• -Perfusion intraveineuse: dihydrogénophosphate de sodium (monohydraté), hydrogénophosphate de disodium (heptahydraté), chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparation injectable.
• -Un flacon (300 mg de solution à diluer pour perfusion) contient 52 mg de sodium.
• -Injection sous-cutanée: dihydrogénophosphate de sodium (monohydraté), hydrogénophosphate de disodium (heptahydraté), chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparation injectable.
• +Dihydrogénophosphate de sodium (monohydraté), hydrogénophosphate de disodium (heptahydraté), chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparation injectable.
• -Au moment de la pose de l'indication ou avant le traitement, le risque de LEMP (LEMP = leucoencéphalopathie multifocale progressive) doit être pris en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes agressives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente, pour les groupes de patients suivants:
• +Au moment de la pose de l'indication ou avant le traitement, le risque de LEMP (LEMP= leucoencéphalopathie multifocale progressive) doit être pris en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes agressives de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR), pour les groupes de patients suivants:
• -Le traitement par Tysabri (perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée) doit être instauré et surveillé de manière continue par des médecins spécialistes, expérimentés dans la pose de diagnostics et dans le traitement des affections neurologiques, dans des centres disposant d'un accès rapide à l'IRM (imagerie par résonance magnétique).
• +Le traitement doit être instauré et surveillé de manière continue par des médecins spécialistes, expérimentés dans la pose de diagnostics et dans le traitement des affections neurologiques, dans des centres disposant d'un accès rapide à l'IRM (imagerie par résonance magnétique).
• -Quelle que soit la voie d'administration, on devra disposer de possibilités de traitement des réactions d'hypersensibilité.
• +On devra disposer de possibilités de traitement des réactions d'hypersensibilité.
• -Tysabri 300 mg est administré en perfusion intraveineuse ou en injection sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• -La forme galénique intraveineuse de Tysabri n'est pas destinée à l'administration sous-cutanée et la forme galénique sous-cutanée n'est pas destinée à l'administration intraveineuse.
• -Tout changement de voie d'administration de Tysabri doit être effectué 4 semaines après la dose précédente de Tysabri.
• -Posologie intraveineuse
• -La dose recommandée de Tysabri pour la perfusion intraveineuse (i.v.) est de 300 mg toutes les 4 semaines. La perfusion i.v. doit être administrée pendant une heure environ. Tysabri ne doit pas être administré en injection sous pression ou en injection bolus. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion intraveineuse et pendant l'heure qui suit afin de détecter les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, y compris de réactions d'hypersensibilité.
• -Posologie sous-cutanée
• -La dose recommandée de Tysabri pour l'injection sous-cutanée est de 300 mg toutes les 4 semaines. Les deux injections (de 150 mg chacune) doivent être réalisées l'une après l'autre sans délai important entre les deux. La seconde injection doit être administrée au plus tard 30 minutes après la première. Les patients doivent être surveillés pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure qui suit afin de détecter les signes et symptômes de réactions liées à l'injection, y compris de réactions d'hypersensibilité.
• -Après les 6 premières doses de l'administration sous-cutanée, les patients doivent continuer d'être surveillés après l'injection selon l'appréciation clinique.
• +La forme galénique sous-cutanée de Tysabri n'est pas destinée à l'administration intraveineuse. Tout changement de voie d'administration de Tysabri doit être effectué 4 semaines après la dose précédente de Tysabri.
• +La dose recommandée de Tysabri pour l'injection sous-cutanée est de 300 mg toutes les 4 semaines. Les deux injections (de 150 mg chacune) doivent être réalisées l'une après l'autre sans délai important entre les deux. La seconde injection doit être administrée au plus tard 30 minutes après la première.
• +Les patients doivent être surveillés pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure qui suit afin de détecter les signes et symptômes de réactions liées à l'injection, y compris de réactions d'hypersensibilité. Après les 6 premières doses, les patients doivent continuer d'être surveillés après les injections sous-cutanées selon l'appréciation clinique. Le temps d'observation d'une heure peut être réduit ou supprimé selon l'appréciation clinique, si les patients n'ont pas présenté de réactions liées à l'injection, y compris de réactions d'hypersensibilité.
• -Schéma d'administration
• -Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant son administration, voir «Remarques particulières».
• -Après dilution (voir «Remarques particulières»), la perfusion doit être administrée pendant 1 heure à une vitesse d'environ 2 ml/minute. Les patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion et 1 heure après la fin de la perfusion, afin de surveiller l'apparition éventuelle de signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité.
• -Tysabri ne doit pas être injecté en bolus.
• +Pour les instructions concernant l'administration de Tysabri, solution injectable en seringue préremplie, voir «Remarques particulières».
• -Le virus JC (JCV) peut également provoquer une neuropathie des cellules granulaires (NCG) qui a été observée chez des patients traités par Tysabri. Les symptômes de la NCG due au virus JC ressemblent à ceux d'une LEMP (c.-à-d. syndrome cérébelleux) et le diagnostic ainsi que la prise en charge de la NCG due au virus JC doivent s'aligner sur les directives en vigueur relatives à la LEMP.
• +Le virus JC (JCV) peut également provoquer une neuropathie des cellules granulaires (NCG) qui a été observée chez des patients traités par Tysabri. Les symptômes de la NCG due au virus JC ressemblent à ceux d'une LEMP (c.àd. syndrome cérébelleux) et le diagnostic ainsi que la prise en charge de la NCG due au virus JC doivent s'aligner sur les directives en vigueur relatives à la LEMP.
• -Une administration à intervalle prolongé de Tysabri (environ toutes les 6 semaines en moyenne) chez les patients présentant des anticorps anti-JCV semble être associée à un risque de LEMP plus faible par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée. Comme l'efficacité d'une administration à intervalle prolongé n'a pas été prouvée et que le rapport bénéfice-risque associé n'est pas connu à l'heure actuelle, la prudence est de mise lorsque l'on utilise une administration à intervalle prolongé.
• +Une administration à intervalle prolongé de Tysabri (environ toutes les 6 semaines [Q6W] en moyenne) chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque de LEMP plus faible par rapport à une administration à l'intervalle autorisé (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique, «Extension de l'intervalle posologique»). Comme l'efficacité d'une administration à intervalle prolongé par rapport au schéma posologique autorisé (toutes les 4 semaines, Q4W) n'a pas été formellement démontrée par une étude de non-infériorité, la prudence est de mise lorsque l'on a recours à une administration à intervalle prolongé. La diminution du risque de LEMP repose sur des données obtenues avec la voie d'administration intraveineuse. Aucune donnée clinique relative à la sécurité ou à l'efficacité de cette extension de l'intervalle de dose avec la voie d'administration sous-cutanée n'est disponible.
• -Les patients ne présentant pas d'anticorps anti-JCV peuvent néanmoins avoir un risque de LEMP, par exemple en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement négatif. Dans une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé de négatif à positif chez environ 11% des patients par an. La recherche des anticorps doit être réalisée exclusivement avec le test STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV en deux étapes (ELISA) avec un taux de faux négatifs de 3%, qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP.
• -Il est recommandé de répéter le test de détection des anticorps anti-JCV chez les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif, car ce dernier peut changer. Il est donc recommandé de refaire le test tous les 3 mois chez les patients atteints de SEP-RR ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif (voir «Test de détection des anticorps anti-JCV» ci-dessous).
• +Les patients ne présentant pas d'anticorps anti-JCV peuvent néanmoins avoir un risque de LEMP, par exemple en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement négatif. Dans une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé de négatif à positif chez environ 11 % des patients par an. La recherche des anticorps doit être réalisée exclusivement avec le test STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV en deux étapes (ELISA) avec un taux de faux négatifs de 3 %, qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP.
• +Il est recommandé de répéter le test de détection des anticorps anti-JCV chez les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif, car ce dernier peut changer. Il est donc recommandé de refaire le test tous les 3 mois chez les patients atteints de formes actives de SEP-RR ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif (voir «Test de détection des anticorps anti-JCV» ci-dessous).
• -Il est recommandé de réaliser un tel test avant le traitement par Tysabri ou chez les patients déjà sous Tysabri mais dont le statut des anticorps n'est pas connu. Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement-négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV, au cours de laquelle le statut des anticorps anti-JCV a fait l'objet d'une analyse longitudinale pendant 18 mois, le sérostatut des anticorps anti-JCV est passé de négatif à positif chez environ 11 % des patients par an. Le test doit être réalisé exclusivement à l'aide d'un test de détection des anticorps anti-JCV qui a été validé pour l'analyse des patients atteints de SEP, tel que le STRATIFY JCV® ou le STRATIFY JCV® DxSelectTM. Lors d'une forme agressive de SEP-RR , il est recommandé de répéter le test de détection des anticorps anti-JCV au moins tous les 6 mois chez 1) les patients dont le test d'anticorps anti-JCV est négatif et 2) les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV positif, un indice plus faible et qui n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable (dès que la durée du traitement de deux ans est atteinte), car le statut des anticorps ou l'indice peuvent changer. Chez les patients atteints de SEP-RR active et présentant un statut des anticorps anti-JCV négatif, il est recommandé de répéter le test tous les 3 mois (voir «Mises en garde et précautions» / Patients atteints de SEP-RR active ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif).
• +Il est recommandé de réaliser un tel test avant le traitement par Tysabri ou chez les patients déjà sous Tysabri mais dont le statut des anticorps n'est pas connu. Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement-négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV, au cours de laquelle le statut des anticorps anti-JCV a fait l'objet d'une analyse longitudinale pendant 18 mois, le sérostatut des anticorps anti-JCV est passé de négatif à positif chez environ 11 % des patients par an. Le test doit être réalisé exclusivement à l'aide d'un test de détection des anticorps anti-JCV qui a été validé pour l'analyse des patients atteints de SEP, tel que le STRATIFY JCV® ou le STRATIFY JCV® DxSelect™. Lors d'une forme agressive de SEP-RR, il est recommandé de répéter le test de détection des anticorps anti-JCV au moins tous les 6 mois chez 1) les patients dont le test d'anticorps anti-JCV est négatif et 2) les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV positif, un indice plus faible et qui n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable (dès que la durée du traitement de deux ans est atteinte), car le statut des anticorps ou l'indice peuvent changer. Chez les patients atteints de SEP-RR active et présentant un statut des anticorps anti-JCV négatif, il est recommandé de répéter le test tous les 3 mois (voir «Mises en garde et précautions» / Patients atteints de SEP-RR active ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif).
• -Le recours à une plasmaphérèse/échange plasmatique (PLEX) ou à des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut compromettre la pertinence de l'interprétation des tests de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum. La recherche d'anticorps anti-JCV ne doit pas être réalisée pendant un échange plasmatique dans les 2 semaines suivant un tel échange en raison de l'élimination des anticorps du sérum ou dans les 6 mois suivant l'administration d'IgIV (c.-à-d. 6 mois = 5 demi-vies de l'immunoglobuline).
• -·patients présentant les trois facteurs de risque de LEMP (c.-à-d. chez lesquels des anticorps anti-JCV ont été détectés et ayant été traités par Tysabri pendant plus de deux ans et ayant reçu un traitement immunosuppresseur préalable),
• +·patients présentant les trois facteurs de risque de LEMP (c.àd. chez lesquels des anticorps anti-JCV ont été détectés et ayant été traités par Tysabri pendant plus de deux ans et ayant reçu un traitement immunosuppresseur préalable),
• -Une analyse rétrospective du natalizumab, réalisée après son autorisation, n'a montré aucune différence en termes de taux de survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant reçu un traitement par PLEX et ceux n'en ayant pas reçu. Le recours à une PLEX pour le traitement de la LEMP doit être évalué par le médecin.
• +Une analyse rétrospective du natalizumab, réalisée après son autorisation, n'a montré aucune différence en termes de taux de survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant reçu un traitement par PLEX et ceux n'en ayant pas reçu. Le recours à une PLEX pour le traitement de la LEMP doit être évalué par le médecin. Le recours à une plasmaphérèse/échange plasmatique (PLEX) ou à des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut compromettre la pertinence de l'interprétation des tests de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum. La recherche d'anticorps anti-JCV ne doit pas être réalisée pendant un échange plasmatique et dans les 2 semaines suivant un tel échange en raison de l'élimination des anticorps du sérum ou dans les 6 mois suivant l'administration d'IgIV (c.àd. 6 mois = 5 demi-vies de l'immunoglobuline).
• -Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Tysabri et leur remettre l'information destinée aux patients ainsi que le passeport du patient. Les patients devront être informés qu'en cas d'apparition d'une quelconque infection, ils doivent prévenir leur médecin de leur traitement par Tysabri.
• +Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Tysabri et leur remettre les documents d'information destinés aux patients, y compris le passeport du patient. Les patients devront être informés qu'en cas d'apparition d'une quelconque infection, ils doivent prévenir leur médecin de leur traitement par Tysabri.
• -Les réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion. Le risque de réactions d'hypersensibilité a été le plus important lors des premières perfusions. Les patients recevant de nouveau une perfusion de Tysabri après une période d'exposition très brève (une ou deux perfusions) et un intervalle sans traitement relativement long (trois mois ou plus) ont également présenté un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Il importe toutefois d'envisager ce risque lors de chaque perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients doivent être surveillés pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure qui suit, afin de détecter les signes et symptômes de réactions liées à l'injection, y compris de réactions d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables»). Les ressources nécessaires à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité devront être disponibles.
• +En cas d'administration intraveineuse, les réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion. Ces réactions peuvent cependant également survenir plus de quatre heures après la perfusion. Le risque de réactions d'hypersensibilité a été le plus important lors des premières perfusions. Les patients recevant de nouveau une perfusion de Tysabri après une période d'exposition très brève (une ou deux perfusions) et un intervalle sans traitement relativement long (trois mois ou plus) ont également présenté un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Il importe toutefois d'envisager ce risque lors de chaque administration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être surveillés pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure qui suit, afin de détecter les signes et symptômes de réactions liées à l'injection, y compris de réactions d'hypersensibilité (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Les ressources nécessaires à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité devront être disponibles.
• -Les patients devront être surveillés pendant la perfusion et pendant 1 heure après la fin de celle-ci (voir «Effets indésirables»). Les ressources nécessaires à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité devront être disponibles.
• -Avant chaque perfusion, il convient de vérifier si la perfusion précédente a été suivie de symptômes indésirables révélant éventuellement une réaction allergique/d'hypersensibilité, tels que des douleurs ou des troubles thoraciques, une détresse respiratoire, des variations significatives de la tension artérielle, un angio-œdème, des réactions cutanées et/ou un prurit.
• +Avant chaque administration, il convient de vérifier si l'injection précédente a été suivie de symptômes indésirables révélant éventuellement une réaction allergique/d'hypersensibilité, tels que des douleurs ou des troubles thoraciques, une détresse respiratoire, des variations significatives de la tension artérielle, un angio-œdème, des réactions cutanées et/ou un prurit.
• -Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins 3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par tériflunomide à Tysabri, compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
• +Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans l'information professionnelle du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins 3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par le tériflunomide à Tysabri, compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
• -Dans une étude d'immunisation ouverte randomisée chez des patients atteints de SEP récurrente, une comparaison entre les patients d'un groupe de contrôle non traité (n=23) et des patients traités pendant 6 mois par Tysabri (n=19) n'a montré aucune différence significative au niveau du doublement du taux d'anticorps contre un néoantigène (keyhole limpet hemocyanin, KLH) ou un antigène de rappel (toxoïde du tétanos). Les moyennes de chacun des taux d'anticorps étaient toutefois nettement plus basses sous Tysabri que dans le groupe de contrôle. Un patient sous Tysabri était non-répondeur au toxoïde du tétanos, deux patients sous Tysabri étaient non-répondeurs au KLH. Des vaccins vivants n'ont pas été testés.
• +Dans une étude d'immunisation ouverte randomisée chez des patients atteints de SEP récurrente, une comparaison entre les patients d'un groupe de contrôle non traité (n= 23) et des patients traités pendant 6 mois par Tysabri (n= 19) n'a montré aucune différence significative au niveau du doublement du taux d'anticorps contre un néoantigène (keyhole limpet hemocyanin, KLH) ou un antigène de rappel (toxoïde du tétanos). Les moyennes de chacun des taux d'anticorps étaient toutefois nettement plus basses sous Tysabri que dans le groupe de contrôle. Un patient sous Tysabri était non-répondeur au toxoïde du tétanos, deux patients sous Tysabri étaient non-répondeurs au KLH. Des vaccins vivants n'ont pas été testés.
• -Une aggravation de la maladie ou la survenue d'évènements liés à la perfusion peuvent faire suspecter le développement d'anticorps anti-natalizumab. Dans ces cas et chez les patients qui ont été exposés courtement au Tysabri puis n'ont plus reçu de traitement pendant un intervalle relativement long, on recherchera la présence d'anticorps. Les patients ayant reçu initialement peu de traitements, notamment 1 à 2 perfusions de Tysabri, puis ayant eu une période prolongée sans traitement, présentent un risque accru de développer des anticorps et/ou des réactions d'hypersensibilité lors de la reprise du traitement. En cas de résultat positif des anticorps confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté et ne sera pas repris, car la présence d'anticorps persistants est associée à une diminution de l'efficacité de Tysabri et à une incidence accrue de réactions d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables»).
• +Une aggravation de la maladie ou la survenue d'évènements liés à l'injection peuvent faire suspecter le développement d'anticorps anti-natalizumab. Dans ces cas et chez les patients qui ont été exposés courtement au Tysabri puis n'ont plus reçu de traitement pendant un intervalle relativement long, on recherchera la présence d'anticorps. Les patients ayant reçu initialement peu de traitements, notamment 1 à 2 administrations de Tysabri, puis ayant eu une période prolongée sans traitement, présentent un risque accru de développer des anticorps et/ou des réactions d'hypersensibilité lors de la reprise du traitement. En cas de résultat positif des anticorps confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté et ne sera pas repris, car la présence d'anticorps persistants est associée à une diminution de l'efficacité de Tysabri et à une incidence accrue de réactions d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables»).
• -Teneur en sodium de Tysabri
• -Perfusion intraveineuse: Après la dilution avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), le médicament contient 17,7 mmol (ou 406 mg) de sodium par dose et est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• -Injection sous-cutanée: Une seringue préremplie (150 mg/ml) contient 3,45 mg de sodium. Une dose complète (300 mg/2 ml) contient 6,9 mg de sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sel.
• +Teneur en sodium
• +Une seringue préremplie (150 mg/ml) contient 3,45 mg de sodium. Une dose complète (300 mg/2 ml) contient 6,9 mg de sodium.
• -L'arrêt de Tysabri devra être envisagé pour toute femme qui tomberait enceinte durant le traitement par natalizumab.
• +L'arrêt de Tysabri devra être envisagé pour toute femme qui tomberait enceinte durant le traitement par le natalizumab.
• -Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'administration de natalizumab chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le natalizumab ne doit pas être administré au cours de la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par Tysabri.
• +Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'administration de natalizumab chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Après la mise sur le marché, des cas de thrombocytopénie (avec ou sans anémie concomitante) ont été rapportés chez des nourrissons dont les mères avaient été exposées au natalizumab pendant la grossesse. Chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées au natalizumab pendant la grossesse, il est recommandé de surveiller les paramètres hématologiques, notamment la numération plaquettaire, après la naissance et éventuellement jusqu'à la normalisation des valeurs.
• +Le natalizumab ne doit pas être administré au cours de la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par Tysabri.
• -Le profil de sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée était largement conforme au profil de sécurité connu du natalizumab administré par voie intraveineuse, à l'exception de l'effet indésirable «douleur au site d'injection». La fréquence globale de la «douleur au site d'injection» était de 4% (3/71) chez les patients de l'étude ayant reçu 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Dans des études contrôlées contre placebo conduites chez 1617 patients souffrant de SEP et traités par le natalizumab (perfusion intraveineuse) pendant un maximum de 2 ans (placebo: 1135), des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8% des patients sous natalizumab (placebo: 4,8%). Pendant ces études d'une durée de deux ans, 43,5% des patients traités par le natalizumab ont signalé des effets indésirables liés au médicament (placebo: 39,6%).
• -Les effets indésirables observés avec la plus grande incidence dans les études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de SEP traités par le natalizumab à la posologie recommandée, ont été des vertiges, des nausées, une urticaire et une rigidité en rapport avec les perfusions.
• -Les effets indésirables associés au médicament, rapportés sous natalizumab avec une incidence supérieure de 0,5% par rapport au placebo, sont présentés ci-dessous. Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000).
• +Le profil de sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée était largement conforme au profil de sécurité connu du natalizumab administré par voie intraveineuse, à l'exception de l'effet indésirable «douleur au site d'injection». La fréquence globale de la «douleur au site d'injection» était de 4 % (3/71) chez les patients de l'étude ayant reçu 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique et «Pharmacocinétique»).
• +Dans des études contrôlées contre placebo conduites chez 1617 patients souffrant de SEP et traités par le natalizumab (perfusion intraveineuse) pendant un maximum de 2 ans (placebo: 1135), des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8 % des patients sous natalizumab (placebo: 4,8 %). Pendant ces études d'une durée de deux ans, 43,5 % des patients traités par le natalizumab ont signalé des effets indésirables liés au médicament (placebo: 39,6 %).
• +Les effets indésirables observés avec la plus grande incidence dans les études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de SEP traités par l'administration intraveineuse de natalizumab à la posologie recommandée, ont été des vertiges, des nausées, une urticaire et une rigidité en rapport avec les perfusions.
• +Les effets indésirables associés au médicament, rapportés lors de l'administration intraveineuse de natalizumab, avec une incidence supérieure de 0,5 % par rapport au placebo, sont présentés ci-dessous.
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000).
• -Très fréquents: Réactions liées à la perfusion (23,1%; placebo: 18,7%) telles que vertiges, nausées, vomissements, urticaire, frissons, flush et rigidité.
• +Très fréquents: Réactions liées à la perfusion (23,1 %; placebo: 18,7 %) telles que vertiges, nausées, vomissements, urticaire, frissons, flush et rigidité.
• -Les réactions d'hypersensibilité sont survenues généralement dans les 2 heures suivant le début de la perfusion intraveineuse et dans l'heure suivant la fin des injections sous-cutanées.
• -Lors de l'administration sous-cutanée du natalizumab, aucune réaction d'hypersensibilité grave n'a été observée, mais les données sont limitées (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Les réactions d'hypersensibilité sont survenues généralement dans l'heure suivant la fin des injections sous-cutanées.
• +Lors de l'administration sous-cutanée du natalizumab, aucune réaction d'hypersensibilité grave n'a été observée, mais les données sont limitées (voir «Propriétés/Effets», Efficacité clinique et «Pharmacocinétique»).
• -Perfusion intraveineuse:
• -Fréquents: Anticorps anti-natalizumab chez 10% des patients, dont anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif et un second test positif au moins 6 semaines plus tard) chez environ 6% des patients. La présence d'anticorps persistants est associée à une diminution importante de l'efficacité de Tysabri et à une augmentation de l'incidence des réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d'anticorps persistants peuvent être une rigidité, des nausées, des vomissements et un flush.
• -Injection sous-cutanée:
• -Au cours de l'étude DELIVER de 32 semaines, menée chez des patients atteints de SEP n'ayant jamais été exposés au natalizumab, des anticorps anti-natalizumab persistants se sont développés chez 1 patient (4%) parmi les 26 patients ayant reçu le natalizumab par voie sous-cutanée. Des anticorps n'ont été détectés qu'à une seule reprise chez 5 autres patients (19%). Au cours de l'étude REFINE de 60 semaines, menée chez des patients atteints de SEP, aucun patient (136 patients) passé de l'administration intraveineuse de natalizumab à l'administration sous-cutanée n'a présenté d'anticorps neutralisants anti-médicament détectables pendant l'étude (voir «Propriétés/Effets»).
• -Général:
• -
• +Fréquents: Anticorps anti-natalizumab chez 10 % des patients, dont anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif et un second test positif au moins 6 semaines plus tard) chez environ 6 % des patients qui ont reçu du natalizumab per voie intraveineuse. La présence d'anticorps persistants est associée à une diminution importante de l'efficacité de Tysabri et à une augmentation de l'incidence des réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d'anticorps persistants peuvent être une rigidité, des nausées, des vomissements et un flush.
• +Au cours de l'étude DELIVER de 32 semaines, menée chez des patients atteints de SEP n'ayant jamais été exposés au natalizumab, des anticorps anti-natalizumab persistants se sont développés chez 1 patient (4 %) parmi les 26 patients ayant reçu le natalizumab par voie sous-cutanée. Des anticorps n'ont été détectés qu'à une seule reprise chez 5 autres patients (19 %). Au cours de l'étude REFINE de 60 semaines, menée chez des patients atteints de SEP, aucun patient (136 patients) passé de l'administration intraveineuse de natalizumab à l'administration sous-cutanée n'a présenté d'anticorps neutralisants anti-médicament détectables pendant l'étude (voir «Propriétés/Effets»).
• -Aucune augmentation du nombre de neutrophiles n'a été observée. Une baisse légère et le plus souvent passagère des taux d'hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dl), d'hématocrite (diminution moyenne de 2%) et des globules rouges (diminution moyenne du nombre de cellules de 0,1 x 106/l) a été observée pendant le traitement par le natalizumab. Tous ces paramètres hématologiques modifiés sont généralement revenus aux valeurs initiales observées avant le début du traitement, dans les 16 semaines suivant la dernière administration du natalizumab, et ces modifications n'ont pas été associées à des symptômes cliniques.
• +Aucune augmentation du nombre de neutrophiles n'a été observée. Une baisse légère et le plus souvent passagère des taux d'hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dl), d'hématocrite (diminution moyenne de 2 %) et des globules rouges (diminution moyenne du nombre de cellules de 0,1 × 106/l) a été observée pendant le traitement par le natalizumab. Tous ces paramètres hématologiques modifiés sont généralement revenus aux valeurs initiales observées avant le début du traitement, dans les 16 semaines suivant la dernière administration du natalizumab, et ces modifications n'ont pas été associées à des symptômes cliniques.
• -Depuis la commercialisation, une éosinophilie (nombre d'éosinophiles >1500/mm³) sans symptômes cliniques a été rapportée. Lorsque le traitement par Tysabri a été interrompu dans de tels cas, le nombre élevé d'éosinophiles s'est normalisé.
• +Depuis la commercialisation, une éosinophilie (nombre d'éosinophiles > 1500/mm³) sans symptômes cliniques a été rapportée. Lorsque le traitement par Tysabri a été interrompu dans de tels cas, le nombre élevé d'éosinophiles s'est normalisé.
• +Depuis la commercialisation, des thrombocytopénies et des thrombopénies immunitaires (ITP) ont été rapportées. Elles ont été en partie réversibles lors de l'administration de stéroïdes.
• +
• -Des cas de LEMP, parmi lesquels des cas asymptomatiques au début du traitement, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients ayant reçu Tysabri en monothérapie. Certains cas ont été observés jusqu'à 6 mois après l'arrêt de Tysabri en monothérapie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum fournit des informations complémentaires permettant de stratifier le risque du traitement par Tysabri (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison, par exemple, d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un test dont le résultat est un faux négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé d'un résultat négatif à un résultat positif chez environ 11% des patients par an. Les tests doivent être réalisés uniquement avec l'essai STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV à deux étapes (ELISA), dont la spécificité est de 97% et qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP. Des cas de NCG due au JCV ont également été rapportés après la commercialisation de Tysabri. Les symptômes d'une NCG due au JCV peuvent être similaires à ceux d'une LEMP (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de LEMP, parmi lesquels des cas asymptomatiques au début du traitement, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients ayant reçu Tysabri en monothérapie. Certains cas ont été observés jusqu'à 6 mois après l'arrêt de Tysabri en monothérapie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum fournit des informations complémentaires permettant de stratifier le risque du traitement par Tysabri (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison, par exemple, d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un test dont le résultat est un faux négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé d'un résultat négatif à un résultat positif chez environ 11 % des patients par an. Les tests doivent être réalisés uniquement avec l'essai STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV à deux étapes (ELISA), dont la spécificité est de 97 % et qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP. Des cas de NCG due au JCV ont également été rapportés après la commercialisation de Tysabri. Les symptômes d'une NCG due au JCV peuvent être similaires à ceux d'une LEMP (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les évènements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP inclus dans une méta-analyse (voir rubrique «Efficacité clinique»). Dans les limites de ces données, aucun nouveau signal de pharmacovigilance n'a été identifié dans cette population de patients. Un cas de méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n'a pas été identifié de cas de LEMP dans la méta-analyse; cependant, des cas de LEMP ont été rapportés dans la population d'enfants et adolescents traités par natalizumab depuis sa commercialisation.
• +Les évènements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP inclus dans une méta-analyse (voir rubrique «Efficacité clinique»). Dans les limites de ces données, aucun nouveau signal de pharmacovigilance n'a été identifié dans cette population de patients. Un cas de méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n'a pas été identifié de cas de LEMP dans la méta-analyse; cependant, des cas de LEMP ont été rapportés dans la population d'enfants et adolescents traités par le natalizumab depuis sa commercialisation.
• -D'après les relations entre la PK et la liaison à l'intégrine α4β1, établies dans le modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population actualisé, la CE50 du natalizumab se liant à l'intégrine α4β1 est estimée à 2,5 mg/l. Il n'y a eu pas de différence en termes de liaison à l'intégrine α4β1 entre l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse de 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines.
• +La CE50 du natalizumab se liant à l'intégrine α4β1 est estimée à 2,04 mg/l selon un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population. Il n'y avait pas de différence en termes de liaison à l'intégrine α4β1 entre l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse de 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines. La PD moyenne (saturation de l'alpha-4 sur les lymphocytes mononucléés) était similaire entre les schémas d'administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines (Q6W) et toutes les 4 semaines (Q4W), avec une différence au niveau du pourcentage moyen de saturation de l'alpha-4 allant de 9 % à 16 %.
• -Voir «Mécanisme d'action»
• +Voir «Mécanisme d'action».
• -L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, conduite chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente ayant présenté au moins 1 poussée clinique durant l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans (de 18 à 50 ans) et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et répartis dans des bras de traitement Tysabri 300 mg (n = 627) ou placebo (n = 315) toutes les 4 semaines et ils recevaient jusqu'à 30 perfusions. Des examens neurologiques étaient effectués toutes les 12 semaines et au moment des suspicions de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) étaient effectués tous les ans.
• +L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, conduite chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente ayant présenté au moins 1 poussée clinique durant l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans (de 18 à 50 ans) et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et répartis dans des bras de traitement Tysabri 300 mg par voie iv (n= 627) ou placebo (n= 315) toutes les 4 semaines et ils recevaient jusqu'à 30 perfusions. Des examens neurologiques étaient effectués toutes les 12 semaines et au moment des suspicions de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) étaient effectués tous les ans.
• -Ayant terminé la 1ère année 296 609
• +Ayant terminé la 1re année 296 609
• -Un an Rapport de taux: 0,33 IC95% 0,26; 0,41
• -Deux ans Rapport de taux: 0,32 IC95% 0,26; 0,40
• +Un an Rapport de taux: 0,33 IC95 % 0,26; 0,41
• +Deux ans Rapport de taux: 0,32 IC95 % 0,26; 0,40
• -À un an 53% 76%
• -À deux ans 41% 67%
• +À un an 53 % 76 %
• +À deux ans 41 % 67 %
• -Pourcentage de progression1 (confirmation à 12 semaines, critère d'évaluation principal) 29% 17%
• - Rapport de risque: 0,58, IC95% 0,43; 0,73, p<0,001
• -Pourcentage de progression (confirmation à 24 semaines) 23% 11%
• - Rapport de risque: 0,46, IC95% 0,33; 0,64, p<0,001
• +Pourcentage de progression1 (confirmation à 12 semaines, critère d'évaluation principal) 29 % 17 %
• + Rapport de risque: 0,58, IC95 % 0,43; 0,73, p< 0,001
• +Pourcentage de progression (confirmation à 24 semaines) 23 % 11 %
• + Rapport de risque: 0,46, IC95 % 0,33; 0,64, p< 0,001
• -Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %) +8,8% -9,4% (p<0,001)
• -Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou d'extension récente 11,0 1,9 (p<0,001)
• -Nombre moyen de lésions hypo-intenses en T1 4,6 1,1 (p<0,001)
• -Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd 1,2 0,1 (p<0,001)
• -1 L'évolution du handicap était définie par une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,0 point de l'EDSS pour les patients ayant initialement un EDSS ≥ 1,0, ou une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,5 points de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial = 0.
• +Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %) +8,8 % -9,4 % (p< 0,001)
• +Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou d'extension récente 11,0 1,9 (p< 0,001)
• +Nombre moyen de lésions hypo-intenses en T1 4,6 1,1 (p< 0,001)
• +Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd 1,2 0,1 (p< 0,001)
• +1 L'évolution du handicap était définie par une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,0 point de l'EDSS pour les patients ayant initialement un EDSS ≥1,0, ou une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,5 points de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial = 0.
• -Dans le sous-groupe de patients pour lesquels un traitement d'une SEP récurrente-rémittente d'évolution agressive a été indiqué (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le Gadolinium), la fréquence annuelle des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par Tysabri (n= 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n= 61) (p <0,001). Le rapport de risque de progression du handicap était de 0,36 (IC 95 %: 0,17; 0,76) p=0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'existe pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
• +Dans le sous-groupe de patients pour lesquels un traitement d'une SEP récurrente-rémittente d'évolution agressive a été indiqué (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium), la fréquence annuelle des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par Tysabri (n= 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n= 61) (p< 0,001). Le rapport de risque de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 %: 0,17; 0,76) p= 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'existe pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
• -Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n= 5770), a montré une diminution significative (p<0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n= 3255) ou de l'acétate de glatiramère (n= 1384) à Tysabri. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à Tysabri (n= 147) une diminution significative du taux annualisé de poussées, qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par Tysabri dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
• +Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n= 5770), a montré une diminution significative (p< 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n= 3255) ou de l'acétate de glatiramère (n= 1384) à Tysabri par voie intraveineuse. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à Tysabri (n= 147) une diminution significative du taux annualisé de poussées, qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par Tysabri dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
• -Une analyse rétrospective prédéfinie (registre TOUCH aux États-Unis, n= 15'120) a montré qu'une administration à intervalle prolongé (Extended Interval Dosing ou EID, environ toutes les 6 semaines) de Tysabri chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque plus faible de LEMP par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée (rapport de risque = 0,06, IC à 95% = 0,01-0,22). La plupart de ces patients avaient été traités pendant 1 an ou plus selon l'intervalle d'administration autorisé avant de passer à l'EID.
• -L'efficacité de Tysabri administré selon un EID n'a pas été formellement étudiée. Par conséquent, le profil bénéfice-risque n'est pas connu pour l'EID (voir «Mises en garde et précautions»). Des modèles et des simulations montrent que le risque d'activité de la SEP pourrait être plus élevé chez les patients qui sont passés à des intervalles posologiques prolongés après avoir reçu la posologie autorisée pendant 1 an ou plus, chez ceux ayant un poids corporel de plus de 80 kg et chez ceux dont les intervalles entre les doses sont de 7 semaines ou plus.
• +Une analyse rétrospective prédéfinie (registre TOUCH aux États-Unis, n= 15 120) a montré qu'une administration à intervalle prolongé (Extended Interval Dosing ou EID, environ toutes les 6 semaines) de Tysabri par voie intraveineuse chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque plus faible de LEMP par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée (rapport de risque= 0,06, IC à 95 %= 0,01-0,22). La plupart de ces patients avaient été traités pendant 1 an ou plus selon l'intervalle d'administration autorisé avant de passer à l'EID.
• +Des modèles et des simulations montrent que le risque d'activité de la SEP pourrait être plus élevé chez les patients qui sont passés à des intervalles posologiques prolongés après avoir reçu la posologie autorisée pendant 1 an ou plus, chez ceux dont les intervalles entre les doses sont de 7 semaines ou plus.
• +L'efficacité de Tysabri administré toutes les 6 semaines (Q6W) par rapport à l'administration Q4W autorisée n'a pas été formellement démontrée par une étude de non-infériorité.
• -Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par Tysabri (âge médian 17 ans, âge: 7 à 18 ans, 91% des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95%: 1,337; 1,604) à 0,110 (IC à 95%: 0,094; 0,128).
• +Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par Tysabri (âge médian 17 ans, âge: 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 %: 1,337; 1,604) à 0,110 (IC à 95 %: 0,094; 0,128).
• -Injection sous-cutanée:
• -La pharmacocinétique du natalizumab après administration sous-cutanée a été évaluée au cours de 2 études (DELIVER, REFINE). L'étude DELIVER (101MS102) était une étude de détermination de dose, randomisée et en ouvert, visant à évaluer la pharmacocinétique du natalizumab administré par voie sous-cutanée et intramusculaire chez des patients atteints de sclérose en plaques (n = 76).(voir «Efficacité clinique» pour la description de l'étude REFINE [101MS206]). Après administration sous-cutanée de 300 mg de natalizumab, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de natalizumab a été atteinte avec un retard de 5,8 jours (intervalle de 2 à 7,9 jours); la cinétique du natalizumab a ensuite correspondu à celle observée lors de l'administration intraveineuse. La Cmax moyenne chez les sujets atteints de SEP-RR était de 35,44 µg/ml (intervalle de 22,0 à 47,8 µg/ml), soit 33% de la concentration maximale atteinte après administration intraveineuse.
• +La pharmacocinétique du natalizumab après administration sous-cutanée a été évaluée au cours de 2 études (DELIVER, REFINE). L'étude DELIVER (101MS102) était une étude de détermination de dose, randomisée et en ouvert, visant à évaluer la pharmacocinétique du natalizumab administré par voie sous-cutanée et intramusculaire chez des patients atteints de sclérose en plaques (n= 76) (voir «Efficacité clinique» pour la description de l'étude REFINE [101MS206]). Après administration sous-cutanée de 300 mg de natalizumab, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de natalizumab a été atteinte avec un retard de 5,8 jours (intervalle de 2 à 7,9 jours); la cinétique du natalizumab a ensuite correspondu à celle observée lors de l'administration intraveineuse. La Cmax moyenne chez les sujets atteints de SEP-RR était de 35,44 µg/ml (intervalle de 22,0 à 47,8 µg/ml), soit 33 % de la concentration maximale atteinte après administration intraveineuse.
• -La biodisponibilité du natalizumab après administration sous-cutanée était estimée à 82%, comme l'a montré l'analyse pharmacocinétique de population actualisée. L'absorption dans la circulation systémique depuis le site d'injection est une absorption de premier ordre avec un retard estimé par le modèle de 3 heures. Aucune covariable n'a été identifiée pour l'absorption. Des paramètres PK d'élimination (Cl, Vss et t½) identiques et les mêmes groupes de covariables que ceux décrits dans l'analyse pharmacocinétique de population actualisée ont été retrouvés pour les voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée.
• -Perfusion intraveineuse:
• -Après administration intraveineuse répétée d'une dose de 300 mg de natalizumab chez des patients souffrant de SEP, les concentrations sériques maximales moyennes étaient de 110 ±52 μg/ml. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre au cours de la période de traitement étaient comprises entre 23 μg/ml et 29 μg/ml. Le délai prévu pour atteindre l'état d'équilibre était d'environ 24 semaines.
• -
• +La biodisponibilité du natalizumab après administration sous-cutanée était estimée à 84 %, comme l'a montré l'analyse pharmacocinétique de population actualisée. L'absorption dans la circulation systémique depuis le site d'injection est une absorption de premier ordre avec un retard estimé par le modèle de 3 heures. Aucune covariable n'a été identifiée pour l'absorption. Des paramètres PK d'élimination (Cl, Vss et t½) identiques et les mêmes groupes de covariables que ceux décrits dans l'analyse pharmacocinétique de population actualisée ont été retrouvés pour les voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée.
• -Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre était de 5,58 l (5,27–5,92 l, intervalle de confiance à 95 %).
• +Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre était de 5,96 l (5,59–6,38 l; intervalle de confiance à 95 %).
• -Une analyse actualisée (administration intraveineuse) de pharmacocinétique de population a été effectuée sur la base de 11 études. Celle-ci incluait des données de 1286 personnes ayant reçu des doses comprises entre 1 et 6 mg/kg de natalizumab ou des doses fixes de 150/300 mg en monothérapie. La clairance linéaire médiane estimée était de 6,21 ml/h (5,60-6,70 ml/h, intervalle de confiance à 95 %) pour la population évaluée. La demi-vie médiane estimée était de 26,8 jours. L'analyse a exploré les effets sur les paramètres pharmacocinétiques de covariables sélectionnées, notamment le poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée dans les études de phase II ont modifié la cinétique du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de ±43% du poids a conduit à une variation d'uniquement -38% à 36% de la clairance. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'environ 2,55 fois, ce qui correspond à la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps (voir «Effets indésirables»).
• -Les conséquences d'une plasmaphérèse (échange plasmatique) sur la clairance et la pharmacodynamique du natalizumab ont été examinées lors d'une étude portant sur 12 patients atteints de SEP. L'élimination estimée du principe actif après 3 séances de plasmaphérèse (sur une période de 5-8 jours) était d'environ 70-80%. Cette valeur était par contre d'environ 40% dans des études antérieures au cours desquelles les mesures ont été conduites sur une durée d'observation semblable après l'interruption du traitement par le principe actif, mais toutefois sans plasmaphérèse. L'importance d'une plasmaphérèse pour la restauration de la migration des lymphocytes et, en fin de compte, son utilité clinique ne sont pas connues. Une analyse rétrospective du natalizumab, réalisée après son autorisation, n'a montré aucune différence en termes de survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant reçu un traitement par PLEX et ceux n'en ayant pas reçu (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Une analyse (administration intraveineuse) de la pharmacocinétique de population comprend 12 études portant sur 1781 individus ayant reçu des doses comprises entre 1 et 6 mg/kg de natalizumab ou des doses fixes de 150/300 mg en monothérapie. La clairance linéaire médiane estimée était de 6,1 ml/h (5,75-6,33 ml/h, intervalle de confiance à 95 %) pour la population évaluée. La demi-vie médiane estimée était de 28,2 jours. L'analyse de population avec 1781 patients a examiné les effets de covariables sélectionnées, telles que le poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation, sur les propriétés pharmacocinétiques. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée dans les études de phase II ont modifié la cinétique du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de ±43 % du poids a conduit à une variation d'uniquement -33 % à 30 % de la clairance. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'environ 2,45 fois, ce qui correspond à la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps (voir «Effets indésirables»).
• +Les conséquences d'une plasmaphérèse (échange plasmatique) sur la clairance et la pharmacodynamique du natalizumab ont été examinées lors d'une étude portant sur 12 patients atteints de SEP. L'élimination estimée du principe actif après 3 séances de plasmaphérèse (sur une période de 5-8 jours) était d'environ 70-80 %. Cette valeur était par contre d'environ 40 % dans des études antérieures au cours desquelles les mesures ont été conduites sur une durée d'observation semblable après l'interruption du traitement par le principe actif, mais toutefois sans plasmaphérèse. L'importance d'une plasmaphérèse pour la restauration de la migration des lymphocytes et, en fin de compte, son utilité clinique ne sont pas connues. Une analyse rétrospective du natalizumab, réalisée après son autorisation, n'a montré aucune différence en termes de survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant reçu un traitement par PLEX et ceux n'en ayant pas reçu (voir aussi «Mises en garde et précautions», LEMP et IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)).
• -Il n'existe pas de données suffisantes sur la pharmacocinétique du natalizumab (administré par voie intraveineuse) dans la population pédiatrique atteinte de SEP.
• -Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab (administré par voie sous-cutanée) n'ont pas été étudiés chez les patients pédiatriques atteints de SEP.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab administré par voie sous-cutanée n'ont pas été étudiés chez les patients pédiatriques atteints de SEP.
• -L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études: 3 chez le cobaye et 2 chez le singe cynomolgus. Ces études n'ont montré aucun signe de tératogénicité ni aucun effet sur le développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie des nouveau-nés. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements spontanés dans le lot traité par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été expliqué par la fréquence élevée d'avortements spontanés observée dans les lots traités de la première cohorte d'animaux et qui n'a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux d'avortements n'a été observé dans les autres études. Une étude chez la femelle cynomolgus gravide a mis en évidence des modifications fœtales attribuées au natalizumab, notamment une faible anémie, une diminution des plaquettes, une hypersplénie ainsi qu'une diminution du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de l'hématopoïèse extra-médullaire splénique, ainsi qu'à une atrophie du thymus et à une diminution de l'hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de mères traitées par le natalizumab jusqu'à la mise bas, cependant on n'a pas observé d'anémie chez ces nouveau-nés. Toutes ces altérations observées à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme ont disparu après la clairance du natalizumab.
• +L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études: 3 chez le cobaye et 2 chez le singe cynomolgus. Ces études n'ont montré aucun signe de tératogénicité ni aucun effet sur le développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie des nouveaunés. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements spontanés dans le lot traité par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été expliqué par la fréquence élevée d'avortements spontanés observée dans les lots traités de la première cohorte d'animaux et qui n'a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux d'avortements n'a été observé dans les autres études. Une étude chez la femelle cynomolgus gravide a mis en évidence des modifications fœtales attribuées au natalizumab, notamment une faible anémie, une diminution des plaquettes, une hypersplénie ainsi qu'une diminution du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire splénique, ainsi qu'à une atrophie du thymus et à une diminution de l'hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de mères traitées par le natalizumab jusqu'à la mise bas, cependant on n'a pas observé d'anémie chez ces nouveau-nés. Toutes ces altérations observées à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme ont disparu après la clairance du natalizumab.
• -Perfusion intraveineuse: Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de NaCl à 0,9%.
• -Solution à diluer pour perfusion et seringue préremplie
• -Perfusion intraveineuse:
• -La durée de conservation est de 48 mois à partir de la date de fabrication du médicament ou de 60 mois à partir de la date de fabrication du principe actif.
• -Solution diluée:
• -La stabilité chimique et physique in-use a été démontrée pour une durée de 8 heures à 2-8 °C. Comme Tysabri ne contient aucun agent conservateur antimicrobien, la préparation prête à l'emploi doit être administrée immédiatement après dilution pour des raisons microbiologiques, à moins que la dilution ait été effectuée en conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Injection sous-cutanée:
• -Solution à diluer pour perfusion et seringue préremplie
• -Conserver le flacon dans son emballage original de façon à le protéger de la lumière.
• +Conserver les seringues préremplies dans leur emballage d'origine afin de les protéger de la lumière.
• -Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir «Stabilité».
• -Perfusion intraveineuse:
• -1.Avant de diluer et d'administrer Tysabri, inspectez le flacon pour vérifier l'absence de particules. Le flacon ne doit pas être utilisé s'il contient des particules et/ou si le liquide n'est pas incolore et limpide à opalescent.
• -2.Respectez les conditions d'asepsie pour préparer la solution de Tysabri pour perfusion intraveineuse (IV). Retirez la capsule du flacon. Introduisez l'aiguille de la seringue dans le flacon en perçant le centre du bouchon de caoutchouc et aspirez 15 ml de solution à diluer pour perfusion.
• -3.Ajoutez les 15 ml de solution à diluer pour perfusion à 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Remuez doucement la solution pour bien mélanger. Ne pas agiter.
• -4.Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou diluants.
• -5.Inspectez visuellement le produit dilué pour vérifier l'absence de particules ou de coloration avant l'administration. Ne pas utiliser la solution pour perfusion en cas de présence de particules ou de coloration.
• -6.Le produit dilué doit être utilisé après sa préparation. Si la dilution a été préparée en conditions aseptiques contrôlées et validées, la perfusion doit être effectuée dans les 8 heures (voir «Stabilité»). Si le produit dilué est conservé à une température de 2-8 °C (ne pas congeler), laissez la solution se réchauffer à température ambiante avant la perfusion.
• -7.La solution diluée doit être perfusée par voie intraveineuse pendant 1 heure à un débit d'environ 2 ml/minute.
• -8.Dès que la perfusion est terminée, rincez la canule intraveineuse avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• -9.Chaque flacon est exclusivement à usage unique.
• -10.Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences légales en vigueur.
• -Injection sous-cutanée:
• -1.Sortir la boîte du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante avant de réaliser les injections. Le temps de réchauffement recommandé est de 30 minutes.
• +1. Sortir la boîte du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante avant de réaliser les injections. Le temps de réchauffement recommandé est de 30 minutes.
• -2.Retirer les DEUX seringues préremplies du plateau. Vérifier que le médicament contenu dans chaque seringue préremplie est une solution incolore à légèrement jaune, légèrement opalescente et essentiellement exempte de particules visibles. Il est possible d'observer des bulles d'air dans la fenêtre d'affichage. Ceci est normal et n'affecte pas la dose administrée.
• +2. Retirer les DEUX seringues préremplies du plateau. Vérifier que le médicament contenu dans chaque seringue préremplie est une solution incolore à légèrement jaune, légèrement opalescente et essentiellement exempte de particules visibles. Il est possible d'observer des bulles d'air dans la fenêtre d'affichage. Ceci est normal et n'affecte pas la dose administrée.
• -3.Une dose complète équivaut à deux seringues administrées l'une après l'autre en l'espace de 30 minutes.
• +3. Une dose complète équivaut à deux seringues administrées l'une après l'autre en l'espace de 30 minutes.
• -4.Utiliser une technique d'asepsie (propre et exempte de germes) et une surface de travail plane.
• -5.Choisir comme premier site d'injection sous-cutanée la cuisse, l'abdomen ou la face postérieure de la partie supérieure du bras.
• +4. Utiliser une technique d'asepsie (propre et exempte de germes) et une surface de travail plane.
• +5. Choisir comme premier site d'injection sous-cutanée la cuisse, l'abdomen ou la face postérieure de la partie supérieure du bras.
• -6.Effectuer la première injection en suivant le procédé standard recommandé pour les injections sous-cutanées.
• -7.Pousser lentement et régulièrement le piston jusqu'à ce que la seringue soit complètement vide. Ne pas retirer le piston.
• +6. Effectuer la première injection en suivant le procédé standard recommandé pour les injections sous-cutanées.
• +7. Pousser lentement et régulièrement le piston jusqu'à ce que la seringue soit complètement vide. Ne pas retirer le piston.
• -8.Lors du retrait de la seringue du site d'injection, relâcher le piston TOUT EN retirant l'aiguille tout droit. Lorsque l'on relâche le piston, la protection de l'aiguille recouvre l'aiguille.
• +8. Lors du retrait de la seringue du site d'injection, relâcher le piston TOUT EN retirant l'aiguille tout droit. Lorsque l'on relâche le piston, la protection de l'aiguille recouvre l'aiguille.
• -9.Réaliser les injections l'une après l'autre sans délai important entre les deux. Dans le cas où la seconde injection ne pourrait pas être administrée immédiatement après la première, la seconde injection doit être administrée au plus tard 30 minutes après la première. La seconde injection doit être effectuée à une distance d'au moins 3 cm du premier site d'injection.Les patients doivent rester en observation pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure suivant la dernière injection. Arrêter rapidement l'injection en cas d'apparition de signes ou symptômes évoquant une réaction d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +9. Réaliser les injections l'une après l'autre sans délai important entre les deux. Dans le cas où la seconde injection ne pourrait pas être administrée immédiatement après la première, la seconde injection doit être administrée au plus tard 30 minutes après la première. La seconde injection doit être effectuée à une distance d'au moins 3 cm du premier site d'injection.
• +Les patients doivent rester en observation pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure suivant la dernière injection. Arrêter rapidement l'injection en cas d'apparition de signes ou symptômes évoquant une réaction d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• -57273, 68008 (Swissmedic).
• +68008 (Swissmedic).
• -15 ml de Tysabri dans un flacon. Un flacon par boîte. B
• -Octobre 2021
• +Décembre 2022