• -L'utilisation de Tysabri est associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste provoquée par le virus John Cunningham (virus JC), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner de graves handicaps. En raison du risque élevé de développement d'une LEMP, les risques et bénéfices d'un traitement par Tysabri devront être reconsidérés régulièrement par le spécialiste avec le patient dans le cadre des examens cliniques de contrôle. Les patients ainsi que leurs soignants doivent recevoir des instructions concernant les signes et symptômes précoces de LEMP et les patients doivent être surveillés régulièrement en conséquence.
• +L'utilisation de Tysabri est associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste provoquée par le virus John Cunningham (virus JC), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner de graves handicaps. En raison du risque élevé de développement d'une LEMP, les risques et bénéfices d'un traitement par Tysabri devront être reconsidérés régulièrement par le ou la médecin spécialiste avec le patient dans le cadre des examens cliniques de contrôle. Les patients ainsi que leurs soignants doivent recevoir des instructions concernant les signes et symptômes précoces de LEMP et les patients doivent être surveillés régulièrement en conséquence.
• -Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, il devra établir si ces symptômes sont caractéristiques d'une SEP ou évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV. En cas de doute, des examens complémentaires, y compris une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l'IRM réalisée avant le début du traitement), des tests pour mettre en évidence l'ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés (voir «Conduite éducative - Guide de prescription pour la prise en charge des patients»). Le traitement par Tysabri ne pourra être repris qu'après l'exclusion du diagnostic de LEMP et/ou de NCG due au JCV (le cas échéant après répétition des examens cliniques, de l'imagerie et/ou des examens de laboratoire au cas où les soupçons cliniques persistent).
• +Le ou la médecin spécialiste devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, il devra établir si ces symptômes sont caractéristiques d'une SEP ou évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV. En cas de doute, des examens complémentaires, y compris une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l'IRM réalisée avant le début du traitement), des tests pour mettre en évidence l'ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés (voir «Conduite éducative - Guide de prescription pour la prise en charge des patients»). Le traitement par Tysabri ne pourra être repris qu'après l'exclusion du diagnostic de LEMP et/ou de NCG due au JCV (le cas échéant après répétition des examens cliniques, de l'imagerie et/ou des examens de laboratoire au cas où les soupçons cliniques persistent).
• -Après la mise sur le marché, des cas de thrombocytopénie (avec ou sans anémie concomitante) ont été rapportés chez des nourrissons dont les mères avaient été exposées au natalizumab pendant la grossesse. Chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées au natalizumab pendant la grossesse, il est recommandé de surveiller les paramètres hématologiques, notamment la numération plaquettaire, après la naissance et éventuellement jusqu'à la normalisation des valeurs.
• +Après la mise sur le marché, des cas de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des nourrissons dont les mères avaient été exposées au natalizumab pendant la grossesse (surtout après le premier trimestre). L'anémie des nouveau-nés était plus prononcée que la baisse physiologique attendue de l'hémoglobine après la naissance et a nécessité un traitement spécifique dans certains cas. Chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées au natalizumab pendant la grossesse, il est recommandé de surveiller les paramètres hématologiques, notamment la numération plaquettaire, l'hémoglobine et l'hématocrite après la naissance et éventuellement jusqu'à la normalisation des valeurs.
• -L04AA23
• +L04AG03
• -Une analyse rétrospective prédéfinie (registre TOUCH aux États-Unis, n= 15 120) a montré qu'une administration à intervalle prolongé (Extended Interval Dosing ou EID, environ toutes les 6 semaines) de Tysabri par voie intraveineuse chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque plus faible de LEMP par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée (rapport de risque= 0,06, IC à 95 %= 0,01-0,22). La plupart de ces patients avaient été traités pendant 1 an ou plus selon l'intervalle d'administration autorisé avant de passer à l'EID.
• +Une analyse rétrospective prédéfinie (programme de prescription TOUCH aux États-Unis, n= 15 120) a montré qu'une administration à intervalle prolongé (Extended Interval Dosing ou EID, environ toutes les 6 semaines) de Tysabri par voie intraveineuse chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque plus faible de LEMP par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée (rapport de risque= 0,06, IC à 95 %= 0,01-0,22). La plupart de ces patients avaient été traités pendant 1 an ou plus selon l'intervalle d'administration autorisé avant de passer à l'EID.
• -Une analyse (administration intraveineuse) de la pharmacocinétique de population comprend 12 études portant sur 1781 individus ayant reçu des doses comprises entre 1 et 6 mg/kg de natalizumab ou des doses fixes de 150/300 mg en monothérapie. La clairance linéaire médiane estimée était de 6,1 ml/h (5,75-6,33 ml/h, intervalle de confiance à 95 %) pour la population évaluée. La demi-vie médiane estimée était de 28,2 jours. L'analyse de population avec 1781 patients a examiné les effets de covariables sélectionnées, telles que le poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation, sur les propriétés pharmacocinétiques. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée dans les études de phase II ont modifié la cinétique du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de ±43 % du poids a conduit à une variation d'uniquement -33 % à 30 % de la clairance. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'environ 2,45 fois, ce qui correspond à la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps (voir «Effets indésirables»).
• +Une analyse (administration intraveineuse) de la pharmacocinétique de population comprend 12 études portant sur 1781 individus ayant reçu des doses comprises entre 1 et 6 mg/kg de natalizumab ou des doses fixes de 150/300 mg en monothérapie. La clairance linéaire médiane estimée était de 6,08 ml/h (5,75-6,33 ml/h, intervalle de confiance à 95 %) pour la population évaluée. La demi-vie médiane estimée était de 28,2 jours. L'analyse de population avec 1781 patients a examiné les effets de covariables sélectionnées, telles que le poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation, sur les propriétés pharmacocinétiques. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée dans les études de phase II ont modifié la cinétique du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de ±43 % du poids a conduit à une variation d'uniquement -33 % à 30 % de la clairance. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'environ 2,45 fois, ce qui correspond à la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps (voir «Effets indésirables»).
• -L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études: 3 chez le cobaye et 2 chez le singe cynomolgus. Ces études n'ont montré aucun signe de tératogénicité ni aucun effet sur le développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie des nouveaunés. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements spontanés dans le lot traité par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été expliqué par la fréquence élevée d'avortements spontanés observée dans les lots traités de la première cohorte d'animaux et qui n'a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux d'avortements n'a été observé dans les autres études. Une étude chez la femelle cynomolgus gravide a mis en évidence des modifications fœtales attribuées au natalizumab, notamment une faible anémie, une diminution des plaquettes, une hypersplénie ainsi qu'une diminution du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire splénique, ainsi qu'à une atrophie du thymus et à une diminution de l'hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de mères traitées par le natalizumab jusqu'à la mise bas, cependant on n'a pas observé d'anémie chez ces nouveau-nés. Toutes ces altérations observées à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme ont disparu après la clairance du natalizumab.
• +L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études: 3 chez le cobaye et 2 chez le singe cynomolgus. Ces études n'ont montré aucun signe de tératogénicité ni aucun effet sur le développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie des nouveau-nés. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements spontanés dans le lot traité par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été expliqué par la fréquence élevée d'avortements spontanés observée dans les lots traités de la première cohorte d'animaux et qui n'a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux d'avortements n'a été observé dans les autres études. Une étude chez la femelle cynomolgus gravide a mis en évidence des modifications fœtales attribuées au natalizumab, notamment une faible anémie, une diminution des plaquettes, une hypersplénie ainsi qu'une diminution du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de l'hématopoïèse extra-médullaire splénique, ainsi qu'à une atrophie du thymus et à une diminution de l'hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de mères traitées par le natalizumab jusqu'à la mise bas, cependant on n'a pas observé d'anémie chez ces nouveau-nés. Toutes ces altérations observées à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme ont disparu après la clairance du natalizumab.
• -La durée de conservation est de 24 mois à partir de la date de fabrication du médicament.
• -Décembre 2022
• +Novembre 2024