• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Natalizumab, gentechnologisch in NS/0 Mauszellen hergestellt.
• -Hilfsstoffe
• -Intravenöse Infusion: Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• -Eine Durchstechflasche (300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) enthält 52 mg Natrium.
• -Subkutane Injektion: Natriumdihydrogenphosphat (Monohydrat), Dinatriumhydrogenphosphat (Heptahydrat), Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• -Eine Fertigspritze (150 mg/ml) enthält 3.45 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Natalizumab, produit par génie génétique à partir de cellules de souris NS/0.
• +Excipients
• +Perfusion intraveineuse: dihydrogénophosphate de sodium (monohydraté), hydrogénophosphate de disodium (heptahydraté), chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparation injectable.
• +Un flacon (300 mg de solution à diluer pour perfusion) contient 52 mg de sodium.
• +Injection sous-cutanée: dihydrogénophosphate de sodium (monohydraté), hydrogénophosphate de disodium (heptahydraté), chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparation injectable.
• +Une seringue préremplie (150 mg/ml) contient 3,45 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Bei der Indikationsstellung bzw. vor Therapiebeginn ist das PML-Risiko (PML= progressive multifokale Leukoenzephalopathie) zu berücksichtigen (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tysabri ist für die krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) bei folgenden Patientengruppen indiziert:
• -·Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (Ausnahmen und Informationen zu Auswaschphasen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
• -oder
• -·Patienten mit rasch fortschreitender schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungscharakter in einem Jahr, und mit 1 oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen im MRI des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einem kürzlich durchgeführten MRI.
• -Tysabri ist für die krankheitsmodifizierende Monotherapie von Patienten mit aktiver, schubförmig remittierend verlaufender MS mit einem negativen anti-JCV Antikörperstatus indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie mit Tysabri (intravenöse Infusion oder subkutane Injektion) muss von – in der Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen – Spezialisten (Fachärzten) in Zentren mit raschem Zugang zu MRI eingeleitet und kontinuierlich überwacht werden.
• -Eine Behandlung Zuhause darf nicht erfolgen.
• -Die Verabreichung muss von medizinischem Fachpersonal vorgenommen werden und die Patienten müssen hinsichtlich früher Anzeichen und Symptome einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) beobachtet werden.
• -Unabhängig von der Art der Anwendung müssen Möglichkeiten zur Behandlung von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen zur Verfügung stehen.
• -Patienten sind in einem für Tysabri vorgesehenen Monitoringprogramm aufzunehmen.
• -Patienten, die mit Tysabri behandelt werden, muss der Patientenpass ausgehändigt werden und sie müssen über die mit Tysabri verbundenen Risiken aufgeklärt werden. Nach zweijähriger Behandlung sollten die Patienten erneut über die mit Tysabri verbundenen Risiken, insbesondere über das erhöhte Risiko für eine PML, aufgeklärt und gemeinsam mit ihren Pflegepersonen über frühe Zeichen und Symptome einer PML instruiert werden.
• -Manche Patienten haben möglicherweise zuvor Immunsuppressiva (z.B. Mitoxantron, Cyclophosphamid, Azathioprin) erhalten. Diese Wirkstoffe können zu einer anhaltenden Immunsuppression führen, auch wenn ihre Gabe bereits beendet wurde. Der Arzt muss sich daher vor Einleitung der Therapie mit Tysabri vergewissern, dass diese Patienten nicht mehr immungeschwächt sind (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten, die nach 6-monatiger Behandlung noch keinerlei Hinweise auf einen Behandlungserfolg zeigen, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.
• -Aus kontrollierten Doppelblindstudien liegen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Natalizumab über einen Behandlungszeitraum von 2 Jahren vor. Eine Fortsetzung der Therapie über diesen Zeitraum hinaus sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine erneute Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen wurde.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene
• -Tysabri 300 mg wird einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion oder als subkutane Injektion verabreicht.
• -Die intravenöse Darreichungsform von Tysabri ist nicht für die subkutane Gabe bestimmt und die subkutane Darreichungsform ist nicht für die intravenöse Gabe bestimmt.
• -Etwaige Umstellungen der Art der Anwendung von Tysabri sollten 4 Wochen nach der vorgängigen Tysabri-Dosis stattfinden.
• -Intravenöse Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Tysabri für die intravenöse (i.v.) Infusion beträgt 300 mg alle 4 Wochen. Die i.v. Infusion sollte über ungefähr eine Stunde gegeben werden. Tysabri darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion infundiert werden. Die Patienten müssen während der intravenösen Infusion und danach 1 Stunde lang auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen, einschliesslich Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, überwacht werden.
• -Subkutane Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Tysabri für die subkutane Injektion beträgt 300 mg alle 4 Wochen. Die beiden Injektionen (jeweils 150 mg) sind nacheinander ohne wesentlichen Zeitverzug durchzuführen. Die zweite Injektion sollte spätestens 30 Minuten nach der ersten Injektion erfolgen. Die Patienten müssen während der Zeit der subkutanen Injektionen und danach 1 Stunde lang auf Anzeichen und Symptome von Injektionsreaktionen, einschliesslich Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, überwacht werden.
• -Nach den ersten 6 Dosen der subkutanen Dosierung sollten die Patienten weiterhin gemäss klinischem Ermessen nach der Injektion überwacht werden.
• -Die subkutane Injektion sollte in den Oberschenkel, die Bauchdecke oder die Rückseite des Oberarms erfolgen. Sie darf nicht in einen Bereich des Körpers injiziert werden, an dem die Haut in irgendeiner Weise gereizt, gerötet, geprellt, infiziert oder vernarbt ist. Beim Entfernen der Spritze aus der Injektionsstelle muss der Kolben losgelassen werden und die Nadel gleichzeitig in einer geraden Linie herausgezogen werden. Durch Loslassen des Kolbens wird der Nadelschutz aktiviert und kann die Nadel bedecken. Die zweite Injektion sollte mindestens 3 cm von der ersten Injektionsstelle entfernt erfolgen.
• -Nach zweijähriger Behandlung müssen die Patienten erneut über Risikofaktoren für eine PML, wie die Dauer der Behandlung, die Anwendung von Immunsuppressiva vor der Behandlung mit Tysabri und das Vorhandensein von anti-JCV Antikörpern aufgeklärt werden (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss von Leberschädigung durchgeführt.
• -Der Eliminationsmechanismus und die Erkenntnisse aus der Populations-Pharmakokinetik lassen vermuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht notwendig ist.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss von Nierenschädigung durchgeführt.
• -Der Eliminationsmechanismus und die Erkenntnisse aus der Populations-Pharmakokinetik lassen vermuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht notwendig ist.
• -Ältere Patienten
• -Die Anwendung von Tysabri bei Patienten über 65 Jahre wird nicht empfohlen, da keine Daten über diese Patientengruppe vorliegen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tysabri ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren nicht erwiesen. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Die zurzeit vorliegenden Daten sind in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
• -Verabreichungsschema
• -Für Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe unter «Sonstige Hinweise».
• -Art der Anwendung
• -Nach der Verdünnung (siehe unter «Sonstige Hinweise») muss die Infusion über 1 Stunde mit einer Infusionsgeschwindigkeit von circa 2 ml/Minute verabreicht werden. Die Patienten sind während der Infusion und 1 Stunde nach Beendigung der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion hin zu beobachten.
• -Tysabri darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden.
• -Wiederholte Verabreichung
• -Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).
• -Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte Patienten (einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder durch frühere Therapien, z.B. Mitoxantron oder Cyclophosphamid, immungeschwächt sind [siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»]).
• -Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien.
• -Bekannte aktive Malignome mit Ausnahme von Patienten mit einem Basaliom.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• -Die Anwendung von Tysabri geht mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML einher, einer durch das John Cunningham Virus (JC-Virus) verursachten opportunistischen Infektion, die tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann. Aufgrund des erhöhten Risikos für die Entwicklung einer PML sollten Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Tysabri in jedem Einzelfall regelmässig im Rahmen von klinischen Kontrolluntersuchungen erneut durch den Facharzt mit den Patienten abgewogen werden. Patienten müssen gemeinsam mit ihren Pflegepersonen über frühe Zeichen und Symptome einer PML instruiert und diesbezüglich regelmässig beobachtet werden.
• -JCV kann auch eine Granularzellneuropathie (GCN) verursachen, die bei Patienten unter Behandlung mit Tysabri festgestellt worden ist. Die Symptome einer JCV-bedingten GCN gleichen denen einer PML (d.h. zerebelläres Syndrom) und die Diagnose und das Management der JCV-bedingten GCN sollten sich nach den für PML geltenden Richtlinien richten.
• -Die folgenden Risikofaktoren werden mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML in Zusammenhang gebracht:
• -·Vorhandensein von anti-JCV Antikörpern. Untersuchungen auf Vorhandensein von anti-JCV Antikörpern sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden.
• -·Behandlungsdauer, insbesondere länger als zwei Jahre.
• -·Behandlung mit einem Immunsuppressivum vor der Therapie mit Tysabri.
• -Nach zwei Jahren müssen alle Patienten erneut über das mit Tysabri verbundene Risiko für eine PML aufgeklärt werden.
• -Ein Algorithmus zur Abschätzung des PML-Risikos fasst das PML-Risiko nach den oben aufgeführten Risikofaktoren zusammen und stratifiziert dieses Risiko nach dem ermittelten anti-JCV Antikörpertiters (Indexwert). Ärzte sind angehalten, weitere Zusatzinformationen zum Management des PML-Risikos bei mit Tysabri behandelten Patienten den «Arzt-Information und Management-Richtlinien» zu entnehmen.
• -Patienten mit positivem Nachweis von anti-JCV Antikörpern haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer PML verglichen mit Patienten mit negativem Nachweis von anti-JCV Antikörpern. Patienten, bei denen alle drei Risikofaktoren für eine PML vorliegen (d.h. bei denen anti-JCV Antikörper nachgewiesen wurden und die über einen Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit Tysabri behandelt worden sind und eine vorausgegangene immunsuppressive Therapie erhalten haben), tragen ein signifikant höheres Risiko für eine PML.
• -Bei Patienten ohne vorausgegangene immunsuppressive Therapie kann bei nachgewiesenen anti-JCV-Antikörpern der anti-JCV Antikörpertiter (Indexwert) zur weiteren Stratifizierung des PML-Risikos verwendet werden. Nach aktuellem Kenntnisstand ist bei Indexwerten von 0,9 oder darunter das PML-Risiko eher niedrig. Bei Patienten mit Indexwerten über 1,5 und mehr als 2-jähriger Behandlung mit Tysabri steigt das PML-Risiko an (siehe «Arzt-Informationen und Management-Richtlinien»).
• -Im Vergleich zum zugelassenen Dosierungsintervall wird bei anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten ein verlängertes Tysabri-Dosierungsintervall (durchschnittlich etwa 6 Wochen) in Zusammenhang mit einem geringeren Risiko für PML nahegelegt. Bei Anwendung eines verlängerten Dosierungsintervalls ist Vorsicht geboten, da die Wirksamkeit eines verlängerten Dosierungsintervalls nicht erwiesen und das damit verbundene Nutzen-Risiko-Verhältnis derzeit nicht bekannt ist.
• -Bei Patienten, deren Risiko als erhöht eingestuft wird (z.B. alle drei Risikofaktoren erfüllt oder Patienten ohne vorausgegangene immunsuppressive Therapie jedoch mit einem Indexwert von über 1,5 und mehr als 2-jähriger Behandlung) sollte die Behandlung mit Tysabri nur dann fortgesetzt werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.
• -Die aus klinischen Daten und Daten aus Beobachtungsstudien abgeleiteten Abschätzungen des PML-Risikos korrelierten mit den Daten nach der Markteinführung.
• -Patienten mit aktiver RRMS mit einem negativen anti-JCV Antikörperstatus
• -Patienten mit negativem anti-JCV Antikörperstatus haben ein geringeres Risiko, eine PML zu entwickeln (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Abschnitt «Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)» weiter oben, sowie «Arzt-Informationen und Management-Richtlinien»).
• -Bei Patienten, die anti-JCV Antikörper negativ sind, kann dennoch ein PML-Risiko vorliegen, beispielsweise infolge einer neuen JCV-Infektion, wegen eines fluktuierenden Antikörperstatus oder eines falsch-negativen Testergebnisses. In einer Phase IV Studie mit Untersuchung des langfristigen Antikörperstatus über 18 Monate gab es eine jährliche Veränderung des anti-JCV Antikörperstatus von negativ zu positiv von ungefähr 11%. Untersuchungen sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden, einem zweistufigen anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) mit einer falsch-negativen Rate von 3%, der für die Anwendung bei MS-Patienten validiert worden ist.
• -Eine Wiederholung des anti-JCV Antikörper-Tests wird bei Patienten mit negativem anti-JCV Antikörperstatus empfohlen, da sich der Antikörperstatus ändern kann. Es wird daher empfohlen, Patienten mit aktiver RRMS und einem negativen anti-JCV Antikörperstatus alle 3 Monate erneut zu testen (siehe «Anti-JCV-Antikörper-Tests» unten).
• -Die Dauer der Behandlung, insbesondere über 2 Jahre hinaus, ist mit einem erhöhten Risiko für PML verbunden.
• -Das Nutzen-Risiko-Verhältnis eines frühen Behandlungsbeginns muss vor dem Start einer Therapie individuell mit dem Patienten besprochen werden, wobei auch weitere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie opportunistische Infektionen, Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und unerwünschte hepatische Ereignisse zu berücksichtigen sind (siehe spezifische Abschnitte unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine mögliche Krankheitsexazerbation nach Absetzen des Arzneimittels sollte berücksichtigt werden.
• -Die Patienten sollten über Therapiemöglichkeiten informiert werden, falls sich ihr Anti-JCV-Antikörperstatus während der Behandlung zu positiv ändert.
• -Anti-JCV-Antikörper-Tests
• -Es wird empfohlen, bei Patienten vor Beginn einer Therapie mit Tysabri oder bei Patienten, die bereits Tysabri erhalten, bei denen jedoch der Antikörperstatus nicht bekannt ist, eine entsprechende Untersuchung durchzuführen. Aufgrund einer neuen JCV-Infektion, einem schwankenden Antikörperstatus oder einem falsch-negativen Testergebnis können jedoch auch anti-JCV Antikörper-negative Patienten ein Risiko für eine PML tragen. In einer Phase IV-Studie, in welcher der Antikörperstatus longitudinal während 18 Monaten untersucht wurde, wechselte pro Jahr bei etwa 11% der Patienten der Serostatus von anti-JCV Antikörper-negativ zu anti-JCV Antikörper-positiv. Die Untersuchung sollte ausschliesslich mit einem anti-JCV Antikörper-Assay, der bei Patienten mit MS analytisch validiert wurde, wie dem STRATIFY JCV® oder dem STRATIFY JCV® DxSelectTM Assay, durchgeführt werden. Bei hochaktiver RRMS wird eine Wiederholung des Anti-JCV-Antikörper-Tests mindestens alle 6 Monate empfohlen bei 1) Patienten mit negativem Nachweis von anti-JCV Antikörpern sowie bei 2) Patienten mit anti-JCV-Antikörper-positivem Status und niedrigerem Indexwert ohne vorausgegangene Therapie mit Immunsuppressiva (sobald die zweijährige Behandlungsdauer erreicht ist), da sich der Antiköperstatus oder der Indexwert ändern können. Bei Patienten mit aktiver RRMS und negativem anti-JCV Antikörperstatus wird eine Testwiederholung alle 3 Monate empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» / Patienten mit aktiver RRMS mit einem negativen anti-JCV Antikörperstatus).
• -Der anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) ist jedoch nicht für die Diagnose einer PML geeignet.
• -Die Anwendung von Plasmapherese/Plasmaaustausch (PLEX) oder von intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann eine aussagekräftige Interpretation von Untersuchungen auf anti-JCV Antikörper im Serum beeinträchtigen. Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper sollte während und mindestens 2 Wochen nach einem Plasmaaustausch aufgrund der Entfernung von Antikörpern aus dem Serum nicht durchgeführt werden oder innerhalb von 6 Monaten nach der IVIg-Gabe (d.h. 6 Monate = 5 Halbwertszeiten des Immunglobulins) nicht durchgeführt werden.
• -Zusatzinformationen zu den Anti-JCV-Antikörper-Tests ist den «Arzt-Information und Management-Richtlinien» zu entnehmen.
• -MRI-Untersuchung auf PML
• -Vor Beginn der Behandlung mit Tysabri sollte eine aktuelle MRI-Aufnahme als Referenzaufnahme vorliegen (gewöhnlich nicht älter als 3 Monate) und auf Routinebasis mindestens einmal jährlich wiederholt werden, um diese Referenz zu aktualisieren. Die Patienten müssen durchgehend in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
• -Bei Patienten mit höherem PML-Risiko sollten häufigere MRI-Kontrollen (z.B. alle 3 bis 6 Monate) in Betracht gezogen werden. Zu diesen zählen die folgenden Patientengruppen:
• -·Patienten, bei denen alle drei Risikofaktoren für PML vorliegen (d.h. solche, die anti-JCV Antikörper-positiv sind und eine mehr als 2-jährige Therapie mit Tysabri und eine vorausgegangene immunsuppressive Therapie erhalten haben),
• -oder
• -·Patienten mit einem anti-JCV Antikörper-Indexwert von über 1,5 ohne vorausgegangene immunsuppressive Therapie und mehr als 2-jähriger Behandlung mit Tysabri.
• -Für den Fall, dass eine PML oder JCV-GCN vermutet wird, muss die Gabe von Tysabri solange ausgesetzt werden, bis eine PML oder JCV-GCN ausgeschlossen werden kann.
• -Der behandelnde Arzt sollte den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hindeuten, und falls ja, ob diese Symptome typisch für die MS sind oder möglicherweise auf eine PML oder JCV-GCN hindeuten. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschliesslich einer MRI-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel (zum Abgleich mit dem MRI-Befund, der vor Behandlungsbeginn erhoben wurde), Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen (siehe unter «Fachliche Unterstützung - Arzt-Information und Management-Richtlinien»). Sobald der behandelnde Arzt eine PML und/oder JCV-GCN ausgeschlossen hat (gegebenenfalls durch Wiederholung der klinischen und bildgebenden Untersuchungen und/oder der Laboruntersuchungen, falls der klinische Verdacht bestehen bleibt), kann die Gabe von Tysabri wieder aufgenommen werden.
• -Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML oder JCV-GCN hindeuten, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive, psychiatrische Symptome oder Zeichen eines zerebellären Syndroms). Ausserdem sollte den Patienten empfohlen werden, ihren Partner oder Pfleger über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.
• -Es wurde auch über Fälle von asymptomatischer PML berichtet. Asymptomatische PML kann mit einem MRI erkannt werden und muss durch Vorhandensein von JCV DNA im Liquor oder mit einer Gehirnbiopsie bestätigt werden.
• -Darüber hinaus sollten medizinische Fachpersonen auf alle neuen Anzeichen (z.B. im MRI) oder Symptome achten, die auf eine PML schliessen lassen könnten. In solchen Fällen sollte Tysabri unverzüglich abgesetzt werden. Wenn die ersten Untersuchungen ein negatives Ergebnis liefern, der klinische Verdacht auf PML aber weiter besteht, sollte die Anwendung von Tysabri nicht fortgesetzt werden, und die Untersuchungen sollten wiederholt werden.
• -PML ist auch nach Absetzen von Tysabri bei Patienten aufgetreten, die zum Zeitpunkt der Beendigung der Behandlung keine Anzeichen einer möglichen PML aufwiesen. Patienten und Ärzte müssen daher auch nach Beendigung der Behandlung mit Tysabri etwa 6 Monate lang auf alle neuen Anzeichen oder Symptome einer möglichen PML achten und die MRI-Kontrollen über diesen Zeitraum fortführen.
• -Entwickelt ein Patient eine PML oder JCV-GCN, muss die Gabe von Tysabri dauerhaft abgesetzt werden.
• -Nach Wiederherstellung der Immunabwehr bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde ein besserer Behandlungserfolg beobachtet.
• -PML und IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)
• -Ein IRIS tritt bei fast allen Patienten, die unter Tysabri eine PML entwickelt haben, nach Absetzen oder Entfernung von Tysabri, z.B. durch Plasmaaustausch (PLEX) (siehe unter «Pharmakokinetik»), auf. Es wird angenommen, dass das IRIS eine Folge der Wiederherstellung der Immunfunktion bei Patienten mit PML ist. Das IRIS kann zu einer schnell verlaufenden Verschlechterung des neurologischen Status, zu schwerwiegenden neurologischen Komplikationen führen und tödlich verlaufen. Es sollten sowohl eine Ãœberwachung hinsichtlich der Entwicklung eines IRIS, das bei mit Tysabri behandelten Patienten mit PML innerhalb Tagen bis einigen Wochen nach einem Plasmaaustausch aufgetreten ist, als auch eine angemessene Behandlung der damit verbundenen Entzündung während der Erholung von einer PML erfolgen.
• -Eine retrospektive Analyse von Natalizumab nach der Zulassung konnte keinen Unterschied innert 2 Jahren hinsichtlich der Ãœberlebensrate nach PML Diagnose zwischen Patienten mit oder ohne PLEX Behandlung feststellen. Die Verwendung von PLEX zur PML Behandlung soll vom Arzt medizinisch beurteilt werden.
• -Infektionen, einschliesslich sonstiger opportunistischer Infektionen
• -Unter der Anwendung von Tysabri wurde über sonstige opportunistische Infektionen berichtet, vorwiegend bei Patienten mit Morbus Crohn (nicht zugelassene Indikation), bei Patienten, die immungeschwächt waren oder bei denen eine relevante Komorbidität vorlag. Jedoch kann ein erhöhtes Risiko für sonstige opportunistische Infektionen unter der Anwendung von Tysabri bei Patienten ohne diese Komorbiditäten derzeit nicht ausgeschlossen werden. Opportunistische Infektionen wurden auch bei MS-Patienten festgestellt, die mit Tysabri als Monotherapie behandelt wurden (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Tysabri erhöht das Risiko eine durch Herpes-simplex- oder Varizella-Zoster Viren hervorgerufene Enzephalitis und Meningitis zu entwickeln. In der Post-Marketing Erfahrung wurden bei MS-Patienten unter der Anwendung von Tysabri schwerwiegende, lebensbedrohliche und zum Teil tödlich verlaufende Fälle von Enzephalitis und Meningitis, hervorgerufen durch Herpes-simplex- oder Varizella-Zoster-Viren, berichtet. Die Dauer der Behandlung mit Tysabri vor dem Auftreten der Enzephalitis bzw. Meningitis betrug zwischen wenigen Monaten und mehreren Jahren. Bei Auftreten einer Herpes-Enzephalitis bzw. Herpes-Meningitis ist die Gabe von Tysabri zu beenden und eine angemessene Behandlung der Herpes-Enzephalitis bzw. Herpes-Meningitis vorzunehmen (siehe «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung/Infektionen»).
• -Akute Retinanekrose (ARN) ist eine fulminante virale Infektion der Retina, welche durch Herpes-Viren (z.B. Varicella zoster) verursacht wird. ARN wurde bei Patienten unter Behandlung mit Tysabri beobachtet und kann potenziell zu Erblindung führen. Patienten mit Symptomen wie reduzierter Sehschärfe, gerötete und schmerzende Augen sollten zur Untersuchung der Retina auf ARN überwiesen werden. Bei einer klinischen Diagnose von ARN sollte eine Unterbrechung der Tysabri-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung/Infektionen»).
• -Der verschreibende Arzt sollte sich über die Möglichkeit von sonstigen opportunistischen Infektionen während der Tysabri-Therapie bewusst sein und diese in die Differentialdiagnose von Infektionen, die bei einem mit Tysabri behandelten Patienten auftreten, mit einbeziehen. Wenn eine opportunistische Infektion vermutet wird, muss die Gabe von Tysabri so lange ausgesetzt werden, bis diese durch weitere Untersuchungen ausgeschlossen werden kann.
• -Ausser über das Risiko der Reaktivierung von JC-Polyoma-Virus liegen keine Daten über die Reaktivierung anderer latenter Virusinfektionen (Hepatitis B oder C) vor.
• -Wenn ein mit Tysabri behandelter Patient eine opportunistische Infektion entwickelt, muss die Gabe von Tysabri dauerhaft abgesetzt werden.
• -Fachliche Unterstützung
• -Alle Ärzte, die Tysabri verordnen, müssen mit den «Arzt-Information und Management-Richtlinien» vertraut sein.
• -Der Arzt muss Nutzen und Risiken der Tysabri-Therapie mit dem Patienten besprechen und ihm die Patienteninformation sowie den Patientenpass aushändigen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt darüber zu informieren, dass sie mit Tysabri behandelt werden, sollte es bei ihnen zu einer Infektion kommen.
• -Ärzte sollten die Patienten über die Wichtigkeit einer kontinuierlichen Verabreichung von Tysabri insbesondere in den Anfangsmonaten der Behandlung beraten (siehe auch unter «Überempfindlichkeit»).
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Es sind Ãœberempfindlichkeitsreaktionen mit Tysabri in Zusammenhang gebracht worden, darunter auch schwerwiegende systemische Reaktionen bei intravenöser Infusion (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei subkutaner Anwendung von Natalizumab wurden keine schwerwiegenden Ãœberempfindlichkeitsreaktionen festgestellt, wobei die Datenlage limitiert ist (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen traten gewöhnlich während der Infusion oder bis zu 1 Stunde nach Infusionsende auf. Das Risiko einer Ãœberempfindlichkeit war bei den ersten Infusionen am grössten. Patienten, die nach einer kurzzeitigen Exposition (eine oder zwei Infusionen) und einer längeren Zeitdauer ohne Behandlung (drei Monate oder länger) wieder mit Tysabri in Kontakt gebracht wurden, zeigten ebenfalls ein erhöhtes Risiko einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion. Dennoch sollte bei jeder verabreichten Infusion das Risiko einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion in Betracht gezogen werden (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Patienten sind während der subkutanen Injektionen sowie danach 1 Stunde lang auf Anzeichen und Symptome von Injektionsreaktionen, einschliesslich Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, zu überwachen (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollten Ressourcen zur Behandlung von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bereitstehen.
• -Patienten mit Symptomen von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Urtikaria sollten diese umgehend ihrem Arzt melden.
• -Patienten sind während der Infusion und noch 1 Stunde nach dem Infusionsende zu beobachten (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»). Für das Management von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen sollten entsprechende Ressourcen zur Verfügung stehen.
• -Vor jeder Infusion muss bestimmt werden, ob die letzte Infusion zu unerwünschten Symptomen geführt hat, die möglicherweise auf eine allergische/Ãœberempfindlichkeitsreaktion hinweisen, wie zum Beispiel Brustschmerzen oder –beschwerden, Atemnot, signifikante Veränderungen des Blutdrucks, Angioödem, Hautreaktionen und/oder Pruritus.
• -Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer Ãœberempfindlichkeit muss die Gabe von Tysabri beendet und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
• -Patienten mit einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion müssen dauerhaft von einer Behandlung mit Tysabri ausgeschlossen werden.
• -Begleitende Behandlung mit Immunsuppressiva
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tysabri in Kombination mit anderen Immunsuppressiva und antineoplastischen Therapien sind nicht ausreichend belegt. Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Tysabri kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und stellt daher eine Kontraindikation dar (siehe unter «Kontraindikationen»).
• -In klinischen MS-Studien der Phase III war die begleitende kurzdauernde Behandlung von Schüben mit Kortikosteroiden nicht mit einer erhöhten Infektionsrate verbunden. Kurzzeitige Kortikoidsteroidgaben können zusammen mit Tysabri verabreicht werden.
• -Vorbehandlung mit immunsupprimierenden oder immunmodulatorischen Therapien
• -Patienten, die bereits mit Immunsuppressiva behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer PML.
• -Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Tysabri bei der Umstellung von Patienten von krankheitsmodifizierenden Therapien mit immunsuppressiver Wirkung auf Tysabri untersucht wurden. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten, die von diesen Therapien auf Tysabri umgestellt werden, ein erhöhtes PML-Risiko besteht. Diese Patienten sollten deshalb engmaschiger überwacht werden (d.h. ähnlich häufig wie Patienten, die von Immunsuppressiva auf Tysabri umgestellt werden; siehe «MRI-Untersuchung auf PML»).
• -Bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass dem Immunsystem ausreichend Zeit gegeben wird, um sich wieder zu erholen. Der behandelnde Arzt muss jeweils im Einzelfall beurteilen, ob Hinweise auf einen immungeschwächten Status vorliegen, bevor er mit der Gabe von Tysabri beginnt (siehe unter «Kontraindikationen»).
• -Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie auf Tysabri müssen die Halbwertszeit und das Wirkprinzip der bisherigen Therapie berücksichtigt werden, um einerseits eine additive Immunwirkung zu vermeiden und andererseits das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Vor Behandlungsbeginn mit Tysabri wird ein grosses Blutbild (Complete Blood Count, CBC, einschliesslich Lymphozyten) empfohlen, um sicherzustellen, dass sich Immunwirkungen der Vortherapie (d.h. Zytopenie) zurückgebildet haben.
• -Patienten können direkt von Interferon beta oder Glatirameracetat auf Tysabri umgestellt werden, sofern keine Anzeichen für relevante behandlungsbedingte Auffälligkeiten, wie z.B. eine Neutropenie oder Lymphopenie, vorliegen.
• -Bei der Umstellung von Dimethylfumarat sollte die Auswaschphase so gestaltet sein, dass sich die Lymphozytenwerte vor Behandlungsbeginn mit Tysabri erholen können.
• -Nach Absetzen von Fingolimod normalisieren sich die Lymphozytenwerte innerhalb von 1 bis 2 Monaten nach Beendigung der Therapie allmählich wieder. Die Auswaschphase sollte so gestaltet sein, dass sich die Lymphozytenwerte vor Behandlungsbeginn mit Tysabri erholen können.
• -Teriflunomid wird langsam aus dem Plasma eliminiert. Ohne ein Verfahren zur beschleunigten Elimination kann die Plasmaclearance von Teriflunomid mehrere Monate bis zu 2 Jahre dauern. Ein beschleunigtes Eliminationsverfahren, wie in der Fachinformation von Teriflunomid beschrieben, wird empfohlen, andernfalls sollte die Auswaschphase mindestens 3,5 Monate betragen. Bei der Umstellung von Patienten von Teriflunomid auf Tysabri ist im Hinblick auf mögliche gleichzeitige Immunwirkungen Vorsicht geboten.
• -Alemtuzumab besitzt ausgeprägte und lang anhaltende immunsupprimierende Wirkungen. Da die tatsächliche Dauer dieser Wirkungen nicht bekannt ist, wird die Einleitung einer Behandlung mit Tysabri nach Vorbehandlung mit Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt im Einzelfall eindeutig die Risiken.
• -Impfungen und in vivo-Hauttests
• -In einer randomisierten open-label Immunisierungsstudie bei Patienten mit schubförmiger MS zeigte sich beim Vergleich von Patienten einer unbehandelten Kontrollgruppe (n=23) mit Patienten, die während 6 Monaten mit Tysabri behandelt wurden (n=19), kein signifikanter Unterschied in der Verdoppelung der Antikörperspiegel gegen ein Neoantigen (Keyhole-Limpet-Hämocyanin, KLH) oder ein Recall-Antigen (Tetanustoxoid). Die Mittelwerte der jeweiligen Antikörperspiegel waren unter Tysabri jedoch deutlich niedriger als unter der Kontrollgruppe. Ein Patient unter Tysabri war non-Responder gegen Tetanustoxoid, zwei Patienten unter Tysabri waren non-Responder gegen KLH. Lebendvakzine wurden nicht untersucht.
• -Ãœber die Aussagekraft diagnostischer Hauttests (z.B. mit Tuberkulin) während und nach der Behandlung mit Tysabri ist nichts bekannt.
• -Immunogenität
• -Eine Verschlechterung der Erkrankung oder infusionsbedingte Ereignisse können auf die Bildung von Antikörpern gegen Natalizumab hindeuten. In diesen Fällen und bei Patienten mit einer kurzzeitigen Exposition gegenüber Tysabri und einer folgenden längeren Zeitdauer ohne Behandlung sollte das Vorhandensein von Antikörpern untersucht werden. Patienten mit anfänglich wenigen Behandlungen, insbesondere bei 1 bis 2 Infusionen mit Tysabri, und einem anschliessenden längeren behandlungsfreien Zeitraum haben bei neuerlicher Aufnahme der Behandlung ein höheres Risiko für die Entwicklung von Antikörpern und/oder Ãœberempfindlichkeitsreaktionen. Die Behandlung sollte abgesetzt und nicht wieder aufgenommen werden, falls Antikörper in einem Bestätigungstest nach mindestens 6 Wochen positiv bleiben, da persistierende Antikörper mit einer verminderten Wirksamkeit von Tysabri und einer erhöhten Häufigkeit von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einhergehen (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte hepatische Ereignisse
• -Nach der Markteinführung wurde selten von spontanen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einer Leberschädigung berichtet.
• -Die Leberschäden können zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung auftreten, selbst nach der ersten Dosis. In einigen Fällen trat die Reaktion nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Tysabri erneut auf. Bei einigen Patienten mit pathologischem Lebertest in der Anamnese kam es unter Behandlung mit Tysabri zur Verschlechterung des pathologischen Lebertests.
• -Patienten sollten hinsichtlich einer eingeschränkten Leberfunktion überwacht und instruiert werden, ihren Arzt zu kontaktieren, falls Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hindeuten, z.B. Gelbsucht oder Erbrechen.
• -Beim Vorliegen einer signifikanten Leberschädigung sollte Tysabri abgesetzt werden.
• -Beendigung der Tysabri-Therapie
• -Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Tysabri zu beenden, muss sich der behandelnde Arzt darüber im Klaren sein, dass Tysabri entsprechend seiner Halbwertszeit von 16±4 Tagen (siehe «Pharmakokinetik») noch im Blut vorhanden ist und bis zu etwa 12 Wochen nach der letztmaligen Gabe noch pharmakodynamische Wirkungen (z.B. eine erhöhte Lymphozytenzahl) zeigt. Die Einleitung anderer Therapien in dieser Zeit wird zwangsläufig mit einer begleitenden Exposition von Tysabri verbunden sein. Bei Wirkstoffen wie Interferon und Glatirameracetat war eine begleitende Exposition über diesen Zeitraum in klinischen Studien nicht mit Sicherheitsrisiken assoziiert. Es liegen keine Informationen für MS-Patienten im Hinblick auf die begleitende Exposition gegenüber Immunsuppressiva vor. Der Einsatz dieser Arzneimittel kurz nach dem Absetzen von Tysabri kann aber einen additiven immunsupprimierenden Effekt zur Folge haben. Dies sollte in jedem Einzelfall individuell abgewogen werden, gegebenenfalls könnte eine Washout-Phase von Tysabri angebracht sein. Kurzzeitige Steroidgaben zur Behandlung von Schüben waren in klinischen Prüfungen nicht mit häufigeren Infektionen assoziiert.
• -Natriumgehalt in Tysabri
• -Intravenöse Infusion: Nach der Verdünnung mit 100 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) enthält das Arzneimittel 17,7 mmol (oder 406 mg) Natrium pro Dosis und gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Subkutane Injektion: Eine Fertigspritze (150 mg/ml) enthält 3.45 mg Natrium. Eine volle Dosis (300 mg/2 ml) enthält 6.9 mg Natrium. Dies ist von Patienten zu berücksichtigen, die eine salzarme Diät einhalten müssen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tysabri ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren nicht erwiesen. Der Nutzen der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Tysabri sollte gegenüber dem Risiko für die Entwicklung einer PML und sonstigen opportunistischen Infektionen abgewogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften Wirkungen»).
• -Interaktionen
• -Siehe unter «Kontraindikationen».
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Wenn eine Frau unter der Behandlung mit Natalizumab schwanger wird, sollte die Beendigung der Therapie mit Tysabri in Erwägung gezogen werden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Natalizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe unter «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Natalizumab darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der klinische Befund der Patientin macht eine Behandlung mit Tysabri erforderlich.
• -Stillzeit
• -Tysabri geht in die Muttermilch über. Die Wirkung von Natalizumab auf Neugeborene/Kleinkinder ist nicht bekannt. Das Stillen sollte daher während der Behandlung mit Tysabri beendet werden.
• -Fertilität
• -Angaben zur Fertilität siehe unter «Präklinische Daten».
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Mit Tysabri wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da jedoch Schwindel häufig berichtet wurde, sollte Patienten, bei denen diese unerwünschte Wirkung auftritt, empfohlen werden, bis zum Abklingen des Schwindels keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Sicherheitsprofil von subkutan gegebenem Natalizumab entsprach weitestgehend dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenös gegebenem Natalizumab, mit Ausnahme der unerwünschten Wirkung «Schmerz an der Injektionsstelle». «Schmerz an der Injektionsstelle» trat bei Studienteilnehmern, die alle 4 Wochen 300 mg Natalizumab subkutan erhielten, mit einer Gesamthäufigkeit von 4% (3/71) auf (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -In Placebo-kontrollierten Studien mit 1'617 MS-Patienten, die bis zu 2 Jahre mit Natalizumab (intravenöse Infusion) behandelt wurden (Placebo: 1'135), traten zu einem Abbruch der Therapie führende unerwünschte Ereignisse bei 5,8% der mit Natalizumab behandelten Patienten auf (Placebo: 4,8%). Im Verlauf des 2-jährigen Studienzeitraums berichteten 43,5% der mit Natalizumab behandelten Patienten über unerwünschte Wirkungen (Placebo: 39,6%).
• -Die höchste Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die in Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen bei MS-Patienten unter der Anwendung von Natalizumab in der empfohlenen Dosierung beobachtet wurden, wird angegeben für Schwindel, Ãœbelkeit, Urtikaria und Rigor im Zusammenhang mit den Infusionen.
• -Unerwünschte Wirkungen, die unter der Behandlung mit Natalizumab mit einer gegenüber der Placebo-Gruppe um 0,5% höheren Inzidenz berichtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt.
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis.
• -Gelegentlich: Opportunistische Infektionen, PML, Herpes (Varicella-Zoster-, Herpes-simplex-Encephalitis/-Meningitis).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Urtikaria.
• -Gelegentlich: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen während der Infusion oder innerhalb der ersten Stunde nach Infusionsende.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit.
• -Häufig: Erbrechen.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Vereinzelt: Hyperbilirubinämie, Transaminasenerhöhung.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Gelenkschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit.
• -Häufig: Rigor, Fieber.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Sehr häufig: Infusionsreaktionen (23.1%; Placebo: 18.7%) wie Schwindel, Ãœbelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Schüttelfrost, Flushing und Rigor.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen traten üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Beginn der intravenösen Infusion und innerhalb von 1 Stunde nach Abschluss der subkutanen Injektionen auf.
• -Bei subkutaner Anwendung von Natalizumab wurden keine schwerwiegenden Ãœberempfindlichkeitsreaktionen festgestellt, wobei die Datenlage limitiert ist (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Immunogenität
• -Intravenöse Infusion:
• -Häufig: Antikörper gegen Natalizumab bei 10%, davon persistierende anti-Natalizumab-Antikörper (ein positives Testergebnis, das mindestens 6 Wochen später in einem erneuten Test reproduzierbar sein muss) bei circa 6% der Patienten. Persistierende Antikörper sind mit einem erheblichen Rückgang der Wirksamkeit von Tysabri und einer erhöhten Inzidenz für Ãœberempfindlichkeitsreaktionen assoziiert. Weitere infusionsbedingte Reaktionen im Zusammenhang mit persistierenden Antikörpern können Rigor, Ãœbelkeit, Erbrechen und Flushing sein.
• -Subkutane Injektion:
• -In der 32wöchigen DELIVER-Studie, die an MS-Patienten ohne vorherige Exposition gegenüber Natalizumab durchgeführt wurde, traten persistierende Antikörper gegen Natalizumab bei 1 Patienten (4%) von 26 Patienten, die Natalizumab subkutan erhielten, auf. Antikörper wurden nur bei einer Gelegenheit bei weiteren 5 Patienten gefunden (19%). In der 60wöchigen REFINE-Studie, die an MS-Patienten durchgeführt wurde, wurden bei keinem Patienten (136 Patienten), die von der intravenösen Natalizumab-Gabe zu einer subkutanen Gabe wechselten, nachweisbare Antikörper gegen den Wirkstoff während der Studie gefunden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Allgemein:
• -Wenn nach ungefähr 6monatiger Therapie persistierende Antikörper vermutet werden (z.B. aufgrund verminderter Wirksamkeit oder Hypersensitivität), können diese mit einem 6 Wochen nach dem ersten positiven Test durchgeführten Anschlusstest nachgewiesen und bestätigt werden. Die Behandlung sollte bei Patienten, die persistierende Antikörper entwickeln, beendet werden.
• -Infektionen
• -In klinischen Studien sind bei MS-Patienten unter Behandlung mit Tysabri Fälle von PML beschrieben worden. PML ist mit Behinderung oder Tod in Zusammenhang gebracht worden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien bei Patienten mit Multipler Sklerose betrug die Infektionsrate sowohl bei Patienten unter Behandlung mit Tysabri als auch bei den Patienten in den Placebogruppen ungefähr 1,5 je Patientenjahr. Es wurde sowohl über einen Fall einer durch Cryptosporidium ausgelösten Durchfallerkrankung als auch über Fälle weiterer opportunistischer Infektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Art der Infektionen war in Tysabri und Placebo behandelten Patienten ähnlich. Die meisten Patienten unterbrachen ihre Behandlung mit Tysabri während der Infektionen nicht, und die Infektionen konnten mit angemessener Behandlung zum Abklingen gebracht werden.
• -Wirkungen auf Labortests
• -In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten war die Behandlung mit Natalizumab mit einer Erhöhung der Anzahl zirkulierender Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen, Basophilen und kernhaltigen roten Blutzellen assoziiert.
• -Eine Erhöhung der Neutrophilenzahl wurde nicht beobachtet. Während der Behandlung mit Natalizumab wurde ein geringer Abfall der Werte für Hämoglobin (mittlerer Rückgang 0,6 g/dl), Hämatokrit (mittlerer Rückgang 2%) und rote Blutzellen (mittlerer Rückgang der Zellzahl 0,1×106/l) beobachtet, was zumeist vorübergehend war. Sämtliche Veränderungen bei den Blutwerten erreichten gewöhnlich innerhalb von 16 Wochen nach der letztmaligen Gabe von Natalizumab wieder das Ausgangsniveau der Werte vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen waren nicht mit klinischen Symptomen assoziiert.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Nach der Markteinführung wurde über Eosinophilie (Eosinophilenzahl >1'500/mm3) ohne klinische Symptome berichtet. Wenn in solchen Fällen die Behandlung mit Tysabri abgebrochen wurde, normalisierten sich die erhöhten Eosinophilenzahlen.
• -In Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung wurden seltene Fälle von schwerer Anämie und hämolytischer Anämie bei Patienten unter der Behandlung mit Tysabri berichtet.
• -Infektionen
• -Nach der Markteinführung gab es Meldungen über PML bei Patienten unter Monotherapie mit Tysabri, einschliesslich Fälle mit PML ohne klinische Symptome bei Krankheitsbeginn. Einige Fälle wurden in einem Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach Absetzen der Monotherapie mit Tysabri berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper im Serum liefert unterstützende Informationen für die Stratifizierung des Risikos der Tysabri-Behandlung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die anti-JCV Antikörper–negativ sind, kann dennoch ein PML Risiko vorliegen, beispielsweise infolge einer neuen JCV-Infektion, wegen eines fluktuierenden Antikörperstatus oder eines falsch-negativen Testergebnisses. In einer Phase IV Studie mit Untersuchung des langfristigen Antikörperstatus über 18 Monate gab es eine jährliche Veränderung des anti-JCV Antikörper-Status von negativ zu positiv von ungefähr 11%. Untersuchungen sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden, einem zweistufigen anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) mit einer Testspezifität von 97%, der für die Anwendung bei MS-Patienten validiert worden ist. Fälle einer JCV-bedingten GCN wurden auch nach der Markteinführung von Tysabri berichtet. Die Symptome einer JCV-bedingten GCN können denen einer PML ähnlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit Multipler Sklerose unter Behandlung mit Natalizumab sind nach der Markteinführung schwerwiegende, lebensbedrohliche und mitunter tödlich verlaufene Fälle von Enzephalitis und Meningitis infolge einer Infektion mit Herpes simplex oder Varicella zoster berichtet worden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach der Markteinführung trat bei Patienten unter Behandlung mit Natalizumab mit grösserer Häufigkeit eine akute Retinanekrose (ARN) auf. In einigen Fällen handelte es sich dabei um Patienten mit Herpesinfektionen des Zentralnervensystems (ZNS) (z.B. Herpes-Meningitis und -Enzephalitis). In gravierenden Fällen führte die ARN, in einem oder in beiden Augen vorliegend, bei einigen Patienten zur Erblindung. Diese Fälle wurden zum Beispiel mit einer antiviralen Therapie und mitunter operativ behandelt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pädiatrische Population
• -Es wurde eine Beurteilung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei 621 pädiatrischen MS-Patienten aus einer Metaanalyse-Studie durchgeführt (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Innerhalb der Beschränkungen dieser Daten wurden in diesem Patientenkollektiv keine Sicherheitsrisiken und keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Im Rahmen dieser Meta-Analyse wurde ein Fall von Herpes-Meningitis dokumentiert, es wurden keine PML-Fälle festgestellt. Jedoch wurden nach Markteinführung von Tysabri Fälle von PML-Erkrankungen auch bei mit Natalizumab behandelten pädiatrischen Patienten gemeldet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Au moment de la pose de l'indication ou avant le traitement, le risque de LEMP (LEMP = leucoencéphalopathie multifocale progressive) doit être pris en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes agressives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente, pour les groupes de patients suivants:
• +·Patients présentant une forme agressive de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement, voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
• +ou
• +·Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère d'évolution rapide, définie par 2 ou plusieurs poussées à caractère invalidant au cours d'une année, et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium à l'examen IRM cérébral ou une augmentation significative des lésions T2 par rapport à un examen IRM pratiqué récemment.
• +Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes actives de SEP rémittente-récurrente (SEP-RR) chez les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Tysabri (perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée) doit être instauré et surveillé de manière continue par des médecins spécialistes, expérimentés dans la pose de diagnostics et dans le traitement des affections neurologiques, dans des centres disposant d'un accès rapide à l'IRM (imagerie par résonance magnétique).
• +Le traitement ne doit pas être réalisé à domicile.
• +L'administration doit être effectuée par un professionnel de la santé et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les signes et symptômes précoces d'une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• +Quelle que soit la voie d'administration, on devra disposer de possibilités de traitement des réactions d'hypersensibilité.
• +Les patients doivent être inclus dans un programme de monitoring prévu pour Tysabri.
• +Les patients traités par Tysabri doivent recevoir le passeport du patient ainsi que des explications claires au sujet des risques liés à Tysabri. Après deux ans de traitement, les patients devront une nouvelle fois être informés des risques liés à Tysabri, en particulier du risque accru de LEMP; ils recevront ainsi que leurs soignants des instructions concernant les signes et symptômes précoces de LEMP.
• +Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple, mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine) susceptibles de provoquer une immunosuppression prolongée, même après l'arrêt du traitement. Le médecin devra donc vérifier l'absence d'immunosuppression avant l'instauration du traitement par Tysabri (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique au-delà de 6 mois.
• +Les études contrôlées en double aveugle ont fourni des données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité du natalizumab sur une période de 2 ans. La prolongation du traitement après ce délai ne devra être envisagée qu'après une réévaluation du rapport bénéfice-risque.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +Tysabri 300 mg est administré en perfusion intraveineuse ou en injection sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• +La forme galénique intraveineuse de Tysabri n'est pas destinée à l'administration sous-cutanée et la forme galénique sous-cutanée n'est pas destinée à l'administration intraveineuse.
• +Tout changement de voie d'administration de Tysabri doit être effectué 4 semaines après la dose précédente de Tysabri.
• +Posologie intraveineuse
• +La dose recommandée de Tysabri pour la perfusion intraveineuse (i.v.) est de 300 mg toutes les 4 semaines. La perfusion i.v. doit être administrée pendant une heure environ. Tysabri ne doit pas être administré en injection sous pression ou en injection bolus. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion intraveineuse et pendant l'heure qui suit afin de détecter les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, y compris de réactions d'hypersensibilité.
• +Posologie sous-cutanée
• +La dose recommandée de Tysabri pour l'injection sous-cutanée est de 300 mg toutes les 4 semaines. Les deux injections (de 150 mg chacune) doivent être réalisées l'une après l'autre sans délai important entre les deux. La seconde injection doit être administrée au plus tard 30 minutes après la première. Les patients doivent être surveillés pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure qui suit afin de détecter les signes et symptômes de réactions liées à l'injection, y compris de réactions d'hypersensibilité.
• +Après les 6 premières doses de l'administration sous-cutanée, les patients doivent continuer d'être surveillés après l'injection selon l'appréciation clinique.
• +L'injection sous-cutanée doit être réalisée dans la cuisse, l'abdomen ou la face postérieure du bras. Elle ne doit pas être effectuée dans une zone du corps où la peau est irritée, rougie, meurtrie, infectée ou cicatricielle. Lors du retrait de la seringue du site d'injection, le piston doit être relâché tout en retirant l'aiguille tout droit. Le fait de relâcher le piston permet au protège-aiguille de recouvrir l'aiguille. La seconde injection doit être effectuée à au moins 3 cm du premier site d'injection.
• +Après deux ans de traitement, les patients doivent être nouvellement informés des facteurs de risque de LEMP, tels que la durée du traitement, l'utilisation d'immunosuppresseurs avant le traitement par Tysabri et la présence d'anticorps anti-JCV (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Il n'a été mené aucune étude sur les effets d'une insuffisance hépatique.
• +Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de population suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de troubles de la fonction hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Il n'a été mené aucune étude sur les effets d'une insuffisance rénale.
• +Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de population suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de troubles de la fonction rénale.
• +Patients âgés
• +Tysabri n'est pas indiqué chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l'absence de données dans cette population.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Tysabri chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune recommandation de posologie ne peut être prodiguée. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets».
• +Schéma d'administration
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant son administration, voir «Remarques particulières».
• +Mode d'administration
• +Après dilution (voir «Remarques particulières»), la perfusion doit être administrée pendant 1 heure à une vitesse d'environ 2 ml/minute. Les patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion et 1 heure après la fin de la perfusion, afin de surveiller l'apparition éventuelle de signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité.
• +Tysabri ne doit pas être injecté en bolus.
• +Réadministration
• +Voir «Mises en garde et précautions».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au natalizumab ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• +Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs, par exemple mitoxantrone ou cyclophosphamide [voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»]).
• +En association avec d'autres traitements de fond.
• +Cancers diagnostiqués en évolution, à l'exception des carcinomes baso-cellulaires.
• +Mises en garde et précautions
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +L'utilisation de Tysabri est associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste provoquée par le virus John Cunningham (virus JC), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner de graves handicaps. En raison du risque élevé de développement d'une LEMP, les risques et bénéfices d'un traitement par Tysabri devront être reconsidérés régulièrement par le spécialiste avec le patient dans le cadre des examens cliniques de contrôle. Les patients ainsi que leurs soignants doivent recevoir des instructions concernant les signes et symptômes précoces de LEMP et les patients doivent être surveillés régulièrement en conséquence.
• +Le virus JC (JCV) peut également provoquer une neuropathie des cellules granulaires (NCG) qui a été observée chez des patients traités par Tysabri. Les symptômes de la NCG due au virus JC ressemblent à ceux d'une LEMP (c.-à-d. syndrome cérébelleux) et le diagnostic ainsi que la prise en charge de la NCG due au virus JC doivent s'aligner sur les directives en vigueur relatives à la LEMP.
• +Les facteurs de risque suivants sont associés à un risque accru de développement d'une LEMP:
• +·Présence d'anticorps anti-JCV. Les tests de détection des anticorps anti-JCV ne doivent être réalisés qu'avec l'essai STRATIFY JCV.
• +·Durée du traitement, en particulier plus de deux ans.
• +·Traitement par un immunosuppresseur avant le traitement par Tysabri.
• +Après deux ans, tous les patients doivent être nouvellement informés du risque de LEMP associé à Tysabri.
• +Un algorithme d'évaluation du risque de LEMP résume le risque de LEMP selon les facteurs de risque susmentionnés et stratifie ce risque en fonction du taux d'anticorps anti-JCV mesuré (indice). Les médecins sont tenus de consulter les informations supplémentaires relatives à la prise en charge du risque de LEMP chez les patients traités par Tysabri dans le «Guide de prescription pour la prise en charge des patients».
• +Les patients dont le test d'anticorps anti-JCV est positif présentent un risque accru de développement d'une LEMP comparativement aux patients dont le test d'anticorps anti-JCV est négatif. Les patients qui présentent les trois facteurs de risque de LEMP (c'est-à-dire chez lesquels des anticorps anti-JCV ont été détectés et qui ont été traités par Tysabri pendant plus de deux ans et qui ont reçu un traitement immunosuppresseur au préalable) sont exposés à un risque significativement plus élevé de LEMP.
• +Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable et chez lesquels des anticorps anti-JCV ont été mis en évidence, le taux d'anticorps anti-JCV (indice) peut être utilisé pour stratifier plus précisément le risque de LEMP. Dans l'état actuel des connaissances, le risque de LEMP est plutôt faible si l'indice est inférieur ou égal à 0,9. Le risque de LEMP augmente chez les patients présentant un indice supérieur à 1,5 et ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans (voir «Guide de prescription pour la prise en charge des patients»).
• +Une administration à intervalle prolongé de Tysabri (environ toutes les 6 semaines en moyenne) chez les patients présentant des anticorps anti-JCV semble être associée à un risque de LEMP plus faible par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée. Comme l'efficacité d'une administration à intervalle prolongé n'a pas été prouvée et que le rapport bénéfice-risque associé n'est pas connu à l'heure actuelle, la prudence est de mise lorsque l'on utilise une administration à intervalle prolongé.
• +Chez les patients ayant un risque élevé (p.ex. présentant les trois facteurs de risque ou n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable, mais présentant un indice supérieur à 1,5 et ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans), le traitement par Tysabri ne doit être poursuivi que si le bénéfice est supérieur aux risques.
• +Les estimations du risque de LEMP déduites des données cliniques et des données issues des études d'observation ont correspondu aux données de post-commercialisation.
• +Patients atteints de SEP-RR active ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif
• +Les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif ont un risque plus faible de développer une LEMP (voir également «Mises en garde et précautions», rubrique «Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)» ci-dessus, et «Guide de prescription pour la prise en charge des patients»).
• +Les patients ne présentant pas d'anticorps anti-JCV peuvent néanmoins avoir un risque de LEMP, par exemple en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement négatif. Dans une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé de négatif à positif chez environ 11% des patients par an. La recherche des anticorps doit être réalisée exclusivement avec le test STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV en deux étapes (ELISA) avec un taux de faux négatifs de 3%, qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP.
• +Il est recommandé de répéter le test de détection des anticorps anti-JCV chez les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif, car ce dernier peut changer. Il est donc recommandé de refaire le test tous les 3 mois chez les patients atteints de SEP-RR ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif (voir «Test de détection des anticorps anti-JCV» ci-dessous).
• +La durée du traitement, notamment au-delà de 2 ans, est associée à un risque accru de LEMP.
• +Avant d'instaurer le traitement, le rapport bénéfice-risque d'un début précoce du traitement doit être discuté individuellement avec le patient, en tenant compte également d'autres effets indésirables graves tels que les infections opportunistes, les réactions d'hypersensibilité et les effets indésirables hépatiques (voir les paragraphes spécifiques sous «Mises en garde et précautions»).
• +Une éventuelle exacerbation de la maladie à l'arrêt du médicament doit être prise en considération.
• +Les patients doivent être informés des possibilités thérapeutiques, si leur statut des anticorps anti-JCV passe de négatif à positif au cours du traitement.
• +Test de détection des anticorps anti-JCV
• +Il est recommandé de réaliser un tel test avant le traitement par Tysabri ou chez les patients déjà sous Tysabri mais dont le statut des anticorps n'est pas connu. Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement-négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV, au cours de laquelle le statut des anticorps anti-JCV a fait l'objet d'une analyse longitudinale pendant 18 mois, le sérostatut des anticorps anti-JCV est passé de négatif à positif chez environ 11 % des patients par an. Le test doit être réalisé exclusivement à l'aide d'un test de détection des anticorps anti-JCV qui a été validé pour l'analyse des patients atteints de SEP, tel que le STRATIFY JCV® ou le STRATIFY JCV® DxSelectTM. Lors d'une forme agressive de SEP-RR , il est recommandé de répéter le test de détection des anticorps anti-JCV au moins tous les 6 mois chez 1) les patients dont le test d'anticorps anti-JCV est négatif et 2) les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV positif, un indice plus faible et qui n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable (dès que la durée du traitement de deux ans est atteinte), car le statut des anticorps ou l'indice peuvent changer. Chez les patients atteints de SEP-RR active et présentant un statut des anticorps anti-JCV négatif, il est recommandé de répéter le test tous les 3 mois (voir «Mises en garde et précautions» / Patients atteints de SEP-RR active ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif).
• +Le test d'anticorps anti-JCV (ELISA) n'est cependant pas approprié pour poser le diagnostic d'une LEMP.
• +Le recours à une plasmaphérèse/échange plasmatique (PLEX) ou à des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut compromettre la pertinence de l'interprétation des tests de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum. La recherche d'anticorps anti-JCV ne doit pas être réalisée pendant un échange plasmatique dans les 2 semaines suivant un tel échange en raison de l'élimination des anticorps du sérum ou dans les 6 mois suivant l'administration d'IgIV (c.-à-d. 6 mois = 5 demi-vies de l'immunoglobuline).
• +Pour de plus amples informations sur les tests de détection des anticorps anti-JCV, consulter le «Guide de prescription pour la prise en charge des patients».
• +Dépistage de la LEMP par IRM
• +On doit disposer d'un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) – il servira de document de référence – avant d'instaurer le traitement par Tysabri. Cet examen sera répété au moins une fois par an de manière systématique, afin de toujours disposer d'un document de référence actualisé. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers.
• +Des contrôles IRM plus fréquents (p.ex. tous les 3 à 6 mois) doivent être envisagés chez les patients présentant un risque accru de LEMP. Il s'agit des groupes de patients suivants:
• +·patients présentant les trois facteurs de risque de LEMP (c.-à-d. chez lesquels des anticorps anti-JCV ont été détectés et ayant été traités par Tysabri pendant plus de deux ans et ayant reçu un traitement immunosuppresseur préalable),
• +ou
• +·patients qui présentant un indice d'anticorps anti-JCV supérieur à 1,5, n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable et ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans.
• +En cas de suspicion de LEMP ou de NCG due au JCV, l'administration de Tysabri doit être interrompue jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP ou de NCG due au JCV soit exclu.
• +Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, il devra établir si ces symptômes sont caractéristiques d'une SEP ou évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV. En cas de doute, des examens complémentaires, y compris une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l'IRM réalisée avant le début du traitement), des tests pour mettre en évidence l'ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés (voir «Conduite éducative - Guide de prescription pour la prise en charge des patients»). Le traitement par Tysabri ne pourra être repris qu'après l'exclusion du diagnostic de LEMP et/ou de NCG due au JCV (le cas échéant après répétition des examens cliniques, de l'imagerie et/ou des examens de laboratoire au cas où les soupçons cliniques persistent).
• +Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV que le patient pourrait ne pas remarquer (p.ex. symptômes cognitifs, psychiatriques ou signes d'un syndrome cérébelleux). Il faudra recommander aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
• +Des cas de LEMP asymptomatique ont également été rapportés. Une LEMP asymptomatique peut être dépistée par IRM et doit être confirmée par la présence d'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien ou par une biopsie cérébrale.
• +Par ailleurs, les membres du corps médical doivent être attentifs à tous les nouveaux signes (p. ex, à l'IRM) ou symptômes évocateurs d'une LEMP. Dans de tels cas, Tysabri doit être arrêté immédiatement. Si les premiers examens sont négatifs, mais que la suspicion clinique de LEMP subsiste, l'administration de Tysabri ne doit pas être poursuivie et les examens doivent être répétés.
• +Une LEMP est survenue aussi après l'arrêt de Tysabri chez des patients qui ne présentaient pas de signes d'une éventuelle LEMP au moment de l'arrêt du traitement. Après l'arrêt du traitement par Tysabri, les patients et les médecins doivent donc rester attentifs à tout nouveau signe ou symptôme d'une éventuelle LEMP pendant environ six mois et poursuivre les contrôles IRM pendant cette période.
• +En cas d'apparition d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV, le traitement par Tysabri devra être interrompu définitivement.
• +Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une amélioration de l'évolution.
• +LEMP et IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)
• +Un IRIS apparaît chez presque tous les patients ayant développé une LEMP sous Tysabri, après l'arrêt ou l'élimination de Tysabri, par exemple par plasmaphérèse (PLEX) (voir «Pharmacocinétique»). Il est admis que l'IRIS est une conséquence de la reconstitution de la fonction immunitaire chez les patients atteints de LEMP. L'IRIS peut entraîner une aggravation rapide de l'état neurologique et de lourdes complications neurologiques et son évolution peut être fatale. Il faut alors aussi bien surveiller l'apparition d'un IRIS (entre quelques jours à quelques semaines après la plasmaphérèse chez les patients traités par Tysabri atteints de LEMP) qu'entreprendre un traitement adapté de l'inflammation qui y est liée pendant le rétablissement d'une LEMP.
• +Une analyse rétrospective du natalizumab, réalisée après son autorisation, n'a montré aucune différence en termes de taux de survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant reçu un traitement par PLEX et ceux n'en ayant pas reçu. Le recours à une PLEX pour le traitement de la LEMP doit être évalué par le médecin.
• +Infections y compris autres infections opportunistes
• +D'autres infections opportunistes ont été décrites sous Tysabri, notamment chez des patients atteints de la maladie de Crohn (indication non homologuée) qui étaient immunodéprimés ou lorsque des comorbidités significatives étaient présentes; toutefois, on ne peut pas exclure une augmentation du risque d'autres infections opportunistes sous Tysabri chez des patients ne présentant pas ces comorbidités. Des infections opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et traités par Tysabri en monothérapie (voir «Effets indésirables»).
• +Tysabri augmente le risque d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex et à virus varicelle-zona. Chez des patients atteints de SEP et traités par Tysabri, de graves cas d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex et à virus varicelle-zona, menaçant le pronostic vital et en partie fatals, ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation. La durée du traitement par Tysabri avant l'apparition de l'encéphalite ou de la méningite était comprise entre quelques mois et plusieurs années. En cas de survenue d'une encéphalite ou d'une méningite herpétique, Tysabri doit être arrêté et un traitement approprié de l'encéphalite ou de la méningite herpétique doit être administré (voir «Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché/Infections»).
• +La nécrose rétinienne aiguë (ARN) est une infection virale fulminante de la rétine provoquée par des virus herpès (p.ex. virus varicelle-zona). L'ARN a été observée chez les patients traités par Tysabri et peut potentiellement provoquer une cécité. Les patients présentant des symptômes tels qu'une baisse de l'acuité visuelle, une rougeur ou une douleur oculaire doivent faire l'objet d'un examen de la rétine aux fins de dépistage de l'ARN. En cas de diagnostic clinique d'une ARN, l'arrêt du traitement par Tysabri doit être envisagé (voir «Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché/Infections»).
• +Les prescripteurs doivent donc être avertis que d'autres infections opportunistes peuvent apparaître sous Tysabri et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles infections survenant sous Tysabri. En cas de suspicion d'infection opportuniste, le traitement par Tysabri devra être suspendu jusqu'à ce que des examens complémentaires permettent d'exclure la présence d'une telle infection.
• +Hormis le risque de réactivation du virus JC Polyoma, aucune donnée sur la réactivation d'autres infections virales latentes (hépatite B ou C) n'est disponible.
• +La survenue d'une infection opportuniste sous Tysabri doit conduire à l'arrêt définitif du traitement.
• +Conduite éducative
• +Tous les médecins prescrivant Tysabri doivent avoir pris connaissance du «Guide de prescription pour la prise en charge des patients».
• +Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Tysabri et leur remettre l'information destinée aux patients ainsi que le passeport du patient. Les patients devront être informés qu'en cas d'apparition d'une quelconque infection, ils doivent prévenir leur médecin de leur traitement par Tysabri.
• +Les médecins doivent insister auprès de leurs patients sur l'importance de la prise ininterrompue de Tysabri, surtout durant les premiers mois du traitement (voir aussi «Hypersensibilité»).
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité ont été associées à l'utilisation de Tysabri, y compris des réactions systémiques graves lors d'une perfusion intraveineuse (voir «Effets indésirables»).
• +Lors de l'administration sous-cutanée du natalizumab, aucune réaction d'hypersensibilité grave n'a été observée, mais les données sont limitées (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Les réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion. Le risque de réactions d'hypersensibilité a été le plus important lors des premières perfusions. Les patients recevant de nouveau une perfusion de Tysabri après une période d'exposition très brève (une ou deux perfusions) et un intervalle sans traitement relativement long (trois mois ou plus) ont également présenté un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Il importe toutefois d'envisager ce risque lors de chaque perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être surveillés pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure qui suit, afin de détecter les signes et symptômes de réactions liées à l'injection, y compris de réactions d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables»). Les ressources nécessaires à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité devront être disponibles.
• +Les patients présentant des symptômes de réactions d'hypersensibilité, telles que de l'urticaire, doivent en informer immédiatement leur médecin.
• +Les patients devront être surveillés pendant la perfusion et pendant 1 heure après la fin de celle-ci (voir «Effets indésirables»). Les ressources nécessaires à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité devront être disponibles.
• +Avant chaque perfusion, il convient de vérifier si la perfusion précédente a été suivie de symptômes indésirables révélant éventuellement une réaction allergique/d'hypersensibilité, tels que des douleurs ou des troubles thoraciques, une détresse respiratoire, des variations significatives de la tension artérielle, un angio-Å“dème, des réactions cutanées et/ou un prurit.
• +Le traitement par Tysabri devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers signes ou symptômes d'hypersensibilité.
• +Les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement par Tysabri.
• +Traitement associé par immunosuppresseurs
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Tysabri en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs ou anticancéreux n'ont pas été totalement établies. L'utilisation concomitante de ces médicaments avec Tysabri est susceptible de majorer le risque d'infections, y compris les infections opportunistes, et est par conséquent contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Au cours des études cliniques de phase III réalisées dans la SEP, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n'a pas été associé à une augmentation du taux d'infections. Des cures courtes de corticoïdes peuvent être administrées en association avec Tysabri.
• +Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
• +Les patients ayant reçu un traitement antérieur par immunosuppresseurs présentent un risque accru de LEMP.
• +Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de Tysabri administré en relais d'un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne sait pas si le risque de LEMP est plus élevé chez les patients passant d'un de ces traitements à Tysabri; par conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c'est-à-dire de la même manière que les patients passant d'un médicament immunosuppresseur à Tysabri), voir «Dépistage à l'IRM de la LEMP».
• +Chez ces patients, il faudra veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire. Avant de débuter le traitement par Tysabri, les médecins devront évaluer chaque cas de façon individuelle afin de mettre en évidence une éventuelle immunosuppression (voir «Contre-indications»).
• +En cas de relais par Tysabri d'un autre traitement de fond, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Il est recommandé de réaliser une numération-formule sanguine (NFS, incluant les lymphocytes) avant l'instauration du traitement par Tysabri pour s'assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).
• +Tysabri peut être initié immédiatement après l'arrêt de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, à condition qu'il n'y ait pas d'anomalies significatives imputables au traitement, par exemple une neutropénie ou une lymphopénie.
• +En relais du diméthyl fumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement par Tysabri.
• +Après l'arrêt du fingolimod, le taux de lymphocytes revient progressivement dans les valeurs normales en un à deux mois après l'arrêt du traitement. La fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement par Tysabri.
• +Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins 3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par tériflunomide à Tysabri, compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
• +L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par Tysabri après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement supérieurs aux risques encourus par le patient.
• +Vaccins et tests cutanés in vivo
• +Dans une étude d'immunisation ouverte randomisée chez des patients atteints de SEP récurrente, une comparaison entre les patients d'un groupe de contrôle non traité (n=23) et des patients traités pendant 6 mois par Tysabri (n=19) n'a montré aucune différence significative au niveau du doublement du taux d'anticorps contre un néoantigène (keyhole limpet hemocyanin, KLH) ou un antigène de rappel (toxoïde du tétanos). Les moyennes de chacun des taux d'anticorps étaient toutefois nettement plus basses sous Tysabri que dans le groupe de contrôle. Un patient sous Tysabri était non-répondeur au toxoïde du tétanos, deux patients sous Tysabri étaient non-répondeurs au KLH. Des vaccins vivants n'ont pas été testés.
• +On ne dispose d'aucune donnée sur la valeur significative des tests cutanés (p.ex. la tuberculine) pendant et après le traitement par Tysabri.
• +Immunogénicité
• +Une aggravation de la maladie ou la survenue d'évènements liés à la perfusion peuvent faire suspecter le développement d'anticorps anti-natalizumab. Dans ces cas et chez les patients qui ont été exposés courtement au Tysabri puis n'ont plus reçu de traitement pendant un intervalle relativement long, on recherchera la présence d'anticorps. Les patients ayant reçu initialement peu de traitements, notamment 1 à 2 perfusions de Tysabri, puis ayant eu une période prolongée sans traitement, présentent un risque accru de développer des anticorps et/ou des réactions d'hypersensibilité lors de la reprise du traitement. En cas de résultat positif des anticorps confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté et ne sera pas repris, car la présence d'anticorps persistants est associée à une diminution de l'efficacité de Tysabri et à une incidence accrue de réactions d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables hépatiques
• +De rares cas d'effets indésirables graves spontanés faisant état d'une lésion hépatique ont été signalés après l'introduction sur le marché.
• +Les lésions hépatiques peuvent survenir à n'importe quel moment durant le traitement, même juste après la première dose. Dans certains cas, la réaction est réapparue après la reprise du traitement par Tysabri. Chez certains patients ayant précédemment présenté des tests hépatiques perturbés, les valeurs pathologiques des enzymes hépatiques se sont péjorées sous Tysabri.
• +Chez les patients avec insuffisance hépatique, on surveillera régulièrement la fonction hépatique. Ils devront en outre être informés qu'ils doivent contacter leur médecin s'ils présentent des signes ou des symptômes indiquant une affection du foie, p.ex. ictère ou vomissements.
• +Tysabri sera interrompu en cas d'atteinte hépatique significative.
• +Arrêt du traitement par Tysabri
• +En cas de décision d'arrêt du traitement, le médecin doit être averti qu'en raison de sa demi-vie de 16 ±4 jours (voir «Pharmacocinétique»), Tysabri reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration. L'instauration d'autres traitements au cours de cette période sera donc nécessairement associée à une exposition concomitante au natalizumab. Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante à l'interféron ou à l'acétate de glatiramère durant cette période n'a pas été associée à des problèmes de sécurité. Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'exposition concomitante de Tysabri et d'immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP. L'utilisation de ces médicaments peu après l'arrêt de Tysabri peut alors se traduire par un effet immunosuppresseur additif. Cet élément devra être pris soigneusement en considération, au cas par cas, et l'instauration d'une période de washout (sans traitement) pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par corticothérapie sur une courte période n'a pas été associé à une augmentation de la fréquence des infections.
• +Teneur en sodium de Tysabri
• +Perfusion intraveineuse: Après la dilution avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), le médicament contient 17,7 mmol (ou 406 mg) de sodium par dose et est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +Injection sous-cutanée: Une seringue préremplie (150 mg/ml) contient 3,45 mg de sodium. Une dose complète (300 mg/2 ml) contient 6,9 mg de sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sel.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Tysabri chez les enfants et les adolescents jusqu'à l'âge de 18 ans n'ont pas été établis. Le bénéfice du traitement chez des enfants et adolescents par Tysabri doit être évalué contre le risque de développer une LEMP ou d'autres infections opportunistes (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +Interactions
• +Voir «Contre-indications».
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +L'arrêt de Tysabri devra être envisagé pour toute femme qui tomberait enceinte durant le traitement par natalizumab.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'administration de natalizumab chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le natalizumab ne doit pas être administré au cours de la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par Tysabri.
• +Allaitement
• +Tysabri passe dans le lait maternel. L'effet du natalizumab sur les nouveau-nés/nourrissons n'est pas connu. C'est pourquoi les femmes traitées par Tysabri devraient sevrer leur enfant.
• +Fertilité
• +Données sur la fertilité voir «Données précliniques».
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée avec Tysabri sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges ayant cependant été fréquemment rapportés, il devrait être conseillé aux patients présentant cet effet indésirable de ne pas conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à la disparition des vertiges.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée était largement conforme au profil de sécurité connu du natalizumab administré par voie intraveineuse, à l'exception de l'effet indésirable «douleur au site d'injection». La fréquence globale de la «douleur au site d'injection» était de 4% (3/71) chez les patients de l'étude ayant reçu 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Dans des études contrôlées contre placebo conduites chez 1617 patients souffrant de SEP et traités par le natalizumab (perfusion intraveineuse) pendant un maximum de 2 ans (placebo: 1135), des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8% des patients sous natalizumab (placebo: 4,8%). Pendant ces études d'une durée de deux ans, 43,5% des patients traités par le natalizumab ont signalé des effets indésirables liés au médicament (placebo: 39,6%).
• +Les effets indésirables observés avec la plus grande incidence dans les études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de SEP traités par le natalizumab à la posologie recommandée, ont été des vertiges, des nausées, une urticaire et une rigidité en rapport avec les perfusions.
• +Les effets indésirables associés au médicament, rapportés sous natalizumab avec une incidence supérieure de 0,5% par rapport au placebo, sont présentés ci-dessous. Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000).
• +Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infections urinaires, rhinopharyngite.
• +Occasionnels: Infections opportunistes, LEMP, herpès (encéphalite/méningite à virus herpès simplex ou à virus varicelle-zona).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: Urticaire.
• +Occasionnels: Réaction anaphylactique/anaphylactoïde pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Céphalées, vertiges.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Nausées.
• +Fréquents: Vomissements.
• +Affections hépatobiliaires
• +Cas isolés: Hyperbilirubinémie, augmentation des transaminases.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: Arthralgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Fatigue.
• +Fréquents: Rigidité, fièvre.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Très fréquents: Réactions liées à la perfusion (23,1%; placebo: 18,7%) telles que vertiges, nausées, vomissements, urticaire, frissons, flush et rigidité.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Les réactions d'hypersensibilité sont survenues généralement dans les 2 heures suivant le début de la perfusion intraveineuse et dans l'heure suivant la fin des injections sous-cutanées.
• +Lors de l'administration sous-cutanée du natalizumab, aucune réaction d'hypersensibilité grave n'a été observée, mais les données sont limitées (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Immunogénicité
• +Perfusion intraveineuse:
• +Fréquents: Anticorps anti-natalizumab chez 10% des patients, dont anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif et un second test positif au moins 6 semaines plus tard) chez environ 6% des patients. La présence d'anticorps persistants est associée à une diminution importante de l'efficacité de Tysabri et à une augmentation de l'incidence des réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d'anticorps persistants peuvent être une rigidité, des nausées, des vomissements et un flush.
• +Injection sous-cutanée:
• +Au cours de l'étude DELIVER de 32 semaines, menée chez des patients atteints de SEP n'ayant jamais été exposés au natalizumab, des anticorps anti-natalizumab persistants se sont développés chez 1 patient (4%) parmi les 26 patients ayant reçu le natalizumab par voie sous-cutanée. Des anticorps n'ont été détectés qu'à une seule reprise chez 5 autres patients (19%). Au cours de l'étude REFINE de 60 semaines, menée chez des patients atteints de SEP, aucun patient (136 patients) passé de l'administration intraveineuse de natalizumab à l'administration sous-cutanée n'a présenté d'anticorps neutralisants anti-médicament détectables pendant l'étude (voir «Propriétés/Effets»).
• +Général:
• +Si, après environ 6 mois de traitement, des anticorps persistants sont suspectés (p.ex. du fait d'une diminution de l'efficacité ou d'une hypersensibilité), ceux-ci peuvent être mis en évidence et confirmés par un nouveau test réalisé 6 semaines après le premier test positif. Le traitement doit être interrompu chez les patients développant des anticorps persistants.
• +Infections
• +Dans le cadre d'études cliniques, des cas de LEMP ont été décrits chez des patients atteints de SEP traités par Tysabri. La LEMP a été associée à un handicap ou au décès (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lors d'études cliniques réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, le taux d'infections a été d'environ 1,5 par année-patient chez les patients traités par Tysabri ainsi que chez les patients des groupes sous placebo. Un cas de diarrhée à Cryptosporidium et des cas d'autres infections opportunistes, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés. Le type d'infections a été similaire chez les patients traités par Tysabri et chez les patients ayant reçu le placebo. La plupart des patients n'ont pas interrompu leur traitement par Tysabri pendant les infections et un traitement approprié a permis de guérir les infections.
• +Effets sur les examens de laboratoire
• +Dans le cadre d'études cliniques contrôlées, menées pendant 2 ans chez des patients atteints de SEP, le traitement par le natalizumab a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, de monocytes, d'éosinophiles, de basophiles et d'érythrocytes nucléés.
• +Aucune augmentation du nombre de neutrophiles n'a été observée. Une baisse légère et le plus souvent passagère des taux d'hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dl), d'hématocrite (diminution moyenne de 2%) et des globules rouges (diminution moyenne du nombre de cellules de 0,1 x 106/l) a été observée pendant le traitement par le natalizumab. Tous ces paramètres hématologiques modifiés sont généralement revenus aux valeurs initiales observées avant le début du traitement, dans les 16 semaines suivant la dernière administration du natalizumab, et ces modifications n'ont pas été associées à des symptômes cliniques.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Depuis la commercialisation, une éosinophilie (nombre d'éosinophiles >1500/mm³) sans symptômes cliniques a été rapportée. Lorsque le traitement par Tysabri a été interrompu dans de tels cas, le nombre élevé d'éosinophiles s'est normalisé.
• +Dans le cadre d'études observationnelles post-commercialisation, de rares cas d'anémie sévère et d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par Tysabri.
• +Infections
• +Des cas de LEMP, parmi lesquels des cas asymptomatiques au début du traitement, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients ayant reçu Tysabri en monothérapie. Certains cas ont été observés jusqu'à 6 mois après l'arrêt de Tysabri en monothérapie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum fournit des informations complémentaires permettant de stratifier le risque du traitement par Tysabri (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison, par exemple, d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un test dont le résultat est un faux négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé d'un résultat négatif à un résultat positif chez environ 11% des patients par an. Les tests doivent être réalisés uniquement avec l'essai STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV à deux étapes (ELISA), dont la spécificité est de 97% et qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP. Des cas de NCG due au JCV ont également été rapportés après la commercialisation de Tysabri. Les symptômes d'une NCG due au JCV peuvent être similaires à ceux d'une LEMP (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par le natalizumab, de graves cas d'encéphalite et de méningite consécutifs à une infection par le virus herpès-simplex ou par le virus varicelle-zona, menaçant le pronostic vital et en partie d'évolution fatale, ont été rapportés après la commercialisation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Depuis la commercialisation, des cas de nécrose rétinienne aiguë (ARN) sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par le natalizumab. Dans certains cas, il s'agissait de patients présentant des infections herpétiques du système nerveux central (SNC) (p.ex. méningite et encéphalite herpétique). Des cas graves d'ARN, touchant l'un des yeux ou les deux, ont provoqué une cécité chez certains patients. Ces cas ont été traités par exemple par des antiviraux et parfois par une intervention chirurgicale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Population pédiatrique
• +Les évènements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP inclus dans une méta-analyse (voir rubrique «Efficacité clinique»). Dans les limites de ces données, aucun nouveau signal de pharmacovigilance n'a été identifié dans cette population de patients. Un cas de méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n'a pas été identifié de cas de LEMP dans la méta-analyse; cependant, des cas de LEMP ont été rapportés dans la population d'enfants et adolescents traités par natalizumab depuis sa commercialisation.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Natalizumab ist ein selektiver Adhäsionsmolekül-Inhibitor und bindet an die α4-Untereinheit von humanen Integrinen, die in hohem Masse auf der Oberfläche aller Leukozyten mit Ausnahme der Neutrophilen exprimiert werden. Natalizumab bindet spezifisch an das α4β1-Integrin, wobei es die Wechselwirkung mit dessen Rezeptor, dem vaskulären Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), dem Liganden Osteopontin oder einer alternativ gesplicten Domäne von Fibronektin, dem Connecting Segment-1 (CS-1), blockiert. Natalizumab blockiert die Wechselwirkung des α4β7-Integrins mit dem Adhäsionsmolekül MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). Durch die Unterbindung dieser molekularen Interaktionen wird die transendotheliale Migration von mononukleären Leukozyten in entzündetes Parenchymgewebe verhindert. Ein weiterer Wirkungsmechanismus von Natalizumab liegt möglicherweise in der Unterdrückung von bestehenden Entzündungsreaktionen in erkrankten Geweben durch Hemmung der Wechselwirkung von α4-Integrin-exprimierenden Leukozyten mit ihren Liganden in der extrazellulären Matrix und auf den Parenchymzellen. So unterdrückt Natalizumab möglicherweise auch eine bestehende Entzündungsaktivität in erkrankten Bereichen und hemmt eine weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündete Gewebe.
• -Es wird angenommen, dass es bei der MS zu Läsionen kommt, wenn aktivierte T-Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren. Die Migration der Leukozyten durch die BHS beinhaltet eine Interaktion zwischen Adhäsionsmolekülen auf Entzündungszellen und Rezeptoren auf den Endothelzellen der Gefässwand. Die Interaktion zwischen α4β1-Integrin und seinen Zielzellen ist eine wichtige Komponente der pathologischen Entzündung im Gehirn und die Unterbindung dieser Wechselwirkungen führt zu einer Reduktion der Entzündung. Unter normalen Bedingungen wird VCAM-1 im Hirnparenchym nicht exprimiert. In Anwesenheit von pro-inflammatorischen Zytokinen wird VCAM-1 jedoch auf Endothelzellen und möglicherweise auch auf Gliazellen in der Nähe des Entzündungsgeschehens hochreguliert. Wenn bei der MS das Zentralnervensystem (ZNS) von dem Entzündungsgeschehen betroffen ist, vermittelt die Interaktion von α4β1-Integrin mit VCAM-1, CS-1 und Osteopontin die feste Adhäsion und transendotheliale Migration von Leukozyten in das Gehirnparenchym und kann möglicherweise die Entzündungskaskade in zentralnervösem Gewebe fortsetzen. Die Blockade der molekularen Interaktionen von α4β1-Integrin mit seinen Zielzellen reduziert die bei MS im Gehirn vorhandene Entzündungsaktivität und hemmt die weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündliches Gewebe, wodurch die Bildung oder Vergrösserung von MS-Läsionen eingeschränkt wird.
• -Basierend auf den in dem aktualisierten Modell der Populationspharmakokinetik/-pharmakodynamik festgestellten Zusammenhängen zwischen der PK und der α4β1-Integrin-Bindung beträgt der EC50-Wert der Bindung von Natalizumab an α4β1-Integrin ungefähr 2,5 mg/l. Was die α4β1-Integrin-Bindung anbelangte, gab es zwischen der subkutanen und der intravenösen Gabe von 300 mg Natalizumab alle 4 Wochen keinen Unterschied.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe «Wirkungsmechanismus»
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische AFFIRM-Studie
• -Die Wirksamkeit als Monotherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 2 Jahre (AFFIRM-Studie) bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose untersucht, die im Jahr vor der Aufnahme in die Studie mindestens einen klinischen Schub erlebt hatten und einen «Expanded Disability Status Scale» (EDSS)-Score nach Kurtzke zwischen 0 und 5 aufwiesen. Das mediane Alter lag bei 37 Jahren (von 18 bis 50 Jahren), wobei die mediane Krankheitsdauer 5 Jahre betrug. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu den Behandlungsarmen mit Tysabri 300 mg (n= 627) bzw. Placebo (n= 315) alle 4 Wochen mit bis zu 30 Infusionen randomisiert. Neurologische Untersuchungen wurden alle 12 Wochen und bei Verdacht auf einen Schub durchgeführt. MRI-Untersuchungen für T1gewichtete Gadolinium (Gd)anreichernde Läsionen und T2hyperintense Läsionen wurden auf jährlicher Basis durchgeführt.
• -Die Studienmerkmale und -ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
• -AFFIRM-Studie: Hauptmerkmale und Ergebnisse
• -Design Monotherapie; randomisierte doppelblinde Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie über 120 Wochen
• -Patienten RRMS (McDonald-Kriterien)
• -Behandlung Placebo / Natalizumab 300 mg i.v. alle 4 Wochen
• -1-Jahres-Endpunkt Schubrate
• -2-Jahres-Endpunkt Progression auf der EDSS
• -Sekundäre Endpunkte Schubratenabhängige Variablen / MRI-abhängige Variablen
• -Patienten Placebo Natalizumab
• -Randomisiert 315 627
• -1 Jahr abgeschlossen 296 609
• -2 Jahre abgeschlossen 285 589
• -Alter in Jahren, Median (Bereich) 37 (19-50) 36 (18-50)
• -MS-Dauer in Jahren, Median (Bereich) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34)
• -Zeit seit Diagnose, Jahre, Median (Bereich) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24)
• -Schübe in den letzten 12 Monaten, Median (Bereich) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12)
• -EDSS-Ausgangsscore, Median (Bereich) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0)
• -ERGEBNISSE
• -Jährliche Schubrate
• -Nach einem Jahr (primärer Endpunkt) 0,805 0,261
• -Nach zwei Jahren 0,733 0,235
• -Ein Jahr Rate ratio 0,33 CI95% 0,26; 0,41
• -Zwei Jahre Rate ratio 0,32 CI95% 0,26; 0,40
• -Schubfrei
• -Nach einem Jahr 53% 76%
• -Nach zwei Jahren 41% 67%
• -Behinderung
• -Anteil mit Progression1 (bestätigt nach 12 Wochen; primärer Endpunkt) 29% 17%
• - Hazard ratio 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
• -Anteil mit Progression (bestätigt nach 24 Wochen) 23% 11%
• - Hazard ratio 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001
• -MRI (0-2 Jahre)
• -Mediane prozentuale Veränderung des T2-hyperintensen Läsionsvolumens +8,8% -9,4% (p<0,001)
• -Mittlere Anzahl neu auftretender oder sich neu vergrössernder T2-hyperintenser Läsionen 11,0 1,9 (p<0,001)
• -Mittlere Anzahl von T1-hypointensen Läsionen 4,6 1,1 (p<0,001)
• -Mittlere Anzahl Gd anreichernder Läsionen 1,2 0,1 (p<0,001)
• -1Progression der Behinderung war definiert als eine Erhöhung von mindestens 1,0 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS ≥1,0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb, oder eine Erhöhung von mindestens 1,5 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS=0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb.
• +Mécanisme d'action
• +Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 des intégrines humaines, fortement exprimée sur la surface de tous les leucocytes, à l'exception des neutrophiles. Le natalizumab se lie spécifiquement à l'intégrine α4β1 en bloquant l'interaction de cette dernière avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), avec le ligand ostéopontine, ou avec un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche la migration des leucocytes mononucléaires à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait consister à supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes exprimant la sous-unité intégrine α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses. Le natalizumab pourrait donc agir en supprimant l'activité inflammatoire dans la zone malade et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.
• +Dans la SEP, les lésions semblent apparaître lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire à travers la BHE implique l'interaction entre les molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les récepteurs des cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L'interaction entre l'intégrine α4β1 et ses cellules cibles est une composante importante de l'inflammation pathologique cérébrale, laquelle diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence de cytokines proinflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine α4β1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et à la migration transendothéliale des leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'intégrine α4β1 et ses cellules cibles diminue l'activité inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
• +D'après les relations entre la PK et la liaison à l'intégrine α4β1, établies dans le modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population actualisé, la CE50 du natalizumab se liant à l'intégrine α4β1 est estimée à 2,5 mg/l. Il n'y a eu pas de différence en termes de liaison à l'intégrine α4β1 entre l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse de 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action»
• +Efficacité clinique
• +Étude clinique AFFIRM
• +L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, conduite chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente ayant présenté au moins 1 poussée clinique durant l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans (de 18 à 50 ans) et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et répartis dans des bras de traitement Tysabri 300 mg (n = 627) ou placebo (n = 315) toutes les 4 semaines et ils recevaient jusqu'à 30 perfusions. Des examens neurologiques étaient effectués toutes les 12 semaines et au moment des suspicions de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) étaient effectués tous les ans.
• +Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.
• +Étude AFFIRM: Caractéristiques et principaux résultats
• +Type de l'étude Essai en monothérapie, randomisé, en double insu, contrôlé versus placebo, sur des groupes parallèles, d'une durée de 120 semaines.
• +Patients SEP RR (critères de McDonald)
• +Traitement Placebo / Natalizumab 300 mg i.v. toutes les 4 semaines
• +Critère d'évaluation principal à un an Fréquence des poussées
• +Critère d'évaluation principal à deux ans Progression sur le score EDSS
• +Critères d'évaluation secondaires Variables dérivées du taux de poussées / variables dérivées de l'IRM
• +Patients Placebo Natalizumab
• +Randomisés 315 627
• +Ayant terminé la 1ère année 296 609
• +Ayant terminé les 2 années 285 589
• +Âge, années, médiane (intervalle) 37 (19-50) 36 (18-50)
• +Nombre d'années de SEP, médiane (intervalle) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34)
• +Nombre d'années depuis le diagnostic, médiane (intervalle) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24)
• +Nombre de poussées au cours des 12 derniers mois, médiane (intervalle) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12)
• +Score EDSS initial, médiane (intervalle) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0)
• +RÉSULTATS
• +Fréquence annuelle des poussées
• +À un an (critère principal d'évaluation) 0,805 0,261
• +À deux ans 0,733 0,235
• +Un an Rapport de taux: 0,33 IC95% 0,26; 0,41
• +Deux ans Rapport de taux: 0,32 IC95% 0,26; 0,40
• +Patients sans poussée
• +À un an 53% 76%
• +À deux ans 41% 67%
• +Handicap
• +Pourcentage de progression1 (confirmation à 12 semaines, critère d'évaluation principal) 29% 17%
• + Rapport de risque: 0,58, IC95% 0,43; 0,73, p<0,001
• +Pourcentage de progression (confirmation à 24 semaines) 23% 11%
• + Rapport de risque: 0,46, IC95% 0,33; 0,64, p<0,001
• +IRM (0-2 ans)
• +Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %) +8,8% -9,4% (p<0,001)
• +Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou d'extension récente 11,0 1,9 (p<0,001)
• +Nombre moyen de lésions hypo-intenses en T1 4,6 1,1 (p<0,001)
• +Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd 1,2 0,1 (p<0,001)
• +1 L'évolution du handicap était définie par une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,0 point de l'EDSS pour les patients ayant initialement un EDSS ≥ 1,0, ou une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,5 points de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial = 0.
• -In der Subgruppe der Patienten mit Indikation zur Behandlung wegen rasch fortschreitender schubförmig remittierender MS (Patienten mit 2 oder mehr Schüben und 1 oder mehr Gd+-Läsionen) betrug die jährliche Schubrate 0,282 in der mit Tysabri behandelten Gruppe (n=148) und 1,455 in der Placebogruppe (n=61) (p<0,001). Die Hazard-Ratio für die Behinderungsprogression betrug 0,36 (95% KI: 0,17; 0,76) p=0,008. Diese Ergebnisse stammen aus einer post-hoc-Analyse und sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Es sind keine Angaben zur Schwere der Schübe vor Aufnahme in die Studie verfügbar.
• +Dans le sous-groupe de patients pour lesquels un traitement d'une SEP récurrente-rémittente d'évolution agressive a été indiqué (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le Gadolinium), la fréquence annuelle des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par Tysabri (n= 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n= 61) (p <0,001). Le rapport de risque de progression du handicap était de 0,36 (IC 95 %: 0,17; 0,76) p=0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'existe pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
• -Eine Interimsanalyse von Ergebnissen (Stand: Mai 2015) aus dem noch laufenden Tysabri Observational Program (TOP), einer multizentrischen, einarmigen Phase IV-Studie (n= 5'770), zeigte, dass von Interferon beta (n= 3'255) oder Glatirameracetat (n= 1'384) auf Tysabri umgestellte Patienten eine nachhaltige, statistisch signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate aufwiesen (p< 0,0001). Die mittleren EDSS-Werte blieben über 5 Jahre stabil. In Ãœbereinstimmung mit den Wirksamkeitsergebnissen, die bei von Interferon beta oder Glatirameracetat auf Tysabri umgestellten Patienten beobachtet wurden, wurde auch bei von Fingolimod (n= 147) auf Tysabri umgestellten Patienten eine statistisch signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate beobachtet, die über 2 Jahre stabil blieb. Ferner blieben die mittleren EDSS-Werte vom Ausgangswert bis Jahr 2 auf vergleichbarem Niveau. Bei der Interpretation dieser Daten sollten die begrenzte Kohortengrösse und die kürzere Dauer der Tysabri-Exposition in dieser Patientenuntergruppe berücksichtigt werden.
• -Verlängertes Dosierungsintervall
• -Eine vorab festgelegte retrospektive Analyse (TOUCH Register in den USA, n= 15'120) hat gezeigt, dass eine verlängerte Intervalldosierung (Extended Interval Dosing bzw. EID, ungefähr alle 6 Wochen) von Tysabri bei Anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten im Vergleich zu der zugelassenen Standardintervalldosierung mit einem geringeren PML-Risiko verbunden ist (Hazard Ratio= 0,06, 95%-KI = 0,01–0,22). Die meisten dieser Patienten wurden vor der Umstellung auf die EID mit der zugelassenen Dosierung ≥1 Jahr behandelt.
• -Die Wirksamkeit von Tysabri bei Verabreichung im Rahmen einer EID wurde nicht formal untersucht. Daher ist das Nutzen-Risiko-Profil bei einer EID nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Modelle und Simulationen zeigen, dass das Risiko einer MS-Krankheitsaktivität bei Patienten, die auf längere Dosierungsintervalle umgestellt werden, nachdem sie ≥1 Jahr lang die zugelassene Dosierung erhalten hatten, bei solchen mit einem Körpergewicht von >80 kg und solchen mit Dosierungsintervallen von ≥7 Wochen eventuell höher ist.
• -Zur Sicherheit oder Wirksamkeit dieses verlängerten Dosierungsintervalls bei der subkutanen Anwendung sind keine klinischen Daten verfügbar.
• -Klinische Studie REFINE (subkutane Anwendungsart, Population für mindestens 12 Monate mit Natalizumab [intravenöse Infusion] vorbehandelt)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tysabri für die subkutane Anwendung wurden in einer randomisierten, verblindeten Parallelgruppenstudie der Phase II (REFINE, 101MS206) zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit mehrerer Natalizumab-Regimes (300 mg intravenös alle 4 Wochen, 300 mg subkutan alle 4 Wochen, 300 mg intravenös alle 12 Wochen, 300 mg subkutan alle 12 Wochen, 150 mg intravenös alle 12 Wochen und 150 mg subkutan alle 12 Wochen) bei erwachsenen Teilnehmern (n= 290) mit schubförmig remittierend verlaufender multipler Sklerose über einen Zeitraum von 60 Wochen untersucht.
• -Der primäre Endpunkt dieser Studie war die kumulative Anzahl kombinierter, einzelner, aktiver (Combined Unique Active, CUA) MRI-Läsionen (Summe der neuen Gd+-Läsionen im Hirn-MRI und der neuen oder sich neu vergrössernden T2hyperintensen Läsionen, die in T1gewichteten Scans nicht mit Gd+ assoziiert waren). Die mittlere, kumulative Anzahl der CUA-Läsionen in dem alle 4 Wochen mit 300 mg s.c. behandelten Arm war niedrig (0,02) und vergleichbar mit dem Wert in dem alle 4 Wochen mit 300 mg i.v. behandelten Arm (0,23). Die mittlere, kumulative Anzahl der CUA-Läsionen in den alle 12 Wochen behandelten Armen war signifikant höher als in den alle 4 Wochen behandelten Armen und führte zur vorzeitigen Beendigung der alle 12 Wochen behandelten Arme.
• -Klinische Studie DELIVER (subkutane Anwendungsart, Natalizumab-naive Population)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Natalizumab zur subkutanen Anwendung bei den nicht mit Natalizumab vorbehandelten Patienten mit MS wurden in einer randomisierten, offenen Dosisbereichsstudie der Phase I (DELIVER) untersucht. In die Arme mit subkutaner Behandlung wurden 12 Patienten mit RRMS und 14 Patienten mit sekundär progredienter MS aufgenommen.
• -Ein exploratorischer Endpunkt dieser Studie schloss die Anzahl der neuen Gd+ Läsionen im Gehirn-MRT zwischen Baseline und Woche 32 ein. Keiner der mit Natalizumab behandelten Probanden wies nach der Baseline Gd+ Läsionen auf, unabhängig vom Erkrankungsstadium (RRMS oder sekundär progrediente MS), der zugewiesenen Art der Anwendung oder dem Vorhandensein von Gd+ Läsionen zur Baseline.
• -In der Gesamtpopulation aller Patienten mit RRMS und sekundär progressiver MS erlitten insgesamt 2 Patienten in der Gruppe, die Natalizumab 300 mg subkutan erhielt, Schübe, verglichen mit 3 Patienten in der Gruppe, die Natalizumab 300 mg intravenös erhielt. Die geringe Populationsgrösse und die Inter- und Intra-Patienten-Variabilität verhindern aussagekräftige Vergleiche der Wirksamkeitsdaten zwischen den Gruppen.
• -Pädiatrie
• -Im Rahmen einer Meta-Analyse nach Markteinführung wurden die Daten von 621 pädiatrischen MS-Patienten (medianes Alter 17 Jahre, Altersspanne 7-18 Jahre, 91% ≥14 Jahre alt), die mit Tysabri behandelt wurden, untersucht. In dieser Analyse wurde bei einer kleinen Subgruppe von Patienten, bei denen Daten zur jährlichen Schubrate vor der Behandlung verfügbar waren (158 der 621 Patienten), eine Reduktion der jährlichen Schubrate von 1,466 (95% KI 1,337; 1,604) vor der Behandlung auf 0,110 (95% KI 0,094; 0,128) belegt.
• -Pharmakokinetik
• +Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n= 5770), a montré une diminution significative (p<0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n= 3255) ou de l'acétate de glatiramère (n= 1384) à Tysabri. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à Tysabri (n= 147) une diminution significative du taux annualisé de poussées, qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par Tysabri dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
• +Extension de l'intervalle posologique
• +Une analyse rétrospective prédéfinie (registre TOUCH aux États-Unis, n= 15'120) a montré qu'une administration à intervalle prolongé (Extended Interval Dosing ou EID, environ toutes les 6 semaines) de Tysabri chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque plus faible de LEMP par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée (rapport de risque = 0,06, IC à 95% = 0,01-0,22). La plupart de ces patients avaient été traités pendant 1 an ou plus selon l'intervalle d'administration autorisé avant de passer à l'EID.
• +L'efficacité de Tysabri administré selon un EID n'a pas été formellement étudiée. Par conséquent, le profil bénéfice-risque n'est pas connu pour l'EID (voir «Mises en garde et précautions»). Des modèles et des simulations montrent que le risque d'activité de la SEP pourrait être plus élevé chez les patients qui sont passés à des intervalles posologiques prolongés après avoir reçu la posologie autorisée pendant 1 an ou plus, chez ceux ayant un poids corporel de plus de 80 kg et chez ceux dont les intervalles entre les doses sont de 7 semaines ou plus.
• +Aucune donnée clinique relative à la sécurité ou à l'efficacité de cette extension de l'intervalle posologique n'est disponible pour l'administration sous-cutanée.
• +Étude clinique REFINE (voie d'administration sous-cutanée, population prétraitée par le natalizumab [en perfusion intraveineuse] pendant au minimum 12 mois)
• +L'efficacité et la sécurité de Tysabri administré par voie sous-cutanée ont été évaluées au cours d'une étude de phase II (REFINE, 101MS206) randomisée, en aveugle et en groupes parallèles, visant à évaluer la sécurité, la tolérance et l'efficacité de plusieurs schémas thérapeutiques du natalizumab (300 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, 300 mg par voie intraveineuse toutes les 12 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines, 150 mg par voie intraveineuse toutes les 12 semaines et 150 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines) chez des sujets adultes (n= 290) atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente sur une période de 60 semaines.
• +Le critère d'évaluation principal de cette étude était le nombre cumulé de lésions IRM actives uniques combinées (Combined Unique Active, CUA) (somme des nouvelles lésions Gd+ à l'IRM cérébrale et des lésions hyperintenses en T2, nouvelles ou ayant augmenté de volume, et qui n'étaient pas associées au Gd+ à l'examen pondéré en T1). Le nombre cumulé moyen de lésions CUA dans le groupe traité par 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines était faible (0,02) et comparable à celui du groupe traité par 300 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (0,23). Le nombre moyen cumulé de lésions CUA dans les groupes traités toutes les 12 semaines était significativement plus élevé que celui dans les groupes traités toutes les 4 semaines, ce qui a entraîné l'arrêt prématuré de tous les groupes traités toutes les 12 semaines.
• +Étude clinique DELIVER (voie d'administration sous-cutanée, population naïve de natalizumab)
• +L'efficacité et la sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée chez des patients atteints de SEP et naïfs de natalizumab ont été évaluées au cours d'une étude de détermination de dose de phase I (DELIVER), randomisée et en ouvert. Douze patients atteints de SEP-RR et 14 patients atteints de SEP secondaire progressive ont été inclus dans les groupes recevant le traitement par voie sous-cutanée.
• +Un critère d'évaluation exploratoire de cette étude comprenait le nombre de nouvelles lésions Gd+ à l'IRM cérébrale, entre l'inclusion et la semaine 32. Aucun des patients traités par le natalizumab n'a présenté de lésions Gd+ après l'inclusion, quel que soit le stade de la maladie (SEP-RR ou SEP secondaire progressive), la voie d'administration attribuée ou la présence de lésions Gd+ à l'inclusion.
• +Dans la population globale de patients atteints de SEP-RR et de SEP secondaire progressive, au total 2 patients du groupe traité par 300 mg de natalizumab par voie sous-cutanée ont présenté des poussées, comparativement à 3 patients du groupe ayant reçu 300 mg de natalizumab par voie intraveineuse. La petite taille de la population ainsi que la variabilité inter- et intra-patients a empêché de faire des comparaisons pertinentes des données d'efficacité entre les groupes.
• +Pédiatrie
• +Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par Tysabri (âge médian 17 ans, âge: 7 à 18 ans, 91% des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95%: 1,337; 1,604) à 0,110 (IC à 95%: 0,094; 0,128).
• +Pharmacocinétique
• -Subkutane Injektion:
• -Die Pharmakokinetik von Natalizumab nach subkutaner Gabe wurde in 2 Studien (DELIVER, REFINE) bewertet. Die Studie DELIVER (101MS102) war eine randomisierte, offene Dosisbereichsstudie zur Bewertung der Pharmakokinetik von subkutanem und intramuskulärem Natalizumab bei Patienten mit multipler Sklerose (n= 76) (siehe «klinische Wirksamkeit» für eine Beschreibung der Studie REFINE [101MS206]). Nach subkutaner Gabe von 300 mg Natalizumab wurde eine Verzögerung der maximalen Natalizumabkonzentration (Cmax) im Plasma von 5,8 Tagen (Bereich: 2 bis 7,9 Tage) festgestellt, danach korrelierte die Disposition von Natalizumab mit der bei intravenöser Gabe. Die mittlere Cmax für Teilnehmer mit RRMS betrug 35,44 μg/ml (Bereich 22,0 bis 47,8 μg/ml) und betrug 33% der nach intravenöser Gabe erreichten Spitzenwerte.
• -Die wiederholte Gabe subkutaner Dosen von 300 mg alle 4 Wochen ergab einen ähnlichen CTal-Wert wie nach intravenöser Gabe von 300 mg alle 4 Wochen. Sowohl bei intravenöser als auch bei subkutaner Gabe von Natalizumab alle 4 Wochen führten die CTal-Werte zu einer vergleichbaren α4β1-Integrin-Bindung.
• -Wie die aktualisierte Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, betrug die Bioverfügbarkeit von Natalizumab nach subkutaner Gabe schätzungsweise 82%. Die Absorption aus der Injektionsstelle in den systemischen Kreislauf fand als Absorption erster Ordnung mit einer modellgeschätzten Verzögerung von 3 Stunden statt. Für die Absorption wurden keine Kovariaten festgestellt. Bei der intravenösen und bei der subkutanen Art der Anwendung ergaben sich dieselben pharmakokinetischen Dispositionsparameter (CL, Vss und t½) und dieselben Gruppen von Kovariaten, wie sie in der aktualisierten Analyse der Populationspharmakokinetik beschrieben sind.
• -Intravenöse Infusion:
• -Nach wiederholter intravenöser Gabe einer 300 mg-Dosis Natalizumab betrug die mittlere maximale Serumkonzentration bei MS-Patienten 110±52 μg/ml. Die mittleren durchschnittlichen Konzentrationen von Natalizumab im Steady-State während des Verabreichungszeitraums schwankten zwischen 23 μg/ml und 29 μg/ml. Die vorhergesagte Zeit bis zum Erreichen des Steady-State lag bei circa 24 Wochen.
• +Injection sous-cutanée:
• +La pharmacocinétique du natalizumab après administration sous-cutanée a été évaluée au cours de 2 études (DELIVER, REFINE). L'étude DELIVER (101MS102) était une étude de détermination de dose, randomisée et en ouvert, visant à évaluer la pharmacocinétique du natalizumab administré par voie sous-cutanée et intramusculaire chez des patients atteints de sclérose en plaques (n = 76).(voir «Efficacité clinique» pour la description de l'étude REFINE [101MS206]). Après administration sous-cutanée de 300 mg de natalizumab, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de natalizumab a été atteinte avec un retard de 5,8 jours (intervalle de 2 à 7,9 jours); la cinétique du natalizumab a ensuite correspondu à celle observée lors de l'administration intraveineuse. La Cmax moyenne chez les sujets atteints de SEP-RR était de 35,44 µg/ml (intervalle de 22,0 à 47,8 µg/ml), soit 33% de la concentration maximale atteinte après administration intraveineuse.
• +L'administration sous-cutanée de doses multiples de 300 mg toutes les 4 semaines a conduit à une Cmin comparable à celle atteinte après l'administration intraveineuse de 300 mg toutes les 4 semaines. Lors de l'administration aussi bien intraveineuse que sous-cutanée de natalizumab toutes les 4 semaines, les valeurs de Cmin ont conduit à des liaisons à l'intégrine α4β1 comparables.
• +La biodisponibilité du natalizumab après administration sous-cutanée était estimée à 82%, comme l'a montré l'analyse pharmacocinétique de population actualisée. L'absorption dans la circulation systémique depuis le site d'injection est une absorption de premier ordre avec un retard estimé par le modèle de 3 heures. Aucune covariable n'a été identifiée pour l'absorption. Des paramètres PK d'élimination (Cl, Vss et t½) identiques et les mêmes groupes de covariables que ceux décrits dans l'analyse pharmacocinétique de population actualisée ont été retrouvés pour les voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée.
• +Perfusion intraveineuse:
• +Après administration intraveineuse répétée d'une dose de 300 mg de natalizumab chez des patients souffrant de SEP, les concentrations sériques maximales moyennes étaient de 110 ±52 μg/ml. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre au cours de la période de traitement étaient comprises entre 23 μg/ml et 29 μg/ml. Le délai prévu pour atteindre l'état d'équilibre était d'environ 24 semaines.
• -Der Median des Steady State Verteilungsvolumens betrug 5.58 L (5.27-5.92 L, 95% Konfidenzintervall).
• -Metabolismus
• -Siehe «Absorption».
• -Elimination
• -Eine aktualisierte Analyse (intravenöse Gabe) zur Populations-Pharmakokinetik wurde anhand von 11 Studien durchgeführt. Diese schloss Daten von 1'286 Individuen ein, welche Dosen von 1 bis 6 mg/kg Natalizumab oder fixe Dosen von 150/300 mg als Monotherapie erhielten. Der für die lineare Clearance geschätzte Populationsmedian betrug 6.21 ml/h (5.60-6.70 ml/h, 95% Konfidenzintervall). Der geschätzte Median der Halbwertszeit betrug 26.8 Tage. Die Analyse untersuchte die Wirkungen ausgewählter Kovariaten wie Körpergewicht, Alter, Geschlecht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die Formulierung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften. Es wurde festgestellt, dass nur das Körpergewicht, das Vorliegen von anti-Natalizumab-Antikörpern und die in Phase 2 Studien verwendete Formulierung die Disposition von Natalizumab beeinflussen. Es wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die Clearance unterproportional beeinflusst, so dass eine ±43%ige Veränderung des Körpergewichts nur zu einer -38%igen bis 36%igen Veränderung der Clearance führte. Das Vorliegen von persistierenden anti-Natalizumab-Antikörpern erhöhte die Natalizumab-Clearance um das circa 2.55-fache, was mit den reduzierten Natalizumabkonzentrationen im Serum übereinstimmt, die bei persistierend Antikörper-positiven Patienten beobachtet werden (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Auswirkungen eines Plasmaaustauschs auf die Clearance und die Pharmakodynamik von Natalizumab wurden in einer Studie mit 12 MS-Patienten untersucht. Die geschätzte Wirkstoffentfernung nach 3 Behandlungen mit Plasmaaustausch (über einen Zeitraum von 5-8 Tagen) lag bei etwa 70-80%. In früheren Studien, in denen die Messung nach Absetzen des Wirkstoffes ohne Plasmaaustausch über einen ähnlichen Beobachtungszeitraum hinweg erfolgte, ergab sich dagegen ein Wert von etwa 40%. Die Bedeutung eines Plasmaaustauschs für die Wiederherstellung der Lymphozytenmigration und letztendlich sein klinischer Nutzen sind nicht bekannt. Eine retrospektive Analyse von Natalizumab nach der Zulassung konnte keinen Unterschied innert 2 Jahren hinsichtlich der Ãœberlebensrate nach PML Diagnose zwischen Patienten mit oder ohne PLEX Behandlung feststellen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es liegen bislang keine ausreichenden Daten zur Pharmakokinetik von Natalizumab (durch intravenöse Gabe) bei pädiatrischen MS-Patienten vor.
• -Die Pharmakokinetik von Natalizumab (durch subkutane Gabe) bei pädiatrischen MS-Patienten wurde nicht untersucht.
• -Die Pharmakokinetik von Natalizumab bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Ãœbereinstimmend mit der pharmakologischen Wirkung von Natalizumab trat in den meisten invivo-Studien ein verändertes Lymphozyten-Trafficking in Form einer Zunahme der Zahl von weissen Blutzellen sowie eines erhöhten Milzgewichts in Erscheinung. Diese Veränderungen waren reversibel und schienen keine nachteiligen toxikologischen Konsequenzen zu haben.
• -Kanzerogenität
• -In bei Mäusen durchgeführten Studien wurden das Wachstum und die Metastasierung von Melanomzellen und lymphoblastischen leukämischen Tumorzellen durch die Gabe von Natalizumab nicht erhöht.
• -Im Ames-Test bzw. humanen Chromosomenaberrationstests wurden keine klastogenen oder mutagenen Wirkungen von Natalizumab beobachtet. Natalizumab zeigte keine Wirkungen auf invitro-Testverfahren zur α4-Integrin-positiven Tumorzelllinienproliferation oder -zytotoxizität.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie mit Dosierungen, die höher als die Dosis beim Menschen waren, wurde eine Reduktion der Fertilität weiblicher Meerschweinchen beobachtet; Natalizumab beeinträchtigte die männliche Fertilität nicht. Es wird als unwahrscheinlich erachtet, dass Natalizumab bei Einhaltung der empfohlenen Höchstdosis die Fertilität von Menschen beeinträchtigt.
• -Die Wirkung von Natalizumab auf die Reproduktion wurde in 5 Studien beurteilt, 3 bei Meerschweinchen und 2 bei Cynomolgus-Affen. Diese Studien zeigten keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen oder Wirkungen auf das Wachstum der Nachkommen. In einer Studie bei Meerschweinchen wurde ein geringer Rückgang bei der Zahl der lebenden Nachkommen festgestellt. In einer Studie bei Affen verdoppelte sich die Zahl der Aborte in den mit 30 mg/kg Natalizumab behandelten Gruppen im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollgruppen. Dies war die Folge einer hohen Inzidenz von Aborten in beiden behandelten Gruppen der ersten Kohorte, die in der zweiten Kohorte nicht beobachtet wurde. In keiner anderen Studie wurden Auswirkungen auf die Abortrate festgestellt. Eine Studie bei trächtigen Cynomolgus-Affen zeigte Natalizumab bedingte fetale Veränderungen, die eine leichte Anämie, eine reduzierte Thrombozytenzahl, ein erhöhtes Milzgewicht sowie ein reduziertes Leber- und Thymusgewicht beinhalteten. Diese Veränderungen waren assoziiert mit einer gesteigerten extramedullären Hämatopoese in der Milz, einer Thymusatrophie sowie einer verminderten Hämatopoese in der Leber. Bei Nachkommen von Muttertieren, die bis zur Geburt mit Natalizumab behandelt worden waren, wurde ebenfalls eine reduzierte Thrombozytenzahl festgestellt, jedoch fanden sich bei diesen Jungtieren keine Hinweise auf eine Anämie. Sämtliche Veränderungen wurden bei Dosen beobachtet, die über denjenigen lagen, die beim Menschen zum Einsatz kommen, und waren nach der Clearance von Natalizumab reversibel.
• -Bei Cynomolgus-Affen, die bis zur Geburt Natalizumab erhielten, wurde Natalizumab in geringer Konzentration in der Milch einiger Muttertiere nachgewiesen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Intravenöse Infusion: Tysabri darf nur mit NaCl 0,9% gemischt werden.
• -Tysabri zur subkutanen Injektion wird nicht verdünnt.
• -Haltbarkeit
• -Konzentrat und Fertigspritze
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Intravenöse Infusion:
• -Die Haltbarkeit beträgt 48 Monate ab dem Datum der Herstellung des Arzneimittels oder 60 Monate ab dem Datum der Herstellung des Wirkstoffes.
• -Verdünnte Lösung:
• -Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 8 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Da Tysabri kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Subkutane Injektion:
• -Die Haltbarkeit beträgt 24 Monate ab dem Datum der Herstellung des Arzneimittels.
• -Die Fertigspritzen können bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur in ihrer Originalverpackung aufbewahrt werden. Die Fertigspritzen sollten nicht zurück in die Kühllagerung verbracht werden. Keine externen Wärmequellen wie heisses Wasser verwenden, um die Fertigspritzen zu erwärmen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Konzentrat und Fertigspritze
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• -Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe unter «Haltbarkeit».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Intravenöse Infusion:
• -1.Die Tysabri Durchstechflasche ist vor der Verdünnung und Anwendung optisch auf Partikel zu überprüfen. Wenn Partikel bei der Inspektion zu erkennen sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht farblos und klar bis opaleszent ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
• -2.Bei der Herstellung der Tysabri-Lösung zur intravenösen (i.v.) Infusion ist auf eine aseptische Arbeitsweise zu achten. Den Schnappdeckel von der Durchstechflasche abnehmen. Eine auf eine Spritze aufgesteckte Kanüle in der Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche einstechen und 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aufziehen.
• -3.Die 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusion zu 100 ml einer 0,9%igen Kochsalzlösung für Injektionszwecke (9 mg/ml Natriumchlorid) geben. Die Lösung vorsichtig schwenken, um eine komplette Durchmischung zu erreichen. Nicht schütteln.
• -4.Tysabri darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.
• -5.Das verdünnte Produkt ist vor der Verabreichung optisch auf Partikel oder Verfärbungen zu kontrollieren. Wenn Verfärbungen oder fremde Partikel zu sehen sind, darf die Infusionslösung nicht verwendet werden.
• -6.Die fertige Infusionslösung muss nach Zubereitung verbraucht werden. Falls die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorbereitet wird, ist die Infusionslösung innerhalb 8 Stunden zu verwenden (siehe unter «Haltbarkeit»). Wenn das verdünnte Produkt bei 2-8 °C gelagert wird (nicht einfrieren), muss die Lösung vor der Infusion wieder Raumtemperatur angenommen haben, bevor sie infundiert werden darf.
• -7.Die fertige Infusionslösung muss intravenös über 1 Stunde mit einer Infusionsgeschwindigkeit von circa 2 ml/Minute verabreicht werden.
• -8.Nach Beendigung der Infusion ist die intravenöse Kanüle mit 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml Natriumchlorid) zu spülen.
• -9.Jede Durchstechflasche darf nur einmal verwendet werden.
• -10.Nicht verwendetes Arzneimittel ist wegzuwerfen und mit dem Abfallmaterial entsprechend den gesetzlichen Anforderungen zu entsorgen.
• -Subkutane Injektion:
• -Die Fertigspritze weist ein Nadelschutzsystem auf, das bei vollständigem Drücken des Kolbens automatisch aktiviert wird. Beim Loslassen des Kolbens wird der Nadelschutz über die offenliegende Nadel geschoben.
• +Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre était de 5,58 l (5,27–5,92 l, intervalle de confiance à 95 %).
• +Métabolisme
• +Voir «Absorption».
• +Élimination
• +Une analyse actualisée (administration intraveineuse) de pharmacocinétique de population a été effectuée sur la base de 11 études. Celle-ci incluait des données de 1286 personnes ayant reçu des doses comprises entre 1 et 6 mg/kg de natalizumab ou des doses fixes de 150/300 mg en monothérapie. La clairance linéaire médiane estimée était de 6,21 ml/h (5,60-6,70 ml/h, intervalle de confiance à 95 %) pour la population évaluée. La demi-vie médiane estimée était de 26,8 jours. L'analyse a exploré les effets sur les paramètres pharmacocinétiques de covariables sélectionnées, notamment le poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée dans les études de phase II ont modifié la cinétique du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de ±43% du poids a conduit à une variation d'uniquement -38% à 36% de la clairance. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'environ 2,55 fois, ce qui correspond à la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps (voir «Effets indésirables»).
• +Les conséquences d'une plasmaphérèse (échange plasmatique) sur la clairance et la pharmacodynamique du natalizumab ont été examinées lors d'une étude portant sur 12 patients atteints de SEP. L'élimination estimée du principe actif après 3 séances de plasmaphérèse (sur une période de 5-8 jours) était d'environ 70-80%. Cette valeur était par contre d'environ 40% dans des études antérieures au cours desquelles les mesures ont été conduites sur une durée d'observation semblable après l'interruption du traitement par le principe actif, mais toutefois sans plasmaphérèse. L'importance d'une plasmaphérèse pour la restauration de la migration des lymphocytes et, en fin de compte, son utilité clinique ne sont pas connues. Une analyse rétrospective du natalizumab, réalisée après son autorisation, n'a montré aucune différence en termes de survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant reçu un traitement par PLEX et ceux n'en ayant pas reçu (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur la pharmacocinétique du natalizumab (administré par voie intraveineuse) dans la population pédiatrique atteinte de SEP.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab (administré par voie sous-cutanée) n'ont pas été étudiés chez les patients pédiatriques atteints de SEP.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie après administration répétée, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.
• +En raison de l'activité pharmacologique du natalizumab, une modification de la circulation des lymphocytes sous forme d'une augmentation des globules blancs et d'une hypersplénie a été observée dans la plupart des études in vivo. Ces modifications étaient réversibles et n'ont pas semblé provoquer d'effets toxiques.
• +Carcinogénicité
• +Dans les études conduites chez la souris, l'administration de natalizumab n'a pas provoqué de croissance ni d'apparition de métastases de tumeurs de type mélanome ou leucémie lymphoblastique.
• +Le natalizumab n'a exercé aucun effet clastogène ou mutagène dans les tests d'Ames ou dans les tests d'aberrations chromosomiques de cellules humaines. Par ailleurs, le natalizumab n'a présenté aucun effet lors d'essais in vitro relatifs à la prolifération ou à la cytotoxicité de lignées tumorales intégrine α4-positives.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude utilisant des doses plus élevées que chez l'être humain, une réduction de la fertilité des cobayes femelles a été observée; le natalizumab n'a pas altéré la fertilité masculine. On considère comme peu probable que le natalizumab, administré à des doses inférieures à la dose maximale recommandée, altère la fertilité de l'être humain.
• +L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études: 3 chez le cobaye et 2 chez le singe cynomolgus. Ces études n'ont montré aucun signe de tératogénicité ni aucun effet sur le développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie des nouveau-nés. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements spontanés dans le lot traité par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été expliqué par la fréquence élevée d'avortements spontanés observée dans les lots traités de la première cohorte d'animaux et qui n'a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux d'avortements n'a été observé dans les autres études. Une étude chez la femelle cynomolgus gravide a mis en évidence des modifications fÅ“tales attribuées au natalizumab, notamment une faible anémie, une diminution des plaquettes, une hypersplénie ainsi qu'une diminution du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de l'hématopoïèse extra-médullaire splénique, ainsi qu'à une atrophie du thymus et à une diminution de l'hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de mères traitées par le natalizumab jusqu'à la mise bas, cependant on n'a pas observé d'anémie chez ces nouveau-nés. Toutes ces altérations observées à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme ont disparu après la clairance du natalizumab.
• +Chez le singe cynomolgus traité par le natalizumab jusqu'à la parturition, de faibles taux de natalizumab ont été observés dans le lait maternel de certains animaux.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Perfusion intraveineuse: Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de NaCl à 0,9%.
• +Tysabri pour injection sous-cutanée ne doit pas être dilué.
• +Stabilité
• +Solution à diluer pour perfusion et seringue préremplie
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Perfusion intraveineuse:
• +La durée de conservation est de 48 mois à partir de la date de fabrication du médicament ou de 60 mois à partir de la date de fabrication du principe actif.
• +Solution diluée:
• +La stabilité chimique et physique in-use a été démontrée pour une durée de 8 heures à 2-8 °C. Comme Tysabri ne contient aucun agent conservateur antimicrobien, la préparation prête à l'emploi doit être administrée immédiatement après dilution pour des raisons microbiologiques, à moins que la dilution ait été effectuée en conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Injection sous-cutanée:
• +La durée de conservation est de 24 mois à partir de la date de fabrication du médicament.
• +Les seringues préremplies peuvent être conservées à température ambiante dans leur emballage d'origine pendant au maximum 24 heures. Les seringues préremplies ne doivent pas être remises au réfrigérateur. Ne pas utiliser de sources de chaleur externes telles que l'eau chaude pour réchauffer les seringues préremplies.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Solution à diluer pour perfusion et seringue préremplie
• +À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
• +Conserver le flacon dans son emballage original de façon à le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir «Stabilité».
• +Remarques concernant la manipulation
• +Perfusion intraveineuse:
• +1.Avant de diluer et d'administrer Tysabri, inspectez le flacon pour vérifier l'absence de particules. Le flacon ne doit pas être utilisé s'il contient des particules et/ou si le liquide n'est pas incolore et limpide à opalescent.
• +2.Respectez les conditions d'asepsie pour préparer la solution de Tysabri pour perfusion intraveineuse (IV). Retirez la capsule du flacon. Introduisez l'aiguille de la seringue dans le flacon en perçant le centre du bouchon de caoutchouc et aspirez 15 ml de solution à diluer pour perfusion.
• +3.Ajoutez les 15 ml de solution à diluer pour perfusion à 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Remuez doucement la solution pour bien mélanger. Ne pas agiter.
• +4.Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou diluants.
• +5.Inspectez visuellement le produit dilué pour vérifier l'absence de particules ou de coloration avant l'administration. Ne pas utiliser la solution pour perfusion en cas de présence de particules ou de coloration.
• +6.Le produit dilué doit être utilisé après sa préparation. Si la dilution a été préparée en conditions aseptiques contrôlées et validées, la perfusion doit être effectuée dans les 8 heures (voir «Stabilité»). Si le produit dilué est conservé à une température de 2-8 °C (ne pas congeler), laissez la solution se réchauffer à température ambiante avant la perfusion.
• +7.La solution diluée doit être perfusée par voie intraveineuse pendant 1 heure à un débit d'environ 2 ml/minute.
• +8.Dès que la perfusion est terminée, rincez la canule intraveineuse avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +9.Chaque flacon est exclusivement à usage unique.
• +10.Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences légales en vigueur.
• +Injection sous-cutanée:
• +La seringue préremplie est dotée d'un système de protection de l'aiguille qui s'active automatiquement lorsque le piston est complètement enfoncé. Lorsque l'on relâche le piston, la protection de l'aiguille recouvre l'aiguille.
• -1.Die Dosispackung aus dem Kühlschrank nehmen und vor der Durchführung der Injektionen Raumtemperatur annehmen lassen. Die empfohlene Dauer für das Erwärmen beträgt 30 Minuten.
• -·Keine externen Wärmequellen wie heisses Wasser verwenden, um die Fertigspritzen zu erwärmen.
• -2.BEIDE Fertigspritzen aus der Schale nehmen. Ãœberprüfen, ob das Arzneimittel in jeder Fertigspritze als farblose bis leicht gelbe, leicht opaleszierende Lösung vorliegt, die im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln ist. Möglicherweise sind in den Sichtfenstern Luftbläschen zu sehen. Dies ist normal und hat keinen Einfluss auf die Dosis.
• -·Die Fertigspritzen nicht verwenden, wenn:
• -·ihr Haltbarkeitsdatum abgelaufen ist.
• -·Farbe und Klarheit der Flüssigkeit nicht den vorstehenden Angaben entsprechen oder die Flüssigkeit Schwebstoffe enthält.
• -·es Anzeichen einer Beschädigung (Risse, Absplitterungen usw.) gibt.
• -·Wenn einer der vorstehend beschriebenen Umstände zutrifft, ist unverzüglich die zuständige Apotheke zu kontaktieren.
• -3.Eine volle Dosis entspricht zwei innerhalb von 30 Minuten hintereinander verwendeten Spritzen.
• +1.Sortir la boîte du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante avant de réaliser les injections. Le temps de réchauffement recommandé est de 30 minutes.
• +·Ne pas utiliser de sources de chaleur externes telles que l'eau chaude pour réchauffer les seringues préremplies.
• +2.Retirer les DEUX seringues préremplies du plateau. Vérifier que le médicament contenu dans chaque seringue préremplie est une solution incolore à légèrement jaune, légèrement opalescente et essentiellement exempte de particules visibles. Il est possible d'observer des bulles d'air dans la fenêtre d'affichage. Ceci est normal et n'affecte pas la dose administrée.
• +·Ne pas utiliser les seringues préremplies si:
• +·leur date de péremption est dépassée.
• +·la couleur et la limpidité du liquide ne correspondent pas à ce qui est mentionné ci-dessus, ou si le liquide contient des particules en suspension.
• +·des signes de dommages (fissures, éclats, etc.) sont visibles.
• +·Si l'une des circonstances décrites ci-dessus s'applique, contacter immédiatement la pharmacie.
• +3.Une dose complète équivaut à deux seringues administrées l'une après l'autre en l'espace de 30 minutes.
• -4.Bei der Injektion aseptisch (sauber und keimfrei) vorgehen und auf einer flachen Arbeitsfläche arbeiten.
• -5.Für die erste subkutane Injektion eine Stelle am Oberschenkel, der Bauchdecke oder der Rückseite des Oberarms wählen.
• +4.Utiliser une technique d'asepsie (propre et exempte de germes) et une surface de travail plane.
• +5.Choisir comme premier site d'injection sous-cutanée la cuisse, l'abdomen ou la face postérieure de la partie supérieure du bras.
• -·Nicht in einen Bereich des Körpers injizieren, an dem die Haut in irgendeiner Weise gereizt, gerötet, geprellt, infiziert oder vernarbt ist.
• -6.Die erste Injektion geben und dabei die empfohlenen Standardverfahren für subkutane Injektionen befolgen.
• -7.Den Kolben in einer langsamen, gleichmässigen Bewegung drücken, bis die Spritze vollständig leer ist. Den Kolben nicht zurückziehen.
• +·Ne pas injecter dans une zone du corps où la peau est irritée, rougie, meurtrie, infectée ou cicatricielle.
• +6.Effectuer la première injection en suivant le procédé standard recommandé pour les injections sous-cutanées.
• +7.Pousser lentement et régulièrement le piston jusqu'à ce que la seringue soit complètement vide. Ne pas retirer le piston.
• -8.Beim Entfernen der Spritze aus der Injektionsstelle den Kolben loslassen und die Nadel GLEICHZEITIG in einer geraden Linie herausziehen. Beim Loslassen des Kolbens wird der Nadelschutz über die offenliegende Nadel geschoben.
• -·Zur Vermeidung einer versehentlichen Nadelstichverletzung die Nadel nicht berühren.
• -·Zur Vermeidung einer versehentlichen Nadelstichverletzung die Schutzkappe nicht wieder auf die Nadel aufsetzen.
• +8.Lors du retrait de la seringue du site d'injection, relâcher le piston TOUT EN retirant l'aiguille tout droit. Lorsque l'on relâche le piston, la protection de l'aiguille recouvre l'aiguille.
• +·Ne pas toucher l'aiguille pour éviter toute blessure accidentelle par piqûre d'aiguille.
• +·Ne pas remettre le protège-aiguille sur l'aiguille pour éviter toute blessure accidentelle par piqûre d'aiguille.
• -9.Die Injektionen nacheinander ohne wesentlichen Zeitverzug durchführen. Für den Fall, dass die zweite Injektion nicht unmittelbar nach der ersten Injektion durchgeführt werden kann, sollte die zweite Injektion spätestens 30 Minuten nach der ersten Injektion stattfinden. Die zweite Injektion sollte in einem Abstand von mindestens 3 cm von der ersten Injektionsstelle gegeben werden.Die Patienten zwischen den Injektionen und nach der letzten Injektion eine Stunde lang beobachten. Die Injektion ist sofort zu beenden, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Reaktion vom Ãœberempfindlichkeitstyp hindeuten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +9.Réaliser les injections l'une après l'autre sans délai important entre les deux. Dans le cas où la seconde injection ne pourrait pas être administrée immédiatement après la première, la seconde injection doit être administrée au plus tard 30 minutes après la première. La seconde injection doit être effectuée à une distance d'au moins 3 cm du premier site d'injection.Les patients doivent rester en observation pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure suivant la dernière injection. Arrêter rapidement l'injection en cas d'apparition de signes ou symptômes évoquant une réaction d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• -10. Die benutzte Spritze nach den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +10.Éliminer la seringue usagée conformément aux exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -15 ml Tysabri in einer Durchstechflasche. 1 Durchstechflasche pro Packung. B
• -Die Dosis von 300 mg Tysabri zur subkutanen Injektion befindet sich in zwei Fertigspritzen für den Einmalgebrauch, die jeweils 150 mg/1 ml enthalten. B
• -Zulassungsinhaberin
• -Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.
• -Stand der Information
• -Oktober 2021
• +Présentation
• +15 ml de Tysabri dans un flacon. Un flacon par boîte. B
• +La dose de 300 mg de Tysabri pour injection sous-cutanée se trouve dans deux seringues préremplies à usage unique contenant chacune 150 mg/1 ml. B
• +Titulaire de l’autorisation
• +Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2021