Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, den Zeitpunkt der Therapieeinleitung mit Fingolimod-Mepha nach sorgfältiger Beurteilung von Fall zu Fall festzulegen.
• -Die Elimination von Natalizumab dauert nach Absetzen üblicherweise bis zu 2-3 Monate.
• -Teriflunomid wird ebenfalls langsam vom Plasma ausgeschieden. Ohne ein beschleunigtes Eliminationsverfahren kann die Clearance von Teriflunomid aus dem Plasma mehrere Monate bis zu 2 Jahre dauern. Ein beschleunigtes Eliminationsverfahren ist in der Arzneimittelfachinformation von Teriflunomid beschrieben.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod-Mepha chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh), mais le traitement sera appliqué avec prudence (voir «Mises en garde et précautions, fonction hépatique» et «Pharmacocinétique»). Fingolimod-Mepha ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +Les données cliniques concernant les patients atteints de sclérose en plaques âgés de plus de 55 ans sont très limitées.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Fingolimod-Mepha pour les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore été étudiées. Fingolimod-Mepha ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. Dans la classe d'âge ≥10 et ≤12 ans, seules des données limitées sont disponibles (voir «Efficacité clinique»).
• +Groupe ethnique
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod-Mepha en fonction de l'appartenance ethnique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Sexe
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod-Mepha en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +·Patients victimes d'un infarctus du myocarde, d'une angine de poitrine instable, d'un accident vasculaire cérébral/AIT, d'une insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant une hospitalisation) ou d'une insuffisance cardiaque de classe NYHA III/IV au cours des six derniers mois.
• +·Patients souffrant de troubles du rythme cardiaque sévères nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia et III (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +·Patients avec un bloc AV du 2e degré de type Mobitz II ou un bloc AV de 3e degré ou une maladie du sinus (sick-sinus-syndrome), pour autant qu'ils ne soient pas équipés d'un pacemaker.
• +·Patients avec un intervalle QTc dès 500 ms au début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Patients souffrant d'un syndrome d'immunodéficience.
• +·Patients présentant un risque élevé d'infections opportunistes, y compris ceux qui suivent actuellement un traitement immunosuppresseur ou dont la protection immunitaire est affaiblie.
• +·Patients souffrant d'infections graves actives ou d'infections chroniques actives d'origine bactérienne, mycosique ou virale (p.ex. hépatite, tuberculose).
• +·Patients atteints de maladies malignes actives, à l'exception de ceux présentant un carcinome basocellulaire.
• +·Patients souffrant d'insuffisance hépatique/de cirrhose du foie modérée et sévère (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh).
• +·Patients présentant un œdème maculaire.
• +·Fingolimod-Mepha est contre-indiqué chez les patientes en âge de procréer sans contraception suffisante ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement.
• +·Hypersensibilité connue au fingolimod ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Bradyarythmie
• +L'instauration d'un traitement par Fingolimod-Mepha induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut de plus être associée à un ralentissement de la conduction AV (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»). La fréquence cardiaque commence à diminuer dans l'heure qui suit la première dose; la valeur minimale étant atteinte dans les 6 premières heures voire chez certains patients dans les 24 heures. C'est la raison pour laquelle tous les patients doivent être maintenus sous surveillance pendant au moins les 6 premières heures suivant la prise de la première dose de Fingolimod-Mepha, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Pharmacodynamique», paragraphe «Fréquence cardiaque et rythme cardiaque»). Chez les patients sous 0.5 mg de fingolimod, la fréquence cardiaque ralentit d'environ 8 battements par minute (/min). Des fréquences cardiaques inférieures à 40/min (chez les adultes) et 50/min (chez les enfants et les adolescents) n'ont été que rarement constatées (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une bradycardie étaient pour la plupart asymptomatiques. Quelques patients ont cependant développé des symptômes légers tels qu'une hypotension, des vertiges, une fatigue, des palpitations et des douleurs dans la poitrine, symptômes disparaissant habituellement durant les 24 premières heures de traitement. En cas de besoin, la bradycardie pourra être traitée par de l'atropine ou de l'isoprénaline parentérales.
• +L'instauration d'un traitement par fingolimod a été associée à un ralentissement de la conduction auriculoventriculaire (AV), en général sous forme de bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG). Moins de 0.2% des patients adultes traités par 0.5 mg de fingolimod ont développé un bloc auriculoventriculaire du second degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach). Les troubles de la conduction étaient en règle générale transitoires, asymptomatiques, ne nécessitaient pas de traitement, et disparaissaient au cours des 24 premières heures du traitement. Depuis l'introduction sur le marché de fingolimod, des cas isolés de bloc AV complet ayant régressé spontanément, ont été rapportés (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»).
• +Mesures de surveillance cardiaque après la première prise (voir aussi Résumé sous forme de tableau dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Il convient de procéder chez tous les patients à un ECG avant la première dose, ainsi qu'à la fin de la période d'observation de 6 heures. Au début d'un traitement par Fingolimod-Mepha, des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle doivent être effectuées chez tous les patients, et ce toutes les heures, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Il est par ailleurs recommandé de procéder à un enregistrement en continu de l'ECG (en temps réel) durant les six premières heures.
• +En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques après la première dose, des mesures adaptées sont indiquées et le patient ou la patiente devra être surveillé au-delà de la phase d'observation de six heures, jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• +Si un patient ou une patiente requiert un traitement médicamenteux après la première dose, il ou elle devra rester en observation au sein d'une unité médicalisée au cours de la nuit suivante et on appliquera la même stratégie de surveillance après la prise de la seconde dose de Fingolimod-Mepha qu'après la première.
• +Si la fréquence cardiaque atteint son niveau le plus bas à la fin de la surveillance de six heures suivant la première dose (ce qui laisse entendre que l'effet pharmacodynamique maximal au niveau cardiaque n'a pas encore été obtenu), il convient de prolonger la surveillance jusqu'à la récupération de la fréquence cardiaque, mais au moins durant deux heures.
• +Lors du passage de la dose journalière de 0.25 mg à 0.5 mg chez les enfants et les adolescents, il convient de prendre les mêmes précautions qu'après la première prise.
• +Une poursuite du monitorage cardiaque, au moins durant la nuit qui suit, est d'autre part indiquée lorsque l'un des critères suivants est vérifié:
• +·nouveau bloc AV de grade 3 à tout moment de la phase de surveillance après la mise en route du traitement
• +·présence 6 heures après le début du traitement:
• +·d'une fréquence cardiaque < 45 battements par minute chez les adultes, < 55 battements par minute chez les adolescents et les enfants à partir de 12 ans ou < 60 battements par minute chez les enfants à partir de 10 ans ou 11 ans, de la fréquence la plus basse depuis le début du monitorage cardiaque, de sorte que l'effet pharmacodynamique maximal n'a pas encore été obtenu,
• +·d'un nouveau bloc AV persistant de grade 2 ou d'un bloc de grade supérieur,
• +·d'un intervalle QTc ≥500 ms.
• +Un traitement par Fingolimod-Mepha ne sera envisagé dans certains groupes de patients que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie isch��mique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et une maladie cérébrovasculaire sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Fingolimod-Mepha est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer un monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
• +Compte tenu du risque de troubles graves du rythme cardiaque, Fingolimod-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, en particulier avec antécédent de bradycardie symptomatique ou de syncopes récurrentes.
• +Dans la mesure où une bradycardie importante peut être mal tolérée par les patients ayant un antécédent d'arrêt cardiaque, d'hypertension non maîtrisée ou d'apnée du sommeil grave non traitée, Fingolimod-Mepha ne doit pas être utilisé chez ces patients.
• +Les expériences avec fingolimod sont limitées chez les patients traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). L'introduction d'un traitement par Fingolimod-Mepha étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir «Bradyarythmie»), l'administration concomitante de ces substances pendant l'instauration du traitement par Fingolimod-Mepha peut donner lieu à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison de l'effet additif potentiel sur la fréquence cardiaque, on renoncera d'une manière générale à un traitement par Fingolimod-Mepha chez les patients recevant simultanément de telles substances. Si un traitement par Fingolimod-Mepha est envisagé, il convient de consulter au préalable un cardiologue afin d'évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV, et pour déterminer les mesures de surveillance appropriées lors de l'instauration du traitement. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent faire l'objet d'un monitorage en continu de l'ECG au moins pendant la nuit suivante (voir «Interactions»).
• +L'effet sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculoventriculaire peuvent se répéter lors de la reprise du traitement par Fingolimod-Mepha, en fonction de la durée de l'interruption du traitement et de la durée du traitement par Fingolimod-Mepha préalablement effectué.
• +Des mesures de précaution identiques à celles requises lors de la première prise sont recommandées après une interruption de traitement de:
• +·un ou plusieurs jours au cours des deux premières semaines du traitement,
• +·plus de sept jours au cours des troisième et quatrième semaines du traitement,
• +·plus de deux semaines après le premier mois du traitement.
• +·Si la durée d'interruption du traitement est inférieure à celles indiquées ci-dessus, le traitement doit être poursuivi comme prévu avec la dose suivante.
• +Allongement du QT
• +Des allongements de l'intervalle QT ont été observés chez certains patients sous fingolimod (dans certains cas, cet allongement du QTcF était de 30 à 60 ms, pas d'allongements du QTcF supérieurs à 60 ms, ni de valeurs individuelles de plus de 500 ms). Les essais cliniques n'ont pas porté sur des patients à risque d'allongement du QTc. La signification clinique de ces résultats est incertaine.
• +Dans la mesure où l'introduction d'un traitement par Fingolimod-Mepha est associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, Fingolimod-Mepha est contre-indiqué chez les patients avec un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 ms avant l'instauration du traitement (voir «Contre-indications»).
• +Dans les groupes de patients suivants, l'utilisation de Fingolimod-Mepha doit être évitée dans la mesure du possible. Si toutefois un traitement par Fingolimod-Mepha est envisagé, il convient de consulter en premier lieu un cardiologue pour déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris une surveillance par ECG en continu au sein d'une unité médicalisée au moins au cours de la nuit suivante):
• +·patients avec un allongement significatif du QTc (QTc > 470 ms chez les femmes adultes, QTc > 460 ms chez les filles, QTc > 450 ms chez les garçons et les hommes adultes) avant le début du traitement,
• +·patients avec des facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. hypokali��mie, hypomagnésémie ou syndrome du QT long congénital) (voir «Pharmacodynamique» et «Interactions»).
• +Chez les patients avec un intervalle QTc ≥500 ms à la fin de la période de surveillance de 6 heures post-dose initiale, il est indiqué de prolonger la phase de monitorage cardiaque au moins durant la nuit suivante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Fingolimod-Mepha n'a pas été testé chez des patients souffrant d'arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes entre autres chez les patients bradycardes. Comme le début d'un traitement par Fingolimod-Mepha va de pair avec un ralentissement de la fréquence cardiaque, Fingolimod-Mepha ne doit pas être administré simultanément avec ce type de médicaments (voir «Contre-indications»).
• +Infections
• +Un effet pharmacodynamique essentiel de Fingolimod-Mepha consiste en une diminution dose-dépendante du nombre de lymphocytes périphériques, à un niveau de 20–30% de la valeur à initiale, en conséquence d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir «Pharmacocinétique»).
• +En raison des effets de Fingolimod-Mepha sur le système immunitaire (voir «Pharmacocinétique»), le risque d'infection (infections opportunistes incluses) peut augmenter (voir «Effets indésirables»).
• +Avant le début d'un traitement par Fingolimod-Mepha, un hémogramme complet récent (à savoir, dans les 6 mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur) doit être disponible.
• +De plus, il est recommandé qu'un hémogramme complet, notamment un hémogramme différentiel, soit effectué au mois 3 ainsi que régulièrement ensuite – au moins chaque année – pendant le traitement ainsi qu'à titre de contrôle lors de signes d'infection. En cas d'un nombre total des lymphocytes < 0.1 × 109/l, le traitement doit être interrompu jusqu'à amélioration. En cas d'un nombre total des lymphocytes < 0.2 × 109/l, des contrôles étroits de l'hémogramme différentiel doivent être effectués au moins tous les 3 mois.
• +Chez les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives, un traitement par Fingolimod-Mepha ne devrait pas être initié (voir «Contre-indications») ou la guérison de l'infection doit être attendue avant d'initier le traitement.
• +Des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées immédiates s'imposent chez les patients développant des signes d'infection en cours de traitement, notamment en cas de suspicion d'infection par des virus du groupe Herpès (notamment herpès simplex (VHS) et varicelle-zona (VZV)) (voir «Effets indésirables»). L'élimination du fingolimod pouvant durer jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, il convient de surveiller les patients pendant cette période afin de guetter les signes d'une infection (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). En raison du risque d'effets cumulatifs sur le système immunitaire, l'on s'abstiendra d'administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement avec corticostéroïdes dépendent de l'état clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo. En se basant sur ces données, des traitements courts avec des corticostéroïdes (jusqu'à 5 jours) peuvent être envisagés en concomitance avec Fingolimod-Mepha (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
• +Les patients recevant Fingolimod-Mepha doivent être instruits afin qu'ils signalent tout symptôme d'infection à leur médecin. Si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement par Fingolimod-Mepha doit être envisagée et les risques et bénéfices du traitement doivent être évalués avant la reprise de celui-ci.
• +Infection par les virus du groupe Herpès
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, 9% des patients adultes sous fingolimod ont développé une infection herpétique, contre 7% des patients sous placebo. Depuis l'autorisation de mise sur le marché, des cas parfois graves, menaçant le pronostic vital de méningite/encéphalite due au virus varicelle-zona (VZV) et au virus herpès simplex (VHS) ont été rapportés, qui sont apparus pendant le traitement par fingolimod. Lors de l'apparition d'infections potentiellement fatales par les virus du groupe Herpès, comme une encéphalite/méningite ou une défaillance multi-organique, suite à une infection disséminée, le traitement par fingolimod doit être interrompu et le diagnostic et les traitements appropriés doivent être immédiatement mis en place.
• +Le statut immunitaire des patients vis-à-vis de la varicelle doit être déterminé avant le début du traitement par fingolimod. Il est recommandé de rechercher les anticorps contre le virus varicelle-zona avant l'instauration d'un traitement par fingolimod chez les patients sans antécédents de varicelle médicalement confirmée et chez les patients qui n'ont pas suivi un cycle complet de vaccination contre la varicelle. Une vaccination complète contre la varicelle est conseillée avant tout traitement par fingolimod chez les patients dont la sérologie est négative (voir «Effets indésirables»). Le traitement par fingolimod ne débutera qu'un mois après la vaccination, afin de garantir l'entière efficacité du vaccin.
• +De plus, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des cas de sarcome de Kaposi, déclenchés par une infection avec le virus herpès humain de type 8 (VHH-8) ont été observés. Les patients présentant des symptômes ou des signes d'un sarcome de Kaposi doivent être diagnostiqués et traités en temps utile.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• +Depuis l'introduction sur le marché, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été documentés (voir «Effets indésirables»). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus JC, qui peut être fatale ou entraîner une incapacité grave.
• +La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection par le virus JC. Si un test de détection du virus JC est réalisé, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par le fingolimod.
• +Il faut aussi noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le virus JC.
• +Au début du traitement par le fingolimod, la réalisation d'une IRM (habituellement de moins de 3 mois) est recommandée à titre de référence. Lors des examens IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), les médecins doivent prêter attention aux lésions pouvant évoquer une LEMP. La réalisation d'IRM doit être envisagée dans le cadre d'une surveillance étroite de patients présentant un risque élevé de LEMP.
• +Les médecins doivent prêter attention aux symptômes tels que des troubles de la parole et de la marche, des changements de personnalité ou des résultats IRM évocateurs d'une LEMP.
• +En cas de suspicion de LEMP, une IRM doit être immédiatement réalisée à des fins diagnostiques et le traitement par le fingolimod doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP puisse être exclue.
• +Les résultats d'une IRM indiquant une LEMP peuvent déjà être visibles avant l'apparition de signes cliniques ou de symptômes. Des cas de LEMP ayant été diagnostiqués sur la base des résultats d'une IRM et de la détection d'ADN de JVC dans le liquide cérébrospinal en absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques de la LEMP ont été signalés chez des patients ayant été traités par des médicaments contre la sclérose en plaques qui sont associés à un risque de LEMP, et dont Fingolimod-Mepha fait partie.
• +Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. Le risque estimé semble augmenter au cours du temps suite à une exposition cumulée, mais la relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP).
• +Le taux d'incidence de LEMP semble être plus élevé au Japon, sans que la raison en soit connue à ce jour.
• +Infections cryptococciques
• +Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de méningite à Cryptococcus, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue. La méningite à Cryptococcus peut avoir une issue fatale. Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une méningite à Cryptococcus (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent par conséquent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une méningite à Cryptococcus est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• +Infections par le papillomavirus humain
• +Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris un papillome, une dysplasie, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées après la mise sur le marché chez des patients traités par fingolimod (voir «Effets indésirables»). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, une vaccination contre le HPV doit être prise en considération en tenant compte des recommandations de vaccination avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha. Un dépistage du cancer incluant un test Pap est recommandé conformément aux normes en matière de soins.
• +Vaccins
• +L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant la prise de Fingolimod-Mepha et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). L'utilisation des vaccins vivants atténués est à éviter au cours des deux premiers mois suivant l'arrêt du traitement par Fingolimod-Mepha.
• +Pour les enfants et adolescents, veuillez vous reporter également au paragraphe «Enfants et adolescents».
• +Œdème maculaire
• +Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0.5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod (voir «Effets indésirables»); il apparaissait principalement dans les 3–4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond de l'œil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement par Fingolimod-Mepha. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement par Fingolimod-Mepha, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement par Fingolimod-Mepha (voir «Contre-indications»).
• +Fonction hépatique
• +On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), mais également de la gamma-glutamyltransférase (γGT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), sous traitement par le fingolimod. Des études cliniques avec des patients adultes souffrant de SEP ont ainsi mis en évidence chez 8% des patients (placebo 1.9%) une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans les études cliniques avec le fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1.8% des patients (placebo 0.9%). Dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la relation de causalité entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod. De même, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez des patients traités par fingolimod. Ainsi, des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés, pour lesquels une greffe s'est révélée nécessaire (voir «Effets indésirables»). Des signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas, déjà 10 jours après la première prise, mais ont également été signalés après une plus longue utilisation.
• +Avant l'initiation d'un traitement par Fingolimod-Mepha, il convient de disposer d'une détermination des taux de transaminases et de bilirubine, ne datant pas de plus de 6 mois. Pendant le traitement et jusqu'à deux mois après l'arrêt de Fingolimod-Mepha, des contrôles réguliers doivent être réalisés, même en l'absence de signes cliniques d'atteintes hépatiques. Après le début du traitement par Fingolimod-Mepha, des contrôles des paramètres hépatiques doivent être effectués après 1, 3, 6, 9 et 12 mois; par la suite, les déterminations des paramètres hépatiques doivent être réalisées périodiquement, même en l'absence de symptômes cliniques, jusqu'à 2 mois après la fin du traitement.
• +En cas d'élévation significative des transaminases hépatiques sans symptôme clinique associé, de plus de 3 fois mais de moins de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et SANS élévation concomitante de la bilirubine, des contrôles des paramètres hépatiques plus fréquents, y compris de la bilirubine sérique et de la phosphatase alcaline (PA) sont recommandés afin de détecter toute poursuite de l'augmentation. Il convient également de clarifier en parallèle les autres causes d'atteinte hépatique. Lors d'une élévation des transaminases d'au moins 5 fois la LSN ou d'une élévation de 3 fois la LSN AVEC élévation concomitante de la bilirubine, le traitement par Fingolimod-Mepha doit d'abord être interrompu et des analyses biologiques étroites des paramètres hépatiques doivent être réalisées.
• +Après normalisation des paramètres hépatiques, le traitement ne doit être repris qu'après une analyse soignée du profil bénéfice-risque, par exemple lorsqu'une autre étiologie plausible pour les signes et symptômes d'atteinte hépatique a pu être mise en évidence.
• +Par ailleurs, les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d'une atteinte hépatique. Chez les patients présentant des symptômes suggérant une atteinte hépatique, comme par exemple des nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales droites, fatigue d'apparition récente ou s'aggravant, troubles de la concentration, anorexie ou jaunisse et/ou urines foncées inexpliqués, il convient de procéder immédiatement à une détermination des enzymes hépatiques et de la bilirubine. Le traitement par Fingolimod-Mepha doit être interrompu en cas de mise en évidence d'une atteinte hépatique significative et ne peut être repris qu'après confirmation d'une autre étiologie plausible de l'atteinte hépatique. Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée établissant que les patients avec atteinte hépatique préexistante présentent un risque accru d'élévation des paramètres de la fonction hépatique avec la prise de fingolimod, la prudence s'impose chez les patients avec anamnèse de maladie hépatique grave. Les paramètres hépatiques doivent être déterminés de manière périodique, même en l'absence de symptômes cliniques, et ce jusqu'à 2 mois après la fin du traitement.
• +La prise supplémentaire de médicaments/substances potentiellement hépatotoxiques (dont les boissons alcoolisées) doit être évitée. Les patients atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique (classes B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par Fingolimod-Mepha. Les patients atteints d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités par Fingolimod-Mepha, en raison du risque d'exacerbation de l'affection hépatique virale (voir «Contre-indications»).
• +Tension artérielle
• +Dans des études cliniques sur la SEP, les patients qui étaient traités par du fingolimod à 0.5 mg, ont montré une augmentation moyenne de la tension artérielle systolique d'environ 3 mm Hg et de la tension artérielle diastolique d'environ 1 mm Hg, laquelle a été objectivée la première fois environ 1 mois après le début du traitement et qui a persisté pendant le traitement. La tension artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par Fingolimod-Mepha.
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
• +Lors des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés en relation avec la posologie à 0.5 mg chez les adultes (voir «Effets indésirables»). Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de violents maux de tête, de nausées, de vomissements, une modification de l'état mental, des troubles de la vision et des crampes. Les symptômes de la SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident isch��mique cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des complications neurologiques chroniques. En cas de suspicion de SEPR, Fingolimod-Mepha ne doit plus être administré.
• +Fonction pulmonaire
• +Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée dès le premier mois suivant le début du traitement par fingolimod, ces valeurs restant stables par la suite. Après 24 mois de traitement, la réduction du VEMS attendu par rapport aux valeurs initiales a été de 2.7% pour le fingolimod 0.5 mg et de 1.2% pour le placebo. Pour la DLCO, les réductions par rapport aux valeurs initiales ont été de 3.3% pour le fingolimod 0.5 mg et de 2.7% pour le placebo après 24 mois de traitement. Les modifications du VEMS semblent réversibles à l'arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées sur la réversibilit�� de la modification de la DLCO à l'arrêt du traitement. Dans des études cliniques contrôlées, menées chez des patients atteints de SEP, une dyspnée est survenue chez 5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod et chez 4% des patients du groupe placebo. Certains patients ont interrompu le traitement par fingolimod lors des études d'extension (non contrôlées), en raison d'une dyspnée inexpliquée. Fingolimod n'a pas été évalué chez des patients atteints de SEP présentant une diminution de la fonction pulmonaire. En cas de survenue de symptômes évoquant un trouble pneumologique, un examen spécialisé (comprenant spirométrie et mesure de la DLCO) doit être réalisé.
• +Tumeurs malignes cutanées
• +Des carcinomes basocellulaires (CBC) et autres néoplasies cutanées telles que le mélanome malin, le cancer épidermoïde, le sarcome de Kaposi et le carcinome à cellules de Merkel ont été signalés chez des patients ayant été traités par Fingolimod-Mepha (voir «Effets indésirables»).
• +Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod-Mepha, puis au cours du traitement.
• +En raison du risque potentiel de néoplasies cutanées malignes, les patients qui sont traités par Fingolimod-Mepha doivent être mis en garde contre une exposition à la lumière du soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas être traités par une photothérapie avec des rayons UVB ou une photochimiothérapie (PUVA-thérapie) concomitante.
• +Lymphomes
• +Les patients recevant des immunosuppresseurs ont en général un risque accru de développer un lymphome ou d'autres néoplasies malignes. Des cas de lymphomes ont été signalés dans des études cliniques et après la mise sur le marché. Les cas signalés étaient de nature hétérogène; il s'agissait principalement de lymphomes non hodgkiniens, y compris des lymphomes à cellules B et à cellules T. Des cas de lymphomes à cellules T cutanés (mycosis fongoïde) ont également été observés (voir «Effets indésirables»).
• +Modification du nombre de lymphocytes
• +En raison de son mécanisme d'action, l'administration de 0.5 mg de Fingolimod-Mepha provoque une réduction réversible du nombre de lymphocytes de 70% par rapport à la valeur à l'état d'équilibre. Des contrôles réguliers de la formule sanguine doivent être réalisés.
• +Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs
• +Il n'existe aucune étude clinique qui évalue la sécurité et l'efficacité de fingolimod administré après un traitement antérieur par du tériflunomide, par du fumarate de diméthyle ou par de l'alemtuzumab.
• +Lors du passage d'autres traitements modifiant la maladie, il convient de tenir compte de la demi-vie d'élimination et du mode d'action de cet autre traitement pour éviter un effet immunitaire cumulatif et simultanément, diminuer le risque d'une réactivation de la maladie. Avant l'initiation du traitement par Fingolimod-Mepha, un hémogramme complet récent (à savoir, après l'arrêt du traitement antérieur) doit être disponible afin de s'assurer que tous les effets immunitaires éventuels (à savoir, cytopénie) ont disparus.
• +Interféron bêta, acétate de glatiramère ou fumarate de diméthyle
• +On peut normalement commencer avec Fingolimod-Mepha directement après l'arrêt de l'interféron bêta, de l'acétate de glatiramère ou du fumarate de diméthyle.
• +Natalizumab ou tériflunomide
• +Du fait de la longue demi-vie d'élimination du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s'impose lors du passage de l'un de ces traitements à Fingolimod-Mepha compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Fingolimod-Mepha après une évaluation soigneuse au cas par cas.
• +L'élimination du natalizumab dure usuellement jusqu'à 2 à 3 mois après l'arrêt.
• +Le tériflunomide est également éliminé lentement du plasma. Sans un procédé accéléré d'élimination, l'élimination du tériflunomide du plasma peut durer de plusieurs mois à 2 ans. Un procédé accéléré d'élimination est décrit dans l'information professionnelle du tériflunomide.
• -Aufgrund der Eigenschaften und der Dauer der immunsuppressiven Wirkung von Alemtuzumab, die in der Fachinformation beschrieben sind, wird der Beginn einer Behandlung mit Fingolimod-Mepha nach Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen einer Behandlung mit Fingolimod-Mepha überwiegt eindeutig die Risiken für den individuellen Patienten.
• -Rückkehr der Krankheitsaktivit��t (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod-Mepha
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerer Exazerbation der Krankheit mit zum Teil fulminant verlaufenden Schubereignissen nach dem Absetzen von Fingolimod berichtet. Dies wurde in der Regel innerhalb von 12 Wochen nach dem Absetzen von Fingolimod beobachtet, aber auch bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Fingolimod und darüber hinaus berichtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung mit Fingolimod-Mepha abgesetzt wird (s. unten «Absetzen der Therapie»). Nach Absetzen von Fingolimod-Mepha müssen die Patienten auf relevante Anzeichen und Symptome einer verstärkten Krankheitsaktivit��t überwacht werden. Bei Bedarf muss eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• -Tumefaktive Läsionen
• -Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von tumefaktiven Läsionen im Zusammenhang mit MS-Schüben berichtet. Bei schweren Schüben sollte eine MRI-Untersuchung erfolgen, um tumefaktive Läsionen auszuschliessen. Das Absetzen der Behandlung mit Fingolimod-Mepha sollte vom Arzt bzw. von der Ärztin im Einzelfall unter Berücksichtigung des Nutzens und der Risiken für den betroffenen Patienten geprüft werden.
• -Absetzen der Therapie
• -Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Fingolimod-Mepha abzusetzen, muss bedacht werden, dass Fingolimod nach der letzten Dosis bis zu zwei Monate lang im Blut bleibt und pharmakodynamische Auswirkungen hat, wie beispielsweise verringerte Lymphozytenwerte. Üblicherweise kehren die Lymphozytenwerte innerhalb von 1-2 Monaten nach Ende der Therapie wieder in den Normbereich zurück (s. «Pharmakokinetik»). Auch eine Überwachung auf Infektionen sollte über bis zu 2 Monate fortgesetzt werden und Patienten sollte in diesem Zeitraum weiterhin Anzeichen einer Infektion melden. Werden in diesem Zeitraum andere Therapien begonnen, kommt es zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod. Die Anwendung von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Fingolimod-Mepha kann zu einem additiven Effekt auf das Immunsystem führen, daher ist Vorsicht geboten (s. auch «Rückkehr der Krankheitsaktivit��t (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod-Mepha»). Auch die Kontrolle der Transaminasen und des Bilirubins soll bis einschliesslich 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod-Mepha fortgeführt werden.
• -Kinder und Jugendliche (ab 10 Jahren)
• -Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, weshalb die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für Erwachsene auch für Kinder und Jugendliche gelten. Bei Verordnung von Fingolimod-Mepha an Kinder und Jugendliche sollte insbesondere Folgendes beachtet werden:
• -·Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmassnahmen zu befolgen (siehe «Bradyarrhythmie»). Dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.
• -·In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände, depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger berichtet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe «Kinder und Jugendliche» in «Unerwünschte Wirkungen»).
• -·Bei Kindern und Jugendlichen unter Fingolimod wurden leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte festgestellt.
• -·Es wird empfohlen, bei Kindern und Jugendlichen erst dann mit der Behandlung mit Fingolimod-Mepha zu beginnen, wenn alle vorgesehenen Impfungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impfrichtlinien durchgeführt wurden.
• -·Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10–12 Jahren, Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium <2 vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.
• -·Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
• -Kinder und Jugendliche (unter 10 Jahren)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 10 Jahren wurde nicht untersucht. Fingolimod-Mepha soll bei Kindern unter 10 Jahren daher nicht angewendet werden.
• -Schwangerschaft, Frauen im gebärfähigen Alter, Risiko für den Fetus und Empfängnisverhütung
• -Fingolimod-Mepha ist während der Schwangerschaft, bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Aufgrund des potenziellen hohen Risikos für den Fetus sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod-Mepha ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und negativ sein. Es sollte eine ärztliche Beratung bezüglich des Risikos schädlicher Auswirkungen auf den Fetus im Zusammenhang mit der Behandlung stattfinden. Während der Behandlung mit Fingolimod-Mepha sollten Frauen nicht schwanger werden und die Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung ist während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigung der Behandlung durchzuführen. (s. «Kontraindikationen», «Schwangerschaft/Stillzeit» sowie den Abschnitt oben: «Rückkehr der Krankheitsaktivit��t (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod-Mepha»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Fingolimod wird in erster Linie durch das Cytochrom-P450-4F2 (CYP4F2) und möglicherweise anderen CYP4F-Isoenzymen abgebaut. In vitro- Studien an Hepatozyten zeigten, dass CYP3A4 zum Metabolismus von Fingolimod beitragen kann, falls CYP3A4 stark stimuliert wird.
• -Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Hemmung des Metabolismus gleichzeitig applizierter Arzneimittel:
• -In vitro-Inhibitionsstudien mit gepoolten humanen Lebermikrosomen und bestimmten metabolischen Sondensubstraten ergaben, dass Fingolimod und Fingolimodphosphat die Aktivit��t von CYP-Enzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, oder CYP4A9/11 (nur Fingolimod)) kaum bzw. gar nicht hemmen können. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Fingolimod und Fingolimodphosphat die Clearance von Wirkstoffen, die primär von den wichtigsten CYP Isoenzymen verstoffwechselt werden, verringern.
• -Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Stimulation ihres eigenen Metabolismus und/oder des Metabolismus gleichzeitig applizierter Arzneimittel:
• -Fingolimod wurde hinsichtlich seines Potenzials zur Stimulation humaner CYP3A4-, CYP1A2-, CYP4F2- und ABCB1 (P-gp)-mRNA und der Aktivit��t von CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP4F2 in primären humanen Hepatozyten untersucht. Fingolimod bewirkte gegenüber der Vehikelkontrolle keine Stimulation der mRNA oder der Aktivit��t der verschiedenen CYP450-Enzyme und ABCB1. Deshalb wird bei therapeutischen Konzentrationen keine klinisch relevante Induktion der getesteten CYP450-Enzyme oder von ABCB1 (P-gp) durch Fingolimod erwartet. In vitro- Experimente zeigten keinen Hinweis auf CYP Induktion durch Fingolimodphosphat.
• -Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Hemmung des aktiven Transports gleichzeitig applizierter Arzneimittel:
• -Basierend auf in vitro Daten, dürften Fingolimod wie auch Fingolimodphosphat keine Hemmwirkung auf die Aufnahme gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe ausüben, die von Organo-Anion-Transporter (OATP1B1, OATP1B3) oder Natriumtaurocholate co-transportierende Polypeptide (NTCP) transportiert werden. Entsprechend wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Ausstroms gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (Gallensalzexportpumpe) oder MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) transportiert oder über P-glycoprotein (P-gp) herausgeschleust werden.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Die gleichzeitige Anwendung von 0.5 mg/Tag Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) bewirkte keine Veränderung der Exposition gegenüber den oralen Kontrazeptiva. Die Exposition gegenüber Fingolimod und Fingolimodphosphat stimmte mit den in früheren Studien gemessenen Werten überein. Mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene enthalten, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt; eine Wirkung von Fingolimod auf die Exposition gegenüber diesen Substanzen wird jedoch nicht erwartet.
• -Cyclosporin
• -Die Pharmakokinetik einer Fingolimod-Einzeldosis war bei gleichzeitiger Applikation mit Cyclosporin im Steady-State unverändert. Auch umgekehrt ergaben sich bei Applikation einer Dosis oder mehrerer Dosen (28 Tage) von Fingolimod keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Cyclosporin im Steady-State. Diese Daten deuten darauf hin, dass Fingolimod die Clearance von hauptsächlich über CYP3A4 eliminierten Arzneimitteln weder reduziert noch erhöht, und dass es unwahrscheinlich ist, dass die Inhibition von CYP3A4 die Clearance von Fingolimod reduziert. Die starke Inhibition der Transportermoleküle P-gp, MRP2 und OATP1B1 OATP-C beeinflusst die Disposition von Fingolimod nicht.
• -Ketoconazol
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol 200 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod-Einzeldosis von 5 mg führte zu einem Anstieg des AUC-Werts von Fingolimod und von Fingolimodphosphat (Anstieg um das 1,7-Fache) durch die Inhibition von CYP4F2.
• -Isoproterenol, Atropin, Atenolol und Diltiazem
• -Bei gleichzeitiger Applikation einer Einzeldosis von Fingolimod und Fingolimodphosphat und Isoproterenol oder Atropin wurden keine Veränderungen festgestellt. Entsprechend blieben die Pharmakokinetik von Fingolimod- und Fingolimodphosphat-Einzeldosen und die Steady-State-Pharmakokinetik von Atenolol und Diltiazem bei gleichzeitiger Anwendung der letztgenannten beiden Arzneimittel mit Fingolimod unverändert.
• -Carbamazepin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod-Einzeldosis von 2 mg, führte zu einem schwachen Effekt auf die AUC-Werte von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat (bei beiden eine Abnahme von ca. 40%), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Einnahme von Carbamazepin die Wirksamkeit von Fingolimod reduzieren kann.
• -Andere starke CYP3A4 Enzyminduktoren, z.B. Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Oxcarbazepin, Efavirenz und echtes Johanniskraut, können die AUC von Fingolimod und seinem Metaboliten mindestens in vergleichbarem Ausmass reduzieren und bei gleichzeitiger Einnahme entsprechend die Wirksamkeit von Fingolimod beeinträchtigen.
• -Labortests
• -Da Fingolimod die Anzahl der Lymphozyten im Blut durch Umverteilung in sekundäre lymphoide Organe verringert, können die peripheren Blutlymphozytenwerte nicht zur Beurteilung des Lymphozyten-Untergruppenstatus eines mit Fingolimod-Mepha behandelten Patienten herangezogen werden.
• -Labortests, für die zirkulierende mononukleäre Zellen benötigt werden, erfordern wegen der Verringerung der Anzahl der Lymphozyten im Blutkreislauf grössere Blutmengen.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Eine gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulierender oder immunsupprimierender Therapien (inklusive Kortikosteroide) sollte wegen des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem unterbleiben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Spezifische Entscheidungen über die Dosierung und die Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Kortikosteroiden, sollten auf einer klinischen Einschätzung beruhen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei der Umstellung der Patienten von lang wirkenden Therapien mit Immun-Effekten wie Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron auf Fingolimod-Mepha ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien»).
• -Wird Fingolimod zusammen mit Atenolol angewendet, kommt es nach Beginn der Behandlung mit Fingolimod zu einer zusätzlichen Verlangsamung der Herzfrequenz um 15%. Dieser Effekt wird mit Diltiazem nicht beobachtet.
• -Bei Patienten, die Betablocker, Calciumkanalblocker mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder andere Substanzen erhalten, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin), sollte aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz keine Behandlung mit Fingolimod-Mepha eingeleitet werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod-Mepha in Erwägung gezogen wird, sollte hinsichtlich einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bei Therapieeinleitung ein Kardiologe konsultiert werden. Patienten, welche nicht umgestellt werden können sollten mindestens über Nacht mit einem kontinuierlichen EKG überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»). Bei Einnahme von Klasse Ia - oder Klasse III-Antiarrhythmika ist Fingolimod-Mepha kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Während und bis zu zwei Monate lang nach der Behandlung mit Fingolimod-Mepha kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergen und ist daher auch während der Behandlung mit Fingolimod-Mepha und bis zu 2 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Fingolimod-Mepha zu vermeiden. (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung von Fingolimod-Mepha auf andere Arzneimittel
• -Populationspharmakokinetische Analyse möglicher Arzneimittelwechselwirkungen
• -Eine bei Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführte Untersuchung der Populationspharmakokinetik ergab keine Hinweise auf einen wesentlichen Einfluss von Fluoxetin und Paroxetin (starke CYP2D6-Inhibitoren) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat. Durch die Gabe von Carbamazepin wird die Konzentration von Fingolimodphosphat um weniger als 30% reduziert. Darüber hinaus hatten die folgenden, häufig verschriebenen Substanzen keinen klinisch relevanten Effekt (≤20%) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat: Baclofen, Gabapentin, Oxybutynin, Amantadin, Modafinil, Amitriptylin, Pregabalin, Kortikosteroide und orale Kontrazeptiva.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung für Frauen
• -Fingolimod ist bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Daher muss bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn einer Behandlung mit Fingolimod-Mepha ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen. Eine Aufklärung über die möglicherweise schwerwiegenden Folgen für das ungeborene Kind und die Notwendigkeit wirksamer Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Fingolimod-Mepha muss erfolgen. Da die Elimination von Fingolimod-Mepha aus dem Körper nach Abbruch der Behandlung etwa 2 Monate dauert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kann das Risikopotenzial für den Fetus andauern. Daher muss während dieses Zeitraums die Empfängnisverhütung fortgesetzt werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Wird die Behandlung mit Fingolimod-Mepha wegen einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft abgebrochen siehe Abschnitte («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Unterabschnitte «Rückkehr der Krankheitsaktivit��t (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod-Mepha» und «Absetzen der Therapie»).
• -Schwangerschaft
• -Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung muss angewandt werden (s. «Kontraindikationen»). Wenn eine Frau während der Einnahme von Fingolimod-Mepha schwanger wird, soll Fingolimod-Mepha nicht mehr eingenommen werden. In tierexperimentellen Studien zeigte sich Reproduktionstoxizität, einschliesslich Verlust und Organdefekte des Fetus, d.h. persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt (s. «Präklinische Daten»). Darüber hinaus ist der von Fingolimod beeinflusste Rezeptor (Sphingosin1-Phosphat-Rezeptor) bekanntermassen an der Gefässbildung während der Embryogenese beteiligt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob beim Menschen kardiovaskuläre Fehlbildungen auftreten.
• -Es gibt keine adäquaten und gut-kontrollierten Studien mit Fingolimod in schwangeren Frauen.
• -Die verfügbaren Daten für die Anwendung beim Menschen (Daten nach der Markteinführung und Informationen aus dem Schwangerschaftsregister) deuten darauf hin, dass die Anwendung von Fingolimod-Mepha mit einer erhöhten Prävalenz schwerer angeborener Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung verbunden ist. Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und die Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung wird empfohlen. Sollte eine Frau während der Einnahme von Fingolimod-Mepha schwanger werden, muss die Behandlung mit Fingolimod-Mepha beendet werden. Die Patientinnen müssen über die schädlichen Wirkungen auf den Fetus aufgeklärt werden und eine ärztliche Nachsorgeuntersuchung sollte durchgeführt werden (z.B. Ultraschall). Dabei sollte auch die Möglichkeit einer schwerwiegenden Exazerbation der Erkrankung berücksichtigt werden, wenn Patientinnen die Behandlung mit Fingolimod-Mepha aufgrund einer Schwangerschaft oder einer geplanten Schwangerschaft abbrechen. Die betroffenen Patientinnen sollten den behandelnden Arzt bzw. die behandelnde Ärztin bezüglich möglicher alternativer Behandlungen um Rat fragen (s. «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise»).
• -Daten von Schwangerschaftsregistern in Kanada, Ländern der EU und Südamerika zeigen bislang, dass das Risiko von Geburtsfehlern in der MS Population ähnlich zum Risiko in der Gesamtbevölkerung ist. Aus den Daten eines Schwangerschaftsregisters in den USA erscheint das Risiko für Fehlgeburten und Totgeburten vergleichbar in MS Population und Allgemeinbevölkerung zu sein.
• -Bei über 600 prospektiven Schwangerschaften mit Lebendgeburten, Totgeburten oder Schwangerschaftsabbruch aufgrund einer fetalen Anomalie infolge einer Exposition der Mutter gegenüber Fingolimod während der Schwangerschaft, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, lag der Anteil der schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen bei ca. 5%. Die Prävalenz schwerwiegender angeborener Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 2 bis 4%. Das Muster der im Zusammenhang mit Fingolimod-Mepha gemeldeten Fehlbildungen ist mit dem der Allgemeinbevölkerung vergleichbar. Die häufigsten schwerwiegenden Fehlbildungen sind:
• -·Angeborene Herzerkrankungen wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie
• -·Nierenanomalien
• -·Anomalien des Bewegungsapparates
• -Es gibt keine Hinweise auf eine Häufung spezifischer Geburtsfehler mit Fingolimod-Mepha.
• -Wehentätigkeit und Geburtsvorgang
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Fingolimod auf die Wehentätigkeit und den Geburtsvorgang vor.
• -Stillzeit
• -Fingolimod ist während der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Fingolimod geht während der Laktation in die Milch behandelter Tiere über. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Fingolimod-Mepha auf gestillte Kinder oder auf die Milchproduktion vor. Da viele Wirkstoffe in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelreaktionen beim gestillten Kind infolge der Fingolimodexposition dürfen Frauen, die mit Fingolimod-Mepha behandelt werden, nicht stillen.
• -Schwangerschaftstest
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod-Mepha überprüft werden, ob eine Schwangerschaft vorliegt.
• -Fertilit��t
• -Tierexperimentelle Studien geben keinen Hinweis, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzierten Fruchtbarkeit verbunden wäre (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Fingolimod-Mepha hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Fingolimod herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2'431 erwachsene Patienten unter Behandlung mit Fingolimod (0.5-oder 1.25-mg-Dosis). Bei Studie D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 erwachsene Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 erwachsene Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0.5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0.5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrh��, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0.5 mg Fingolimod mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2.2%).
• -Die unerwünschten Reaktionen in Studie D2302 (TRANSFORMS), einer aktiv kontrollierten Studie über 1 Jahr, in der 849 erwachsene Patienten mit Multipler Sklerose mit Fingolimod oder dem Vergleichspräparat Interferon Beta-1a behandelt wurden, waren generell ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien, wenn man die unterschiedliche Studiendauer berücksichtigt.
• -Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen aus den gepoolten Daten der beiden placebokontrollierten Studien FREEDOMS und FREEDOMS II
• -Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Grippale Virusinfektionen (11%, Placebo: 8%), Sinusitis (11%, Placebo: 8%).
• -Häufig: Bronchitis, Herpes Zoster, Tinea versicolor.
• -Gelegentlich: Pneumonie.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig: Basaliom (oder Basalzellkarzinom).
• -Gelegentlich: Malignes Melanom.
• -Selten: Lymphom, Plattenepithelkarzinom.
• -Sehr selten: Kaposi-Sarkom.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Leukopenie, Lymphopenie.
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depressionen.
• -Gelegentlich: Depressive Verstimmungen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (25%, Placebo: 23%).
• -Häufig: Schwindel, Migräne.
• -Gelegentlich: Krampfanfälle.
• -Selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)*.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Verschwommensehen.
• -Gelegentlich: Makulaödem.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Bradykardie, atrioventrikuläre Blocks.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (12%, Placebo: 11%).
• -Häufig: Atemnot.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Durchfall (13%, Placebo: 10%).
• -Leber– und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: erhöhte Leberenzyme (erhöhte ALT, GGT, AST) (15%, Placebo: 4%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ekzem, Pruritus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (10%, Placebo: 9%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Asthenie.
• -Untersuchungen
• -Häufig: erhöhte Bluttriglyzeride.
• -* Nicht berichtet in den FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS Studien. Die Häufigkeitskategorie basiert auf der Inzidenz bei den ungefähr 10'000 Fingolimod-Patienten in allen klinischen Studien.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).
• -Kryptokokkeninfektionen (einschliesslich Kryptokokkenmeningitis).
• -Infektionen einschl. Meningitis/Enzephalitis durch Viren der Herpesgruppe (v.a. Varizella-Zoster-Virus (VZV) und Herpes-simplex-Virus (HSV)).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Merkelzellkarzinom.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Überempfindlichkeitsreaktionen wie u.a. Ausschlag, Nesselsucht und Angioödeme bei Einleitung der Behandlung, autoimmunhämolytische Anämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Schwere Exazerbation der Krankheit nach Absetzen von Fingolimod-Mepha (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Übelkeit.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Leberschaden bis zum Leberversagen mit Transplantationspflichtigkeit.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie, Arthralgie.
• -Untersuchungen
• -Gewichtsabnahme.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Infektionen
• -In klinischen Studien bei Multipler Sklerose (MS) war die Gesamthäufigkeit von Infektionen (65.1%) bei Gabe der Dosis zu 0.5 mg ähnlich wie bei Placebogabe. Bronchitis, Herpes Zoster und Pneumonie traten jedoch bei mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger auf. Schwerwiegende Infektionen traten in der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Gruppe mit einer Häufigkeit von 1.6% und in der Placebogruppe mit einer Häufigkeit von 1.4% auf.
• -In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod angewendeter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage gemäss Studienprotokollen) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Infektionen mit dem humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillomen, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingten Krebserkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fingolimod nach der Markteinführung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Seit Markteinführung wurden Fälle von Infekten mit opportunistischen Erregern mit teilweise tödlichem Ausgang berichtet. Neben viralen Infektionen (z.B. PML durch das JC-Virus, Meningitis/Enzephalitis durch Viren der Herpes-Gruppe (v.a. Herpes-simplex-Virus (HSV) und Varizella-Zoster-Virus (VZV), Kaposi-Sarkom durch humanes Herpes Virus Typ 8 (HHV8)) wurden mykotische (z.B. Meningitis/Enzephalitis durch Kryptokokken) und bakterielle Infektionen (z.B. atypische Mycobakterien) berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Makulaödem
• -In klinischen Studien traten Makulaödeme bei 0.5% der Patienten mit der empfohlenen Fingolimod-Dosis von 0.5 mg auf und bei 1.1% der Patienten, welche die höhere Dosis zu 1.25 mg erhielten.
• -Die meisten Fälle in den klinischen Studien bei Multipler Sklerose traten innerhalb der ersten 3-4 Therapiemonaten auf. Einige Patienten wurden mit Verschwommensehen oder verringerter Sehschärfe vorstellig, andere waren jedoch asymptomatisch und die Diagnosestellung erfolgte im Rahmen der augenärztlichen Routineuntersuchung. Das Makulaödem verbesserte sich im Allgemeinen oder klang nach Absetzen des Medikaments spontan ab. Das Rezidivrisiko nach Wiederaufnehmen der Behandlung wurde nicht untersucht.
• -Die Inzidenz von Makulaödem ist bei MS-Patienten mit Uveitis in der Anamnese erhöht (etwa 20% mit Uveitis in der Anamnese gegenüber 0.6% ohne Uveitis in der Anamnese).
• -Bradyarrhythmie
• -Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod-Mepha führt zu einer vorübergehenden Verlangsamung der Herzfrequenz und kann darüber hinaus mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung einhergehen (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
• -In klinischen Studien bei Multipler Sklerose erreichte die mittlere maximale Verlangsamung der Herzfrequenz innert 6 Stunden nach Gabe der ersten Dosis einen Höchstwert, wobei sich bei Gabe von 0.5 mg Fingolimod die mittlere Herzfrequenz um 8 Schläge pro Minute verlangsamte. Nach der zweiten Dosis kann eine weitere schwächere Verlangsamung eintreten. Herzfrequenzen unter 40 Schlägen/Minute waren bei Patienten, die Fingolimod 0.5 mg erhielten, selten. Innerhalb des ersten Monats unter konstanter Dosisgabe kehrte die Herzfrequenz wieder auf den Ausgangswert zurück.
• -In klinischen Studien trat nach Einleitung der Behandlung ein AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm) bei 4.7% der Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhielten, bei 2.8% der Patienten, die intramuskuläres Interferon beta-1a erhielten, und bei 1.6% der Patienten in der Placebogruppe auf. Ein AV-Block zweiten Grades wurde bei weniger als 0.2% der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Patienten festgestellt. Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle eines transienten, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks während des sechsstündigen Beobachtungszeitraums nach Gabe von Fingolimod berichtet. Die in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendung seit Markteinführung beobachteten Überleitungsanomalien waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch und klangen innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung ab. Bei den meisten Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, aber ein Patient, der die Dosis von 0.5 mg in der klinischen Studie erhalten hatte, wurde wegen eines asymptomatischen atrioventrikulären Blocks zweiten Grades vom Typ Mobitz I mit Isoprenalin behandelt.
• -Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle von verzögert (innerhalb 24 Stunden) nach der ersten Dosis einsetzenden Ereignissen einschliesslich transienter Asystolie und Tod aus ungeklärter Ursache beobachtet. Die abschliessende Beurteilung dieser Fälle wurde aufgrund Begleitmedikationen und/oder Vorerkrankungen erschwert. Der Kausalzusammenhang solcher Ereignisse mit Fingolimod ist ungeklärt.
• -Blutdruck
• -In klinischen Studien bei Multipler Sklerose war 0.5 mg Fingolimod mit einem leichten Anstieg des mittleren arteriellen Drucks um durchschnittlich 1 mmHg assoziiert, der etwa 2 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt wurde und bei Fortsetzung der Behandlung persistierte. Hypertonie wurde bei 6.5% der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Patienten und bei 3.3% der Patienten in der Placebogruppe festgestellt.
• -Leberfunktion
• -Bei Multiple Sklerose Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, wurden erhöhte Leberenzymwerte, grösstenteils der Alanin-Aminotransaminase (ALT), festgestellt. In klinischen Studien bei Multipler Sklerose entwickelten 8.0% bzw. 1.8% der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Patienten eine asymptomatische Erhöhung des Serumspiegels der ALT um mindestens das 3-Fache bzw. um mindestens das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG), in den meisten Fällen innerhalb von 6-9 Monaten. Nach Absetzen von Fingolimod kehrte der Serumspiegel der ALT innerhalb von etwa 2 Monaten in den Normbereich zurück. Bei einer kleinen Zahl von Patienten, d.h. bei 10 Patienten, die Fingolimod 1.25 mg erhielten, und bei 2 Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhielten, bei denen die Lebertransaminasen um ≥5× ONG anstiegen und welche die Fingolimod-Therapie fortsetzten, dauerte es etwa 5 Monate, bis sich die Werte wieder normalisierten. Auch nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, klinisch bedeutsame Leberschäden beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Serumtransaminasen und eines erhöhten Gesamtbilirubins, traten in einigen Fällen bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf, wurden aber auch nach längerer Anwendung gemeldet. Es wurde auch über Fälle von akutem Leberversagen berichtet, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich wurde.
• -Atmungsorgane
• -Unter der Therapie mit Fingolimod wurde eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Krampfanfälle
• -Sowohl in klinischen Studien als auch im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung wurde über das Auftreten von Krampfanfällen inklusive Status epilepticus unter der Behandlung mit Fingolimod berichtet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse allein mit den Symptomen der Multiplen Sklerose zusammenhingen oder mit Fingolimod oder mit einer Kombination aus beidem.
• -Vaskuläre Ereignisse
• -In klinischen Phase-III-Studien traten bei Patienten, die mit höheren Fingolimod-Dosen (1.25 oder 5.0 mg) behandelt wurden, seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf. Ausserdem wurden in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung unter 0.5 mg Fingolimod seltene Fälle ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfälle beobachtet; ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht nachgewiesen.
• -Kutane Neoplasien
• -In den gepoolten Daten der beiden placebokontrollierten klinischen Studien sind Basalzellkarzinome bei 14/783 (1.8%) unter Fingolimod 0.5 mg und bei 5/773 (0.6%) unter Placebo aufgetreten. Daneben sind andere Fälle von malignen, kutanen Neoplasien (z.B. Melanome, Kaposi-Sarkome) bei Patienten aufgetreten, die Fingolimod in klinischen Studien und nach der Markteinführung eingenommen haben. Bei Risikopatienten für maligne kutane Neoplasien sollten vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod-Mepha und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.
• -Lymphom
• -In den klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen (einschliesslich eines tödlich verlaufenden Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms) beobachtet. Die berichteten Fälle waren heterogen, sie beinhalteten hauptsächlich Non-Hodgkin-Lymphome sowie B-Zell- und T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz von B- und T-Zell-Lymphomen war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides) beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche (ab 10 Jahren)
• -In einer kontrollierten pädiatrischen Studie war das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (10 bis unter 18 Jahre), die Fingolimod 0.25 mg oder 0.5 mg einmal täglich erhielten, weitestgehend ähnlich wie bei erwachsenen Patienten.
• -Allerdings traten in der pädiatrischen Studie bei 5.6% der mit Fingolimod behandelten Patienten und bei 0.9% der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten Krampfanfälle auf.
• -Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose vermehrt auftreten. Bei pädiatrischen Patienten, die Fingolimod erhielten, wurden ebenfalls Depressionen und Angstzustände berichtet.
• -Leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte wurden bei pädiatrischen Patienten unter Fingolimod festgestellt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Einzeldosen bis zum 80-Fachen der empfohlenen Dosen (0.5 mg) wurden bei gesunden Freiwilligen untersucht. Unter 40 mg berichteten 5 von 6 Probanden über ein leichtes Engegefühl oder Beschwerden im Brustkorb, die klinisch mit einer Reaktivit��t der kleinen Luftwege übereinstimmten.
• -Fingolimod kann eine Bradykardie hervorrufen und die AV-Überleitung verlangsamen. In der Regel beginnt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde nach der ersten Dosis und erreicht meist innerhalb von 6 Stunden ein Maximum. Im weiteren Verlauf kehrt bei kontinuierlicher Behandlung die Herzfrequenz in der Regel innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen Berichte über verlangsamte atrioventrikuläre Überleitung mit isolierten Berichten eines transienten, spontan abklingenden kompletten AV-Blocks vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Anzeichen und Symptome
• -Wenn eine Überdosierung mit Fingolimod-Mepha erfolgt, ist es wichtig, auch auf Symptome einer Bradykardie/-arrhythmie zu achten. Erfolgte die Überdosierung zu Therapiebeginn ist es wichtig, die Patienten mindestens während der ersten sechs Stunden mit einem kontinuierlichen (Echtzeit-) EKG und stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck zu überwachen, wobei die gleichen Massnahmen wie bei einer Erstdosisüberwachung gelten. (s. «Tabelle 1 Überwachung nach Erstgabe von Fingolimod-Mepha, Rubrik Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Behandlung
• -Weder eine Dialyse noch ein Plasma-Austausch führen zu einer relevanten Entfernung von Fingolimod aus dem Körper.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Sur la base des propriétés et de la durée de l'effet immunosuppresseur de l'alemtuzumab, qui sont décrites dans l'information professionnelle, la mise en place d'un traitement par Fingolimod-Mepha après alemtuzumab n'est pas recommandée à moins que les besoins d'un traitement par Fingolimod-Mepha dépassent clairement les risques pour le patient particulier.
• +Retour de l'activit�� de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod-Mepha
• +Après la commercialisation, des cas d'exacerbation grave de la maladie avec des événements de poussées évoluant en partie de manière fulminante survenant après l'arrêt de fingolimod ont été rapportés. Ceci a généralement été observé dans les 12 semaines suivant l'arrêt de fingolimod, mais cela a également été rapporté jusqu'à 24 semaines après l'arrêt de fingolimod et au-delà de ce délai. La prudence est donc de mise lorsque le traitement par Fingolimod-Mepha est arrêté (voir «Arrêt du traitement»). Après l'arrêt de Fingolimod-Mepha, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour déceler les signes et symptômes pertinents d'une activit�� renforcée de la maladie. Si besoin, un traitement correspondant doit être initié.
• +Lésions pseudo-tumorales
• +Après la mise sur le marché, des cas rares de lésions pseudo-tumorales en rapport avec des poussées de sclérose en plaques ont été signalés. En cas de poussées graves, un IRM doit être effectué afin d'exclure des lésions pseudo-tumorales. L'arrêt du traitement par Fingolimod-Mepha doit être examiné au cas par cas par le médecin en tenant compte des bénéfices et des risques pour le patient concerné.
• +Arrêt du traitement
• +Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement par Fingolimod-Mepha, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1–2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période, implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Fingolimod-Mepha peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise. (Voir également «Retour de l'activit�� de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod-Mepha»). De même, le contrôle des transaminases et de la bilirubine doit être poursuivi pendant au moins 2 mois après l'arrêt de Fingolimod-Mepha.
• +Enfants et adolescents (à partir de 10 ans)
• +Le profil de sécurité chez les enfants et les adolescents est comparable à celui des adultes, c'est pourquoi les mises en garde et précautions pour les adultes sont également applicables aux enfants et aux adolescents. En cas de prescription de Fingolimod-Mepha à des enfants et adolescents, il faut en particulier veiller à ce qui suit:
• +·Lors de l'administration de la première dose, des précautions doivent être prises (voir «Bradyarythmie»). Les mêmes précautions que lors de la première prise sont également recommandées lorsque la dose journalière des patients passe de 0.25 mg à 0.5 mg.
• +·Lors de l'étude pédiatrique contrôlée D2311, des convulsions, des états anxieux, des humeurs dépressives et des dépressions ont été plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le fingolimod que chez les patients traités par l'interféron bêta-1a. La prudence est donc particulièrement de mise dans ce sous-groupe de patients (voir «Enfants et adolescents» dans «Effets indésirables»).
• +·Chez les enfants et adolescents sous fingolimod, de légères augmentations isolées du taux de bilirubine ont été constatées.
• +·Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé de ne commencer le traitement par Fingolimod-Mepha qu'après que toutes les vaccinations prévues conformément aux directives en vigueur en matière de vaccination ont été effectuées.
• +·Il n'y a que des données très limitées concernant l'utilisation chez les enfants âgés de 10 à 12 ans, les enfants ayant un poids inférieur à 40 kg ou les enfants se trouvant dans le stade de Tanner < 2 (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). En raison des résultats très limités provenant de l'étude clinique, la prudence est particulièrement de mise dans ces sous-groupes d'enfants et d'adolescents.
• +·Il n'existe pas de donnés de sécurité à long terme pour les enfants et les adolescents.
• +Enfants et adolescents (de moins de 10 ans)
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 10 ans. Fingolimod-Mepha ne doit donc pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans.
• +Grossesse, femmes en âge de procréer, risque pour le fœtus et contraception
• +Fingolimod-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse, chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante et pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). En raison du risque élevé potentiel pour le fœtus, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha, et ce test doit être négatif. Une consultation médicale concernant le risque d'effets nocifs sur le fœtus en rapport avec le traitement doit avoir lieu. Pendant le traitement par Fingolimod-Mepha, les femmes ne doivent pas tomber enceintes. Une méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement. (Voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement», ainsi que la section ci-dessus: «Retour de l'activit�� de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod-Mepha»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le fingolimod est métabolisé en premier lieu par le cytochrome P450-4F2 (CYP4F2) et éventuellement par d'autres isoenzymes du CYP4F. Des études in vitro sur des hépatocytes ont montré que le CYP3A4 peut contribuer au métabolisme du fingolimod, si le CYP3A4 est fortement stimulé.
• +Potentiel du fingolimod et du phosphate de fingolimod à inhiber le métabolisme de médicaments administrés simultanément
• +Les études d'inhibition in vitro avec des microsomes hépatiques humains en pools et certaines sondes métaboliques ont démontré que le fingolimod et le phosphate de fingolimod n'inhibaient qu'à peine, voire pas du tout, l'activit�� des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ou CYP4A9/11 (fingolimod uniquement)). Il est donc improbable que le fingolimod et le phosphate de fingolimod réduisent la clairance des substances métabolisées en premier lieu par les principales isoenzymes du CYP.
• +Potentiel du fingolimod et du phosphate de fingolimod à stimuler son propre métabolisme et/ou le métabolisme de médicaments administrés simultanément
• +Le potentiel du fingolimod à stimuler les ARN messagers (ARNm) du CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 et ABCB1 (P-gp) humains et l'activit�� des CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP4F2 a été étudié dans les hépatocytes primaires humains. Le fingolimod n'induit aucune stimulation d'ARNm ou de l'activit�� des différents enzymes du CYP450 et ABCB1 par rapport au véhicule contrôle. Aussi aucune induction clinique significative des enzymes testées du CYP450 ou de l'ABCB1 (P-gp) n'est attendue lors de l'utilisation du fingolimod à concentration thérapeutique. Les essais in vitro n'ont pas montré d'induction du CYP par le phosphate de fingolimod.
• +Potentiel du fingolimod et du phosphate de fingolimod à inhiber le transport actif de médicaments administrés simultanément
• +Sur la base des données d'études in vitro, le fingolimod comme le phosphate de fingolimod ne devraient exercer aucune action inhibitrice sur la prise de médicaments utilisés simultanément et/ou sur les principes actifs biologiques transportés par les transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3) ou les cotransporteurs du taurocholate de sodium (NTCP). En conséquence, on en conclut qu'à concentration thérapeutique aucune inhibition du flux des médicaments utilisés simultanément et/ou des principes actifs biologiques n'a lieu, qu'ils soient transportés par BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (pompe d'exportation des sels biliaires) ou MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) ou exportés par la glycoprotéine P (P-gp).
• +Contraceptifs oraux
• +L'administration concomitante de 0.5 mg/jour de fingolimod et de contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) n'a pas entraîné de modification de l'exposition aux contraceptifs oraux. L'exposition au fingolimod et au phosphate de fingolimod a correspondu aux valeurs mesurées lors des études antérieures. Aucune étude d'interactions n'a été effectuée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs; mais il n'est pas attendu d'effet du fingolimod sur l'exposition à ces substances.
• +Cyclosporine
• +Lors de l'utilisation simultanée de cyclosporine à l'état d'équilibre, la pharmacocinétique d'une dose unique de fingolimod n'a pas été modifiée. Inversement, lors de l'administration d'une dose ou de plusieurs doses (28 jours) de fingolimod, aucune modification de la pharmacocinétique de la cyclosporine à l'état d'équilibre n'est apparue. Ces données indiquent que le fingolimod ne réduit pas et n'augmente pas la clairance des médicaments principalement éliminés par le CYP3A4 et qu'il est improbable que l'inhibition du CYP3A4 réduise la clairance du fingolimod. La forte inhibition des molécules de transport P-gp, MRP2 et OATP1B1 OATP-C n'influence pas l'élimination du fingolimod.
• +Kétoconazole
• +L'utilisation simultanée de kétoconazole 200 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de 5 mg de fingolimod a provoqué l'élévation de la valeur d'AUC du fingolimod et du phosphate de fingolimod (augmentation de 1.7 fois) du fait de l'inhibition du CYP4F2.
• +Isoprotérénol, atropine, aténolol et diltiazem
• +Lors de l'utilisation simultanée d'une dose unique de fingolimod, de phosphate de fingolimod et d'isoprotérénol ou d'atropine, aucune modification n'a été constatée. En conséquence, la pharmacocinétique des doses uniques de fingolimod et de phosphate de fingolimod demeure inchangée, de même que la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'aténolol et du diltiazem lors de l'utilisation simultanée de ces deux médicaments et du fingolimod.
• +Carbamazépine
• +L'utilisation simultanée de carbamazépine 600 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de 2 mg de fingolimod a eu un faible impact sur la valeur d'AUC du fingolimod et du phosphate de fingolimod (une diminution d'environ 40% pour chacun), ce qui indique que l'utilisation simultanée de carbamazépine peut réduire l'efficacité du fingolimod.
• +D'autres inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne, l'oxcarbazépine, l'éfavirenz et le millepertuis, peuvent réduire la valeur de l'AUC du fingolimod et de ses métabolites dans une mesure comparable. En cas d'utilisation simultanée, ils peuvent nuire dans une certaine mesure à l'efficacité du fingolimod.
• +Tests de laboratoire
• +Le fingolimod abaisse le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphatiques secondaires; par conséquent, les valeurs de lymphocytes circulants en périphérie ne peuvent pas être utilisées pour évaluer le statut des sous-groupes lymphocytaires chez les patients traités par Fingolimod-Mepha.
• +Les tests de laboratoire pour lesquels des cellules mononucléées circulantes sont nécessaires, nécessitent une plus grande quantité de sang en raison du nombre abaissé de lymphocytes circulants.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Il ne faut pas administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris les corticostéroïdes), en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»). Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement concomitant avec corticostéroïdes doivent s'appuyer sur une évaluation clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +La prudence est recommandée lors d'une substitution thérapeutique chez un patient recevant un traitement qui exerce des effets prolongés sur le système immunitaire, comme le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone, et qui passe à Fingolimod-Mepha (voir «Mises en garde et précautions, Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• +En cas d'association du fingolimod et de l'aténolol, un ralentissement supplémentaire de 15% de la fréquence cardiaque est observé après le début du traitement par le fingolimod. Cet effet n'est pas observé avec le diltiazem.
• +En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Fingolimod-Mepha chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Fingolimod-Mepha est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent bénéficier d'un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Fingolimod-Mepha est contre-indiqué en cas de prise simultanée d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• +L'efficacité des vaccins peut être diminuée pendant et jusqu'à deux mois après le traitement par Fingolimod-Mepha. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque infectieux; elle est donc aussi à éviter au cours du traitement par Fingolimod-Mepha et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement par Fingolimod-Mepha (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• +Effet de Fingolimod-Mepha sur d'autres médicaments
• +Analyse en pharmacocinétique de populations des interactions médicamenteuses potentielles
• +Une étude de pharmacocinétique de populations menées chez les patients atteints de sclérose en plaques n'a révélé aucune influence fondamentale de la fluoxétine et de la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6) sur la concentration de fingolimod ou de phosphate de fingolimod. Lors de la prise de carbamazépine, la concentration de phosphate de fingolimod est réduite de moins de 30%. De plus, les substances suivantes très fréquemment prescrites n'avaient aucun effet clinique significatif (≤20%) sur les concentrations de fingolimod ou de phosphate de fingolimod: baclofène, gabapentine, oxybutynine, amantadine, modafinil, amitriptyline, prégabaline, corticostéroïdes et contraceptifs oraux.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/contraception pour les femmes
• +Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante (voir «Contre-indications»). Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit donc être disponible avant le début d'un traitement par Fingolimod-Mepha. Les femmes doivent être averties de la possibilité d'un risque grave pour l'enfant à naître et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement par Fingolimod-Mepha. Étant donné qu'il faut environ 2 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à l'élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
• +Si le traitement par Fingolimod-Mepha est interrompu à cause d'une grossesse avérée ou prévue, voir les sections «Mises en garde et précautions» ainsi que les sous-sections «Retour de l'activit�� de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod-Mepha» et «Arrêt du traitement».
• +Grossesse
• +Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et un moyen de contraception efficace doit être utilisé (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod-Mepha, Fingolimod-Mepha ne doit plus être pris. Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l'animal, y compris une déficience et des défauts d'organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une communication interventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel fingolimod agit (récepteur de la sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l'embryogenèse. À l'heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l'être humain.
• +Il n'existe pas d'études appropriées et bien contrôlées portant sur le fingolimod chez la femme enceinte.
• +Les données disponibles pour l'utilisation chez les humains (données après la mise sur le marché et informations issues du registre des grossesses) indiquent que l'utilisation de Fingolimod-Mepha est liée à une augmentation de la prévalence d'anomalies congénitales graves par rapport à la population globale. Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace est recommandée. Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod-Mepha, le traitement par Fingolimod-Mepha doit être arrêté. Les patientes doivent être averties des effets nocifs sur le fœtus et un examen de suivi médical doit être effectué (p.ex. échographie). La possibilité d'une exacerbation grave de la maladie doit également être prise en compte lorsque les patientes arrêtent le traitement par Fingolimod-Mepha en raison d'une grossesse ou d'une grossesse prévue. Les patientes concernées doivent demander conseil au médecin traitant concernant les possibilités de traitements alternatifs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données issues des registres des grossesses au Canada, dans les pays de l'UE et d'Amérique du Sud montrent jusqu'à présent que le risque de malformations congénitales dans la population atteinte de SEP est semblable à celui observé dans la population générale. Selon les données d'un registre des grossesses aux USA, le risque de fausses couches et d'enfants mort-nés paraît comparable dans la population atteinte de SEP et dans la population générale.
• +Dans plus de 600 cas prospectifs de grossesses avec des naissances vivantes, des mort-nés ou des avortements en raison d'une anomalie fœtale suite à une exposition maternelle au fingolimod pendant la grossesse qui ont été signalés après la mise sur le marché, la proportion de malformations congénitales graves était de 5%. La prévalence de malformations congénitales graves observée dans la population générale est comprise entre 2 et 4%. Le schéma des malformations rapportées en rapport avec Fingolimod-Mepha est comparable à celui de la population globale. Les malformations les plus fréquentes sont:
• +·des affections cardiaques congénitales telles que des anomalies du septum auriculaire et ventriculaire, la tétralogie de Fallot;
• +·des anomalies rénales;
• +·des anomalies de l'appareil locomoteur.
• +Il n'existe aucune indication d'une accumulation d'anomalies de naissance spécifiques avec Fingolimod-Mepha.
• +Capacité de contraction et déroulement de la naissance
• +On ne dispose d'aucune donnée sur les effets du fingolimod sur la capacité de contraction et le déroulement de la naissance.
• +Allaitement
• +Le fingolimod est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Le fingolimod passe dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Il n'existe aucune donnée sur les effets de Fingolimod-Mepha sur les enfants allaités ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreuses substances actives passent dans le lait maternel et en raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables graves pour l'enfant allaité, consécutives à l'exposition au fingolimod, les femmes traitées par Fingolimod-Mepha ne doivent pas allaiter.
• +Test de grossesse
• +Chez les femmes en âge de procréer, une éventuelle grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement.
• +Fertilit��
• +Les études chez l'animal n'indiquent pas que le fingolimod est associé à un risque accru de baisse de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Fingolimod-Mepha n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La population qui a servi à caractériser le profil de sécurité de fingolimod provenait de deux études cliniques de phase III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III activement contrôlée avec des patients adultes atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées et rémissions. Elle comptait au total 2431 patients adultes traités par fingolimod (dose de 0.5 ou 1.25 mg). L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude clinique d'une durée de 2 ans contrôlée contre placebo portant sur 854 patients adultes atteints de sclérose en plaques, qui recevaient du fingolimod (groupe placebo: 418 patients adultes). L'étude D2309 (FREEDOMS II) était une étude clinique sur 2 ans, contrôlée contre placebo, incluant 728 patients adultes présentant une sclérose en plaques et traités par du fingolimod (placebo: 355). Sur la base des données agrégées issues de ces deux études, les réactions indésirables les plus graves observées après le début du traitement à la dose thérapeutique recommandée de 0.5 mg étaient: infections, œdème maculaire et blocs auriculoventriculaires transitoires. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥10%) lors de la prise de 0.5 mg étaient: céphalées, élévation des enzymes hépatiques, diarrh��es, toux, grippe, sinusite et douleurs dorsales. L'événement indésirable le plus fréquent, apparu lors de la prise de 0.5 mg de fingolimod avec une incidence de 1%, et qui a mené à l'interruption du traitement était l'élévation du taux d'ALAT (2.2%).
• +Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS), une étude activement contrôlée d'une durée de 1 an, dans laquelle 849 patients adultes atteints de sclérose en plaques ont été traités par du fingolimod ou par de l'interféron bêta-1a, la molécule servant à la comparaison, étaient globalement similaires à ceux des études contrôlées contre placebo, si l'on tient compte des durées différentes des deux études.
• +Fréquences des effets indésirables issues des données agrégées des deux études contrôlées contre placebo FREEDOMS et FREEDOMS II
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections virales grippales (11%, placebo: 8%), sinusite (11%, placebo: 8%).
• +Fréquents: bronchite, zona, pityriasis versicolor.
• +Occasionnels: pneumonie.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: basaliome (ou carcinome basocellulaire).
• +Occasionnels: mélanome malin.
• +Rares: lymphome, cancer épidermoïde.
• +Très rares: sarcome de Kaposi.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: leucopénie, lymphopénie.
• +Occasionnels: thrombopénie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépressions.
• +Occasionnels: humeur dépressive.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (25%, placebo: 23%).
• +Fréquents: vertige, migraine.
• +Occasionnels: convulsions.
• +Rares: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)*.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: vision trouble.
• +Occasionnels: œdème maculaire.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: bradycardie, blocs auriculoventriculaires.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (12%, placebo: 11%).
• +Fréquents: dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (13%, placebo: 10%).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (augmentation de l'ALAT, de la GGT et de l'ASAT) (15%, placebo: 4%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: eczéma, prurit.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: dorsalgie (10%, placebo: 9%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: asthénie.
• +Investigations
• +Fréquents: élévation des triglycérides sanguins.
• +*Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence se base sur l'incidence observée sur les quelques 10 000 patients sous fingolimod dans toutes les études cliniques.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Infections et infestations
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• +Infections cryptococciques (y compris méningite à Cryptococcus).
• +Infections, notamment méningite/encéphalite due à un virus du groupe Herpès (en particulier virus varicelle-zona (VZV) et virus herpès simplex (VHS)).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Carcinome à cellules de Merkel.
• +Affections du système immunitaire
• +Réactions d'hypersensibilité, p.ex. éruption cutanée, urticaire et angio-œdème au début du traitement, anémie hémolytique auto-immune.
• +Affections du système nerveux
• +Exacerbation grave de la maladie après l'arrêt de Fingolimod-Mepha (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections gastrointestinales
• +Nausées.
• +Affections hépatobiliaires
• +Atteinte hépatique jusqu'à insuffisance hépatique nécessitant une greffe.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Myalgie, arthralgie.
• +Investigations
• +Perte de poids.
• +Description de certains effets indésirables
• +Infections
• +Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques (SEP), la fréquence totale des infections (65.1%) sous traitement par 0.5 mg de fingolimod était semblable à celle rapportée sous placebo. Les bronchites, zonas et pneumonies étaient toutefois plus fréquents chez les patients traités par fingolimod. Les infections graves se sont déclarées dans le groupe traité avec 0.5 mg de fingolimod selon une fréquence de 1.6% et dans le groupe sous placebo selon une fréquence de 1.4%.
• +Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris des papillomes, des dysplasies, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées pendant le traitement par fingolimod après la mise sur le marché (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Depuis le lancement sur le marché, des cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes avec issue parfois mortelle ont été rapportés. Outre les infections virales (p.ex. LEMP par le virus JC, méningite/encéphalite par les virus du groupe Herpès, (entre autres, virus herpès simplex (VHS) et virus varicelle-zona (VZV), sarcome de Kaposi par le virus herpès humain de type 8 (VHH-8))), des infections mycosiques (p.ex. méningite/encéphalite à Cryptococcus) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques), ont été signalées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Œdème maculaire
• +Dans les études cliniques, des œdèmes maculaires sont apparus chez 0.5% des patients traités par la dose recommandée de 0.5 mg de fingolimod et chez 1.1% des patients recevant la dose supérieure de 1.25 mg.
• +Dans les études cliniques portant sur la sclérose en plaques, la plupart des cas sont apparus dans les 3–4 premiers mois de traitement. Quelques patients se sont présentés avec une vision trouble ou une diminution de l'acuité visuelle, d'autres par contre étaient asymptomatiques et le diagnostic fut posé au cours d'examens ophtalmologiques de routine. L'œdème maculaire s'est en général amélioré ou a disparu spontanément à l'arrêt du médicament. Le risque de récidive lors de la reprise du traitement n'a pas été examiné.
• +L'incidence de l'œdème maculaire est accrue chez les patients atteints de SEP présentant une anamnèse d'uvéite (environ 20% lors d'uvéite à l'anamnèse contre 0.6% sans uvéite à l'anamnèse).
• +Bradyarythmie
• +L'introduction d'un traitement par Fingolimod-Mepha induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut en outre s'accompagner d'un ralentissement de la conduction auriculoventriculaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
• +Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, le ralentissement maximal moyen de la fréquence cardiaque a atteint une valeur maximale dans les 6 heures après la prise de la première dose, ce qui correspondait à un ralentissement moyen de 8 battements par minute pour une dose de 0.5 mg de fingolimod. Après la deuxième dose, un nouveau ralentissement de moindre importance peut apparaître. Une fréquence cardiaque inférieure à 40 battements/minute n'a été que rarement constatée chez les patients traités par 0.5 mg de fingolimod. À dose constante, la fréquence cardiaque retrouve sa valeur de départ dans le premier mois.
• +Dans les études cliniques, un bloc auriculoventriculaire du premier degré (allongement de l'intervalle PR sur l'électrocardiogramme) est apparu après l'introduction du traitement chez 4.7% des patients qui recevaient 0.5 mg de fingolimod, chez 2.8% des patients qui recevaient de l'interféron bêta-1a par voie intramusculaire et chez 1.6% des patients du groupe placebo. Un bloc AV du deuxième degré a été constaté chez moins de 0.2% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod. Depuis la commercialisation de fingolimod, des cas isolés de blocs AV complets transitoires ayant régressé spontanément ont été signalés au cours de la phase d'observation de six heures après la prise de fingolimod. Les anomalies de conduction rapportées dans les études cliniques et dans le cadre du suivi post-marketing étaient généralement transitoires, asymptomatiques et disparaissaient dans les 24 heures suivant le début du traitement. Chez la plupart des patients, aucune intervention médicale n'a été nécessaire, mais un patient ayant reçu la dose de 0.5 mg dans l'étude clinique a été traité par de l'isoprénaline en raison d'un bloc auriculoventriculaire du deuxième degré de type Mobitz I asymptomatique.
• +Depuis la commercialisation de fingolimod, des cas isolés d'événements retardés (dans les 24 heures) après la première dose, y compris d'asystolie passagère et de décès de cause indéterminée, ont été observés. Les traitements concomitants et/ou les antécédents médicaux ont rendu difficile l'analyse concluante de ces cas. La relation de causalité entre ces événements et fingolimod reste par conséquent indéterminée.
• +Tension artérielle
• +Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, la prise de 0.5 mg de fingolimod a été associée à une légère élévation de la tension artérielle moyenne d'1 mmHg en moyenne, constatée dans les 2 mois suivant le début du traitement et persistante lors de la poursuite du traitement. Une hypertension a été observée chez 6.5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod et chez 3.3% des patients du groupe placebo.
• +Fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une sclérose en plaques et traités par fingolimod, des augmentations des enzymes hépatiques, principalement de l'alanine aminotransférase (ALAT), ont été constatées. Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, respectivement 8.0% et 1.8% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod ont développé une élévation asymptomatique des taux sériques de l'ALAT d'au moins 3 fois et d'au moins 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans la plupart des cas ces élévations ont été observées dans les 6 à 9 mois après le début du traitement par fingolimod. Après l'arrêt de fingolimod le taux sérique de l'ALAT a rejoint les valeurs normales en l'espace d'environ 2 mois. Chez un petit nombre de patients, c.-à-d. 10 patients recevant 1.25 mg de fingolimod et 2 patients recevant 0.5 mg de fingolimod, dont les transaminases hépatiques étaient élevées à ≥5 × LSN et qui poursuivaient le traitement par fingolimod, le retour à des valeurs normales a duré environ 5 mois.
• +De même, après la mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez les patients traités par fingolimod (voir «Mises en garde et précautions»). Les signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas déjà 10 jours après la première dose, mais également après une utilisation plus longue. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une greffe de foie ont également été rapportés.
• +Organes respiratoires
• +Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée au cours du traitement par fingolimod (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Convulsions
• +Des cas de convulsions, incluant un état de mal épileptique, au cours du traitement par fingolimod ont été rapportés, aussi bien dans les études cliniques que dans le cadre de rapports d'expériences pratiques après l'autorisation de mise sur le marché. On ignore si ces évènements étaient liés seulement aux symptômes de la sclérose en plaques, à fingolimod ou bien à une association des deux.
• +Événements vasculaires
• +Au cours des études cliniques de phase III, de rares cas d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs sont survenus chez des patients traités par des doses élevées de fingolimod (1.25 ou 5.0 mg). Par ailleurs, de rares cas d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques ont été observés sous 0.5 mg de fingolimod au cours des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation; aucun lien de causalité n'a cependant été établi.
• +Néoplasies cutanées
• +Dans les données combinées des deux études cliniques contrôlées par placebo, des carcinomes basocellulaires sont survenus chez 14 participants sur 783 (1.8%) sous fingolimod 0.5 mg et chez 5 participants sur 773 (0.6%) sous placebo. Par ailleurs, d'autres cas de néoplasies cutanées malignes (p.ex. mélanomes, sarcome de Kaposi) sont survenus chez des patients qui avaient pris fingolimod au cours d'études cliniques et après la mise sur le marché. Des examens dermatologiques réguliers doivent être effectués chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha, puis régulièrement par la suite.
• +Lymphome
• +Des cas de lymphomes ont été observés lors des études cliniques et après la mise sur le marché (y compris un cas mortel de lymphome à cellules B positif au virus d'Epstein-Barr (VEB)). Les cas rapportés étaient hétérogènes et contenaient principalement des lymphomes non hodgkiniens et des lymphomes à cellules B et à cellules T. Dans les études cliniques, l'incidence des lymphomes à cellules B et T était plus élevée qu'attendu dans la population générale. Des cas de lymphomes T cutanés (mycosis fongoïde) ont été observés.
• +Enfants et adolescents (à partir de 10 ans)
• +Dans une étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 18 ans) qui ont reçu 0.25 mg ou 0.5 mg de fingolimod une fois par jour était en grande partie similaire à celui des patients adultes.
• +Des convulsions sont toutefois apparues au cours de l'étude pédiatrique chez 5.6% des patients traités par le fingolimod et chez 0.9% des patients traités par l'interféron bêta-1a.
• +On sait que des dépressions et des états anxieux surviennent souvent chez les patients souffrant de sclérose en plaques. Chez les patients pédiatriques qui ont reçu du fingolimod, des dépressions et états anxieux ont également été rapportés.
• +De légères augmentations isolées du taux de bilirubine ont été constatées chez les patients pédiatriques sous fingolimod.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des doses uniques jusqu'à 80 fois la dose recommandée (0.5 mg) ont été étudiées chez des volontaires sains. Sous 40 mg, 5 des 6 sujets d'expériences ont décrit une légère sensation d'oppression ou des douleurs dans la poitrine, qui étaient la traduction clinique d'une réactivit�� des petites voies respiratoires.
• +Le fingolimod peut provoquer une bradycardie et des ralentissements de la conduction AV. En règle générale, la baisse de la fréquence cardiaque commence dès la première heure qui suit la dose initiale et atteint une valeur minimale après environ 6 heures. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de ralentissement de la conduction auriculoventriculaire ont été signalés et on dispose également de rapports de cas isolés de blocs AV complets transitoires à résolution spontanée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Signes et symptômes
• +En cas de surdosage de Fingolimod-Mepha, il est important de surveiller aussi les symptômes de bradycardie/-arythmie. Si le surdosage est survenu au début du traitement, il est important de surveiller les patients au moins durant les six premières heures au moyen d'un ECG en continu (en temps réel) et d'effectuer des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures, les mêmes mesures que lors de la surveillance après la dose initiale étant indiquées (voir «Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod-Mepha», rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement
• +Une élimination significative du fingolimod de l'organisme n'est possible ni par dialyse ni par échange plasmatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Fingolimod ist ein Modulator des Sphingosin1-Phosphat-Rezeptors. Der Wirkstoff wird von der Sphingosinkinase zu seinem aktiven Metaboliten Fingolimodphosphat umgesetzt. Fingolimodphosphat bindet im unteren nanomolaren Konzentrationsbereich an die Sphingosin1-Phosphat (S1P)-Rezeptoren 1, 3 und 4 auf Lymphozyten und nach problemloser Überwindung der Blut-Hirn-Schranke an S1P-Rezeptoren 1, 3 und 5 auf Nervenzellen im zentralen Nervensystem (ZNS). Indem es als funktioneller Antagonist des S1PR auf Lymphozyten wirkt, blockiert Fingolimodphosphat die Fähigkeit der Lymphozyten, die Lymphknoten zu verlassen, sodass es zu einer Umverteilung und nicht zu einer Depletion von Lymphozyten kommt. Diese Umverteilung reduziert die Infiltration pathogener Lymphozyten, einschliesslich proinflammatorische Th17-Zellen, in das ZNS, wo sie an Nervenentzündungen und der Schädigung von Nervengewebe beteiligt sind. Tierexperimentelle Untersuchungen und in vitro-Experimente deuten darauf hin, dass die günstigen Auswirkungen von Fingolimod bei Multipler Sklerose auch auf eine Interaktion mit S1P-Rezeptoren auf Nervenzellen zurückzuführen sein könnten. Fingolimod dringt bei Menschen und Tieren in das ZNS ein und es wurde gezeigt, dass Astrogliose, Demyelinisierung und neuronaler Verlust reduziert werden. Ferner erhöht Fingolimod die Levels von BDNF (brain derived neurotrophic factor) im Cortex, Hippocampus und Striatum des Gehirns und unterstützt damit das neuronale Überleben und verbessert die motorischen Funktionen.
• -Pharmakodynamik
• -Immunsystem
• -Auswirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut. Innerhalb von 4-6 Stunden nach der ersten Fingolimod-Dosis von 0.5 mg verringert sich die Anzahl der Lymphozyten auf etwa 75% des Baseline-Werts. Wird die tägliche Dosisgabe fortgesetzt, fällt der Lymphozytenwert über einen Zeitraum von zwei Wochen weiter ab und erreicht schliesslich einen Tiefstwert von etwa 500 Zellen/µl bzw. etwa 30% des Baseline-Werts. Achtzehn Prozent der Patienten erreichten mindestens einmal einen Tiefstwert von unter 200 Zellen/µl. Bei anhaltender täglicher Dosisapplikation bleiben die niedrigen Lymphozytenwerte bestehen. Die meisten T- und B-Lymphozyten wandern regelmässig durch lymphoide Organe, sodass Fingolimod auf diese Zellen die stärksten Auswirkungen hat. Etwa 15-20% der T-Lymphozyten haben einen Effektor-Gedächtniszellen-Phänotyp, d.h. diese Zellen sind für die periphere Immunüberwachung wichtig. Da diese Lymphozyten-Untergruppe nicht durch lymphoide Organe wandert, wird sie von Fingolimod auch nicht beeinflusst. Nach dem Absetzen von Fingolimod kommt es innerhalb einiger Tage zu einem Anstieg der Anzahl der peripheren Lymphozyten, und üblicherweise ist innerhalb von ein bis zwei Monaten wieder der Normwert erreicht. Anhaltende Dosisapplikation von Fingolimod führt zu einer leichten Abnahme des Neutrophilenwerts auf etwa 80% des Baseline-Werts. Fingolimod hat keinen Einfluss auf Monozyten.
• -Herzfrequenz und Herzrhythmus
• -Fingolimod verursacht zu Beginn der Behandlung eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und der atrioventrikulären Überleitung (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verlangsamung der Herzfrequenz ist 4-5 Stunden nach Dosisgabe am stärksten ausgeprägt, wobei der negative chronotrope Effekt am ersten Tag zu 70% ausgeprägt ist. Die Herzfrequenz kehrt bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats meist wieder zum Baseline-Wert zurück.
• -Die Behandlung mit Fingolimod hat keinen Einfluss auf die autonomen Reaktionen des Herzmuskels, auch nicht auf die diurnale Schwankung der Herzfrequenz und die Reaktion auf körperliche Betätigung.
• -Bei Beginn der Behandlung mit Fingolimod kommt es zu einem Anstieg der Extrasystolen atrialen Ursprungs, aber nicht zu einer erhöhten Rate von Vorhofflimmern/-flattern oder ventrikulären Arrhythmien oder Ektopie. Die Behandlung mit Fingolimod bewirkt keine Verringerung des Herzausstosses.
• -Der von Fingolimod verursachten Verlangsamung der Herzfrequenz kann mit Atropin, Isoprenalin oder Salmeterol entgegengewirkt werden.
• -Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls
• -In einer eingehenden Studie zum QT-Intervall mit Fingolimoddosen von 1.25 oder 2.5 mg im Steady-State, als der negative chronotrope Effekt von Fingolimod noch vorhanden war, führte die Behandlung mit Fingolimod zu einer Verlängerung des QTcI mit einer Obergrenze des 90% CI von ≤13.0 ms. Es gibt keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung zwischen Fingolimod und einer QTcI-Verlängerung, und kein einheitliches Signal für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreissern, weder absolut noch als Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert, in Zusammenhang mit der Fingolimod-Behandlung. Jedoch sind in Studie 1 im Rahmen der Erstabgabe von 0.5 mg Fingolimod bei 6.6% (Placebo 2.4%) und im weiteren Verlauf bei 13.9% (Placebo 6.7%) der Patienten QTcF-Verlängerungen zwischen 30-60 ms aufgetreten. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
• -Lungensystem
• -Die Behandlung mit einer Einzeldosis oder mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5 mg oder 1.25 mg für 2 Wochen ist nicht assoziiert mit einer nachweisbaren Erhöhung des Atemwiderstands, gemessen anhand des FEV1 oder FEF25-75. Einzeldosen von ≥5 mg (das 10-Fache der empfohlenen Dosierung) hingegen hatten einen dosisabhängigen Anstieg des Atemwiderstands zur Folge. Die Behandlung mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5, 1.25 oder 5 mg hat keine beeinträchtigte Sauerstoffzufuhr, Sauerstoff-Entsättigung bei körperlicher Anstrengung oder einen Anstieg der Atemwegsempfindlichkeit auf Methacholin zur Folge. Patienten unter Behandlung mit Fingolimod reagieren mit normaler Empfindlichkeit auf inhalierbare Beta-Agonisten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Fingolimod wurde in zwei Studien mit einmal täglicher Gabe von 0.5 mg und 1.25 mg Fingolimod an erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose aufgezeigt. Bei den Teilnehmern beider Studien handelte es sich um Patienten mit mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder mindestens 1 klinischen Schub in dem einen Jahr vor der Randomisierung und mit einem EDSS (Expanded Disability Status Scale)-Score zwischen 0 und 5.5. Eine dritte Studie mit der gleichen Art von Patienten, wurde nach der Registrierung von Fingolimod abgeschlossen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der einmal täglichen Gabe von Fingolimod in einer Dosis von 0.25 mg bzw. 0.5 mg (Auswahl der Dosis anhand des Körpergewichts und von Expositionsmessungen) wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose untersucht.
• -Studie D2301 (FREEDOMS)
• -Studie D2301 (FREEDOMS) war eine 2-jährige, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Patienten mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose, die während mindestens 3 Monaten vor Studienbeginn kein Interferon-beta oder Glatirameracetat und während mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn kein Natalizumab erhalten hatten.
• -Der Medianwert des Alters war 37 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer war 6.7 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2.0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 24 Monate lang 0.5 mg Fingolimod (n=425) oder 1.25 mg Fingolimod (n=429) oder ein Placebo (n=418). Die mittlere Dauer der Behandlung mit der 0.5-mg-Dosis betrug 717 Tage, mit der 1.25-mg-Dosis betrug sie 715 Tage und die mittlere Dauer der Placebogabe war 718.5 Tage.
• -Der primäre Endpunkt war die jährliche Schubrate.
• -Die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (ARR=annualized relapse rate) war bei mit Fingolimod behandelten Patienten statistisch signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Zeitraum bis zu einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung, gemessen anhand einer Erhöhung des EDSS-Scores gegenüber dem Baseline-Wert um mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem EDSS-Baseline-Wert von 5.5 anhand einer Erhöhung um mindestens 0.5 Punkte), die 3 Monate fortbestand. Der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung war bei einer Behandlung mit Fingolimod im Placebovergleich statistisch signifikant verzögert. Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis von 1.25 mg.
• -Die Ergebnisse aus dieser Studie sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 gezeigt.
• -Tabelle 2 Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnis in FREEDOMS Studie
• +Mécanisme d'action
• +Le fingolimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate. Le principe actif est métabolisé par la sphingosine kinase en phosphate de fingolimod, son métabolite actif. Le phosphate de fingolimod se lie, dans des domaines de concentrations nanomolaires inférieurs, aux récepteurs 1, 3 et 4 de la sphingosine-1-phosphate (S1P) sur les lymphocytes et après un passage aisé de la barrière hémato-encéphalique, aux récepteurs S1P 1, 3 et 5 des cellules nerveuses dans le système nerveux central (SNC). En agissant comme antagoniste fonctionnel du S1PR sur les lymphocytes, le phosphate de fingolimod bloque la capacité des lymphocytes à quitter les ganglions lymphatiques de sorte qu'une redistribution et non pas une déplétion de lymphocytes ait lieu. Cette redistribution réduit l'infiltration par les lymphocytes pathogènes, y compris par les cellules proinflammatoires Th17, du SNC, dans lequel ils participent à l'inflammation des nerfs et à l'atteinte des tissus nerveux. Des expériences menées sur les animaux et des expérimentations in vitro ont démontré que les effets avantageux du fingolimod dans la sclérose en plaques pourraient aussi être attribués à une interaction avec les récepteurs S1P sur les cellules nerveuses. Chez les humains et les animaux, le fingolimod pénètre le SNC et l'on a démontré une réduction de l'astrogliose, de la démyélinisation et de la dégénérescence neuronale. En outre, le fingolimod élève les niveaux de BDNF (facteur neurotrophique issu du cerveau) dans le cortex, l'hippocampe et le corps strié du cerveau: il participe ainsi à la survie neuronale et améliore les fonctions motrices.
• +Pharmacodynamique
• +Système immunitaire
• +Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang. Dans les 4–6 heures suivant la première prise de 0.5 mg de fingolimod, le nombre de lymphocytes s'abaisse à un niveau équivalent à 75% de la valeur initiale. Si le traitement quotidien est poursuivi, le taux de lymphocytes s'abaisse encore pendant une période de deux semaines et atteint finalement sa valeur minimale d'environ 500 cellules/µl ou environ 30% de la valeur initiale. Dix-huit pourcent des patients ont au moins une fois atteint une valeur inférieure à 200 cellules/µl. Lors d'une administration quotidienne continue, les valeurs de lymphocytes restent basses. La plupart des lymphocytes T et B passent régulièrement par les organes lymphoïdes, c'est donc sur ces cellules que le fingolimod exerce ses effets les plus importants. Environ 15–20% des lymphocytes T ont un phénotype de cellules à mémoire et jouent ainsi un rôle important dans la surveillance immunitaire périphérique. Ce sous-groupe de lymphocytes ne passant pas par les organes lymphoïdes, il n'est pas influencé par le fingolimod. Au cours des quelques jours qui suivent l'arrêt du fingolimod, on assiste à une augmentation du nombre de lymphocytes périphériques, qui généralement se normalise en un ou deux mois. Une administration continue de fingolimod conduit à une légère diminution du nombre de neutrophiles à environ 80% de la valeur initiale. Le fingolimod n'exerce aucune influence sur les monocytes.
• +Fréquence cardiaque et rythme cardiaque
• +Au début du traitement, le fingolimod provoque un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculoventriculaire (voir «Effets indésirables»). Le ralentissement de la fréquence cardiaque est le plus manifeste 4–5 heures après la prise, le médicament déployant 70% de son effet chronotrope négatif le premier jour. La fréquence cardiaque rejoint le plus souvent les valeurs normales en l'espace d'un mois de traitement continu.
• +Le traitement par le fingolimod n'exerce aucune influence sur les réactions autonomes du muscle cardiaque, ni sur les variations diurnes de la fréquence cardiaque ou les réactions aux activités physiques.
• +Au début du traitement par le fingolimod, on assiste à une augmentation des extrasystoles d'origine atriale, mais non à l'augmentation du taux de fibrillation atriale/flutter atrial ou d'arythmies ventriculaires ou de battements ventriculaires ectopiques. Le traitement par le fingolimod n'entraîne aucune diminution du débit cardiaque.
• +Le ralentissement de la fréquence cardiaque provoqué par le fingolimod peut être combattu avec de l'atropine, de l'isoprénaline ou du salmétérol.
• +Potentiel d'allongement de l'intervalle QT
• +Dans une étude approfondie sur l'intervalle QT avec des doses de 1.25 ou 2.5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre, alors que l'effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, le traitement par le fingolimod a provoqué un allongement du QTcI avec une limite supérieure de l'IC à 90% de ≤13.0 ms. Il n'y avait pas de relation dose-effet ou exposition-effet entre le fingolimod et un allongement du QTcI. De même il n'y avait aucun signal cohérent en faveur d'une incidence plus élevée d'échappement du QTcI, ni absolue ni sous forme de modification par rapport à la valeur initiale, en relation avec un traitement par le fingolimod. Dans l'étude 1, des allongements du QTcF compris entre 30 et 60 ms sont cependant survenus chez 6.6% (placebo: 2.4%) des patients lors de la première administration de 0.5 mg de fingolimod et chez 13.9% (placebo: 6.7%) des patients lors d'administrations ultérieures. La pertinence clinique est inconnue.
• +Système respiratoire
• +Le traitement par une dose unique ou par des doses répétées de 0.5 mg ou 1.25 mg de fingolimod pendant 2 semaines n'est pas associé à une augmentation détectable de la résistance respiratoire mesurée au moyen du VEMS ou du DEF25–75. Des doses uniques de ≥5 mg (10 fois la dose recommandée) ont par contre provoqué une élévation dose-dépendante de la résistance respiratoire. Le traitement par des doses répétées de 0.5, 1.25 ou 5 mg de fingolimod n'a provoqué aucune modification de l'apport en oxygène, de la saturation en oxygène à l'effort et aucune élévation de la sensibilité des voies aériennes à la méthacholine. Les patients traités par le fingolimod ont développé une sensibilité normale aux bêta-agonistes inhalés.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de fingolimod a été mise en évidence dans deux études utilisant une dose unique quotidienne de 0.5 mg et 1.25 mg de fingolimod chez les patients adultes atteints d'une forme récurrente-rémittente de la sclérose en plaques. Les participants aux deux études devaient avoir eu au moins 2 poussées cliniques dans les 2 ans précédant la randomisation, ou au moins 1 poussée clinique dans l'année précédant la randomisation et un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) situé entre 0 et 5.5. Une troisième étude avec le même type de patients a été menée après l'inscription de fingolimod.
• +L'efficacité et la sécurité de la dose unique quotidienne de 0.25 mg et 0.5 mg de fingolimod (choix de la dose en fonction du poids corporel et des mesures de l'exposition) ont été évaluées chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 18 ans atteints d'une forme récurrente-rémittente de la sclérose en plaques.
• +Étude D2301 (FREEDOMS)
• +L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude de phase III de 2 ans, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées, qui n'avaient pas reçu d'interféron-bêta ou d'acétate de glatiramère pendant au moins 3 mois avant le début de l'étude, et n'avaient pas reçu de natalizumab pendant au moins 6 mois avant le début de l'étude.
• +L'âge médian était de 37 ans, la durée médiane de la maladie de 6.7 ans et le score EDSS initial médian était de 2.0. Les patients ont reçu après randomisation sur une période allant jusqu'à 24 mois, 0.5 mg de fingolimod (n = 425) ou 1.25 mg de fingolimod (n = 429) ou un placebo (n = 418). La durée moyenne de traitement avec la dose de 0.5 mg a été de 717 jours, de 715 jours avec la dose de 1.25 mg et la durée moyenne de prise de placebo de 718.5 jours.
• +Le critère d'évaluation primaire était le taux annuel de poussées.
• +Le taux annualisé de poussées (ARR = annualized relapse rate) était significativement plus bas du point de vue statistique chez les patients traités par fingolimod que dans le groupe placebo. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était le temps écoulé jusqu'à une progression du handicap persistante pendant 3 mois. La progression était mesurée à l'aide d'une élévation du score EDSS par rapport à la valeur de départ d'au moins 1 point (chez les patients dont la valeur EDSS de départ était de 5.5, au moyen d'une élévation d'au moins 0.5 point), qui persistait pendant au moins 3 mois. L'intervalle jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était significativement allongé du point de vue statistique lors du traitement par fingolimod en comparaison au traitement par placebo. À aucun moment une différence statistiquement significative entre la dose de 0.5 mg et la dose de 1.25 mg n'a été noté.
• +Les résultats de cette étude figurent dans le tableau 2 et la figure 1.
• +Tableau 2 Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude FREEDOMS
• -Klinische Endpunkte N=425 N=418
• -Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.18 (p<0.001*) 0.40
• -Relative Reduktion (%) 54
• -Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 24-Monats-Zeitpunkt (%) 70.4 (p<0.001*) 45.6
• -Risiko der Progression der Behinderung
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0.70 (0.52, 0.96) (p=0.024*)
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 6 Monate) 0.63 (0.44, 0.90) (p=0.012*)
• -MRT-Endpunkte
• -Anzahl der neuen oder neu vergrösserten T2-Läsionen n=370 n=339
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 24 Monate 0.0 (2.5) (p<0.001*) 5.0 (9.8)
• -Anzahl der Gd-verstärkten Läsionen n=369 (Monat 24) n=332 (Monat 24)
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl in
• -Monat 6 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• -Monat 12 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• -Monat 24 0.0 (0.2) (p<0.001* an jedem Zeitpunkt) 0.0 (1.1)
• -Prozentuale Veränderung des Gesamtvolumens der T2-Läsionen n=368 n=339
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % -1.7 (10.6) (p<0.001*) 8.6 (33.8)
• -Veränderung des Volumens der T1 hypointensen Läsionen n=346 n=305
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % 0.0 (8.8) (p=0.012*) 1.6 (50.7)
• -Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens n=357 n=331
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % -0.7 (-0.8) (p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• +Critères d'évaluation cliniques N=425 N=418
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire) 0.18 (p<0.001*) 0.40
• +Réduction relative (%) 54
• +Proportion de patients toujours sans poussées au 24e mois (%) 70.4 (p<0.001*) 45.6
• +Risque de progression du handicap
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.70 (0.52, 0.96) (p=0.024*)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.63 (0.44, 0.90) (p=0.012*)
• +Critères d'évaluation IRM
• +Nombre de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies n=370 n=339
• +Médiane (moyenne) du nombre pendant 24 mois 0.0 (2.5) (p<0.001*) 5.0 (9.8)
• +Nombre de lésions rehaussées au Gd n=369 (mois 24) n=332 (mois 24)
• +Médiane (moyenne) du nombre au
• +6e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• +12e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• +24e mois 0.0 (0.2) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.1)
• +Pourcentage de modification du volume total des lésions en T2 n=368 n=339
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % -1.7 (10.6) (p<0.001*) 8.6 (33.8)
• +Modification du volume des lésions hypointenses en T1 n=346 n=305
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % 0.0 (8.8) (p=0.012*) 1.6 (50.7)
• +Pourcentage de modification du volume cérébral n=357 n=331
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % -0.7 (-0.8) (p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• -Alle Analysen klinischer Endpunkte wurden in der Intent-to-Treat (ITT)-Population durchgeführt. Für die MRT-Analysen wurden auswertbare Datensätze herangezogen.
• -* Zeigt statistische Signifikanz im Placebovergleich mit zweiseitigem Signifikanzgrad von 0.05.
• -Bestimmung von p-Werten: Analyse der ARR-Gesamtsumme durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land (gepoolt), Anzahl der Schübe in den vorhergehenden 2 Jahren und EDSS-Baseline-Wert
• -Abbildung 1 Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 - FREEDOMS Studie (ITT-Population)
• +Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées dans la population Intent-to-Treat (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
• +* Montre une signification statistique par rapport au placebo avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• +Détermination des valeurs de p: analyse de la somme totale des ARR par régression négative binomiale, ajustée au traitement, au pays (données regroupées), au nombre de poussées dans les 2 années précédentes et à la valeur initiale du score EDSS
• +Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée jusqu'au 24e mois - étude FREEDOMS (population ITT)
• -Patienten, welche die Studie FREEDOMS (D2301) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie D2301E1. In diese Verlängerungsstudie wurden 920 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen, die alle mit Fingolimod behandelt wurden (n=331 setzten die Behandlung in der Dosis von 0.5 mg fort, 289 setzten die Behandlung in der Dosis von 1.25 mg fort, 155 wechselten von Placebo zur Dosis von 0.5 mg und 145 von Placebo zur Dosis von 1.25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 36) waren noch 856 Patienten (93%) eingeschlossen. Von insgesamt 811 Patienten (88.2%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 18 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• -In Monat 24 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie der Placebo-Gruppe angehörten und dann auf 0.5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die jährliche Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) um 55% reduziert (ARR-Verhältnis 0.45, 95% KI 0.32 bis 0.62, p<0.001). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0.5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR während der Verlängerungsphase niedrig (ARR=0.10).
• -Zwischen den Monaten 24 und 36 betrug die jährliche Schubrate (ARR) 0.17 für Patienten unter 0.5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0.5 mg einnahmen (0.21 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Placebo auf 0.5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0.22 (0.42 in der Hauptstudie).
• -Studie D2309 (FREEDOMS II)
• -In der replizierten zweijährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 1083 Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose konnten vergleichbare Ergebnisse wie in Studie D2301 erzielt werden. Diese Studie wurde nach der Zulassung von Fingolimod fertiggestellt.
• -Das mediane Alter betrug 40.5 Jahre, die mediane Dauer der Erkrankung 8.9 Jahre und der mediane EDSS-Score zum Baseline-Zeitpunkt 2.5. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 2 dargestellt.
• -Tabelle 3 Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse aus der Studie FREEDOMS II
• - Fingolimod 0.5 mg Placebo
• -Klinische Endpunkte N=358 N=355
• -Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) 0.21 (p<0.001*) 0.40
• -Relative Verringerung (in %) 48
• -Anteil der nach 24 Monaten schubfreien Patienten (in %) 71.5 (p<0.001*) 52.7
• -Risiko des Fortschreitens der Behinderung†
• -Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.83 (0.61, 1.12) (p=0.227)
• -Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.72 (0.48, 1.07) (p=0.113)
• -MRT-Endpunkte
• -Veränderung des Hirnvolumens (in %) n=266 n=249
• -Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -0.7 (-0.9) (p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• -Anzahl neuer oder sich neu vergrössernder T2-Läsionen n=264 n=251
• -Mediane (durchschnittliche) Anzahl über 24 Monate 0.0 (2.3) (p<0.001*) 4.0 (8.9)
• -Anzahl der Gd-anreichernden Läsionen n=269 (Monat 24) n=256 (Monat 24)
• -Mediane (durchschnittliche) Anzahl in
• -Monat 6 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• -Monat 12 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• -Monat 24 0.0 (0.4) (p<0.001* zu jedem Zeitpunkt) 0.0 (1.2)
• -Veränderung des Gesamtvolumens an T2-Läsionen (in %) n=262 n=247
• -Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -7.1 (13.7) (p<0.001*) 0.8 (25.1)
• -Veränderung des Volumens an T1-hypointensen Läsionen n=225 n=209
• -Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -9.9 (12.6) (p=0.372) -8.5 (26.4)
• +Les patients qui ont participé à l'étude FREEDOMS (D2301) se sont vus offrir la possibilité de participer à une étude de prolongation en aveugle D2301E1. Pour cette étude, 920 patients de l'étude principale traités par le fingolimod ont été sélectionnés (n = 331 ont poursuivi le traitement à la dose de 0.5 mg, 289 ont poursuivi le traitement à la dose de 1.25 mg, 155 sont passés du placebo à la dose de 0.5 mg et 145 sont passés du placebo à la dose de 1.25 mg). Au bout de 12 mois (mois 36), 856 patients (93%) étaient encore présents. On disposait de données de suivi pour un total de 811 patients (88.2%), sur au moins 18 mois pour la phase de prolongation.
• +Au mois 24 de l'étude de prolongation, le taux annualisé de poussées (Annualized Relapse Rate, ARR) pour les patients qui faisaient partie du groupe sous placébo dans l'étude principale et qui sont passés à la dose de 0.5 mg de fingolimod avait diminué de 55% (ARR 0.45, IC à 95% 0.32 à 0.62, p < 0.001). Chez les patients qui étaient déjà traités avec 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale, l'ARR est resté bas pendant toute la phase de prolongation (ARR = 0.10).
• +Entre les mois 24 et 36, le taux annualisé de poussées (ARR) a été de 0.17 pour les patients sous 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale et qui continuaient de recevoir 0.5 mg (0.21 dans l'étude principale). Chez les patients qui sont passés du placebo à 0.5 mg de fingolimod, l'ARR s'élevait à 0.22 (0.42 dans l'étude principale).
• +Étude D2309 (FREEDOMS II)
• +Dans l'étude de phase III de 2 ans répliquée, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo incluant 1083 patients présentant une sclérose en plaques récurrente-rémittente, des résultats comparables à ceux de l'étude D2301 ont été obtenus. Cette étude a été réalisée après l'autorisation de mise sur le marché du fingolimod.
• +L'âge médian était de 40.5 ans, la durée médiane de la maladie de 8.9 ans et le score EDSS initial médian de 2.5. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 3 et la figure 2.
• +Tableau 3 Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude FREEDOMS II
• + 0.5 mg Fingolimod Placebo
• +Critères d'évaluation cliniques N=358 N=355
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire) 0.21 (p<0.001*) 0.40
• +Réduction relative (en %) 48
• +Proportion de patients toujours sans poussées au 24e mois (%) 71.5 (p<0.001*) 52.7
• +Risque de progression du handicap†
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.83 (0.61, 1.12) (p=0.227)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.72 (0.48, 1.07) (p=0.113)
• +Critères d'évaluation IRM
• +Pourcentage de modification du volume cérébral (en %) n=266 n=249
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % -0.7 (-0.9) (p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• +Nombre de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies n=264 n=251
• +Médiane (moyenne) du nombre pendant 24 mois 0.0 (2.3) (p<0.001*) 4.0 (8.9)
• +Nombre de lésions rehaussées au Gd n=269 (mois 24) n=256 (mois 24)
• +Médiane (moyenne) du nombre au
• +6e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• +12e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• +24e mois 0.0 (0.4) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.2)
• +Pourcentage de modification du volume total des lésions en T2 n=262 n=247
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % -7.1 (13.7) (p<0.001*) 0.8 (25.1)
• +Modification du volume des lésions hypodenses en T1 n=225 n=209
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % -9.9 (12.6) (p=0.372) -8.5 (26.4)
• -Alle Analysen klinischer Endpunkte erfolgten im Intent-to-Treat-Kollektiv. Für die MRT-Analysen wurde der auswertbare Datensatz herangezogen.
• -* Statistische Signifikanz vs. Placebo auf dem zweiseitigen 0.05-Niveau.
• -Bestimmung von p-Werten: Analyse der ARR-Gesamtsumme durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land (gepoolt), Anzahl der Schübe in den vorhergehenden 2 Jahren und EDSS-Baseline-Wert.
• -† Weitere Analysen ergaben, dass die Ergebnisse im Gesamtkollektiv aufgrund falschpositiver Progressionen in der Teilgruppe der Patienten mit einem Baseline-EDSS=0 (n=62, 8.7% des Studienkollektivs) nicht statistisch signifikant waren. Bei Patienten mit EDSS>0 (n=651; 91.3% des Studienkollektivs) ergab sich für 0.5 mg Fingolimod eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verringerung gegenüber dem Placebo (HR= 0.70; KI (0.50, 0.98); p=0.040), was mit der Studie FREEDOMS übereinstimmt.
• -Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 – Studie FREEDOMS II (ITT-Kollektiv)
• +Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées dans la population Intent-to-Treat (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
• +* Statistiquement significatif vs. placebo avec un niveau bilatéral de 0.05.
• +Détermination des valeurs de p: analyse de la somme totale des ARR par régression négative binomiale, ajustée au traitement, au pays (données regroupées), au nombre de poussées dans les 2 années précédentes et à la valeur initiale du score EDSS.
• +† D'autres analyses ont montré que les résultats pour la population totale n'étaient pas statistiquement significatifs, du fait de progressions faussement positives dans le sous-groupe des patients avec un score EDSS initial = 0 (n = 62, 8.7% de la population de l'étude). Chez les patients affichant un score EDSS > 0 (n = 651; 91.3% de la population de l'étude), on a observé, pour une dose de 0.5 mg de fingolimod, une diminution cliniquement notable et statistiquement significative par rapport au placebo (HR = 0.70; IC (0.50, 0.98); p = 0.040), ce qui concorde avec l'étude FREEDOMS.
• +Figure 2 Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée, jusqu'au 24e mois – étude FREEDOMS II (population ITT)
• -Bei keinem der Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen der 0.5 mg- und der 1.25 mg-Dosis festgestellt.
• -Studie D2302 (TRANSFORMS)
• -Bei Studie D2302 (TRANSFORMS) handelte es sich um eine einjährige, randomisierte, doppelblinde, aktiv (Interferon beta-1a, 30 Mikrogramm, intramuskulär, einmal wöchentlich) kontrollierte Phase-III-Studie im Double-Dummy-Design bei Patienten mit schubförmig-remittierend verlaufender MS, die während 6 Monaten vor Studienbeginn kein Natalizumab erhalten hatten. Eine vorhergehende Therapie mit Interferon-beta oder Glatirameracetat bis zum Randomisierungszeitpunkt war erlaubt.
• -Der Medianwert des Alters betrug 36 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer betrug 5.9 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2.0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 12 Monate lang 0.5 mg Fingolimod (n=431) oder 1.25 mg Fingolimod (n=426) oder 30 Mikrogramm Interferon beta-1a intramuskulär einmal wöchentlich (n=435). Der Medianwert der Dauer der Behandlung mit dem Prüfmedikament war 365 Tage (0.5 mg Fingolimod), 354 Tage (1.25 mg Fingolimod) und 361 Tage (Interferon beta-1a).
• -Die Ergebnisse aus dieser Studie sind in Tabelle 4 und in Abbildung 3 gezeigt.
• -Tabelle 4 Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse aus TRANSFORMS Studie
• - Fingolimod 0.5 mg Interferon beta-1a, 30 μg
• -Klinische Endpunkte N=429 N=431
• -Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.16 (p<0.001*) 0.33
• -Relative Reduktion (%) 52
• -Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 12-Monats-Zeitpunkt (%) 82.5 (p<0.001*) 70.1
• -Risiko der Progression der Behinderung
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0.71 (0.42, 1.21) (p=0.209)
• -MRT-Endpunkte
• -Anzahl der neuen oder neu vergrösserten T2-Läsionen n=380 n=365
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 12 Monate 0.0 (1.7) (p=0.004*) 1.0 (2.6)
• -Anzahl der Gd-verstärkten Läsionen n=374 n=354
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl nach 12 Monaten 0.0 (0.2) (p<0.001*) 0.0 (0.5)
• -Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens n=368 n=359
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 12 Monate in % -0.2 (-0.3) (p<0.001*) -0.4 (-0.5)
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre les doses de 0.5 mg et de 1.25 mg pour aucun des critères d'évaluation.
• +Étude D2302 (TRANSFORMS)
• +L'étude D2302 (TRANSFORMS) est une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, double-dummy (ou double placebo), contrôlée par traitement actif (interféron bêta-1a, 30 microgrammes en intramusculaire, une fois par semaine) et menée sur un an chez les patients présentant une SEP évoluant par poussées et rémissions, qui n'avaient pas reçu de natalizumab pendant les 6 mois précédant le début de l'étude. Un traitement antérieur par interféron bêta ou par acétate de glatiramère était autorisé jusqu'au moment de la randomisation.
• +L'âge médian était de 36 ans, la durée médiane de la maladie était de 5.9 ans et le score EDSS initial médian était de 2.0. Après randomisation, les patients ont reçu, pendant une période allant jusqu'à 12 mois, 0.5 mg de fingolimod (n = 431) ou 1.25 mg de fingolimod (n = 426) ou 30 microgrammes d'interféron bêta-1a par voie intramusculaire une fois par semaine (n = 435). La valeur médiane pour la durée du traitement avec le médicament d'étude était de 365 jours (0.5 mg de fingolimod), 354 jours (1.25 mg de fingolimod) et 361 jours (interféron bêta-1a).
• +Les résultats de cette étude figurent dans le tableau 4 et la figure 3.
• +Tableau 4 Résultats cliniques et résultats IRM de l'étude TRANSFORMS
• + Fingolimod 0.5 mg Interféron bêta-1a, 30 μg
• +Critères d'évaluation cliniques N=429 N=431
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire) 0.16 (p<0.001*) 0.33
• +Réduction relative (%) 52
• +Proportion de patients toujours sans poussées jusqu'au 12e mois (%) 82.5 (p<0.001*) 70.1
• +Risque de progression du handicap
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.71 (0.42, 1.21) (p=0.209)
• +Critères d'évaluation IRM
• +Nombre de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies n=380 n=365
• +Médiane (moyenne) du nombre pendant 12 mois 0.0 (1.7) (p=0.004*) 1.0 (2.6)
• +Nombre de lésions rehaussées au Gd n=374 n=354
• +Médiane (moyenne) du nombre après 12 mois 0.0 (0.2) (p<0.001*) 0.0 (0.5)
• +Pourcentage de modification du volume cérébral n=368 n=359
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant 12 mois en % -0.2 (-0.3) (p<0.001*) -0.4 (-0.5)
• -Alle Analysen klinischer Endpunkte wurden in der Intent-to-Treat (ITT)-Population durchgeführt. Für die MRT-Analysen wurden auswertbare Datensätze herangezogen.
• -* Zeigt statistische Signifikanz im Vergleich zu Interferon beta-1a, im, mit zweiseitigem Signifikanzgrad von 0.05.
• -Bestimmung von p-Werten: Analyse der ARR-Gesamtsumme durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land (gepoolt), Anzahl der Schübe in den vorhergehenden 2 Jahren und EDSS-Baseline-Wert.
• -Abbildung 3 Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 12 - TRANSFORMS Studie (ITT-Population)
• +Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées dans la population Intent-to-Treat (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
• +* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• +Détermination des valeurs de p: analyse de la somme totale des ARR par régression négative binomiale, ajustée au traitement, au pays (données regroupées), au nombre de poussées dans les 2 années précédentes et à la valeur initiale du score EDSS.
• +Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée jusqu'au 12e mois - étude TRANSFORMS (population ITT)
• -Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis 1.25 mg.
• -Patienten, die die Studie TRANSFORMS (D2302) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie (D2302E1). Insgesamt wurden 1'030 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen und mit Fingolimod behandelt (n=357 setzten die Behandlung in der Dosis von 0.5 mg fort, 330 setzten die Behandlung in der Dosis von 1.25 mg fort, 167 wechselten von Interferon beta-1a zur Dosis von 0.5 mg und 176 von Interferon beta-1a zur Dosis von 1.25 mg). Von 882 dieser Patienten (85.9%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 12 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• -In Monat 12 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie Interferon beta-1a i.m. erhalten hatten und dann auf 0.5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die ARR relativ um 30% reduziert (ARR-Verhältnis=0.70, p=0.06). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0.5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR über die Haupt- und Verlängerungsphase hinweg niedrig (ARR=0.18 bis Monat 24).
• -Zwischen den Monaten 12 und 24 betrug die ARR für Patienten unter 0.5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0.5 mg einnahmen 0.20 (0.19 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Interferon beta-1a auf 0.5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0.33 (0.48 in der Hauptstudie).
• -Insgesamt zeigten die Ergebnisse der Studien D2301 (FREEDOMS) und D2302 (TRANSFORMS) in den nach Geschlecht, Alter, vorheriger MS-Therapie, Krankheitsaktivität oder Behinderungsgrad zum Baselinezeitpunkt definierten Untergruppen eine einheitliche Reduktion der auf das Jahr umgerechneten Schubrate im Vergleich zum Vergleichspräparat.
• -Studie D2311 (PARADIGMS) an Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren
• -Bei der Studie D2311 (PARADIGMS) handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie mit einer flexiblen Dauer von bis zu 24 Monaten zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod (n=107) im Vergleich mit Interferon beta-1a (n=107) bei Kindern und Jugendlichen mit schubförmig remittierender MS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren. Eine Vorbehandlung mit Interferon-beta, Dimethylfumarat oder Glatirameracetat bis zum Zeitpunkt der Randomisierung war erlaubt. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens einem klinischen Schub im Jahr zuvor oder mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder Nachweis ≥1 Gd verstärkenden Läsion im MRT innerhalb 6 Monate vor Randomisierung und mit einem EDSS zwischen 0 bis 5.5. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening sowie danach alle 3 Monate und bei einem vermuteten Schub durchgeführt. Die MRT-Beurteilungen erfolgten beim Screening und dann alle 6 Monate während der gesamten Studie. Der primäre Endpunkt war die auf das Jahr umgerechnete Schubrate.
• -Das mediane Alter betrug 16 Jahre, die mediane Krankheitsdauer seit dem Auftreten des ersten Symptoms lag bei 1.5 Jahren und der mediane EDSS-Score zur Baseline betrug 1.5. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Fingolimod oder Interferon beta-1a, das einmal wöchentlich intramuskulär verabreicht wurde, für bis zu 24 Monate. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre (n=13 unter Fingolimod) sowie in der Gewichtskategorie ≤40 kg (n=9 unter Fingolimod) wurden wenige Patienten eingeschlossen, so dass in diesen Patientengruppen nur limitierte Daten zur Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen. Die mediane Behandlungsdauer mit dem Studienmedikament betrug 634 Tage unter Fingolimod und 547 Tage unter Interferon beta-1a.
• -Der primäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) war bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten (relative Reduktion der ARR um 81.9%). Der wichtigste sekundäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen bis Monat 24, war ausserdem bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten, ebenso wie die Anzahl der vorhandenen Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis Monat 24. Durch Fingolimod wurde zudem die auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophie- Rate von der Baseline bis Monat 24 statistisch signifikant reduziert. Eine zusätzliche Post-hoc-Analyse zeigte, dass durch Fingolimod im Vergleich mit Interferon beta-1a der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung statistisch signifikant verlängert wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 5, Abbildung 4 und Abbildung 5 dargestellt.
• -Tabelle 5 Klinische und MRT-Ergebnisse der PARADIGMS-Studie
• - Fingolimod 0.25 mg oder 0.5 mg Interferon beta-1a 30 µg
• -Klinische Endpunkte N=107 N=107#
• -Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.122 (p<0.001*) 0.675
• -Relative Reduzierung (in Prozent) 81.9
• -Anteil der bis Monat 24 schubfrei gebliebenen Patienten (in %) 85.7 (p<0.001*) 38.8
• -Risiko des Fortschreitens der Behinderung
• -Hazard-Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.23 (0.08,0.66) (p=0.007*)
• -Hazard Ratio (95%KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.20 (0.04; 0.93) (p=0.040**)
• -MRT-Endpunkte
• -Auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen n=106 n=102
• -Bereinigter Mittelwert 4.393 (p<0.001*) 9.269
• -Relative Reduzierung (Prozent) 52.6
• -Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis Monat 24 n=106 n=101
• -Bereinigter Mittelwert 0.436 (p<0.001*) 1.282
• -Relative Reduzierung (Prozent) 66.0
• -Auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophierate von der Baseline bis Monat 24 n=96 n=89
• -Kleinste-Quadrate-Mittelwert -0.48 (p=0.014*) -0.80
• +Pour aucun des critères d'évaluation des différences statistiquement significatives n'ont été constatées entre les doses à 0.5 mg et à 1.25 mg.
• +Les patients qui ont participé à l'étude TRANSFORMS (D2302) se sont vus offrir la possibilité de participer à une étude de prolongation en aveugle (D2302E1). Au total 1030 patients de l'étude principale traités par le fingolimod ont été sélectionnés (n = 357 ont poursuivi le traitement à la dose de 0.5 mg, 330 ont poursuivi le traitement à la dose de 1.25 mg, 167 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 0.5 mg et 176 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 1.25 mg). On disposait de données de suivi pour un total de 882 de ces patients (85.9%) sur au moins 12 mois pour la phase de prolongation.
• +Au mois 12 de l'étude de prolongation, chez les patients qui faisaient partie du groupe sous interféron bêta-1a i.m. dans l'étude principale et qui sont passés à la dose de 0.5 mg de fingolimod, l'ARR avait relativement diminué de 30% (ARR 0.70, p = 0.06). Chez les patients qui étaient déjà traités par 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale, l'ARR est resté bas pendant toute l'étude principale et la phase de prolongation (ARR = 0.18 jusqu'au mois 24).
• +Entre les mois 12 et 24, l'ARR a été de 0.20 (0.19 dans l'étude principale) pour les patients sous 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale et qui continuaient de recevoir 0.5 mg. Chez les patients qui sont passés de l'interféron bêta-1a à 0.5 mg de fingolimod, l'ARR s'élevait à 0.33 (0.48 dans l'étude principale).
• +Dans l'ensemble, les résultats des études D2301 (FREEDOMS) et D2302 (TRANSFORMS) ont montré une réduction homogène du taux annualisé de poussées par rapport à la préparation utilisée pour la comparaison dans les sous-groupes définis en fonction du sexe, de l'âge, du traitement antérieur de la SEP, de l'activité de la maladie ou du degré de handicap initial.
• +Étude D2311 (PARADIGMS) chez les enfants et les adolescents à partir de 10 ans
• +L'étude D2311 (PARADIGMS) est une étude à groupes parallèles en double aveugle, randomisée, activement contrôlée et multicentrique, d'une durée flexible allant jusqu'à 24 mois pour l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité du fingolimod (n = 107) en comparaison avec l'interféron bêta-1a (n = 107) chez les enfants et les adolescents atteints de SEP récurrente-rémittente âgés de 10 à 18 ans. Un traitement préalable avec de l'interféron bêta, du fumarate de diméthyle ou de l'acétate de glatiramère était autorisé jusqu'au moment de la randomisation. Les patients présentant au moins une poussée clinique l'année précédente ou au moins 2 poussées cliniques dans les 2 ans précédant la randomisation ou la détection de ≥1 lésion rehaussée au Gd en IRM dans les 6 mois précédant la randomisation et avec un score EDSS situé entre 0 et 5.5 ont été inclus. Des examens neurologiques ont été réalisés lors du criblage ainsi que par la suite tous les 3 mois et lors d'une poussée présumée. Les évaluations des résultats de l'IRM ont eu lieu lors du criblage et par la suite tous les 6 mois pendant toute la durée de l'étude. Le critère d'évaluation primaire était le taux annuel de poussées.
• +L'âge médian était de 16 ans, la durée médiane de la maladie depuis l'apparition du premier symptôme de 1.5 ans et le score EDSS initial médian était de 1.5. Les patients ont été randomisés et ont reçu du fingolimod ou de l'interféron bêta-1a, qui a été administré par voie intramusculaire une fois par semaine pour une durée allant jusqu'à 24 mois. Dans la classe d'âge ≥10 et ≤12 ans (n = 13 sous fingolimod), ainsi que dans la catégorie de poids ≤40 kg (n = 9 sous fingolimod), peu de patients ont été inclus, de sorte que dans ces groupes de patients seules des données limitées sont disponibles pour évaluer l'efficacité et la sécurité. La durée médiane du traitement par le médicament à l'étude était de 634 jours sous fingolimod et de 547 jours sous interféron bêta-1a.
• +Le critère d'évaluation primaire, le taux annuel de poussées (Annualized Relapse Rate, ARR), était significativement plus faible d'un point de vue statistique chez les patients traités par le fingolimod en comparaison avec ceux qui ont reçu de l'interféron bêta-1a (réduction relative de l'ARR de 81.9%). Le critère d'évaluation secondaire le plus important, le nombre annualisé de nouvelles lésions en T2 ou de lésions en T2 agrandies jusqu'au mois 24 était en outre significativement plus faible d'un point de vue statistique chez les patients traités par le fingolimod en comparaison avec ceux qui ont reçu de l'interféron bêta-1a, de même que le nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd par examen jusqu'au mois 24. En outre, le taux annualisé d'atrophie cérébrale entre l'inclusion et le mois 24 était réduit de façon statistiquement significative par le fingolimod. Une analyse post-hoc supplémentaire a montré que l'intervalle jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était allongé de façon statistiquement significative par le fingolimod en comparaison avec l'interféron bêta-1a. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 5 et les figures 4 et 5.
• +Tableau 5 Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude PARADIGMS
• + Fingolimod 0.25 mg ou 0.5 mg Interféron bêta-1a 30 µg
• +Critères d'évaluation cliniques N=107 N=107#
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire) 0.122 (p<0.001*) 0.675
• +Réduction relative (%) 81.9
• +Proportion de patients toujours sans poussées jusqu'au 24e mois (%) 85.7 (p<0.001*) 38.8
• +Risque de progression du handicap
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.23 (0.08, 0.66) (p=0.007*)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.20 (0.04; 0.93) (p=0.040**)
• +Critères d'évaluation IRM
• +Nombre annualisé de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies n=106 n=102
• +Moyenne ajustée 4.393 (p<0.001*) 9.269
• +Réduction relative (%) 52.6
• +Nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd par examen jusqu'au mois 24 n=106 n=101
• +Moyenne ajustée 0.436 (p<0.001*) 1.282
• +Réduction relative (%) 66.0
• +Taux annualisé d'atrophie cérébrale entre l'inclusion et le mois 24 n=96 n=89
• +Moyenne des moindres carrés -0.48 (p=0.014*) -0.80
• -Alle Analysen der klinischen Endpunkte erfolgten am vollständigen Analyseset. Für die MRT-Analysen wurde der auswertbare Datensatz verwendet.
• -# Ein Patient wurde für die Behandlung mit Interferon beta-1a IM, 30 µg wöchentlich randomisiert, war aber nicht in der Lage, die im Rahmen des Double-Dummy-Verfahrens erforderliche zusätzliche Dosis Placebo zu schlucken und wurde aus der Studie herausgenommen. Dieser Patient wurde aus dem vollständigen Analyse- und Sicherheitsset ausgeschlossen.
• -*Zeigt die statistische Signifikanz im Vergleich mit Interferon beta-1a IM mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0.05.
• -** Post-hoc Analyse, Cox Proportional Hazard Model. p=0.180 im Log-rank Test.
• -Bestimmung der p-Werte: Aggregierte ARR: durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifizierungsfaktor im interaktiven Sprachdialogsystem, IVRS) und Anzahl der Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren (Offset: Zeit in der Studie); Prozentsatz der schubfrei gebliebenen Patienten: anhand einer Kaplan-Meier-Schätzung; Risiko der Progression der Behinderung: anhand des proportionalen Hazardmodells nach Cox, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und Anzahl der Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren; auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen/neu vergrösserten T2-Läsionen: durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Region, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und Anzahl der T2-Läsionen zur Baseline (Offset: Zeit in der Studie); Anzahl der Gd-anreichernden Läsionen pro Scan: durch negative binomiale Regression mit der kumulativen Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen auf allen während der Studie planmässig nach der Baseline durchgeführten MRT-Scans als Reaktionsvariable, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und der Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen zur Baseline (Offset: Anzahl der MRT-Scans); auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophierate: anhand eines ANCOVA-Modells, angepasst nach Behandlung, Region, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und des Gesamt-Hirnvolumens zur Baseline.
• -Abbildung 4 Kaplan-Meier-Grafik für den Zeitraum bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset)
• +Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées sur la population totale d'analyse. Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
• +# Un patient randomisé ayant reçu 30 µg d'interféron bêta-1a en injection intramusculaire une fois par semaine était incapable d'avaler la dose supplémentaire nécessaire de placebo dans le cadre de la procédure double-dummy et a été retiré de l'étude. Le patient a été exclu de la population totale d'analyse et de la population de tolérance.
• +* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta-1a IM, avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• +** Analyse post-hoc, modèle à risques proportionnels de Cox. p = 0.180 dans le test du log-rank.
• +Détermination des valeurs de p: ARR agrégé: par régression binomiale négative, ajustée au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le système de dialogue vocal interactif, SVI) et au nombre de poussées durant les 2 années précédentes (offset: durée dans l'étude); Pourcentage des patients sans poussée: sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier; Risque de progression du handicap: sur la base du modèle à risques proportionnels de Cox, ajusté au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de poussées dans le 2 années précédentes; Nombre annualisé de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies: par régression binomiale négative, ajustée au traitement, à la région, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de lésions en T2 initial (offset: durée dans l'étude); Nombre de lésions rehaussées au Gd par examen: par régression binomiale négative avec le nombre cumulé de lésions en T1 rehaussées au Gd pour tous les examens IRM programmés réalisés durant l'étude depuis l'initiation comme variable réponse, ajustée au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd initial (offset: nombre d'examens IRM); Taux annualisé d'atrophie cérébrale: au moyen d'une analyse ANCOVA, ajusté au traitement, à la région, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au volume cérébral total initial.
• +Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée, jusqu'au 24e mois – étude PARADIGMS- (population totale d'analyse)
• -Abbildung 5 Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zur 6-monatigen bestätigten Progression der Behinderung - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset)
• +Figure 5 Graphique de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la constitution d'une progression confirmée du handicap persistante sur 6 mois - étude PARADIGMS- (population totale d'analyse)
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Fingolimod wird langsam (tmax von 12-16 Stunden) und in hohem Mass (≥85%, ausgehend von der im Urin ausgeschiedenen Menge an Radioaktivit��t und der in den Fäzes ausgeschiedenen Menge der Metaboliten, auf Unendlichkeit extrapoliert) absorbiert. Die scheinbare absolute orale Bioverfügbarkeit ist hoch (93%).
• -Nahrungsmittelaufnahme verändert weder den Cmax noch den Expositionswert (AUC) von Fingolimod, Fingolimod-Mepha kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Steady-State-Blutkonzentrationen sind bei einmal täglicher Applikation innerhalb von 1 bis 2 Monaten erreicht und etwa 10 Mal höher als nach der Anfangsdosis.
• +Le fingolimod est lentement (tmax de 12–16 heures) absorbé et en grande quantité (≥85%, d'après la quantité de radioactivit�� excrétée dans l'urine et la quantité de métabolites excrétée dans les selles, extrapolée à l'infini). La biodisponibilité orale absolue apparente est élevée (93%).
• +La prise de nourriture ne modifie ni la Cmax ni la valeur d'exposition (AUC) du fingolimod. Fingolimod-Mepha peut donc être pris indépendamment des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les concentrations sanguines à l'état d'équilibre sont atteintes en 1 à 2 mois lors d'une administration quotidienne unique et sont environ 10 fois plus élevée qu'après la dose initiale.
• -Fingolimod wird in hohem Mass in Erythrozyten verteilt, wobei die Fraktion in Blutzellen 86% beträgt. Fingolimodphosphat wird nur zu <17% in Blutzellen aufgenommen. Fingolimod und Fingolimodphosphat sind weitgehend proteingebunden (>99.7%). Die Proteinbindung von Fingolimod und Fingolimodphosphat wird durch Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht verändert.
• -Fingolimod wird in hohem Mass in die Körpergewebe verteilt, wobei das Verteilungsvolumen etwa 1'200±260 l beträgt. Eine Studie mit vier gesunden Freiwilligen, die mit radioaktivem Iod markiertes Fingolimod als intravenöse Einzeldosis erhielten, ergab, dass Fingolimod ins Gehirn übergeht. In einer Studie an 13 männlichen Patienten mit multipler Sklerose, die 0.5 mg Fingolimod pro Tag im Steady-State erhielten, war die Menge an Fingolimod (und Fingolimodphosphat) im Ejakulat ��ber 10'000 Mal niedriger als die verabreichte Dosis (0.5 mg).
• -Metabolismus
• -Bei Menschen gibt es drei Hauptwege zur Biotransformation von Fingolimod: durch reversible, stereoselektive Phosphorylierung zum pharmakologisch aktiven (S)-Enantiomer von Fingolimodphosphat, durch oxidative Biotransformation, hauptsächlich katalysiert durch CYP4F2 und möglicherweise anderen CYP4F Isoenzymen, und anschliessenden fettsäureähnlichen Abbau zu inaktiven Metaboliten und schliesslich durch Bildung von pharmakologisch inaktiven unpolaren Ceramidanalogen von Fingolimod.
• -Nach oraler Einzelgabe von [14C]-Fingolimod sind Fingolimod selber (23.3%), Fingolimodphosphat (10.3%) und inaktive Metaboliten (M3-Carbonsäuremetabolit (8.3%), M29-Ceramidmetabolit (8.9%) und M30-Ceramidmetabolit (7.3%)) die primären Fingolimod-bedingten Komponenten im Blut, wie anhand ihres Beitrags zum AUC bis zu 816 Stunden nach Dosisapplikation relativ zum Gesamtbeitrag aller radioaktiv markierten Komponenten festgestellt wurde.
• -Elimination
• -Die Blutclearance von Fingolimod beträgt 6.3±2.3 l/Std., und die durchschnittliche scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 6-9 Tage. Die Blutkonzentration von Fingolimodphosphat geht in der terminalen Phase parallel zu der von Fingolimod zurück, was ähnliche Halbwertszeiten für die beiden Substanzen ergibt.
• -Nach oraler Gabe werden etwa 81% der applizierten Dosis als inaktive Metaboliten langsam im Urin ausgeschieden. Fingolimod und Fingolimodphosphat werden im Urin nicht intakt ausgeschieden, sind aber die primären Komponenten in den Fäzes, wobei die Mengen jeweils weniger als 2.5% der Dosis betragen. Nach 34 Tagen beträgt die Wiederfindung der applizierten Dosis 89%.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Nach mehrmaliger einmal täglicher Applikation einer Fingolimoddosis von 0.5 mg oder 1.25 mg steigen die Konzentrationen von Fingolimod und Fingolimodphosphat scheinbar proportional zur Dosis an.
• -Nach mehrmaliger einmal täglicher Gabe einer Fingolimoddosis von 0.25 mg oder 0.5 mg steigt bei Kindern und Jugendlichen die Konzentration von Fingolimod Phosphat offenbar proportional zur Dosis an.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Fingolimod und Fingolimodphosphat sind klinisch nicht relevant.
• -Geschlecht
• -Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fingolimod und Fingolimodphosphat.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Fingolimod (1 oder 5 mg) war bei Patienten mit leichter, moderater und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A, B und C) hinsichtlich des Cmax-Werts von Fingolimod unverändert, jedoch erhöhte sich der AUC-Wert um 12%, 44% bzw. 103%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit bleibt bei leichter Leberinsuffizienz unverändert, verlängert sich aber bei moderater und schwerer Leberinsuffizienz um 49-50%. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde von Fingolimodphosphat der Cmax um 22% reduziert und der AUC-Wert um 38% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fingolimodphosphat wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht bestimmt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz erhöhen sich Cmax und AUC von Fingolimod um 32% bzw. 43% und Cmax und AUC von Fingolimodphosphat um 25% bzw. 14%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit beider Analyten bleibt unverändert. Bei niereninsuffizienten Patienten sind keine Anpassungen der Fingolimod-Mepha –Dosis erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Der Eliminationsmechanismus und die Ergebnisse aus den populationspharmakokinetischen Untersuchungen legen nahe, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich wäre. Allerdings sind die klinischen Erfahrungen bei Patienten über 55 Jahren begrenzt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Konzentration von Fingolimod-Phosphat im Steady-State ist bei Kindern und Jugendlichen niedriger als bei Erwachsenen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod-Mepha bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren ist nicht untersucht worden.
• -Präklinische Daten
• -Das vorklinische Sicherheitsprofil von Fingolimod wurde in Mäusen, Ratten, Hunden und Affen untersucht. Die Hauptzielorgane waren das lymphoide System (Lymphopenie und lymphoide Atrophie), Lunge (erhöhtes Gewicht, Glattmuskelhypertrophie am bronchioalveolären Übergang) und Herz (negativer chronotroper Effekt, Blutdruckanstieg, perivaskuläre Veränderungen und Degeneration des Herzmuskels) bei mehreren Arten; Blutgefässe (Vaskulopathie) nur bei der Ratte und Hypophyse, Vormagen, Leber, Nebennieren, Magendarmtrakt und Nervensystem nur bei hohen Dosen (häufig in Zusammenhang mit Anzeichen einer allgemeinen Toxizität) bei mehreren Arten.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• -Fingolimod war in einem Ames-Test und in einer L5178Y-Mauslymphomzelllinie in vitro nicht mutagen. In V79-Lungenzellen des Chinesischen Hamsters ergaben sich in vitro keine klastogenen Effekte. In V79-Zellen induzierte Fingolimod bei Konzentrationen von 3.7 µg/ml und höher numerische chromosomale Aberrationen (Polyploidie). Im Mikrokerntest bei Mäusen und Ratten in vivo war Fingolimod nicht klastogen.
• -In einem 2-jährigen Bioassay bei der Ratte mit oralen Fingolimoddosen bis zur maximal verträglichen Dosis von 2.5 mg/kg, was ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei Gabe der 0.5-mg-Dosis einer ungefähr 50-fach höheren Grenze entspricht, ergaben sich keine Hinweise auf Karzinogenität. In einer über 2 Jahre laufenden Studie bei Mäusen wurde in einer Dosis ab 0.25 mg/kg, was ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei täglicher Gabe einer 0.5-mg-Dosis einer ungefähr 6-fach höheren Grenze entspricht, ein Anstieg der Inzidenz maligner Lymphome festgestellt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Fingolimod hatte bis zur höchsten getesteten Dosis (10 mg/kg) (ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei Gabe der 0.5-mg-Dosis entspricht dieser Wert einer ungefähr 150-fach höheren Grenze) weder Auswirkungen auf die Spermienzahl/-motilit��t noch auf die Fruchtbarkeit m��nnlicher und weiblicher Ratten.
• -Bei Applikation in einer Dosis von 0.1 mg/kg oder höher war Fingolimod bei Ratten teratogen. Zu den häufigsten viszeralen Fehlbildungen beim Fetus zählten persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt. Bei Dosen von 1 mg/kg und höher wurde ein Anstieg der Häufigkeit des Verlusts von Feten nach der Implantation beobachtet. Bei Dosen von 3 mg/kg wurde ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten festgestellt. Bei Kaninchen war Fingolimod nicht teratogen, wobei sich bei Dosen von 1.5 mg/kg und höher ein Anstieg der embryofetalen Mortalit��t einstellte sowie bei 5 mg/kg ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten und ein verzögertes Wachstum der Feten.
• -Bei der Ratte war bei Dosen, die beim Muttertier keine Toxizität verursachten, das Überleben der F1-Nachkommen in der frühen nachgeburtlichen Phase verringert. Die Behandlung mit Fingolimod hatte jedoch keinen Einfluss auf das Körpergewicht, die Entwicklung, das Verhalten und die Fruchtbarkeit der F1-Nachkommen.
• -Fingolimod wurde während der Laktation in die Milch behandelter Tiere ausgeschieden. Bei trächtigen Kaninchen passierten Fingolimod und seine Metabolite die Plazentaschranke.
• -Tierexperimentelle Studien an Jungtieren
• -Ergebnisse aus zwei Toxizitätsstudien an jungen Ratten zeigten geringgradige Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte und die neurobehaviorale Reaktion sowie eine leichte Verzögerung der sexuellen Reifung und eine geringgradige Verminderung der Immunantwort auf wiederholte Stimulationen mit Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH). Diese Effekte wurden nicht als unerwünschte Ereignisse angesehen. Insgesamt waren die behandlungsbedingten Wirkungen von Fingolimod bei Jungtieren vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Ratten in ähnlicher Dosierung beobachtet wurden, mit Ausnahme des Fehlens einer Hypertrophie der glatten Muskulatur in den Lungen der jungen Ratten. Die NOAEL (no observed adverse effect level)-Werte bei Jungtieren wurden hauptsächlich durch unspezifische Wirkungen auf das Körpergewicht oder den Futterverzehr und weniger durch offenkundige Toxizität bestimmt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le fingolimod est distribué en grande quantité dans les érythrocytes, la fraction contenue dans les cellules sanguines est de 86%. La proportion de phosphate de fingolimod lié aux cellules sanguines est < 17%. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod sont principalement liés aux protéines (> 99.7%). La liaison aux protéines du fingolimod et du phosphate de fingolimod n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.
• +Le fingolimod est distribué en grande quantité dans les tissus; le volume de distribution est d'environ 1200 ± 260 l. Une étude avec quatre volontaires sains qui ont reçu, par voie intraveineuse, une dose unique de fingolimod marqué à l'iode radioactif, a montré que le fingolimod passe dans le cerveau. Dans une étude portant sur 13 patients masculins atteints de sclérose en plaques et qui recevaient 0.5 mg de fingolimod par jour à l'état d'équilibre, la quantité de fingolimod (et de phosphate de fingolimod) dans l'éjaculat ��tait plus de 10000 fois inférieure à la dose administrée (0.5 mg).
• +Métabolisme
• +Chez l'homme, il existe trois voies principales de biotransformation du fingolimod: par phosphorylation réversible stéréosélective en énantiomère (S) du phosphate de fingolimod, pharmacologiquement actif; par biotransformation oxydative, principalement catalysée par le CYP4F2 et éventuellement par d'autres isoenzymes du CYP4F, et ensuite dégradation par bêta-oxydation en métabolites inactifs et finalement par formation d'analogues de céramides apolaires du fingolimod pharmacologiquement inactifs.
• +Après une prise orale unique de fingolimod [14C], le fingolimod lui-même (23.3%), le phosphate de fingolimod (10.3%) et les métabolites inactifs (acide carbonique M3 (8.3%), céramide M29 (8.9%) et céramide M30 (7.3%)), sont les composants primaires du sang liés au fingolimod, comme déterminé selon leur contribution à l'AUC jusqu'à 816 heures après l'administration de la dose par rapport à la contribution de tous les composés marqués radioactivement.
• +Élimination
• +La clairance sanguine du fingolimod est de 6.3 ± 2.3 l/h, et la demi-vie d'élimination apparente terminale moyenne (t½) est de 6–9 jours. En phase terminale, la concentration du phosphate de fingolimod diminue parallèlement à celle du fingolimod, ce qui résulte en des demi-vies similaires des deux substances.
• +Après une dose orale, environ 81% de la dose appliquée est lentement excrétée dans l'urine sous forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod ne sont pas excrétés dans l'urine sous forme intacte, ils constituent cependant les composés les plus importants dans les selles, les quantités représentant chaque fois moins de 2.5% de la dose. Après 34 jours, la part récupérée de la dose administrée s'élève à 89%.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Après plusieurs applications d'une dose unique quotidienne de fingolimod 0.5 mg ou 1.25 mg, les concentrations de fingolimod et de phosphate de fingolimod croissent apparemment de manière proportionnelle à la dose.
• +Après plusieurs administrations quotidiennes uniques d'une dose de fingolimod de 0.25 mg ou de 0.5 mg, la concentration de phosphate de fingolimod augmente visiblement de manière proportionnelle à la dose chez l'enfant et l'adolescent.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Groupe ethnique
• +Les effets de l'appartenance ethnique sur la pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod ne sont pas cliniquement significatifs.
• +Sexe
• +Le sexe n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (Child-Pugh classe A, B et C), la pharmacocinétique d'une dose unique de fingolimod (1 ou 5 mg) était non modifiée en ce qui concerne la Cmax du fingolimod, cependant, l'AUC s'élevait de respectivement 12%, 44% et 103%. La demi-vie apparente d'élimination reste inchangée lors d'insuffisance hépatique légère, par contre elle se prolonge de 49–50% en cas d'insuffisance hépatique modérée et sévère. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), la Cmax du phosphate de fingolimod a diminué de 22% et la valeur de l'AUC a augmenté de 38%. La pharmacocinétique du phosphate de fingolimod n'a pas été évaluée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +En cas d'insuffisance rénale grave, la Cmax et l'AUC du fingolimod augmentent de 32% et 43% et la Cmax et l'AUC du phosphate de fingolimod de 25% et 14%. La demi-vie apparente d'élimination des deux analytes reste inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucune adaptation de la posologie de Fingolimod-Mepha n'est nécessaire.
• +Patients âgés
• +Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucune adaptation posologique ne serait nécessaire chez les patients âgés. Cependant, les expériences cliniques chez les patients de plus de 55 ans sont limitées.
• +Enfants et adolescents
• +La concentration en phosphate de fingolimod à l'état d'équilibre est plus faible chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.
• +La sécurité et l'efficacité de Fingolimod-Mepha n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 10 ans.
• +Données précliniques
• +Le profil de sécurité préclinique du fingolimod a été étudié chez des souris, des rats, des chiens et des singes. Les principaux organes cibles étaient le système lymphoïde (lymphopénie et atrophie lymphoïde), les poumons (augmentation du poids, hypertrophie du muscle lisse au niveau de la transition broncho-alvéolaire) et le cœur (effet chronotrope négatif, élévation de la tension artérielle, modifications périvasculaires et dégénérescence du muscle cardiaque) chez plusieurs espèces; les vaisseaux cardiaques (vasculopathie) uniquement chez les rats, l'hypophyse, la première partie de l'estomac, le foie, les surrénales, le tractus gastro-intestinal, et le système nerveux uniquement à hautes doses (fréquemment dans un contexte de tableau de toxicité généralisée) chez plusieurs espèces.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Le fingolimod ne s'est pas avéré mutagène in vitro, ni dans le test d'Ames ni sur une lignée cellulaire du lymphome murin L5178Y. Dans les cellules pulmonaires V79 du hamster chinois, on n'a pas mesuré d'effet clastogène in vitro. Dans les cellules V79, le fingolimod a induit des aberrations chromosomiques numériques (polyploïdie) à des concentrations supérieures ou égales à 3.7 µg/ml. Dans le test du micronoyau chez la souris et le rat, le fingolimod n'a pas eu d'effet clastogène in vivo.
• +Dans un essai biologique de 2 ans chez le rat avec des doses orales de fingolimod allant jusqu'à la dose maximale tolérée de 2.5 mg/kg, ce qui, prenant comme point de départ la valeur d'AUC de l'exposition systémique de l'être humain lors d'une prise de 0.5 mg, représente une limite environ 50 fois supérieure, aucune indication de carcinogénicité n'a été rapportée. Dans une étude portant sur 2 ans chez les souris, on a constaté à des doses partant de 0.25 mg/kg, ce qui représente en prenant comme point de départ la valeur AUC de l'exposition systémique de l'être humain lors de l'administration quotidienne d'une dose de 0.5 mg, une limite environ 6 fois supérieure, une élévation de l'incidence des lymphomes malins.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Jusqu'aux doses les plus élevées testées (10 mg/kg), le fingolimod n'avait (en prenant comme point de départ la valeur d'AUC de l'exposition systémique chez l'être humain à des doses de 0.5 mg, cette valeur correspondant à environ 150 fois la limite supérieure) aucun effet sur la mobilité/le nombre des spermatozoïdes ni sur la fertilit�� du rat m��le ou femelle.
• +Le fingolimod était tératogène lors de l'administration d'une dose de 0.1 mg/kg ou supérieure chez le rat. Parmi les malformations viscérales les plus fréquentes chez le fœtus, on comptait la persistance du tronc artériel, et une communication interventriculaire. À des doses de 1 mg/kg ou supérieures, une augmentation de la fréquence de la perte des fœtus après implantation a été observée. À des doses de 3 mg/kg on a constaté une baisse du nombre de fœtus viables. Le fingolimod n'était pas tératogène chez le lapin, alors qu'à des doses de 1.5 mg/kg et supérieures, on observait une augmentation de la mortalit�� embryo-fœtale, ainsi qu'à 5 mg/kg une baisse du nombre de fœtus viables et un retard de croissance fœtale.
• +Chez le rat, à des doses ne provoquant aucune toxicité chez les mères, la survie des descendants F1 diminue dans les phases post-natales précoces. Le traitement par le fingolimod n'avait pourtant aucune influence sur le poids corporel, le développement, le comportement et la fertilité des descendants F1.
• +Le fingolimod a été décelé dans le lait des animaux traités lors de la lactation. Chez les lapines gravides, le fingolimod et ses métabolites ont traversé la barrière placentaire.
• +Études menées sur les jeunes animaux
• +Les résultats issus de deux études de toxicité chez les jeunes rats ont montré un effet mineur sur la densité minérale osseuse et sur la réaction neurocomportementale, ainsi qu'un léger retard de la maturité sexuelle et une faible diminution de la réponse immunitaire à des stimulations répétées avec l'hémocyanine de patelle (KLH). Ces effets n'ont pas été considérés comme des évènements indésirables. Globalement, les effets du fingolimod chez les jeunes animaux étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes recevant des doses comparables, à l'exception de l'absence d'une hypertrophie de la musculature lisse dans les poumons des rats juvéniles. Les valeurs de DSENO (dose sans effet nocif observé) chez les jeunes animaux ont été principalement déterminées par des effets non spécifiques sur le poids corporel ou la consommation de nourriture plutôt que par une toxicité manifeste.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Kapseln zu 0.25 mg: Blisterpackung 7, 28, 84 oder 98. [B]
• -Kapseln zu 0.5 mg: Blisterpackung 28, 84 oder 98. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Capsules de 0.25 mg: emballage blister de 7, 28, 84 ou 98 [B].
• +Capsules de 0.5 mg: emballage blister de 28, 84 ou 98. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2021.
• -Interne Versionsnummer: 5.1
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2021.
• +Numéro de version interne: 5.1