• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Daunorubicin und Cytarabin
• -Hilfsstoffe
• -Distearoylphosphatidylcholin, Distearoylphosphatidylglycerol, Cholesterol, Kupfer(II)-D-gluconat, Trolamin (zur pH-Einstellung), Saccharose.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Daunorubicine et cytarabine
• +Excipients
• +Distéaroylphosphatidylcholine, distéaroylphosphatidylglycérol, cholestérol, gluconate de cuivre, trolamine (pour l’ajustement du pH), saccharose.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vyxeos liposomal ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter, therapieassoziierter akuter myeloischer Leukämie (t-AML) oder AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen (AML-MRC) (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Vyxeos liposomal sollte unter Aufsicht eines in der Anwendung von chemotherapeutischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes eingeleitet und überwacht werden.
• -Vyxeos liposomal hat eine andere Dosierung als Daunorubicin-Injektionen und Cytarabin-Injektionen und darf nicht gegen andere Daunorubicin- und/oder Cytarabin-haltige Produkte ausgetauscht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung
• -Vyxeos liposomal wird anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten nach folgendem Schema dosiert:
• -Tabelle 1: Dosis und Schema für Vyxeos liposomal bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter t-AML oder AML-MRC
• -Therapie Dosierungsschema
• -Erste Induktion Daunorubicin 44 mg/m2 und Cytarabin 100 mg/m2 an den Tagen 1, 3 und 5
• -Zweite Induktion Daunorubicin 44 mg/m2 und Cytarabin 100 mg/m2 an den Tagen 1 und 3
• -Konsolidierung Daunorubicin 29 mg/m2 und Cytarabin 65 mg/m2 an den Tagen 1 und 3
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vyxeos liposomal est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloblastique nouvellement diagnostiquée, secondaire à un traitement (LAM-t) ou une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies (LAM-MRC) (voir rubrique « Efficacité clinique »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Vyxeos liposomal doit être instauré et administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments de chimiothérapie.
• +La posologie de Vyxeos liposomal est différente de celles de la daunorubicine injectable et de la cytarabine injectable et Vyxeos liposomal ne doit pas être interchangé avec d’autres produits contenant de la daunorubicine et/ou de la cytarabine (voir rubrique « Mises en garde et précautions »)
• +Posologie
• +La posologie de Vyxeos liposomal est basée sur la surface corporelle (SC) du patient, conformément au schéma ci-dessous:
• +Tableau 1: Dose et schéma pour Vyxeos liposomal chez les patients adultes présentant une LAM-t nouvellement diagnostiquée ou une LAM-MRC
• +Traitement Schéma posologique
• +Première induction daunorubicine 44 mg/m2 et cytarabine 100 mg/m2 les jours 1, 3 et 5
• +Seconde induction daunorubicine 44 mg/m2 et cytarabine 100 mg/m2 les jours 1 et 3
• +Consolidation daunorubicine 29 mg/m2 et cytarabine 65 mg/m2 les jours 1 et 3
• -Empfohlenes Dosierungsschema für die Remissionsinduktion
• -Das empfohlene Dosierungsschema für Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg/m2, intravenös über 90 Minuten angewendet, ist:
• -•an den Tagen 1, 3 und 5 als erster Zyklus der Induktionstherapie.
• -•an den Tagen 1 und 3 als nachfolgender Zyklus der Induktionstherapie, falls erforderlich.
• -Ein nachfolgender Induktionszyklus kann bei denjenigen Patienten angewendet werden, die keine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigen. Zum Erreichen eines normal erscheinenden Knochenmarks kann mehr als ein Induktionszyklus erforderlich sein. Die Beurteilung des Knochenmarks nach der Erholung vom vorigen Zyklus der Induktionstherapie entscheidet darüber, ob ein weiterer Induktionszyklus erforderlich ist. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert oder bis die Erkrankung fortschreitet bis zu einem Maximum von 2 Induktionszyklen.
• -Empfohlenes Dosierungsschema für die Konsolidierung
• -Der erste Konsolidierungszyklus sollte 5 bis 8 Wochen nach Beginn der letzten Induktion angewendet werden.
• -Das empfohlene Dosierungsschema für Vyxeos liposomal 29 mg/65 mg/m2, intravenös über 90 Minuten angewendet, ist:
• -•an den Tagen 1 und 3 als nachfolgender Zyklus der Konsolidierungstherapie, falls erforderlich.
• -Eine Konsolidierungstherapie wird für Patienten empfohlen, die eine Remission erreicht haben und die eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von > 500/μl und eine Thrombozytenzahl von > 50.000/μl ohne inakzeptable Toxizität erreicht haben. Bei Patienten, die innerhalb von 5 bis 8 Wochen nach Beginn der ersten Konsolidierung keine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigen, kann anschliessend eine weitere Konsolidierung durchgeführt werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert oder bis die Erkrankung fortschreitet bis zu einem Maximum von 2 Konsolidierungszyklen.
• -Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung
• -Die Patienten sollten auf hämatologische Reaktionen und Toxizitäten überwacht werden.
• -Falls nötig, sollte die Anwendung verzögert oder dauerhaft abgesetzt werden, wie unten beschrieben.
• -Die Patienten können gegen Ãœbelkeit und Erbrechen vorbehandelt werden. Vor der Einleitung von Vyxeos liposomal sollte eine anti-hyperurikämische Therapie (z. B. Allopurinol) in Betracht gezogen werden.
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Bei leichten Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z. B. leichtes Hitzegefühl, Hautausschlag, Juckreiz) sollte die Behandlung abgebrochen und der Patient überwacht werden, einschliesslich der Ãœberwachung der Vitalfunktionen. Sobald die Symptome abgeklungen sind, sollte die Behandlung langsam wieder aufgenommen werden. Dabei sollte die Infusionsrate halbiert und Diphenhydramin (20-25 mg) sowie Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden.
• -Bei mässigen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z. B. mässiger Hautausschlag, Hitzegefühl, leichte Atemnot, Brustkorbbeschwerden) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden. Die Infusion sollte nicht wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient erneut behandelt wird, sollte Vyxeos liposomal in der gleichen Dosis und Infusionsrate mit Prämedikation gegeben werden.
• -Bei schweren/lebensbedrohlichen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z. B. eine den Einsatz von Vasopressoren erfordernde Hypotonie, Angioödem, Bronchodilatationstherapie erfordernde Atemnot, generalisierte Urtikaria) muss die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden, und falls angezeigt, sollten zusätzlich Epinephrin (Adrenalin) oder Bronchodilatatoren gegeben werden. Die Infusion nicht wieder aufnehmen und keine erneute Behandlung beginnen. Die Behandlung mit Vyxeos liposomal ist dauerhaft abzubrechen. Die Patienten müssen bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Versäumte Dosis
• -Wenn eine geplante Dosis von Vyxeos liposomal versäumt wird, sollte die Dosis so schnell wie möglich gegeben und der Dosierungsplan unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.
• -Kardiotoxizität
• -Vor Beginn der Behandlung wird eine Beurteilung der Herzfunktion empfohlen, insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko für kardiale Toxizität. Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Kardiomyopathie entwickeln, sollte die Behandlung mit Vyxeos liposomal abgesetzt werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einem Bilirubinspiegel kleiner oder gleich 50 μmol/l ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gibt keine Erfahrung mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die zu einem Bilirubinspiegel von mehr als 50 μmol/l führen. Vyxeos liposomal sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [CrCL] 60 ml/min bis 89 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung [C-G]) oder mässig (CrCL 30 ml/min bis 59 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL 15 ml/min bis 29 ml/min) oder terminaler Nierenerkrankung. Vyxeos liposomal sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
• -Art der Anwendung
• -Vyxeos liposomal ist ausschliesslich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es darf nicht intramuskulär, intrathekal oder subkutan angewendet werden.
• -Vyxeos liposomal wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten angewendet. Um das Risiko einer Gewebsnekrose zu vermeiden, sollte darauf geachtet werden, dass keine Paravasate entstehen.
• -Für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Schwere Ãœberempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe in der Vorgeschichte.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Andere Daunorubicin- und/oder Cytarabin-haltige Produkte
• -Vyxeos liposomal darf nicht mit anderen Daunorubicin und/oder Cytarabin-haltigen Arzneimitteln ausgetauscht oder abgewechselt werden. Aufgrund erheblicher Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern unterscheiden sich die Empfehlungen für die Dosis und das Dosierungsschema von Vyxeos liposomal von denen für Daunorubicinhydrochlorid-Injektionen, Cytarabin-Injektionen, Daunorubicincitrat-Liposomen-Injektionen und Cytarabin-Liposomen-Injektionen. Der Arzneimittelname und die Dosis müssen vor der Anwendung überprüft werden, um Dosierungsfehler zu vermeiden.
• -Schwere Myelosuppression
• -Schwere Myelosuppression (einschliesslich tödlicher Infektionen und hämorrhagischer Ereignisse) wurde bei Patienten nach der Anwendung einer therapeutischen Dosis von Vyxeos liposomal berichtet. Schwere oder tödliche hämorrhagische Ereignisse, einschliesslich tödlicher Blutungen des Zentralnervensystems (ZNS), die mit einer schweren Thrombozytopenie einhergehen, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Vyxeos liposomal behandelt wurden. Vor Therapiebeginn sollten die Blutwerte beurteilt werden. Während der Behandlung mit Vyxeos liposomal sollten die Patienten sorgfältig auf mögliche klinische Komplikationen durch Myelosuppression überwacht werden. Aufgrund der langen Plasmahalbwertszeit von Vyxeos liposomal kann die Zeit bis zur Erholung der ANC und der Thrombozyten verlängert sein und eine zusätzliche Ãœberwachung erfordern.
• -Solange eine starke Neutropenie besteht, können prophylaktisch Antiinfektiva (einschliesslich antibakterieller Mittel, Virostatika und Antimykotika) gegeben werden, bis sich der ANC-Wert auf 500/μl oder höher erholt hat. Beim Auftreten von myelosuppressiven Komplikationen sollten geeignete unterstützende Massnahmen eingesetzt werden, z. B. Antiinfektiva, koloniestimulierende Faktoren oder Transfusionen. Die Blutwerte sollten bis zur Erholung regelmässig überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kardiotoxizität
• -Kardiotoxizität ist ein bekanntes Risiko einer Anthracyclinbehandlung. Eine vorherige Therapie mit Anthracyclinen (dies schliesst auch die Patienten ein, die zuvor die empfohlenen maximalen kumulierten Dosen von Doxorubicin oder Daunorubicinhydrochlorid erhalten haben), eine vorbestehende Herzerkrankung (einschliesslich einer beeinträchtigten Herzfunktion), eine frühere Strahlentherapie des Mediastinums oder die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Produkten kann das Risiko einer durch Daunorubicin induzierten Herztoxizität erhöhen.
• -Nicht-liposomales Daunorubicin in kumulierten Gesamtdosen von >550 mg/m2 wurden mit einer erhöhten Inzidenz von behandlungsbedingter kongestiver Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht. Bei Patienten, die eine Strahlentherapie des Mediastinums erhalten haben, scheint dieser Grenzwert niedriger (400 mg/m2) zu sein. Der Zusammenhang zwischen der kumulierten Vyxeos liposomal-Dosis und dem Risiko einer kardialen Toxizität wurde nicht bestimmt. Die kumulierte Gesamtexposition gegenüber Daunorubicin ist in der Tabelle unten beschrieben.
• -Tabelle 2: Kumulierte Exposition gegenüber Daunorubicin pro Vyxeos liposomal-Therapiezyklus.
• -Therapie Daunorubicin pro Dosis Anzahl Dosen pro Zyklus Daunorubicin pro Zyklus
• -Erste Induktion 44 mg/m2 3 132 mg/m2
• -Zweite Induktion 44 mg/m2 2 88 mg/m2
• -Einzelne Konsolidierung 29 mg/m2 2 58 mg/m2
• +Schéma posologique recommandé pour l’induction d’une rémission
• +Le schéma posologique recommandé de Vyxeos liposomal est de (44 mg/ 100 mg)/m2, administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes:
• +•les jours 1, 3 et 5 du premier cycle d’induction;
• +•les jours 1 et 3 du second cycle d’induction, si nécessaire.
• +Un second cycle d’induction peut être administré chez les patients qui ne présentent pas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. L’obtention d’une moelle osseuse d’aspect normal peut nécessiter plus d’un cycle d’induction. Le recours à un second cycle d’induction est déterminé par la réponse confirmée par myélogramme après le premier cycle d’induction. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient continue à en bénéficier ou jusqu’à la progression de la maladie, avec un maximum de deux cycles d’induction.
• +Schéma posologique recommandé pour la consolidation
• +Le premier cycle de consolidation doit être administré 5 à 8 semaines après le début de la dernière induction.
• +Le schéma posologique recommandé de Vyxeos liposomal est de (29 mg / 65 mg)/m2, administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes:
• +·les jours 1 et 3 des cycles de consolidation, si nécessaire.
• +Un traitement de consolidation est recommandé chez les patients ayant obtenu une rémission avec une récupération du taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) > 500 /μL et du taux de plaquettes ≥ 50 000/μl en l’absence de toxicité inacceptable. Un autre cycle de consolidation peut être administré dans les 5 à 8 semaines suivant le début du premier cycle de consolidation chez les patients qui ne présentent pas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient continue à en bénéficier ou jusqu’à la progression de la maladie, avec un maximum de deux cycles de consolidation.
• +Ajustements posologiques recommandés pendant le traitement
• +La réponse hématologique et la survenue de toxicités doivent être surveillées.
• +Le traitement doit être reporté, ou arrêté définitivement si nécessaire, comme décrit ci-dessous.
• +Les patients peuvent recevoir une prémédication pour la prévention des nausées et vomissements. Un traitement hypo-uricémiant (par exemple allopurinol) devrait être envisagé avant l’instauration du traitement par Vyxeos liposomal.
• +Hypersensibilité
• +En cas de symptômes d’hypersensibilité légers (par exemple bouffées congestives, rash, prurit d’intensité légère), le traitement devrait être arrêté et le patient suivi avec une surveillance des paramètres vitaux. Après la résolution des symptômes, la perfusion doit être reprise à une vitesse lente en diminuant de moitié le débit de perfusion et de la diphenhydramine intraveineuse (20-25 mg) et de la dexaméthasone intraveineuse (10 mg) doivent être administrées.
• +En cas de symptômes d’hypersensibilité modérés (par exemple rash modéré, bouffées congestives, dyspnée légère, gêne thoracique), le traitement doit être arrêté. De la diphenhydramine intraveineuse (20-25 mg ou équivalent) et de la dexaméthasone intraveineuse (10 mg) doivent être administrées. La perfusion ne doit pas être reprise. Lors de la reprise du traitement, Vyxeos liposomal doit être administré à la même dose et au même débit de perfusion, avec une prémédication.
• +En cas de symptômes d’hypersensibilité sévères/engageant le pronostic vital (par exemple hypotension nécessitant un traitement vasopresseur, angiÅ“dème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée), la perfusion doit être arrêtée. De la diphenhydramine (20-25 mg) et de la dexaméthasone intraveineuses (10 mg) devraient être administrées, en ajoutant de l’épinéphrine (adrénaline) ou des bronchodilatateurs s’ils sont indiqués. Ne pas reprendre la perfusion ni le traitement. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté définitivement. Les patients doivent être surveillés jusqu’à la résolution des symptômes (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
• +Dose oubliée
• +En cas d’omission d’une dose planifiée de Vyxeos liposomal, la dose doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l’intervalle entre les perfusions.
• +Cardiotoxicité
• +Une évaluation de la fonction cardiaque avant le début du traitement est recommandée, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de cardiotoxicité. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté chez les patients qui développent des signes ou symptômes de cardiomyopathie, sauf si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une bilirubinémie ≤ 50 μmol/dL. Il n’existe pas de données concernant Vyxeos liposomal chez les patients présentant une insuffisance hépatique entraînant une bilirubinémie >50 μmol/dL. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 mL/min à 89 mL/min calculée selon l’équation de Cockcroft Gault [C-G]) ou modérée (ClCr de 30 mL/min à 59 mL/min). Il n’existe pas de données concernant Vyxeos liposomal chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 mL/min à 29 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique « Pharmacocinétique »)
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies.
• +Mode d’administration
• +Voie intraveineuse stricte. Vyxeos liposomal ne doit pas être administré par voie intramusculaire, intrathécale ou sous-cutanée.
• +Vyxeos liposomal est administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Des précautions doivent être prises pour éviter une extravasation afin de prévenir le risque de nécrose tissulaire.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique « Remarques concernant la manipulation ».
• +Contre-indications
• +Antécédents de réaction d’hypersensibilité grave aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
• +Mises en garde et précautions
• +Autres produits contenant de la daunorubicine et/ou de la cytarabine
• +Vyxeos liposomal ne doit pas être substitué ou interchangé avec d'autres produits contenant de la daunorubicine et / ou de la cytarabine. Du fait des différences importantes des paramètres pharmacocinétiques, les doses et schémas posologiques recommandés de Vyxeos liposomal sont différents de ceux du chlorhydrate de daunorubicine injectable, de la cytarabine injectable, du citrate de daunorubicine liposomale injectable et de la cytarabine liposomale injectable. Le nom et la dose du médicament doivent être vérifiés avant l’administration afin d’éviter des erreurs de posologie.
• +Myélosuppression sévère
• +Une myélosuppression sévère (incluant des infections et des événements hémorragiques fatals) a été rapportée chez des patients après l’administration d’une dose de Vyxeos liposomal. Des événements hémorragiques graves ou fatals, y compris des hémorragies du système nerveux central (SNC) fatales, associées à une thrombopénie sévère prolongée, sont survenus chez des patients traités par Vyxeos liposomal. Une numération formule sanguine doit être réalisée avant l’instauration du traitement par Vyxeos liposomal et les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter de possibles complications cliniques dues à une myélosuppression. Du fait de la longue demi-vie plasmatique de Vyxeos liposomal, le délai de récupération des taux de PNN et de plaquettes peut être prolongé et nécessiter une surveillance supplémentaire.
• +Des anti-infectieux (incluant antibactériens, antiviraux, antifongiques) peuvent être administrés en prophylaxie pendant la période de myélosuppression sévère jusqu’à ce que le taux de PNN soit ≥ 500/μL. En cas de survenue de complications dues à la myélosuppression, des mesures appropriées, par exemple l’administration d’anti-infectieux, de facteurs de croissance, de transfusions, doit être envisagée. La numération formule sanguine doit être contrôlée régulièrement jusqu’à la récupération (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Cardiotoxicité
• +La cardiotoxicité est un risque connu du traitement par anthracyclines. Un traitement antérieur par anthracycline (y compris chez les patients ayant reçu précédemment les doses cumulées maximales recommandées de chlorhydrate de doxorubicine ou de daunorubicine), une cardiopathie préexistante (y compris une insuffisance cardiaque), une radiothérapie médiastinale antérieure ou l’administration concomitante de médicaments cardiotoxiques peut majorer le risque de toxicité cardiaque induite par la daunorubicine.
• +Des doses cumulées totales de daunorubicine non liposomale supérieures à 550 mg/m2 ont été associées à une incidence accrue d’insuffisance cardiaque congestive iatrogène. Cette limite semble plus faible (400 mg/m2) chez les patients ayant reçu une radiothérapie médiastinale. La relation entre la dose cumulée de Vyxeos liposomal et le risque de cardiotoxicité n’a pas été établie. L’exposition cumulée totale à la daunorubicine est présentée dans le tableau ci-dessous.
• +Tableau 2: Exposition cumulée à la daunorubicine par cycle de Vyxeos liposomal
• +Thérapie Daunorubicine par dose Nombre de doses par cycle Daunorubicine par cycle
• +Première induction 44 mg/m2 3 132 mg/m2
• +Seconde induction 44 mg/m2 2 88 mg/m2
• +Chaque cycle de consolidation 29 mg/m2 2 58 mg/m2
• -Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn die Herzfunktion mittels Elektrokardiogramm (EKG) und einer quantitativen Radionuklidventrikulographie/Herzbinnenraumszintigraphie (MUGA) oder einer Echokardiographie (ECHO) zu beurteilten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte kardiale Toxizität. Die Herzfunktion sollte engmaschig überwacht werden.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion sollte die Behandlung mit Vyxeos liposomal abgebrochen werden, es sei denn, der Vorteil einer eingeleiteten oder fortgesetzten Behandlung überwiegt das Risiko (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schwangerschaftswarnung/gebärfähige Frauen
• -Die Patientinnen sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Vyxeos liposomal eine Schwangerschaft zu vermeiden. Männliche Patienten und gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und nach der letzten Dosis von Vyxeos liposomal noch 6 Monate lang eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Mit Daunorubicin und Cytarabin sind schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen berichtet worden.
• -Bei mässigen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z. B. mässiger Ausschlag, Hitzegefühl, leichte Atemnot, Brustkorbbeschwerden) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden. Die Infusion sollte nicht wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient erneut behandelt wird, sollte Vyxeos liposomal mit der gleichen Dosis und Infusionsrate und mit Prämedikation gegeben werden.
• -Bei schweren/lebensbedrohlichen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z. B. eine den Einsatz von Vasopressoren erfordernde Hypotonie, Angioödem, eine Bronchodilatationstherapie erfordernde Atemnot, generalisierte Urtikaria) muss die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden, und falls angezeigt, sollten zusätzlich Epinephrin (Adrenalin) oder Bronchodilatatoren gegeben werden. Die Infusion nicht wieder aufnehmen und keine erneute Behandlung beginnen. Die Behandlung mit Vyxeos liposomal ist dauerhaft abzubrechen. Die Patienten müssen bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Gewebsnekrose
• -Daunorubicin wurde mit lokaler Gewebsnekrose an Paravasationsstellen des Arzneimittels in Verbindung gebracht. In klinischen Studien mit Vyxeos liposomal trat 1 Paravasationsereignis auf, es wurde jedoch keine Nekrose beobachtet. Es sollte darauf geachtet werden, dass bei der Gabe von Vyxeos liposomal keine Paravasation entsteht. Vyxeos liposomal darf nur intravenös angewendet werden. Es darf nicht intramuskulär, intrathekal oder subkutan angewendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Beurteilung der Leber- und Nierenfunktion
• -Eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion kann das mit Daunorubicin und Cytarabin assoziierte Toxizitätsrisiko erhöhen. Es wird empfohlen, die Leber- und Nierenfunktion vor der Gabe von Vyxeos liposomal und regelmässig während der Behandlung mittels konventioneller klinischer Labortests zu beurteilen. Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit prätherapeutischen Serum-Bilirubinwerten > 50 μmol/l, mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder mit terminaler Nierenerkrankung. Vyxeos liposomal sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Labortests
• -Vyxeos liposomal kann eine Hyperurikämie infolge einer schnellen Lyse der leukämischen Zellen hervorrufen. Der Harnsäurespiegel im Blut sollte überwacht und im Falle einer Hyperurikämie eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Wilson-Krankheit oder andere kupferbedingte Erkrankungen in der Vorgeschichte
• -Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Kupfergluconat, was 14 mg elementarem Kupfer entspricht. Bei Patienten mit Wilson-Krankheit oder einer anderen kupferbedingten Erkrankung in der Vorgeschichte sollte Vyxeos liposomal nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer akuten Kupfertoxizität ist Vyxeos liposomal abzusetzen.
• -Immunsuppressorische Wirkungen/Erhöhte Infektionsanfälligkeit
• -Die Anwendung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch Chemotherapeutika immungeschwächt sind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Bei Patienten, die Vyxeos liposomal erhalten, muss eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe dürfen angewendet werden; allerdings ist ein vermindertes Ansprechen auf diese Impfstoffe möglich.
• -Gastrointestinale Mukositis und Diarrhö
• -Es ist zu berücksichtigen, dass die Aufnahme von oraler Begleitmedikation durch die häufig in Verbindung mit einer intensiven Chemotherapie auftretende gastrointestinale Mukositis und/oder Diarrhö erheblich beeinflusst werden kann.
• -Interaktionen
• -Mit Vyxeos liposomal wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die Abgabe von Daunorubicin und Cytarabin in der liposomalen Formulierung von Vyxeos liposomal sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen verringern, da die systemischen freien Wirkstoffkonzentrationen von Daunorubicin und Cytarabin viel niedriger sind als bei Anwendung der nicht-liposomalen Formulierung.
• -Kardiotoxische Wirkstoffe
• -Die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Wirkstoffen kann das Risiko einer Kardiotoxizität erhöhen. Die Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten, die zuvor Doxorubicin erhalten haben, erhöht das Risiko einer Kardiotoxizität (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vyxeos liposomal darf nicht in Kombination mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen angewendet werden, sofern die Herzfunktion des Patienten nicht engmaschig überwacht wird.
• -Hepatotoxische Wirkstoffe
• -Hepatotoxische Arzneimittel können die Leberfunktion beeinträchtigen und die Toxizität erhöhen. Da Daunorubicin von der Leber metabolisiert wird, können durch Begleittherapien hervorgerufene Veränderungen der Leberfunktion den Metabolismus, die Pharmakokinetik, die therapeutische Wirksamkeit und/oder die Toxizität von Vyxeos liposomal beeinflussen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Wenn Vyxeos liposomal zusammen mit hepatoxischen Mitteln verabreicht wird, sollte die Leberfunktion häufiger überwacht werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Gebärfähige Frauen sollten während der Therapie mit Vyxeos liposomal nicht schwanger werden. Gebärfähige Frauen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wenn sie oder ihr männlicher Partner eine Behandlung erhalten. Gebärfähige Frauen sollten erst dann behandelt werden, wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist.
• -Gebärfähige Frauen sollten vor Beginn der Therapie mit Vyxeos liposomal einen Schwangerschaftstest durchführen. Männer mit gebärfähigen Sexualpartnerinnen und gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung und nach der letzten Dosis von Vyxeos liposomal noch 6 Monate lang eine wirksame Verhütung anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Schwangeren vor. Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkmechanismus sollte Vyxeos liposomal nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung und rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fetus (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Vyxeos liposomal schwanger wird, muss sie über die potenziellen Risiken für den Fetus informiert werden. In jedem Fall werden eine kardiologische Untersuchung und ein Blutbild bei Feten und Neugeborenen empfohlen, deren Mütter während der Schwangerschaft behandelt wurden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Vyxeos liposomal in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern durch Vyxeos liposomal sollte Müttern geraten werden, während der Vyxeos liposomal-Therapie nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Präklinische Befunde deuten darauf hin, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Vyxeos liposomal beeinträchtigt werden kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Vyxeos liposomal wurde über Ermüdung, Ãœbelkeit und Schwindelgefühl berichtet. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Insgesamt wurden 629 Patienten in den Studien mit Erwachsenen behandelt (Studie 101, Studie 204, Studie 205, Studie 206 und Studie 301); davon erhielten 403 Patienten mindestens 1 Dosis von Vyxeos liposomal. Die gepoolte Sicherheitspopulation umfasste alle Patienten in Studie 101, Studie 204, Studie 205, Studie 206 und Studie 301, die mit mindestens 1 Dosis von 44 mg/m2 Daunorubicin und 100 mg/m2 Cytarabin oder 44 mg/m2 Daunorubicin und 101 mg/m2 Vyxeos liposomal behandelt wurden (n = 375).
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (UAWs), die während der Behandlung mit Vyxeos liposomal beobachtet wurden, waren Ãœberempfindlichkeit einschliesslich Ausschlag (66,9%), febrile Neutropenie (63,5%), Ödem (52,3%), Diarrhö/Kolitis (49,9%), Mukositis (49,9 %), Ermüdung (46,4%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (44,5%), Abdominalschmerz (36,3%), verminderter Appetit (33,9%), Husten (33,9%), Kopfschmerz (32,3%), Schüttelfrost (31,2%), Arrhythmie (30,4%), Fieber (29,6%), Schlafstörungen (25,1%) und Hypotonie (23,7%).
• -Die schwerwiegendsten und am häufigsten auftretenden UAWs waren Infektion (58,7%), Kardiotoxizität (18,7%) und Blutung (13,1%).
• -Tabellarische Auflistung unerwünschter Wirkungen
• -In der Tabelle unten sind die UAWs in der entsprechenden Kategorie und mit der höchsten Häufigkeit aufgeführt, wie sie in den der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurden. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Zur Klassifikation von UAWs der Schweregrade 3-5 ist eine umfassende Liste beim National Cancer Institute (NCI) unter NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verfügbar. Die Toxizität wird mit spezifischen Parametern je nach betroffenem Organsystem als leicht (Grad 1), mässig (Grad 2), schwer (Grad 3) oder lebensbedrohlich (Grad 4) eingestuft. Zur Bezeichnung eines Todesfalls wird für einige der Kriterien „Tod“ (Grad 5) verwendet.
• -Tabelle 3: UAWs, die in klinischen Studien bei den mit Vyxeos liposomal behandelten Patienten (n = 375) berichtet wurden
• -Systemorgan klasse UAWs / Häufigkeit (%) UAWs der Schweregrade3-5 / Häufigkeit (%)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektion (78,1) Sehr häufig Infektion (58,7)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Febrile Neutropenie (63,5) Häufig Thrombozytopenie (4,5) Neutropenie (3,7) Anämie (3,2) Sehr häufig Febrile Neutropenie (62,4) Häufig Thrombozytopenie (3,7) Neutropenie (3,5) Anämie (2,1)
• -Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig Ãœberempfindlichkeit (einschliesslich Ausschlag) (66,9) Häufig Ãœberempfindlichkeit (einschliesslich Ausschlag) (9,1)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Tumorlyse-Syndrom (7,5) Häufig Tumorlyse-Syndrom (2,7)
• -Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlafstörungen (25,1) Angstgefühl (17,3) Delir (15,5) Häufig Delir (2,4) Gelegentlich Schlafstörungen (0,5)
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz (32,3) Schwindelgefühl (23,2) Häufig Kopfschmerz (1,1) Gelegentlich Schwindelgefühl (0,8)
• -Augenerkrankungen Sehr häufig Sehverschlechterung (10,4) Gelegentlich Sehverschlechterung (0,3)
• -Herzerkrankungen Sehr häufig Kardiotoxizität (72) Arrhythmiea (30,4) Brustkorbschmerz (17,6) Sehr häufig Kardiotoxizität (18,7) Häufig Arrhythmiea (4,3) Brustkorbschmerz (1,9)
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Blutung (69,1) Hypotonie (23,7) Hypertonie (17,3) Sehr häufig Blutung (13,1) Häufig Hypertonie (6,9) Hypotonie (4,5)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Dyspnoe (36,5) Husten (33,9) Pleuraerguss (13,9) Sehr häufig Dyspnoe (13,1) Gelegentlich Pleuraerguss (0,8)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Ãœbelkeit (51,7) Diarrhö/Kolitis (49,9) Mukositis (49,9) Obstipation (42,7) Abdominalschmerz (36,3) ) Appetit vermindert (33,9) Erbrechen (27,7) Häufig Dyspepsie (9,6) Häufig Diarrhö/Kolitis (6,1) Abdominalschmerz (2,9) Mukositis (2,1) Appetit vermindert (1,6) Obstipation (1,1) Ãœbelkeit (1,1) Gelegentlich Dyspepsie (0,5) Erbrechen (0,3)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Pruritus (17,3) Hyperhidrosis (10,1) Häufig Nächtliche Schweissausbrüche (8,3) Alopezie (3,2) Gelegentlich Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (0,8) Gelegentlich Hyperhidrosis (0,3)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (44,5) Häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (5,1)
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig Niereninsuffizienz (10,4) Häufig Niereninsuffizienz (6,4)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ödem (52,3) Ermüdung (46,4) Schüttelfrost (31,2) Fieber (29,6) Sehr häufig Ermüdung (10,4) Häufig Fieber (3,2) Ödem (2,7) Gelegentlich Schüttelfrost (0,3)
• +Avant le début du traitement, un bilan cardiaque par électrocardiogramme (ECG) et angiographie isotopique (MUGA) ou échocardiographie (ÉCHO) est recommandé, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité accrue. La fonction cardiaque doit être étroitement surveillée.
• +Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté chez les patients présentant une altération de la fonction cardiaque, sauf si le bénéfice de la poursuite du traitement est supérieur aux risques (voir rubriques « Interactions » et « Effets indésirables »).
• +Mise en garde relative à la grossesse / femmes en âge de procréer
• +Les patientes doivent être informées qu’elles doivent éviter une grossesse pendant le traitement par Vyxeos liposomal. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Vyxeos liposomal (voir rubrique « Grossesse, Allaitement »).
• +Réactions d’hypersensibilité
• +Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris des réactions anaphylactiques, ont été rapportées avec la daunorubicine et la cytarabine.
• +En cas de symptômes d’hypersensibilité modérés (par exemple rash modéré, bouffées congestives, dyspnée légère, gêne thoracique), la perfusion doit être arrêtée. De la diphenhydramine intraveineuse (20-25 mg ou équivalent) et de la dexaméthasone intraveineuse (10 mg) doivent être administrées. La perfusion ne doit pas être reprise. Lors de la reprise du traitement, Vyxeos liposomal doit être administré à la même dose et au même débit de perfusion, avec une prémédication.
• +En cas de symptômes d’hypersensibilité sévères/engageant le pronostic vital (par exemple hypotension nécessitant un traitement vasopresseur, angiÅ“dème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée), la perfusion doit être arrêtée. De la diphenhydramine (20-25 mg) et de la dexaméthasone intraveineuses (10 mg) doivent être administrées, en ajoutant de l’épinéphrine (adrénaline) ou des bronchodilatateurs s’ils sont indiqués. Ne pas reprendre la perfusion ni le traitement. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté définitivement. Les patients doivent être surveillés jusqu’à la résolution des symptômes (voir rubriques « Posologie/Mode d/emploi » et « Effets indésirables »).
• +Nécrose tissulaire
• +La daunorubicine a été associée à une nécrose tissulaire locale au site d’extravasation du médicament. Dans les études cliniques de Vyxeos liposomal, un cas d’extravasation est survenu, mais il n’a pas été observé de nécrose. Des précautions doivent être prises pour éviter une extravasation du médicament pendant l’administration de Vyxeos liposomal. Vyxeos liposomal ne doit être administré que par voie intraveineuse. Ne pas administrer par voie intramusculaire, intrathécale ou sous-cutanée (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Évaluation des fonctions hépatique et rénale
• +L’insuffisance hépatique ou rénale peut majorer le risque de toxicités associées à la daunorubicine et à la cytarabine. Une évaluation des fonctions hépatique et rénale à l’aide des analyses biologiques conventionnelles est recommandée avant le début du traitement par Vyxeos liposomal et régulièrement pendant le traitement. Il n’existe pas de données concernant Vyxeos liposomal chez les patients présentant avant le traitement une bilirubinémie > 50 μmol/L, une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale sévère que si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Analyses biologiques
• +Vyxeos liposomal peut induire une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules leucémiques. L’uricémie doit être contrôlée et un traitement approprié doit être instauré en cas de développement d’une hyperuricémie.
• +Antécédents de maladie de Wilson ou d’autres troubles liés au cuivre
• +Chaque flacon contient 100 mg de gluconate de cuivre, ce qui correspond à 14 mg de cuivre élémentaire. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients ayant des antécédents de maladie de Wilson ou d’autres troubles liés au cuivre que si les bénéfices sont supérieurs aux risques. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté chez les patients présentant des signes ou symptômes de toxicité aiguë du cuivre.
• +Effets immunosuppresseurs / Prédisposition accrue aux infections
• +L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez les patients présentant une immunosuppression due aux agents de chimiothérapie peut entraîner des infections graves ou fatales. La vaccination avec un vaccin à virus vivant doit être évitée chez les patients recevant Vyxeos liposomal. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.
• +Mucite gastro-intestinale et diarrhée
• +L’absorption des médicaments concomitants administrés par voie orale peut être considérablement influencée par la mucite gastro-intestinale et/ou la diarrhée qui sont fréquemment associées à une chimiothérapie et cela doit être pris en compte.
• +Interactions
• +Il n’a pas été réalisé d’études d’interactions avec Vyxeos liposomal. Il est attendu que l’administration de daunorubicine et de cytarabine dans la formulation liposomale de Vyxeos liposomal réduise la possibilité d’interactions car les concentrations systémiques de la daunorubicine et de la cytarabine libres sont beaucoup plus faibles que lors d’une administration en formulation non liposomale.
• +Agents cardiotoxiques
• +L’administration concomitante d’agents cardiotoxiques peut majorer le risque de cardiotoxicité. L’utilisation de Vyxeos liposomal chez des patients ayant préalablement reçu de la doxorubicine augmente le risque de cardiotoxicité (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Vyxeos liposomal ne doit être administré en association avec d’autres agents cardiotoxiques que si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée.
• +Agents hépatotoxiques
• +Les médicaments hépatotoxiques peuvent entraîner une altération de la fonction hépatique et augmenter la toxicité. La daunorubicine étant métabolisée par voie hépatique, les modifications de la fonction hépatique induites par les traitements concomitants peuvent avoir un effet sur le métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité thérapeutique et/ou la toxicité de Vyxeos liposomal (voir rubrique « Pharmacocinétique »). La fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment en cas d’administration concomitante de Vyxeos liposomal avec des agents hépatotoxiques.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
• +Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement par Vyxeos liposomal. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant qu’elles-mêmes ou leur partenaire masculin reçoivent le traitement. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas recevoir le traitement tant qu’une grossesse n’est pas exclue.
• +Un test de grossesse doit être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant l’instauration du traitement par Vyxeos liposomal. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Vyxeos liposomal.
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Vyxeos liposomal pendant la grossesse. Sur la base des études effectuées chez l’animal et du mécanisme d’action de Vyxeos liposomal, le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement et le risque potentiel pour le fÅ“tus (voir « Données précliniques »).
• +En cas d’utilisation de Vyxeos liposomal pendant la grossesse ou de survenue d’une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus. Dans tous les cas, un examen cardiologique et une numération formule sanguine sont recommandés chez les fÅ“tus et les nouveau-nés dont la mère a reçu le traitement au cours de la grossesse.
• +Allaitement
• +Il n’existe pas de données sur l'excrétion de Vyxeos liposomal dans le lait maternel. En raison de potentiels effets indésirables graves de Vyxeos liposomal sur les enfants allaités, il doit être recommandé aux mères d’interrompre l’allaitement pendant le traitement par Vyxeos liposomal.
• +Fertilité
• +Selon les données chez l’animal, le traitement par Vyxeos liposomal peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique voir « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Une fatigue, des nausées et des sensations vertigineuses ont été rapportées lors du traitement par Vyxeos liposomal. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Au total, 629 patients ont été traités dans les études chez les adultes (étude 101, étude 204, étude 205, étude 206 et étude 301); 403 d’entre eux ont reçu au moins 1 dose de Vyxeos liposomal. La population de tolérance regroupée comprenait tous les patients des études 101, 204, 205, 206 et 301 traités par au moins une dose de 44 mg/m2 de daunorubicine et 100 mg/m2 de cytarabine ou de 44 mg/m2 de daunorubicine et 101 mg/m2 de Vyxeos liposomal (n = 375).
• +Les effets indésirables (EI) survenant le plus fréquemment étaient : réaction d’hypersensibilité incluant rash (66,9 %), neutropénie fébrile (63,5 %), Å“dème (52,3 %), diarrhée/colite (49,9 %), mucite (49,9 %), fatigue (46,4 %), douleurs musculo-squelettiques (44,5 %), douleurs abdominales (36,3 %), diminution de l’appétit (33,9 %), toux (33,9 %), céphalées (32,3 %), frissons (31,2 %), arythmies (30,4 %), pyrexie (29,6 %), troubles du sommeil (25,1 %) et hypotension (23,7 %).
• +Les EI les plus graves survenant fréquemment étaient : infection (58,7 %), cardiotoxicité (18,7 %) et hémorragie (13,1 %).
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Les EI ont été classés dans la catégorie appropriée dans le tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, 1/1000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Pour la classification des EI de grades 3 à 5, une liste exhaustive est disponible auprès du National Cancer Institute (NCI) sous le nom NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). La toxicité est cotée comme légère (grade 1), modérée (grade 2), sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), avec des paramètres spécifiques en fonction du système d’organes impliqué. Le décès (grade 5) est utilisé pour certains critères pour indiquer une issue fatale.
• +Tableau 3: EI rapportés dans les études cliniques chez les patients traités par Vyxeos liposomal (n = 375)
• +Classe de systèmes d’organes EI / Fréquence (%) EI de grades 3 à 5 / Fréquence (%)
• +Infections et infestations Très fréquent Infection (78,1) Très fréquent Infection (58,7)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie fébrile (63,5) Fréquent Thrombopénie (4,5) Neutropénie (3,7) Anémie (3,2) Très fréquent Neutropénie fébrile (62,4) Fréquent Thrombopénie (3,7) Neutropénie (3,5) Anémie (2,1)
• +Affections du système immunitaire Très fréquent Hypersensibilité (y compris rash) (66,9) Fréquent Hypersensibilité (y compris rash) (9,1)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Syndrome de lyse tumorale (7,5) Fréquent Syndrome de lyse tumorale (2,7)
• +Affections psychiatriques Très fréquent Troubles du sommeil (25,1) Anxiété (17,3) Délire (15,5) Fréquent Délire (2,4) Peu fréquent Troubles du sommeil (0,5)
• +Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées (32,3) Sensations vertigineuses (23,2) Fréquent Céphalées (1,1) Peu fréquent Sensations vertigineuses (0,8)
• +Affections oculaires Très fréquent Troubles visuels (10,4) Peu fréquent Troubles visuels (0,3)
• +Affections cardiaques Très fréquent Cardiotoxicité (72) Arythmiesa (30,4) Douleur thoracique (17,6) Très fréquent Cardiotoxicité (18,7) Fréquent Arythmiesa (4,3) Douleur thoracique (1,9)
• +Affections vasculaires Très fréquent Hémorragie (69,1) Hypotension (23,7) Hypertension (17,3) Très fréquent Hémorragie (13,1) Fréquent Hypertension (6,9) Hypotension (4,5)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnée (36,5) Toux (33,9) Épanchement pleural (13,9) Très fréquent Dyspnée (13,1) Peu fréquent Épanchement pleural (0,8)
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées (51,7) Diarrhée/colite (49,9) Mucite (49,9) Constipation (42,7) Douleurs abdominales (36,3) Diminution de l’appétit (33,9) Vomissements (27,7) Fréquent Dyspepsie (9,6) Fréquent Diarrhée/colite (6,1) Douleurs abdominales (2,9) Mucite (2,1) Diminution de l’appétit (1,6) Constipation (1,1) Nausées (1,1) Peu fréquent Dyspepsie (0,5) Vomissements (0,3)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Prurit (17,3) Hyperhidrose (10,1) Fréquent Sueurs nocturnes (8,3) Alopécie (3,2) Peu fréquent Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (0,8) Peu fréquent Hyperhidrose (0,3)
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Douleurs musculo-squelettiques (44,5) Fréquent Douleurs musculo-squelettiques (5,1)
• +Affections du rein et des voies urinaires Très fréquent Insuffisance rénale (10,4) Fréquent Insuffisance rénale (6,4)
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Å“dème (52,3) Fatigue (46,4) Frissons (31,2) Pyrexie (29,6) Très fréquent Fatigue (10,4) Fréquent Pyrexie (3,2) Å“dème (2,7) Peu fréquent Frissons (0,3)
• -a Die Gruppenbezeichnung Arrhythmie beinhaltet Vorhofflimmern, Bradykardie, und die am häufigsten berichtete Arrhythmie war Tachykardie.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Infektionen
• -Wegen der unter Vyxeos liposomal auftretenden Neutropenie waren Infektionen verschiedener Art sehr häufige UAWs. In der klinischen Studienpopulation waren Pneumonie, Sepsis und Bakteriämie die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden Infektions-UAWs. Die Inzidenz von Infektionsereignissen betrug 78,1%; die Inzidenz von nicht schwerwiegenden Infektionsereignissen betrug 73,1%; die Inzidenz von schwerwiegenden Infektionsereignissen betrug 28,5%; die Inzidenz von Infektionen, die zu einem Therapieabbruch führten, betrug 0,5%. Die Inzidenz tödlicher Infektionen betrug 6,9%. Die aufgetretenen tödlichen Infektionen waren Sepsis und Pneumonie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Blutungen
• -Wegen der unter Vyxeos liposomal auftretenden Thrombozytopenie wurden in den klinischen Studien verschiedene Blutungsereignisse beobachtet. Das häufigste Blutungsereignis war Epistaxis, und die Mehrzahl dieser Ereignisse wurde als nicht schwerwiegend betrachtet (29,1%). Die Inzidenz von Blutungsereignissen betrug 69,1%; die Inzidenz von nicht schwerwiegenden Blutungsereignissen betrug 67,2%; die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen betrug 5,6%; die Inzidenz von Blutungsereignissen, die zum Therapieabbruch führten, betrug 0. Die Inzidenz von tödlichen Blutungsereignissen betrug 2,1%. Schwerwiegende oder tödliche Blutungsereignisse, einschliesslich tödlicher Blutungen des Zentralnervensystems (ZNS), die mit einer schweren Thrombozytopenie einhergehen, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Vyxeos liposomal behandelt wurden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kardiotoxizität
• -In den klinischen Studien mit Vyxeos liposomal wurden Fälle von Kardiotoxizität beschrieben. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden UAWs waren verminderte Auswurffraktion und kongestives Herzversagen. Kardiotoxizität ist ein bekanntes Risiko einer Anthracyclinbehandlung. Die Inzidenz aller Kardiotoxizitätsereignisse betrug 72,0%; die Inzidenz nicht schwerwiegender Kardiotoxizitätsereignisse betrug 68,5%; die Inzidenz schwerwiegender Kardiotoxizitätsereignisse betrug 9,1%; die Inzidenz von Kardiotoxizitätsereignissen, die zum Therapieabbruch führten, betrug 0,5%. Die Inzidenz tödlicher Kardiotoxizitätsereignisse betrug 0,5%. Herzstillstand wurde als ein tödliches Ereignis berichtet; bei dem Patienten waren Thrombozytopenie und Neutropenie aufgetreten, die zum Herzstillstand beitrugen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberempfindlichkeit
• -In den klinischen Studien mit Vyxeos liposomal waren Ãœberempfindlichkeitsreaktion sehr häufige UAWs. Die am häufigsten berichtete Ãœberempfindlichkeits-UAW war Ausschlag, und die Mehrzahl dieser Ereignisse war nicht schwerwiegend (38,9%). Die Inzidenz aller Ãœberempfindlichkeitsereignisse betrug 66,9%; die Inzidenz nicht schwerwiegender Ãœberempfindlichkeitsereignisse betrug 66,4%, davon waren 38,9% Ausschlag. Die Inzidenz schwerwiegender Ãœberempfindlichkeitsereignisse betrug 1,1%; die Häufigkeit von Ãœberempfindlichkeitsereignissen, die zum Therapieabbruch führten, betrug 0. Die Häufigkeit von tödlichen Ãœberempfindlichkeitsereignissen betrug 0 (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine spezifischen Erfahrungen im Umgang mit Ãœberdosierungen bei Patienten. Im Falle einer Ãœberdosierung wird eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen von Vyxeos liposomal erwartet, und bis zur Genesung des Patienten ist eine unterstützende Behandlung (einschliesslich Antiinfektiva, Blut- und Blutplättchentransfusionen, koloniestimulierender Faktoren und gegebenenfalls Intensivpflege) angezeigt. Der Patient ist im Therapieverlauf sorgfältig auf Anzeichen von Kardiotoxizität zu überwachen und je nach klinischer Indikation entsprechend unterstützend zu behandeln.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• +a Les termes du groupe arythmies incluent : fibrillation auriculaire, bradycardie et tachycardie ; cette dernière était l’arythmie la plus fréquemment rapportée.
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Infections
• +Du fait de la neutropénie induite par Vyxeos liposomal, les infections de différents types étaient des EI très fréquents. Les infections graves les plus fréquemment rapportées dans la population des études cliniques étaient : pneumonie, sepsis et bactériémie. Les incidences étaient de 78,1 % pour les infections, 73,1 % pour les infections non graves, 28,5 % pour les infections graves, 0,5 % pour les infections ayant entraîné l’arrêt du traitement. L’incidence d’infections fatales était de 6,9 %. Les infections fatales étaient sepsis et pneumonie (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Hémorragie
• +Du fait de la thrombopénie induite par Vyxeos liposomal, différents types d’événements hémorragiques ont été observés dans les études cliniques. L’épistaxis était l’événement hémorragique le plus fréquent et la majorité de ces événements a été considérée comme non grave (29,1 %). Les incidences étaient de 69,1 % pour les événements hémorragiques, 67,2 % pour les événements hémorragiques non graves, 5,6 % pour les événements hémorragiques graves et de 0 % pour les hémorragies ayant entraîné l’arrêt du traitement. L’incidence d’hémorragies fatales était de 2,1 %. Des événements hémorragiques graves ou fatals, y compris des hémorragies du système nerveux central (SNC) fatales, associées à une thrombopénie sévère, ont été observés chez des patients traités par Vyxeos liposomal (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Cardiotoxicité
• +Des cardiotoxicités ont été observées dans les études cliniques de Vyxeos liposomal. Les EI graves les plus fréquemment rapportés étaient une diminution de la fraction d’éjection et une insuffisance cardiaque congestive. La cardiotoxicité est un risque connu du traitement par des anthracyclines. Les incidences étaient de 72,0 % pour tous les événements de cardiotoxicité, 68,5 % pour les événements de cardiotoxicité non graves, 9,1 % pour les événements de cardiotoxicité graves et 0,5 % pour les événements de cardiotoxicité ayant entraîné l’arrêt du traitement. L’incidence d’événements de cardiotoxicité fatale était de 0,5 %. Un arrêt cardiaque a été rapporté comme événement fatal ; le patient présentait une thrombopénie et une neutropénie qui ont contribué à l’arrêt cardiaque (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Hypersensibilité
• +Les réactions d’hypersensibilité étaient des EI très fréquents dans les études cliniques de Vyxeos liposomal. La réaction d’hypersensibilité la plus fréquemment rapportée était un rash et la majorité des cas n’était pas grave (38,9 %). Les incidences étaient de 66,9 % pour tous les événements d’hypersensibilité, 66,4 % pour les événements d’hypersensibilité non graves, dont 38,9 % étaient un rash, 1,1 % pour les événements d’hypersensibilité graves et de 0 % pour les événements d’hypersensibilité ayant entraîné l’arrêt du traitement. La fréquence des réactions d’hypersensibilité fatale était de 0 % (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n’existe pas d’expérience spécifique de la prise en charge d’un surdosage chez des patients. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables associés à Vyxeos liposomal est prévisible et des mesures appropriées (incluant anti-infectieux, transfusions (CGR et plaquettes), facteurs de croissance et soins intensifs, si nécessaire) doivent être mises en place jusqu’à ce que le patient récupère. Le patient doit être étroitement surveillé au cours du temps pour détecter des signes de cardiotoxicité et instaurer un traitement symptomatique approprié s’il est cliniquement indiqué.
• +Propriétés/Effets
• -Wirkungsmechanismus
• -Vyxeos liposomal ist eine liposomale Formulierung einer festen Kombination von Daunorubicin und Cytarabin im Molverhältnis 1:5. Es hat sich in vitro und in vivo gezeigt, dass ein Molverhältnis von 1:5 die synergistische Antitumoraktivität bei AML maximiert.
• -Daunorubicin hat eine antimitotische und zytotoxische Aktivität. Diese basiert auf der Bildung von Komplexen mit DNA, einer Hemmung der Topoisomerase-II-Aktivität, einer Hemmung der DNA-Polymerase-Aktivität, einer Beeinflussung der Regulation der Genexpression und der Produktion von DNA-schädigenden freien Radikalen.
• -Cytarabin ist ein zellzyklusphasenspezifisches antineoplastisches Mittel, das nur während der S-Phase der Zellteilung wirkt. Intrazellulär wird Cytarabin in Cytarabin-5-Triphosphat (Ara-CTP) umgewandelt, den aktiven Metaboliten. Der Wirkmechanismus ist nicht vollständig bekannt, Ara-CTP wirkt anscheinend vor allem durch eine Hemmung der DNA-Synthese. Der Einbau in die DNA und RNA könnte ebenfalls zur Zytotoxizität von Cytarabin beitragen. Cytarabin ist zytotoxisch für proliferierende Säugetierzellen in Kultur.
• -Vyxeos liposomal-Liposomen weisen eine verlängerte Plasma-Halbwertszeit nach intravenöser Infusion auf. Dabei bleiben mehr als 99% des Daunorubicins und des Cytarabins im Plasma in den Liposomen verkapselt. Vyxeos liposomal gibt über einen längeren Zeitraum eine synergistische Kombination von Daunorubicin und Cytarabin an Leukämiezellen ab. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Vyxeos liposomal-Liposomen im Knochenmark akkumulieren und in hoher Konzentration verbleiben und dort bevorzugt intakt in einem aktiven Umfliessungsprozess von Leukämiezellen aufgenommen werden. Bei leukämietragenden Mäusen werden die Liposomen in stärkerem Masse von Leukämiezellen aufgenommen als von normalen Knochenmarkzellen. Nach der Internalisierung werden die Vyxeos liposomal-Liposomen abgebaut. Dabei werden Daunorubicin und Cytarabin in der intrazellulären Umgebung freigesetzt, wodurch die Arzneimittel ihre synergistische antineoplastische Wirkung entfalten können.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -In erwachsenen Patienten wurden bei therapeutischer Exposition nach Verabreichung der empfohlenen Dosierung keine ausgeprägten Veränderungen des QTc-Intervalls (> 20 msec) beobachtet. Eine Expositions-QTc Analyse dieser Daten deutet auf das Fehlen einer konzentrationsabhängigen QTc-Intervall Verlängerung hin.
• -Eine systematische Untersuchung der QT-Effekte von Vyxeos liposomal inklusive supratherapeutischer Exposition mittels einer formalen TQT-Studie wurde nicht durchgeführt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Vyxeos liposomal bei Erwachsenen zur Behandlung von neu diagnostizierter AML wurde im Rahmen einer kontrollierten Studie (Studie 301) bei Patienten mit unbehandelter Hochrisiko-AML evaluiert.
• -Die Studie 301 war eine randomisierte, multizentrische, offene, Parallelgruppen-Ãœberlegenheitsstudie der Phase 3, in der Vyxeos liposomal gegenüber einer Standardkombination von Cytarabin und Daunorubicin (7+3) bei 309 Patienten im Alter von 60 bis 75 Jahren mit unbehandelter Hochrisiko-AML beurteilt wurde. Patienten mit den folgenden AML-Subtypen wurden in die Studie aufgenommen: therapieassoziierte (t-AML), Myelodysplasie-AML (MDS AML) und chronische myelomonozytäre Leukämie-AML (CMMoL AML) mit dokumentierter Vorgeschichte von MDS oder CMMoL vor der Transformation zu AML, und de novo-AML mit den für Myelodysplasie charakteristischen Veränderungen des Karyotyps (nach den WHO-Kriterien 2008).
• -Die Studie umfasste 2 Phasen: 1) Behandlungsphase, in der die Patienten bis zu 2 Induktions- und 2 Konsolidierungszyklen erhielten, und 2) eine Nachsorge-Phase, die 30 Tage nach dem letzten Induktions- oder Konsolidierungszyklus begann und bis zu 5 Jahre nach der Randomisierung andauerte. Die Anzahl der Induktionen und Konsolidierungen, die ein Patient erhielt, war davon abhängig, ob ein vollständiges Ansprechen (CR: Complete Response) oder ein vollständiges Ansprechen mit unvollständiger Erholung (CRi: Complete Response with incomplete recovery) erreicht wurde, was anhand einer Beurteilung des Knochenmarks bestätigt wurde. Nur in den klinischen Studien wurde Vyxeos liposomal als 100 Einheiten/m2/Tag (entspricht 44 mg/100 mg/m2) intravenös über 90 Minuten verabreicht, und zwar im ersten Induktionszyklus an den Tagen 1, 3 und 5 sowie bei Patienten, die eine zweite Induktion benötigten, an den Tagen 1 und 3. Für Patienten, die im ersten Induktionszyklus keine CR oder CRi erreichten, wurde eine zweite Induktion sehr empfohlen. Für Patienten, die eine Reduktion des Blasten-Anteils von mehr als 50% erreichten, war sie obligatorisch. Eine Post-Remissionstherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) wurde entweder anstelle oder nach einer Konsolidierungs-Chemotherapie erlaubt. Bei Konsolidierungszyklen wurde die Vyxeos liposomal-Dosis an den Tagen 1 und 3 auf 65 Einheiten/m2/Tag (entspricht 29 mg/65 mg/m2), nur in klinischen Studien, verringert. Im 7+3-Arm bestand die erste Induktion aus Cytarabin 100 mg/m²/Tag an den Tagen 1 bis 7 durch kontinuierliche Infusion und Daunorubicin 60 mg/m2/Tag an den Tagen 1, 2 und 3, während in der zweiten Induktion und der Konsolidierung Cytarabin an den Tagen 1 bis 5 und Daunorubicin an den Tagen 1 und 2 gegeben wurde.
• -Es wurden 153 Patienten dem Vyxeos liposomal-Arm und 156 Patienten dem 7+3-Kontrollarm randomisiert zugewiesen. Das mediane Alter der randomisierten Patienten betrug 68 Jahre (Bereich 60-75 Jahre); 61% waren männlich und 88% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1. Bei Therapiebeginn hatten 20% t-AML, 54% hatten AML mit einer vorhergehenden hämatologischen Erkrankung und 25% hatten de novo AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen; 34% waren zuvor mit einer hypomethylierenden Substanz wegen MDS behandelt worden; 54% hatten einen ungünstigen Karyotyp.
• -Die demographischen Merkmale und die prätherapeutischen Charakteristika der Erkrankung waren im Allgemeinen zwischen den Studienarmen ausgewogen. Eine FLT3-Mutation wurde bei 15% (43/279) der getesteten Patienten und NPM1-Mutation bei 9% (25/283) der Patienten identifiziert.
• -Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, gemessen vom Datum der Randomisierung bis zum Tod durch beliebige Ursache. Für Vyxeos liposomal konnte in der ITT-Population eine Ãœberlegenheit im Gesamtüberleben gegenüber dem 7+3-Behandlungsschema mit Vergleichspräparat gezeigt werden. Die mediane Ãœberlebenszeit für den Vyxeos liposomal-Behandlungsarm war statistisch signifikant verlängert und betrug 9,56 Monate, im Vergleich zu 5,95 Monaten für den 7+3-Behandlungsarm (Hazard Ratio = 0,69, 95% KI = 0,52, 0,90). Ereignisfreies Ãœberleben war ein sekundärer Endpunkt, und das mediane ereignisfreie Ãœberleben für den Vyxeos liposomal-Behandlungsarm betrug 2,5 Monate, im Vergleich zu 1,3 Monaten für den 7+3-Behandlungsarm (Hazard Ratio = 0,74, 95% KI = 0,58, 0,96). Die Ergebnisse der vollständige Ansprechraten als weitere sekundäre Endpunkte waren wie folgt (Vyxeos- vs. 7+3-Behandlungsarm): CR 37% vs. 26%, Odds-Ratio (95% KI) 1,69 (1,03, 2,78); CR + CRi 48% vs. 33%, Odds-Ratio (95% KI) 1,77 (1,11, 2,81).
• -Die Gesamtrate der HSCT betrug 34% (52/153) im Vyxeos liposomal-Arm und 25% (39/156) im Kontrollarm.
• -Nachbeobachtung über 60 Monate
• -Die Gesamtüberlebensrate nach 60 Monaten fiel im Behandlungsarm mit Vyxeos liposomal höher aus als im 7+3-Behandlungsarm (18% versus 8%); die Hazard Ratio betrug 0,70 (95% KI: [0,55; 0,91]).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Daunorubicin und Cytarabin, angewendet als Vyxeos liposomal, wurde bei erwachsenen Patienten untersucht, die eine Dosis von Daunorubicin 44 mg/m2 und Cytarabin 100 mg/m2 als 90-minütige intravenöse Infusion an den Tagen 1, 3 und 5 erhielten. Die Pharmakokinetik jedes Arzneimittels wurde anhand der Gesamtkonzentrationen im Plasma (d. h. verkapseltes plus nicht verkapseltes Arzneimittel) bestimmt. Nach der am Tag 5 verabreichten Dosis betrug die mittlere (% Variationskoeffizient [VK]) maximale Plasmakonzentration (Cmax) für Daunorubicin 26,0 µg/ml (32,7%) und für Cytarabin 62,2 µg/ml (33,7%). Die mittlere (% VK) Fläche unter der Kurve (AUC) während eines Dosierintervalls für Daunorubicin betrug 637 µg.h/ml (38,4%) und für Cytarabin 1.900 µg.h/ml (44,3%).
• -Wenn Daunorubicin und Cytarabin als Bestandteile von Vyxeos liposomal gegeben werden, scheinen die Liposomen ihre Gewebeverteilung und Eliminierungsraten zu steuern. Während die nicht liposomalen Arzneimittel deutlich unterschiedliche Clearances (CL), Verteilungsvolumina (V) und terminale Halbwertszeiten (t1/2) haben, bewirkt Vyxeos liposomal, dass diese pharmakokinetischen Parameter sich angleichen.
• -Das Akkumulationsverhältnis betrug 1,3 für Daunorubicin und 1,4 für Cytarabin. Es gab keine Hinweise auf zeitabhängige Kinetik oder grössere Abweichungen von der Dosisproportionalität im Bereich von 1,3 mg/3 mg pro m2 bis 59 mg/134 mg pro m2 (0,03- bis 1,3-Faches der empfohlenen Dosis).
• +Mécanisme d’action
• +Vyxeos liposomal est une formulation liposomale d’une association fixe de daunorubicine et de cytarabine selon un ratio molaire 1:5. Il a été observé in vitro et in vivo que le ratio molaire synergique 1:5 maximise l’activité antitumorale dans la LAM.
• +La daunorubicine exerce une action antimitotique et cytotoxique en formant des complexes avec l’ADN, en inhibant l’activité de la topoisomérase II et de l’ADN polymérase, en agissant sur la régulation de l’expression génique et en formant des radicaux libres provoquant des lésions de l’ADN.
• +La cytarabine est un agent antinéoplasique spécifique à une phase du cycle cellulaire, qui n’agit sur les cellules que pendant la phase S de division cellulaire. Dans la cellule, la cytarabine est transformée en cytarabine-5-triphosphate (ara-CTP) qui est le métabolite actif. Le mécanisme d’action n’est pas totalement élucidé, mais il semble que l’ara-CTP agit essentiellement par inhibition de la synthèse d’ADN. L’incorporation dans l’ADN et l’ARN peut également contribuer à la cytotoxicité de la cytarabine. La cytarabine est cytotoxique dans les cultures de cellules de mammifères.
• +Les liposomes de Vyxeos liposomal ont une demi-vie plasmatique prolongée après une perfusion intraveineuse, plus de 99 % de la daunorubicine et de la cytarabine présentes dans le plasma restant encapsulées dans les liposomes. Vyxeos liposomal délivre une combinaison synergique de daunorubicine et de cytarabine dans les cellules leucémiques pendant une durée prolongée. Selon les données chez l’animal, les liposomes de Vyxeos liposomal s’accumulent et persistent à une concentration élevée dans la moelle osseuse, où ils sont captés préférentiellement sous forme intacte par les cellules leucémiques par un processus de phagocytose actif. Dans un modèle de leucémie chez la souris, les liposomes sont captés dans une plus grande mesure par les cellules leucémiques que par les cellules saines de la moelle osseuse. Après l’internalisation, les liposomes de Vyxeos liposomal sont dégradés et libèrent la daunorubicine et la cytarabine dans l’environnement intracellulaire, ce qui permet aux substances actives d’exercer leur activité antinéoplasique synergique.
• +Pharmacodynamique
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Aucune modification marquée de l’intervalle QT corrigé (> 20 msec) n’a été observée chez les patients adultes en cas d’exposition thérapeutique après administration de la dose recommandée. Une analyse de l’exposition et de l’intervalle QT corrigé de ces données n’indique aucun allongement de l’intervalle QT corrigé en fonction de la concentration.
• +Aucune étude systématique des effets de Vyxeos liposomal sur l’intervalle QT, y compris l’exposition suprathérapeutique, n’a été effectuée au moyen d’une étude TQT formelle.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité de Vyxeos liposomal dans le traitement des patients adultes présentant une LAM nouvellement diagnostiquée a été évaluée dans une étude clinique contrôlée (étude 301) chez les patients présentant une LAM de mauvais pronostic non préalablement traitée.
• +L’étude 301 était une étude de phase III de supériorité multicentrique, randomisée en ouvert, double bras, visant à évaluer Vyxeos liposomal par rapport à une association standard de cytarabine et daunorubicine (protocole 7+3) chez 309 patients âgés de 60 à 75 ans présentant une LAM de mauvais pronostic non préalablement traitée. Des patients présentant les sous-types de LAM suivants étaient inclus dans l’étude : LAM secondaire à un traitement (LAM-t), LAM secondaire à un syndrome myélodysplasique (SMD) ou secondaire à une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec antécédents documentés de SMD ou de LMMC avant la transformation en LAM, et LAM de novo avec anomalies cytogénétiques associées aux myélodysplasies (selon les critères OMS 2008).
• +L’étude comportait deux phases: 1) une phase de traitement au cours de laquelle les patients ont reçu jusqu’à deux cycles d’induction et deux cycles de consolidation et 2) une phase de suivi qui débutait 30 jours après le dernier cycle d’induction ou de consolidation et se poursuivait pendant une durée allant jusqu’à 5 ans après la randomisation. Le nombre de cycles d’induction et de consolidations que recevait un patient dépendait de la réponse complète (RC) ou de la réponse complète avec récupération incomplète (RCi) qui était confirmée par le myélogramme. Dans les études cliniques uniquement, Vyxeos liposomal 100 unités/m2/jour (équivalant à (44 mg /100 mg)/m2) était administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5 pour la première induction et les jours 1 et 3 chez les patients ayant besoin d’une seconde induction. Une seconde induction était fortement recommandée chez les patients qui n’avaient pas obtenu de RC ou de RCi pendant le premier cycle d’induction et était obligatoire chez les patients ayant obtenu une diminution supérieure à 50 % du taux de blastes. Un traitement post-rémission par greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) était autorisé, soit à la place de la chimiothérapie de consolidation, soit après celle-ci. Pour les cycles de consolidation, dans les études cliniques uniquement, la dose de Vyxeos liposomal était réduite à 65 unités/m2/jour (équivalant à (29 mg / 65 mg)/m2) les jours 1 et 3. Dans le bras 7+3, lors de la première induction, la cytarabine était administrée à 100 mg/m2/jour en perfusion continue les jours 1 à 7 et la daunorubicine à 60 mg/m2/jour les jours 1, 2 et 3, tandis que pour la seconde induction et les consolidations, la cytarabine était administrée les jours 1 à 5 et la daunorubicine les jours 1 et 2.
• +Dans l'étude, 153 patients ont été randomisés dans le bras Vyxeos liposomal et 156 patients dans le bras comparateur 7+3. L’âge médian des patients randomisés était de 68 ans (60 à 75 ans), 61% étaient des hommes et 88 % avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Lors de l’inclusion, 20 % présentaient une LAM-t, 54 % une LAM avec antécédents d’hémopathies et 25 % une LAM de novo avec anomalies cytogénétiques associées aux myélodysplasies; 34 % avaient été traités antérieurement par un agent hypométhylant pour un SMD; 54 % des patients avaient un caryotype défavorable.
• +Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement comparables entre les bras de l’étude. La mutation FLT3 avait été identifiée chez 15 % (43/279) des patients testés et la mutation NPM1 chez 9 % (25/283) des patients.
• +Le critère principal de l’étude était la survie globale, mesurée de la date de randomisation jusqu’au décès pour toutes causes. Dans la population ITT, Vyxeos liposomal a montré une supériorité en termes de survie globale par rapport au bras 7+3. La survie médiane dans le bras Vyxeos liposomal a été prolongée de manière statistiquement significative et a été de 9,56 mois versus 5,95 mois dans le bras 7+3 (RR = 0,69; IC à 95 % 0,52 - 0,90). La survie sans événement était un critère d’évaluation secondaire, et la survie sans événement médiane dans le bras Vyxeos liposomal était de 2,5 mois, par rapport à 1,3 mois dans le bras 7+3 (RR = 0,74; IC à 95%: 0,58 - 0,96). Les résultats des taux de réponse complète en tant qu’autres critères d’évaluation secondaires étaient les suivants (bras Vyxeos par rapport au bras 7+3): RC 37% par rapport à 26%, Odds-Ratio (IC à 95%) 1,69 (1,03 - 2,78); RC + RCi 48% par rapport à 33%, Odds-Ratio (IC à 95%I) 1,77 (1,11 - 2,81).
• +Le taux global de GCSH était de 34 % (52/153) dans le bras Vyxeos liposomal et de 25 % (39/156) dans le bras comparateur.
• +Suivi à 60 mois
• +Le taux de survie globale à 60 mois était plus élevé dans le bras de traitement Vyxeos liposomal (18 %) que dans le bras de traitement 7+3 (8 %); le risque relatif était de 0,70 (IC à 95 %: 0,55 - 0,91).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine administrées sous forme de Vyxeos liposomal a été étudiée chez des patients adultes recevant une dose de 44 mg/m2 de daunorubicine et de 100 mg/m2 de cytarabine en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5. La pharmacocinétique de chaque substance active était basée sur les concentrations plasmatiques totales (c’est-à-dire substance active encapsulée et non encapsulée). Après la dose administrée le jour 5, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne (coefficient de variation [CV]) était de 26,0 µg/ml (32,7 %) pour la daunorubicine et de 62,2 µg/ml (33,7 %) pour la cytarabine. L’aire sous la courbe (ASC) moyenne (CV) pendant un intervalle posologique était de 637 µg.h/ml (38,4 %) pour la daunorubicine et de 1900 µg.h/ml (44,3 %) pour la cytarabine.
• +Lorsque la daunorubicine et la cytarabine sont administrées sous forme de composants de Vyxeos liposomal, les liposomes contrôlent leur distribution tissulaire et leur vitesse d’élimination; par conséquent, alors que les formulations non liposomales ont une clairance (CL), un volume de distribution (V) et une demi-vie terminale (t1/2) notablement différents, ces paramètres convergent avec Vyxeos liposomal.
• +Le coefficient d’accumulation était de 1,3 pour la daunorubicine et de 1,4 pour la cytarabine. Il n’a pas été mis en évidence de cinétique dépendante du temps, ou d’écarts majeurs de la linéarité dans l’éventail de doses de (1,3 mg / 3 mg)/m2 à (59 mg / 134 mg)/m2 (0,03 à 1,3 fois la posologie recommandée autorisée).
• -Nicht zutreffend.
• +Non pertinent.
• -Das Verteilungsvolumen (% VK) für Daunorubicin beträgt 6,6 l (36,8%) und für Cytarabin 7,1 l (49,2%). Die Plasmaproteinbindung wurde nicht untersucht.
• -Metabolismus
• -Ähnlich wie nicht liposomales Daunorubicin und Cytarabin werden nach der Freisetzung aus den Vyxeos liposomal-Liposomen sowohl Daunorubicin als auch Cytarabin im Körper weitgehend metabolisiert. Daunorubicin wird überwiegend durch hepatische und nichthepatische Aldo-Keto-Reduktase und Carbonyl-Reduktase zum aktiven Metaboliten Daunorubicinol katalysiert. Cytarabin wird durch Cytidin-Desaminase zu dem inaktiven Metaboliten 1-β(beta)-D-arabinofuranosyluracil (AraU) metabolisiert. Anders als nicht liposomales Daunorubicin und Cytarabin, die rasch zu den jeweiligen Metaboliten verstoffwechselt werden, sind Daunorubicin und Cytarabin nach Vyxeos liposomal-Verabreichung freie Basen, die in Liposomen verkapselt sind. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile von 13 bis 26 Patienten, die Vyxeos liposomal 100 Einheiten/m2 (dies entspricht 44 mg/m2 Daunorubicin und 100 mg/m2 Cytarabin) an den Tagen 1, 3 und 5 erhielten, zeigen, dass das mittlere AUClast-Verhältnis von Metabolit:Muttersubstanz für Daunorubicinol zu Daunorubicin 1,79% und für AraU zu Cytarabin 3,22% betrug, was unter den normalerweise für nicht liposomale Produkte berichteten Werten liegt, die bei etwa 40-60% für Daunorubicinol-zu-Daunorubicin und etwa 80% für AraU-zu-Cytarabin liegen. Die niedrigeren Prozentsätze des Metabolit:Muttersubstanz Verhältnisses nach der Vyxeos liposomal-Gabe deuten darauf hin, dass der grösste Teil des gesamten Daunorubicins und Cytarabins im Blutkreislauf in den Vyxeos liposomal-Liposomen eingeschlossen ist, wo sie für Arzneimittel metabolisierende Enzyme nicht zugänglich sind.
• +Le volume de distribution (CV %) de la daunorubicine est de 6,6 l (36,8 %) et celui de la cytarabine est de 7,1 l (49,2 %). La liaison aux protéines plasmatiques n’a pas été étudiée.
• +Métabolisme
• +De même que la daunorubicine et la cytarabine non liposomales, après leur libération à partir des liposomes de Vyxeos liposomal, la daunorubicine et la cytarabine sont fortement métabolisées dans l’organisme. La daunorubicine est principalement catalysée par des aldo-céto réductases et carbonyl réductases hépatiques et non hépatiques pour former le métabolite actif daunorubicinol. La cytarabine est métabolisée par la cytidine désaminase pour former le métabolite inactif 1-β-D-arabinofuranosyluracile (AraU). Contrairement à la daunorubicine et la cytarabine non liposomales qui sont rapidement transformées en leurs métabolites respectifs, la daunorubicine et la cytarabine après l’administration de Vyxeos liposomal sont des bases libres encapsulées dans les liposomes. Les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps déterminées chez 13 à 26 patients ayant reçu Vyxeos liposomal 100 unités/m2 (équivalant à 44 mg/m2 de daunorubicine et 100 mg/m2 de cytarabine) les jours 1, 3 et 5 montrent que le rapport moyen des ASClast métabolite/molécule mère était de 1,79 % pour le daunorubicinol et la daunorubicine et de 3,22 % pour l’AraU et la cytarabine respectivement, ce qui est plus faible que les valeurs généralement rapportées pour les produits en formulation non liposomale, environ 40 à 60 % pour le rapport daunorubicinol/daunorubicine et environ 80 % pour le rapport AraU/cytarabine. Les pourcentages plus faibles des rapports métabolites/molécules mères après l’administration de Vyxeos liposomal indiquent que la plupart de la daunorubicine et de la cytarabine en circulation est piégée dans les liposomes de Vyxeos liposomal, où elles sont inaccessibles aux enzymes de dégradation de ces produits.
• -Vyxeos liposomal weist eine verlängerte Halbwertszeit (% VK) von 31,5 h (28,5%) für Daunorubicin und 40,4 h (24,2%) für Cytarabin auf, wobei >99% des Daunorubicins und Cytarabins im Plasma in den Liposomen verkapselt bleiben. Die Clearance (% VK) beträgt 0,16 l/h (53,3%) für Daunorubicin und 0,13 l/h (60,2%) für Cytarabin.
• -Die Harnausscheidung von Daunorubicin und Daunorubicinol macht 9% der verabreichten Daunorubicin-Dosis aus. Die Harnausscheidung von Cytarabin und AraU macht 71% der verabreichten Cytarabin-Dosis aus.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter (18 bis 81 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht (38,9 – 156,5 kg), Body-Mass-Index (17,0 – 48,1) und die Leukozytenzahl (0,2 – 110,9 x 109/l) besassen nach Anpassung der Dosis entsprechend der Körperoberfläche (1,26 – 2,80 m2) keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Daunorubicin und Cytarabin.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik des Gesamt-Daunorubicins und Gesamt-Cytarabins war bei Patienten mit Bilirubin-Werten ≤50 μmol/l nicht verändert. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Bilirubin-Werten >50 μmol/l ist nicht bekannt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Wie eine populationspharmakokinetische Analyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien an Patienten zeigte, wurde hinsichtlich der Clearance von Daunorubicin oder Cytarabin kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit vorbestehender leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (≥60 ml/min bis ≤89 ml/min Kreatinin-Clearance [CrCL] bei leicht eingeschränkter, und ≥30 ml/min bis ≤59 ml/min Kreatinin-Clearance [CrCL] bei mässig eingeschränkter Funktion) im Vergleich zu Patienten mit prätherapeutisch normaler Nierenfunktion (CrCL ≥90 ml/min) beobachtet. Die möglichen Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCL ≥15 ml/min bis ≤29 ml/min, C-G) und einer terminalen Nierenerkrankung auf die Pharmakokinetik von Daunorubicin und Cytarabin in Vyxeos liposomal-Form sind nicht bekannt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Vyxeos liposomal bei Patienten im Alter von > 85 Jahren wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Mit Vyxeos liposomal wurden keine Studien zur Karzinogenität, Mutagenität und Reproduktionstoxizität durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Die Toxizität von Vyxeos liposomal bei wiederholter Gabe wurde in zwei zyklischen Studien mit intravenöser Infusion und 28-tägigen Erholungsphasen an Ratten und Hunden getestet. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Vyxeos liposomal traten bei allen getesteten Dosierungen auf (niedriger bis nicht vorhandener Sicherheitsabstand bei den systemischen Expositionen), sie entsprachen im Allgemeinen den für nicht liposomales Daunorubicin und/oder Cytarabin bekannten Wirkungen, hauptsächlich gastrointestinale und hämatologische Toxizität. Obwohl es in diesen Studien keine Effekte auf die evaluierten Parameter des zentralen Nervensystems (ZNS) und des kardiovaskulären Systems gab, war aufgrund der beobachteten Morbidität und Mortalität eine zusammenfassende Beurteilung der Sicherheitspharmakologie von Vyxeos liposomal nicht möglich.
• -Genotoxizität
• -Cytarabin oder sein aktiver Metabolit Ara-C war mutagen (bakterieller Mutagenitätsassay) und klastogen (Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatid-Austausch (SCE) in menschlichen Leukozyten) in vitro und klastogen in vivo (Chromosomenaberrationen und SCE in Nagern). Cytarabin bewirkte in vitro die Transformation von Embryozellen des Hamsters und H43-Zellen der Ratte und wirkte klastogen auf Meiosezellen.
• -Daunorubicinhydrochlorid war mutagen (bakterieller Mutagenitätsassay, V79 Hamsterzellen-Assay) und klastogen in vitro (CCRF-CEM humane Lymphoblasten) und in vivo (SCE Assay im Knochenmark der Maus).
• -Kanzerogenität
• -Studien mit Cytarabin wurden nicht identifiziert. Publizierte Daten bzgl. Ara-C, dem aktiven Metaboliten von Cytarabin, erbrachten keinen Kanzerogenitätsnachweis.
• -Publizierte Daten bzgl. Daunorubicin nach Einzeldosen von 5 mg/kg oder 10 mg/kg (0,68 – 1,4x die empfohlenen humane Tagesdosis auf einer mg/m2 Basis) deuten auf eine mögliche Tumorgenität in Ratten hin. Die IARC Working Group (IARC 2000) stufte Daunorubicin in Gruppe 2B ein – Arzneimittel, die möglicherweise kanzerogen auf Menschen wirken.
• -Reproduktionstoxizität
• -Cytarabine war embryotoxisch in Mäusen und teratogen in Mäusen und Ratten bei der Anwendung während der Organogenese. Cytarabin verursachte ebenfalls Fehlbildungen des Spermienkopfes bei Mäusen und verminderte Spermatogenese bei Ratten. Eine Einzeldosis Cytarabin, die am Tag 14 der Trächtigkeit verabreicht wurde, reduzierte die pränatale und postnatale Hirngrösse und verursachte eine dauerhafte Beeinträchtigung der Lernfähigkeit.
• -Daunorubicin wirkte in Ratten embryotoxisch und verursachte fötale Missbildungen, wenn es während der Organogenese verabreicht wurde. Daunorubicin verursachte bei Hunden Hodenatrophie und totale Aplasie der Samenzellen in den Samenleitern.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Stabilität der rekonstituierten Suspension in der Durchstechflasche
• -Die rekonstituierte Suspension in der Durchstechflasche enthält kein Konservierungsmittel.
• -Die chemische und physikalische Stabilität ist für einen Zeitraum von 4 Stunden nachgewiesen, wenn sie aufrecht stehend bei 2°C bis 8°C aufbewahrt wird. Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, dass aufgrund des beim Öffnen/bei der Rekonstitution/Verdünnung angewendeten Verfahrens das Risiko einer mikrobiellen Kontaminierung ausgeschlossen werden kann.
• -Wenn die Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
• -Stabilität der verdünnten Infusionsdispersion
• -Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionsdispersion wurde für einen Zeitraum von 4 Stunden bei 2°C bis 8°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, dass aufgrund des beim Öffnen/bei der Rekonstitution/Verdünnung angewendeten Verfahrens das Risiko einer mikrobiellen Kontaminierung ausgeschlossen werden kann.
• -Wenn die Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
• -Die maximale kombinierte Aufbewahrungszeit für das rekonstituierte Produkt in der Durchstechflasche und das in einem Infusionsbeutel verdünnte rekonstituierte Produkt beträgt bei 2ºC bis 8ºC bis zu 4 Stunden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufrecht stehend lagern.
• -Hinsichtlich spezieller Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution / Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch».
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vyxeos liposomal ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Die geltenden speziellen Verfahren zur Handhabung und Entsorgung sind einzuhalten. Das Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Substanzen zu beseitigen.
• -Anweisungen für die Zubereitung:
• -·Dosis und Anzahl der Vyxeos liposomal-Durchstechflaschen anhand der KOF des Patienten bestimmen, wie in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» angegeben.
• -·Die entsprechende Anzahl von Vyxeos liposomal-Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank nehmen und 30 Minuten lang auf Raumtemperatur (15°C bis 30°C) bringen.
• -·Anschliessend jede Durchstechflasche unter Verwendung einer 20-ml-Spritze mit 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren und sofort danach einen 5-Minuten-Timer starten.
• -·Den Inhalt der Durchstechflasche 5 Minuten lang vorsichtig verwirbeln und die Durchstechflasche dabei alle 30 Sekunden vorsichtig auf den Kopf drehen.
• -·Nicht erhitzen, vortexen oder stark schütteln.
• -·Produkt nach der Rekonstitution 15 Minuten ruhen lassen.
• -·Das rekonstituierte Produkt sollte eine opake, violette, homogene Dispersion sein, die im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln ist.
• -·Wenn das rekonstituierte Produkt nicht sofort in einem Infusionsbeutel verdünnt wird, ist bis zu 4 Stunden lang eine Aufbewahrung im Kühlschrank (2ºC bis 8ºC) möglich.
• -·Nach Lagerung des rekonstituierten Produkts in der Durchstechflasche für bis zu 4 Stunden bei 2°C bis 8°C muss das rekonstituierte Produkt unverzüglich in einer Infusionslösung verdünnt und über die 90-minütige Infusionszeit verabreicht werden.
• -oRekonstituiertes Produkt in der Durchstechflasche sowie rekonstituiertes Produkt, das in einer Infusionslösung verdünnt wurde, sind 4 Stunden lang stabil, wenn sie bei 2°C bis 8°C aufbewahrt werden. Die 4-stündige Stabilitätsdauer des rekonstituierten Produkts in der Durchstechflasche sieht keine weitere 4-stündige Stabilitätsdauer vor, nachdem eine geeignete Dosis aus der Durchstechflasche mit dem rekonstituierten Produkt entnommen und in der Infusionslösung verdünnt wurde.
• -oDie 4-stündige Stabilitätsdauer des im Infusionsbeutel verdünnten und bei 2°C bis 8°C gelagerten rekonstituierten Produkts beinhaltet nicht die für die Rekonstitution benötigte Zeit oder die 90-minütige Infusionsdauer.
• -oDie verdünnte Infusionsdispersion muss nach der bis zu 4-stündigen Stabilitätsdauer unverzüglich über 90 Minuten infundiert werden.
• -·Das benötigte Volumen an rekonstituiertem Vyxeos liposomal mit Hilfe der folgenden Formel berechnen:[erforderliches Volumen (ml) = Dosis von Daunorubicin (mg/m²) x KOF des Patienten (m²)/2,2 (mg/ml)]. Die Konzentration der rekonstituierten Lösung beträgt 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) Daunorubicin und 100 mg/20 ml (5 mg/ml) Cytarabin.
• -·Jede Durchstechflasche vor dem Entnehmen des Konzentrats für die Verdünnung 5-mal vorsichtig auf den Kopf drehen.
• -·Das berechnete Volumen an rekonstituiertem Vyxeos liposomal mit einer sterilen Spritze aseptisch aus der (den) Durchstechflasche(n) aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 500 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 5%-iger Glucoselösung übertragen. Möglicherweise befindet sich noch Restprodukt in der Durchstechflasche. Nicht verwendetes Arzneimittel entsorgen.
• -·Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Durch die Verdünnung des rekonstituierten Produktes entsteht eine tiefviolette, transluzente, homogene Dispersion.
• -·Wenn die verdünnte Infusionsdispersion nicht sofort verwendet wird, ist bis zu 4 Stunden lang eine Aufbewahrung im Kühlschrank (2°C bis 8°C) möglich.
• -·Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung nach dem Kühlen zu mischen.
• -Anweisungen für die Verabreichung:
• -·Vyxeos liposomal darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit anderen Arzneimitteln als Infusion verabreicht werden.
• -·Vyxeos liposomal wird über eine Infusionspumpe durch einen zentralen Venenkatheter oder einen peripher eingesetzten zentralen Katheter als konstante intravenöse Infusion über 90 Minuten verabreicht. Für die intravenöse Infusion von Vyxeos liposomal kann ein Inline-Membranfilter verwendet werden, sofern die Filterporengrösse mindestens 15 μm oder mehr im Durchmesser beträgt.
• -·Die Leitung nach der Verabreichung mit 0,9%-iger Natriumchlorid-Injektionslösung spülen.
• -Dieses Arzneimittel könnte aufgrund der zytotoxischen und antimitotischen Aktivität ein potenzielles Risiko für die Umwelt darstellen, das sich auf die Reproduktionsfunktion auswirken könnte. Alle für die Verdünnung und die Verabreichung verwendeten Materialien sollten gemäss den örtlichen Verfahren für die Entsorgung von antineoplastischen Mitteln beseitigt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Substanzen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Vyxeos liposomal a une demi-vie prolongée (CV %) de 31,5 heures (28,5 %) pour la daunorubicine et de 40,4 heures (24,2 %) pour la cytarabine, plus de 99 % de la daunorubicine et de la cytarabine présentes dans le plasma restant encapsulés dans les liposomes. La clairance (CV %) est de 0,16 l/h (53,3 %) pour la daunorubicine et de 0,13 L/h (60,2 %) pour la cytarabine.
• +L’élimination urinaire de daunorubicine et de daunorubicinol représente 9 % de la dose de daunorubicine administrée et celle de cytarabine et d’AraU représente 71 % de la dose de cytarabine administrée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L’âge (18 à 81 ans), le sexe, la race, le poids (38,9 – 156,5 kg), l’indice de masse corporelle (17,0 – 48,1) et la numération leucocytaire (0,2 – 110,9 x 109/l) n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à la daunorubicine ou à la cytarabine totales après ajustement de la dose en fonction de la surface corporelle (1,26 – 2,80 m2).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine totales n’était pas modifiée chez les patients ayant une bilirubinémie ≤ 50 μmol/l. La pharmacocinétique chez les patients ayant une bilirubinémie > 50 μmol/l n’est pas connue.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données d’études cliniques n’a pas montré de différence significative de la clairance de la daunorubicine ou de la cytarabine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (légère : clairance de la créatinine [ClCr] de ≥ 60mL/min à ≤ 89 mLl/min, modérée : ClCr de ≥ 30 mL/min à ≤ 59 mL/min) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale à l’inclusion (ClCr ≥ 90 mL/min). Les effets potentiels de l’insuffisance rénale sévère (ClCr de ≥ 15 mL/min à ≤ 29 mL/min, C-G) et de l’insuffisance rénale terminale sur la pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine administrées sous forme de Vyxeos liposomal ne sont pas connus (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique de Vyxeos liposomal chez les patients âgés de plus de 85 ans n’a pas encore été évaluée. Aucune donnée n’est disponible.
• +Données précliniques
• +Aucune étude de carcinogénicité, de mutagénicité et de toxicité pour la reproduction n’a été effectuée avec Vyxeos liposomal. En revanche, des études ont été effectuées avec les substances individuelles.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +La toxicité à doses répétées de Vyxeos liposomal a été évaluée dans des études de toxicologie avec administration en perfusion intraveineuse pendant deux cycles et une période de récupération de 28 jours chez le rat et le chien. Les effets indésirables de Vyxeos liposomal sont survenus à toutes les doses testées (marges de sécurité faibles à nulle sur la base des expositions systémiques) ; ils concordaient généralement avec les effets indésirables connus de la daunorubicine et/ou de la cytarabine non liposomales et consistaient essentiellement en toxicités gastro-intestinales et hématologiques. Bien que, lors de ces études, il n’y ait eu aucun effet sur les paramètres évalués pour le système nerveux central (SNC) et pour le système cardiovasculaire, la morbidité et la mortalité observées n’ont pas permis d’obtenir une évaluation exhaustive de la pharmacologie de sécurité de Vyxeos liposomal.
• +Génotoxicité
• +La cytarabine ou son métabolite actif Ara-C était mutagène (test de mutagénicité bactérienne) ainsi que clastogène in vitro (aberrations chromosomiques et échange de chromatides sÅ“urs [SCE] dans les leucocytes humains) et in vivo (aberrations chromosomiques et SCE chez les rongeurs). La cytarabine a provoqué, in vitro, la transformation de cellules embryonnaires de hamster et de cellules H43 de rat, et a eu un effet clastogène sur les cellules méiotiques.
• +Le chlorhydrate de daunorubicine était mutagène (test de mutagénicité bactérienne, test sur cellules V79 de hamster) ainsi que clastogène in vitro (lymphoblastes humains CCRF-CEM) et in vivo (test SCE dans la moelle osseuse de souris).
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude avec la cytarabine n’a été identifiée. Les données publiées sur l’Ara-C, le métabolite actif de la cytarabine, n’ont pas démontré la cancérogénicité.
• +Les données publiées sur la daunorubicine après des doses uniques de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg (0,68 - 1,4 fois la dose journalière recommandée pour l'homme sur une base de 1 mg/m2) indiquent une possible tumorigénicité chez le rat. Le groupe de travail du CIRC (IARC 2000) a classé la daunorubicine dans le groupe 2B – agent peut-être cancérogène pour l’homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +La cytarabine était embryotoxique chez la souris et tératogène chez la souris ainsi que chez le rat lorsqu’elle a été administrée pendant l’organogenèse. Elle a également provoqué des malformations de la tête des spermatozoïdes chez la souris et une diminution de la spermatogenèse chez le rat. Une dose unique de cytarabine administrée au jour 14 de la gestation a réduit la taille du cerveau prénatal et postnatal, et a provoqué une altération permanente de la capacité d’apprentissage.
• +La daunorubicine était embryotoxique chez le rat et a provoqué des malformations fÅ“tales lorsqu’elle a été administrée pendant l’organogenèse. Chez le chien, la daunorubicine a entraîné une atrophie testiculaire et une aplasie totale des spermatozoïdes dans les canaux déférents.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous « Remarques concernant la manipulation ».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Stabilité de la suspension reconstituée dans le flacon
• +La suspension reconstituée dans le flacon ne contient pas de conservateur.
• +La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 4 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C lorsque les flacons sont conservés en position verticale. Pour des raisons microbiologiques, sauf si la méthode d’ouverture/reconstitution/dilution prévient le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.
• +Si la préparation n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Stabilité de la dispersion diluée pour perfusion
• +La stabilité de la dispersion diluée a été démontrée pendant 4 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Pour des raisons microbiologiques, sauf si la méthode d’ouverture/reconstitution/dilution prévient le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.
• +Si la préparation n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +La durée de conservation combinée maximale du produit reconstitué dans le flacon et du produit reconstitué dilué dans une poche à perfusion est de maximum 4 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver en position verticale.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir rubrique « Stabilité après ouverture ».
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Vyxeos liposomal est un médicament cytotoxique. Les procédures de manipulation et d’élimination applicables doivent être suivies. Le produit est à usage unique. Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.
• +Instructions pour la préparation:
• +·Déterminer la dose et le nombre de flacons de Vyxeos liposomal en fonction de la surface corporelle (SC) du patient comme il est indiqué à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
• +·Sortir le nombre approprié de flacons de Vyxeos liposomal du réfrigérateur et les laisser arriver à température ambiante (15 °C à 30 °C) pendant 30 minutes.
• +·Reconstituer ensuite chaque flacon avec 19 mL d’eau pour préparations injectables en utilisant une seringue de 20 mL et régler immédiatement ensuite un minuteur sur 5 minutes.
• +·Faire tourner avec précaution le contenu du flacon pendant 5 minutes tout en retournant doucement le flacon toutes les 30 secondes.
• +·Ne pas chauffer, ni mélanger dans un agitateur vortex, ni agiter vigoureusement.
• +·Après reconstitution, laisser reposer la solution pendant 15 minutes.
• +·Le produit reconstitué doit se présenter sous forme de dispersion homogène violette opaque, pratiquement sans particules visibles.
• +·Si la solution reconstituée n’est pas diluée immédiatement dans une poche à perfusion, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum.
• +·Après conservation du produit reconstitué dans le flacon pendant 4 heures au maximum entre 2 °C et 8 °C en position verticale, le produit reconstitué doit être immédiatement dilué dans une solution pour perfusion et perfusé pendant 90 minutes.
• +oLe produit reconstitué dans le flacon et le produit reconstitué qui a été dilué dans une solution pour perfusion sont stables pendant la durée de conservation combinée maximale de 4 heures lorsqu’ils sont conservés entre 2 °C et 8 °C. La période de stabilité de 4 heures du produit reconstitué dans le flacon ne peut pas être prolongée de 4 heures lorsque la dose appropriée a été extraite du flacon de produit reconstitué et diluée dans la solution pour perfusion.
• +oLa période de stabilité de 4 heures lorsque le produit reconstitué dilué dans la poche à perfusion est conservé entre 2 °C et 8 °C n’inclut pas le temps requis pour la reconstitution ou le temps de perfusion de 90 minutes.
• +oLa dispersion pour perfusion diluée doit être immédiatement perfusée pendant 90 minutes après la période de stabilité de 4 heures au maximum.
• +·Calculer le volume de solution reconstituée de Vyxeos liposomal nécessaire en utilisant la formule suivante :[volume nécessaire (ml) = dose de daunorubicine (mg/m2) x SC du patient (m2)/2,2 (mg/ml)]. La concentration de la solution reconstituée est de 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) de daunorubicine et 100 mg/20 ml (5 mg/ml) de cytarabine.
• +·Retourner doucement chaque flacon 5 fois avant de prélever la solution reconstituée pour la dilution.
• +·En utilisant une technique aseptique, prélever le volume calculé de solution de Vyxeos liposomal reconstituée à partir du/des flacon(s) à l’aide d’une seringue stérile et le transférer dans une poche à perfusion contenant 500 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) ou de glucose à 5 %. Il peut rester un peu de solution dans le flacon. Éliminer toute solution non utilisée.
• +·Retourner doucement la poche pour mélanger la solution. Après dilution de la solution reconstituée, le produit se présente sous forme de dispersion homogène translucide de couleur violet foncé.
• +·Si la dispersion pour perfusion diluée n’est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum.
• +·Une fois sortie du réfrigérateur, retourner doucement la poche pour mélanger la solution.
• +Instructions pour l’administration
• +·Ne pas mélanger ou administrer Vyxeos liposomal en même temps que d’autres médicaments.
• +·Administrer Vyxeos liposomal en perfusion intraveineuse continue de 90 minutes par un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique à l’aide d’une pompe à perfusion. Un filtre en ligne dont le diamètre des pores est supérieur ou égal à 15 μm, peut être utilisé pour la perfusion intraveineuse de Vyxeos liposomal.
• +·Après l’administration, rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml).
• +Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement en raison de ses activités cytotoxiques et antimitotiques, susceptibles d’induire des effets éventuels sur la reproduction. Tous les matériels utilisés pour la dilution et l’administration doivent être éliminés conformément aux procédures locales relatives à l’élimination des agents antinéoplasiques. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Vyxeos liposomal, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion, in einer 50 ml-Durchstechflasche:
• -Packung mit 1, 2 oder 5 Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentations
• +Vyxeos liposomal, poudre pour dispersion à diluer pour dispersion pour perfusion, dans un flacon de 50 ml: Emballage de 1, 2 ou 5 flacons à usage unique (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2021