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Accueil - Information professionnelle sur Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg - Changements - 26.08.2022
154 Changements de l'information professionelle Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg
  • -Daunorubicine et cytarabine
  • +Daunorubicine et cytarabine.
  • -Distéaroylphosphatidylcholine, distéaroylphosphatidylglycérol, cholestérol, gluconate de cuivre, trolamine (pour lajustement du pH), saccharose.
  • +Distéaroylphosphatidylcholine, distéaroylphosphatidylglycérol, cholestérol, gluconate de cuivre, trolamine (pour l'ajustement du pH), saccharose.
  • -Vyxeos liposomal est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloblastique nouvellement diagnostiquée, secondaire à un traitement (LAM-t) ou une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies (LAM-MRC) (voir rubrique « Efficacité clinique »).
  • +Vyxeos liposomal est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloblastique nouvellement diagnostiquée, secondaire à un traitement (LAM-t) ou une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies (LAM-MRC) (voir rubrique «Efficacité clinique»).
  • -Le traitement par Vyxeos liposomal doit être instauré et administré sous la surveillance dun médecin expérimenté dans lutilisation des médicaments de chimiothérapie.
  • -La posologie de Vyxeos liposomal est différente de celles de la daunorubicine injectable et de la cytarabine injectable et Vyxeos liposomal ne doit pas être interchangé avec dautres produits contenant de la daunorubicine et/ou de la cytarabine (voir rubrique « Mises en garde et précautions »)
  • +Le traitement par Vyxeos liposomal doit être instauré et administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments de chimiothérapie.
  • +La posologie de Vyxeos liposomal est différente de celles de la daunorubicine injectable et de la cytarabine injectable et Vyxeos liposomal ne doit pas être interchangé avec d'autres produits contenant de la daunorubicine et/ou de la cytarabine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
  • -Schéma posologique recommandé pour linduction dune rémission
  • +Schéma posologique recommandé pour l'induction d'une rémission
  • -les jours 1, 3 et 5 du premier cycle dinduction;
  • -les jours 1 et 3 du second cycle dinduction, si nécessaire.
  • -Un second cycle dinduction peut être administré chez les patients qui ne présentent pas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Lobtention dune moelle osseuse daspect normal peut nécessiter plus dun cycle dinduction. Le recours à un second cycle dinduction est déterminé par la réponse confirmée par myélogramme après le premier cycle dinduction. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient continue à en bénéficier ou jusquà la progression de la maladie, avec un maximum de deux cycles dinduction.
  • +·les jours 1, 3 et 5 du premier cycle d'induction;
  • +·les jours 1 et 3 du second cycle d'induction, si nécessaire.
  • +Un second cycle d'induction peut être administré chez les patients qui ne présentent pas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. L'obtention d'une moelle osseuse d'aspect normal peut nécessiter plus d'un cycle d'induction. Le recours à un second cycle d'induction est déterminé par la réponse confirmée par myélogramme après le premier cycle d'induction. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient continue à en bénéficier ou jusqu'à la progression de la maladie, avec un maximum de deux cycles d'induction.
  • -Un traitement de consolidation est recommandé chez les patients ayant obtenu une rémission avec une récupération du taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) > 500 /μL et du taux de plaquettes ≥ 50 000/μl en labsence de toxicité inacceptable. Un autre cycle de consolidation peut être administré dans les 5 à 8 semaines suivant le début du premier cycle de consolidation chez les patients qui ne présentent pas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient continue à en bénéficier ou jusquà la progression de la maladie, avec un maximum de deux cycles de consolidation.
  • +Un traitement de consolidation est recommandé chez les patients ayant obtenu une rémission avec une récupération du taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) > 500 /μL et du taux de plaquettes ≥50 000/μl en l'absence de toxicité inacceptable. Un autre cycle de consolidation peut être administré dans les 5 à 8 semaines suivant le début du premier cycle de consolidation chez les patients qui ne présentent pas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient continue à en bénéficier ou jusqu'à la progression de la maladie, avec un maximum de deux cycles de consolidation.
  • -Les patients peuvent recevoir une prémédication pour la prévention des nausées et vomissements. Un traitement hypo-uricémiant (par exemple allopurinol) devrait être envisagé avant linstauration du traitement par Vyxeos liposomal.
  • +Les patients peuvent recevoir une prémédication pour la prévention des nausées et vomissements. Un traitement hypo-uricémiant (par exemple allopurinol) devrait être envisagé avant l'instauration du traitement par Vyxeos liposomal.
  • -En cas de symptômes dhypersensibilité légers (par exemple bouffées congestives, rash, prurit dintensité légère), le traitement devrait être arrêté et le patient suivi avec une surveillance des paramètres vitaux. Après la résolution des symptômes, la perfusion doit être reprise à une vitesse lente en diminuant de moitié le débit de perfusion et de la diphenhydramine intraveineuse (20-25 mg) et de la dexaméthasone intraveineuse (10 mg) doivent être administrées.
  • -En cas de symptômes dhypersensibilité modérés (par exemple rash modéré, bouffées congestives, dyspnée légère, gêne thoracique), le traitement doit être arrêté. De la diphenhydramine intraveineuse (20-25 mg ou équivalent) et de la dexaméthasone intraveineuse (10 mg) doivent être administrées. La perfusion ne doit pas être reprise. Lors de la reprise du traitement, Vyxeos liposomal doit être administré à la même dose et au même débit de perfusion, avec une prémédication.
  • -En cas de symptômes dhypersensibilité sévères/engageant le pronostic vital (par exemple hypotension nécessitant un traitement vasopresseur, angiœdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée), la perfusion doit être arrêtée. De la diphenhydramine (20-25 mg) et de la dexaméthasone intraveineuses (10 mg) devraient être administrées, en ajoutant de lépinéphrine (adrénaline) ou des bronchodilatateurs sils sont indiqués. Ne pas reprendre la perfusion ni le traitement. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté définitivement. Les patients doivent être surveillés jusquà la résolution des symptômes (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
  • +En cas de symptômes d'hypersensibilité légers (par exemple bouffées congestives, rash, prurit d'intensité légère), le traitement devrait être arrêté et le patient suivi avec une surveillance des paramètres vitaux. Après la résolution des symptômes, la perfusion doit être reprise à une vitesse lente en diminuant de moitié le débit de perfusion et de la diphenhydramine intraveineuse (20-25 mg) et de la dexaméthasone intraveineuse (10 mg) doivent être administrées.
  • +En cas de symptômes d'hypersensibilité modérés (par exemple rash modéré, bouffées congestives, dyspnée légère, gêne thoracique), le traitement doit être arrêté. De la diphenhydramine intraveineuse (20-25 mg ou équivalent) et de la dexaméthasone intraveineuse (10 mg) doivent être administrées. La perfusion ne doit pas être reprise. Lors de la reprise du traitement, Vyxeos liposomal doit être administré à la même dose et au même débit de perfusion, avec une prémédication.
  • +En cas de symptômes d'hypersensibilité sévères/engageant le pronostic vital (par exemple hypotension nécessitant un traitement vasopresseur, angiœdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée), la perfusion doit être arrêtée. De la diphenhydramine (20-25 mg) et de la dexaméthasone intraveineuses (10 mg) devraient être administrées, en ajoutant de l'épinéphrine (adrénaline) ou des bronchodilatateurs s'ils sont indiqués. Ne pas reprendre la perfusion ni le traitement. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté définitivement. Les patients doivent être surveillés jusqu'à la résolution des symptômes (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
  • -En cas domission dune dose planifiée de Vyxeos liposomal, la dose doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant lintervalle entre les perfusions.
  • +En cas d'omission d'une dose planifiée de Vyxeos liposomal, la dose doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les perfusions.
  • -Une évaluation de la fonction cardiaque avant le début du traitement est recommandée, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de cardiotoxicité. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté chez les patients qui développent des signes ou symptômes de cardiomyopathie, sauf si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
  • +Une évaluation de la fonction cardiaque avant le début du traitement est recommandée, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de cardiotoxicité. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté chez les patients qui développent des signes ou symptômes de cardiomyopathie, sauf si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • -Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients ayant une bilirubinémie ≤ 50 μmol/dL. Il nexiste pas de données concernant Vyxeos liposomal chez les patients présentant une insuffisance hépatique entraînant une bilirubinémie >50 μmol/dL. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
  • +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une bilirubinémie ≤50 μmol/dL. Il n'existe pas de données concernant Vyxeos liposomal chez les patients présentant une insuffisance hépatique entraînant une bilirubinémie >50 μmol/dL. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • -Aucun ajustement de la dose nest nécessaire chez les patients atteints dinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 mL/min à 89 mL/min calculée selon léquation de Cockcroft Gault [C-G]) ou modérée (ClCr de 30 mL/min à 59 mL/min). Il nexiste pas de données concernant Vyxeos liposomal chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 mL/min à 29 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
  • +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 mL/min à 89 mL/min calculée selon l'équation de Cockcroft Gault [C-G]) ou modérée (ClCr de 30 mL/min à 59 mL/min). Il n'existe pas de données concernant Vyxeos liposomal chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 mL/min à 29 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
  • -Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique « Pharmacocinétique »)
  • +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir rubrique «Pharmacocinétique»)
  • -La sécurité et lefficacité chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies.
  • -Mode dadministration
  • +La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies.
  • +Mode d'administration
  • -Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique « Remarques concernant la manipulation ».
  • +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
  • -Antécédents de réaction dhypersensibilité grave aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
  • +Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
  • -Vyxeos liposomal ne doit pas être substitué ou interchangé avec d'autres produits contenant de la daunorubicine et / ou de la cytarabine. Du fait des différences importantes des paramètres pharmacocinétiques, les doses et schémas posologiques recommandés de Vyxeos liposomal sont différents de ceux du chlorhydrate de daunorubicine injectable, de la cytarabine injectable, du citrate de daunorubicine liposomale injectable et de la cytarabine liposomale injectable. Le nom et la dose du médicament doivent être vérifiés avant ladministration afin déviter des erreurs de posologie.
  • +Vyxeos liposomal ne doit pas être substitué ou interchangé avec d'autres produits contenant de la daunorubicine et / ou de la cytarabine. Du fait des différences importantes des paramètres pharmacocinétiques, les doses et schémas posologiques recommandés de Vyxeos liposomal sont différents de ceux du chlorhydrate de daunorubicine injectable, de la cytarabine injectable, du citrate de daunorubicine liposomale injectable et de la cytarabine liposomale injectable. Le nom et la dose du médicament doivent être vérifiés avant l'administration afin d'éviter des erreurs de posologie.
  • -Une myélosuppression sévère (incluant des infections et des événements hémorragiques fatals) a été rapportée chez des patients après ladministration dune dose de Vyxeos liposomal. Des événements hémorragiques graves ou fatals, y compris des hémorragies du système nerveux central (SNC) fatales, associées à une thrombopénie sévère prolongée, sont survenus chez des patients traités par Vyxeos liposomal. Une numération formule sanguine doit être réalisée avant linstauration du traitement par Vyxeos liposomal et les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter de possibles complications cliniques dues à une myélosuppression. Du fait de la longue demi-vie plasmatique de Vyxeos liposomal, le délai de récupération des taux de PNN et de plaquettes peut être prolongé et nécessiter une surveillance supplémentaire.
  • -Des anti-infectieux (incluant antibactériens, antiviraux, antifongiques) peuvent être administrés en prophylaxie pendant la période de myélosuppression sévère jusquà ce que le taux de PNN soit ≥ 500/μL. En cas de survenue de complications dues à la myélosuppression, des mesures appropriées, par exemple ladministration danti-infectieux, de facteurs de croissance, de transfusions, doit être envisagée. La numération formule sanguine doit être contrôlée régulièrement jusquà la récupération (voir rubrique « Effets indésirables »).
  • +Une myélosuppression sévère (incluant des infections et des événements hémorragiques fatals) a été rapportée chez des patients après l'administration d'une dose de Vyxeos liposomal. Des événements hémorragiques graves ou fatals, y compris des hémorragies du système nerveux central (SNC) fatales, associées à une thrombopénie sévère prolongée, sont survenus chez des patients traités par Vyxeos liposomal. Une numération formule sanguine doit être réalisée avant l'instauration du traitement par Vyxeos liposomal et les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter de possibles complications cliniques dues à une myélosuppression. Du fait de la longue demivie plasmatique de Vyxeos liposomal, le délai de récupération des taux de PNN et de plaquettes peut être prolongé et nécessiter une surveillance supplémentaire.
  • +Des anti-infectieux (incluant antibactériens, antiviraux, antifongiques) peuvent être administrés en prophylaxie pendant la période de myélosuppression sévère jusqu'à ce que le taux de PNN soit ≥500/μL. En cas de survenue de complications dues à la myélosuppression, des mesures appropriées, par exemple l'administration d'anti-infectieux, de facteurs de croissance, de transfusions, doit être envisagée. La numération formule sanguine doit être contrôlée régulièrement jusqu'à la récupération (voir rubrique «Effets indésirables»).
  • -La cardiotoxicité est un risque connu du traitement par anthracyclines. Un traitement antérieur par anthracycline (y compris chez les patients ayant reçu précédemment les doses cumulées maximales recommandées de chlorhydrate de doxorubicine ou de daunorubicine), une cardiopathie préexistante (y compris une insuffisance cardiaque), une radiothérapie médiastinale antérieure ou ladministration concomitante de médicaments cardiotoxiques peut majorer le risque de toxicité cardiaque induite par la daunorubicine.
  • -Des doses cumulées totales de daunorubicine non liposomale supérieures à 550 mg/m2 ont été associées à une incidence accrue dinsuffisance cardiaque congestive iatrogène. Cette limite semble plus faible (400 mg/m2) chez les patients ayant reçu une radiothérapie médiastinale. La relation entre la dose cumulée de Vyxeos liposomal et le risque de cardiotoxicité na pas été établie. Lexposition cumulée totale à la daunorubicine est présentée dans le tableau ci-dessous.
  • +La cardiotoxicité est un risque connu du traitement par anthracyclines. Un traitement antérieur par anthracycline (y compris chez les patients ayant reçu précédemment les doses cumulées maximales recommandées de chlorhydrate de doxorubicine ou de daunorubicine), une cardiopathie préexistante (y compris une insuffisance cardiaque), une radiothérapie médiastinale antérieure ou l'administration concomitante de médicaments cardiotoxiques peut majorer le risque de toxicité cardiaque induite par la daunorubicine.
  • +Des doses cumulées totales de daunorubicine non liposomale supérieures à 550 mg/m2 ont été associées à une incidence accrue d'insuffisance cardiaque congestive iatrogène. Cette limite semble plus faible (400 mg/m2) chez les patients ayant reçu une radiothérapie médiastinale. La relation entre la dose cumulée de Vyxeos liposomal et le risque de cardiotoxicité n'a pas été établie. L'exposition cumulée totale à la daunorubicine est présentée dans le tableau ci-dessous.
  • -Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté chez les patients présentant une altération de la fonction cardiaque, sauf si le bénéfice de la poursuite du traitement est supérieur aux risques (voir rubriques « Interactions » et « Effets indésirables »).
  • +Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté chez les patients présentant une altération de la fonction cardiaque, sauf si le bénéfice de la poursuite du traitement est supérieur aux risques (voir rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»).
  • -Les patientes doivent être informées quelles doivent éviter une grossesse pendant le traitement par Vyxeos liposomal. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Vyxeos liposomal (voir rubrique « Grossesse, Allaitement »).
  • -Réactions dhypersensibilité
  • -Des réactions dhypersensibilité graves, y compris des réactions anaphylactiques, ont été rapportées avec la daunorubicine et la cytarabine.
  • -En cas de symptômes dhypersensibilité modérés (par exemple rash modéré, bouffées congestives, dyspnée légère, gêne thoracique), la perfusion doit être arrêtée. De la diphenhydramine intraveineuse (20-25 mg ou équivalent) et de la dexaméthasone intraveineuse (10 mg) doivent être administrées. La perfusion ne doit pas être reprise. Lors de la reprise du traitement, Vyxeos liposomal doit être administré à la même dose et au même débit de perfusion, avec une prémédication.
  • -En cas de symptômes dhypersensibilité sévères/engageant le pronostic vital (par exemple hypotension nécessitant un traitement vasopresseur, angiœdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée), la perfusion doit être arrêtée. De la diphenhydramine (20-25 mg) et de la dexaméthasone intraveineuses (10 mg) doivent être administrées, en ajoutant de lépinéphrine (adrénaline) ou des bronchodilatateurs sils sont indiqués. Ne pas reprendre la perfusion ni le traitement. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté définitivement. Les patients doivent être surveillés jusquà la résolution des symptômes (voir rubriques « Posologie/Mode d/emploi » et « Effets indésirables »).
  • +Les patientes doivent être informées qu'elles doivent éviter une grossesse pendant le traitement par Vyxeos liposomal. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Vyxeos liposomal (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
  • +Réactions d'hypersensibilité
  • +Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris des réactions anaphylactiques, ont été rapportées avec la daunorubicine et la cytarabine.
  • +En cas de symptômes d'hypersensibilité modérés (par exemple rash modéré, bouffées congestives, dyspnée légère, gêne thoracique), la perfusion doit être arrêtée. De la diphenhydramine intraveineuse (20-25 mg ou équivalent) et de la dexaméthasone intraveineuse (10 mg) doivent être administrées. La perfusion ne doit pas être reprise. Lors de la reprise du traitement, Vyxeos liposomal doit être administré à la même dose et au même débit de perfusion, avec une prémédication.
  • +En cas de symptômes d'hypersensibilité sévères/engageant le pronostic vital (par exemple hypotension nécessitant un traitement vasopresseur, angiœdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée), la perfusion doit être arrêtée. De la diphenhydramine (20-25 mg) et de la dexaméthasone intraveineuses (10 mg) doivent être administrées, en ajoutant de l'épinéphrine (adrénaline) ou des bronchodilatateurs s'ils sont indiqués. Ne pas reprendre la perfusion ni le traitement. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté définitivement. Les patients doivent être surveillés jusqu'à la résolution des symptômes (voir rubriques «Posologie/Mode d/emploi» et «Effets indésirables»).
  • -La daunorubicine a été associée à une nécrose tissulaire locale au site dextravasation du médicament. Dans les études cliniques de Vyxeos liposomal, un cas dextravasation est survenu, mais il na pas été observé de nécrose. Des précautions doivent être prises pour éviter une extravasation du médicament pendant ladministration de Vyxeos liposomal. Vyxeos liposomal ne doit être administré que par voie intraveineuse. Ne pas administrer par voie intramusculaire, intrathécale ou sous-cutanée (voir rubrique « Posologie/Mode demploi »).
  • +La daunorubicine a été associée à une nécrose tissulaire locale au site d'extravasation du médicament. Dans les études cliniques de Vyxeos liposomal, un cas d'extravasation est survenu, mais il n'a pas été observé de nécrose. Des précautions doivent être prises pour éviter une extravasation du médicament pendant l'administration de Vyxeos liposomal. Vyxeos liposomal ne doit être administré que par voie intraveineuse. Ne pas administrer par voie intramusculaire, intrathécale ou sous-cutanée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
  • -Linsuffisance hépatique ou rénale peut majorer le risque de toxicités associées à la daunorubicine et à la cytarabine. Une évaluation des fonctions hépatique et rénale à laide des analyses biologiques conventionnelles est recommandée avant le début du traitement par Vyxeos liposomal et régulièrement pendant le traitement. Il nexiste pas de données concernant Vyxeos liposomal chez les patients présentant avant le traitement une bilirubinémie > 50 μmol/L, une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale sévère que si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubrique « Posologie/Mode demploi »).
  • +L'insuffisance hépatique ou rénale peut majorer le risque de toxicités associées à la daunorubicine et à la cytarabine. Une évaluation des fonctions hépatique et rénale à l'aide des analyses biologiques conventionnelles est recommandée avant le début du traitement par Vyxeos liposomal et régulièrement pendant le traitement. Il n'existe pas de données concernant Vyxeos liposomal chez les patients présentant avant le traitement une bilirubinémie > 50 μmol/L, une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale sévère que si les bénéfices sont supérieurs aux risques (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
  • -Vyxeos liposomal peut induire une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules leucémiques. Luricémie doit être contrôlée et un traitement approprié doit être instauré en cas de développement dune hyperuricémie.
  • -Antécédents de maladie de Wilson ou dautres troubles liés au cuivre
  • -Chaque flacon contient 100 mg de gluconate de cuivre, ce qui correspond à 14 mg de cuivre élémentaire. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients ayant des antécédents de maladie de Wilson ou dautres troubles liés au cuivre que si les bénéfices sont supérieurs aux risques. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté chez les patients présentant des signes ou symptômes de toxicité aiguë du cuivre.
  • +Vyxeos liposomal peut induire une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules leucémiques. L'uricémie doit être contrôlée et un traitement approprié doit être instauré en cas de développement d'une hyperuricémie.
  • +Antécédents de maladie de Wilson ou d'autres troubles liés au cuivre
  • +Chaque flacon contient 100 mg de gluconate de cuivre, ce qui correspond à 14 mg de cuivre élémentaire. Vyxeos liposomal ne doit être utilisé chez les patients ayant des antécédents de maladie de Wilson ou d'autres troubles liés au cuivre que si les bénéfices sont supérieurs aux risques. Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté chez les patients présentant des signes ou symptômes de toxicité aiguë du cuivre.
  • -Ladministration de vaccins vivants ou vivants atténués chez les patients présentant une immunosuppression due aux agents de chimiothérapie peut entraîner des infections graves ou fatales. La vaccination avec un vaccin à virus vivant doit être évitée chez les patients recevant Vyxeos liposomal. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.
  • +L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez les patients présentant une immunosuppression due aux agents de chimiothérapie peut entraîner des infections graves ou fatales. La vaccination avec un vaccin à virus vivant doit être évitée chez les patients recevant Vyxeos liposomal. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.
  • -Labsorption des médicaments concomitants administrés par voie orale peut être considérablement influencée par la mucite gastro-intestinale et/ou la diarrhée qui sont fréquemment associées à une chimiothérapie et cela doit être pris en compte.
  • +L'absorption des médicaments concomitants administrés par voie orale peut être considérablement influencée par la mucite gastro-intestinale et/ou la diarrhée qui sont fréquemment associées à une chimiothérapie et cela doit être pris en compte.
  • -Il na pas été réalisé détudes dinteractions avec Vyxeos liposomal. Il est attendu que ladministration de daunorubicine et de cytarabine dans la formulation liposomale de Vyxeos liposomal réduise la possibilité dinteractions car les concentrations systémiques de la daunorubicine et de la cytarabine libres sont beaucoup plus faibles que lors dune administration en formulation non liposomale.
  • +Il n'a pas été réalisé d'études d'interactions avec Vyxeos liposomal. Il est attendu que l'administration de daunorubicine et de cytarabine dans la formulation liposomale de Vyxeos liposomal réduise la possibilité d'interactions car les concentrations systémiques de la daunorubicine et de la cytarabine libres sont beaucoup plus faibles que lors d'une administration en formulation non liposomale.
  • -Ladministration concomitante dagents cardiotoxiques peut majorer le risque de cardiotoxicité. Lutilisation de Vyxeos liposomal chez des patients ayant préalablement reçu de la doxorubicine augmente le risque de cardiotoxicité (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Vyxeos liposomal ne doit être administré en association avec dautres agents cardiotoxiques que si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée.
  • +L'administration concomitante d'agents cardiotoxiques peut majorer le risque de cardiotoxicité. L'utilisation de Vyxeos liposomal chez des patients ayant préalablement reçu de la doxorubicine augmente le risque de cardiotoxicité (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Vyxeos liposomal ne doit être administré en association avec d'autres agents cardiotoxiques que si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée.
  • -Les médicaments hépatotoxiques peuvent entraîner une altération de la fonction hépatique et augmenter la toxicité. La daunorubicine étant métabolisée par voie hépatique, les modifications de la fonction hépatique induites par les traitements concomitants peuvent avoir un effet sur le métabolisme, la pharmacocinétique, lefficacité thérapeutique et/ou la toxicité de Vyxeos liposomal (voir rubrique « Pharmacocinétique »). La fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment en cas dadministration concomitante de Vyxeos liposomal avec des agents hépatotoxiques.
  • -Grossesse, Allaitement
  • +Les médicaments hépatotoxiques peuvent entraîner une altération de la fonction hépatique et augmenter la toxicité. La daunorubicine étant métabolisée par voie hépatique, les modifications de la fonction hépatique induites par les traitements concomitants peuvent avoir un effet sur le métabolisme, la pharmacocinétique, l'efficacité thérapeutique et/ou la toxicité de Vyxeos liposomal (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment en cas d'administration concomitante de Vyxeos liposomal avec des agents hépatotoxiques.
  • +Grossesse, allaitement
  • -Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement par Vyxeos liposomal. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant quelles-mêmes ou leur partenaire masculin reçoivent le traitement. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas recevoir le traitement tant quune grossesse nest pas exclue.
  • -Un test de grossesse doit être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant linstauration du traitement par Vyxeos liposomal. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Vyxeos liposomal.
  • +Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement par Vyxeos liposomal. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant qu'elles-mêmes ou leur partenaire masculin reçoivent le traitement. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas recevoir le traitement tant qu'une grossesse n'est pas exclue.
  • +Un test de grossesse doit être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant l'instauration du traitement par Vyxeos liposomal. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Vyxeos liposomal.
  • -Il nexiste pas de données sur lutilisation de Vyxeos liposomal pendant la grossesse. Sur la base des études effectuées chez lanimal et du mécanisme daction de Vyxeos liposomal, le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement et le risque potentiel pour le fœtus (voir « Données précliniques »).
  • -En cas dutilisation de Vyxeos liposomal pendant la grossesse ou de survenue dune grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Dans tous les cas, un examen cardiologique et une numération formule sanguine sont recommandés chez les fœtus et les nouveau-nés dont la mère a reçu le traitement au cours de la grossesse.
  • +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Vyxeos liposomal pendant la grossesse. Sur la base des études effectuées chez l'animal et du mécanisme d'action de Vyxeos liposomal, le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement et le risque potentiel pour le fœtus (voir «Données précliniques»).
  • +En cas d'utilisation de Vyxeos liposomal pendant la grossesse ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Dans tous les cas, un examen cardiologique et une numération formule sanguine sont recommandés chez les fœtus et les nouveau-nés dont la mère a reçu le traitement au cours de la grossesse.
  • -Il nexiste pas de données sur l'excrétion de Vyxeos liposomal dans le lait maternel. En raison de potentiels effets indésirables graves de Vyxeos liposomal sur les enfants allaités, il doit être recommandé aux mères dinterrompre lallaitement pendant le traitement par Vyxeos liposomal.
  • +Il n'existe pas de données sur l'excrétion de Vyxeos liposomal dans le lait maternel. En raison de potentiels effets indésirables graves de Vyxeos liposomal sur les enfants allaités, il doit être recommandé aux mères d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par Vyxeos liposomal.
  • -Selon les données chez lanimal, le traitement par Vyxeos liposomal peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique voir « Données précliniques »).
  • +Selon les données chez l'animal, le traitement par Vyxeos liposomal peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique voir «Données précliniques»).
  • -Aucune étude correspondante na été effectuée. Une fatigue, des nausées et des sensations vertigineuses ont été rapportées lors du traitement par Vyxeos liposomal. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas de conduite de véhicules ou dutilisation de machines.
  • +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Une fatigue, des nausées et des sensations vertigineuses ont été rapportées lors du traitement par Vyxeos liposomal. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.
  • -Au total, 629 patients ont été traités dans les études chez les adultes (étude 101, étude 204, étude 205, étude 206 et étude 301); 403 dentre eux ont reçu au moins 1 dose de Vyxeos liposomal. La population de tolérance regroupée comprenait tous les patients des études 101, 204, 205, 206 et 301 traités par au moins une dose de 44 mg/m2 de daunorubicine et 100 mg/m2 de cytarabine ou de 44 mg/m2 de daunorubicine et 101 mg/m2 de Vyxeos liposomal (n = 375).
  • -Les effets indésirables (EI) survenant le plus fréquemment étaient : réaction dhypersensibilité incluant rash (66,9 %), neutropénie fébrile (63,5 %), œdème (52,3 %), diarrhée/colite (49,9 %), mucite (49,9 %), fatigue (46,4 %), douleurs musculo-squelettiques (44,5 %), douleurs abdominales (36,3 %), diminution de lappétit (33,9 %), toux (33,9 %), céphalées (32,3 %), frissons (31,2 %), arythmies (30,4 %), pyrexie (29,6 %), troubles du sommeil (25,1 %) et hypotension (23,7 %).
  • -Les EI les plus graves survenant fréquemment étaient : infection (58,7 %), cardiotoxicité (18,7 %) et hémorragie (13,1 %).
  • +Au total, 629 patients ont été traités dans les études chez les adultes (étude 101, étude 204, étude 205, étude 206 et étude 301); 403 d'entre eux ont reçu au moins 1 dose de Vyxeos liposomal. La population de tolérance regroupée comprenait tous les patients des études 101, 204, 205, 206 et 301 traités par au moins une dose de 44 mg/m2 de daunorubicine et 100 mg/m2 de cytarabine ou de 44 mg/m2 de daunorubicine et 101 mg/m2 de Vyxeos liposomal (n = 375).
  • +Les effets indésirables (EI) survenant le plus fréquemment étaient: réaction d'hypersensibilité incluant rash (66,9 %), neutropénie fébrile (63,5 %), œdème (52,3 %), diarrhée/colite (49,9 %), mucite (49,9 %), fatigue (46,4 %), douleurs musculo-squelettiques (44,5 %), douleurs abdominales (36,3 %), diminution de l'appétit (33,9 %), toux (33,9 %), céphalées (32,3 %), frissons (31,2 %), arythmies (30,4 %), pyrexie (29,6 %), troubles du sommeil (25,1 %) et hypotension (23,7 %).
  • +Les EI les plus graves survenant fréquemment étaient: infection (58,7 %), cardiotoxicité (18,7 %) et hémorragie (13,1 %).
  • -Les EI ont été classés dans la catégorie appropriée dans le tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, 1/1000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
  • -Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Pour la classification des EI de grades 3 à 5, une liste exhaustive est disponible auprès du National Cancer Institute (NCI) sous le nom NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). La toxicité est cotée comme légère (grade 1), modérée (grade 2), sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), avec des paramètres spécifiques en fonction du système dorganes impliqué. Le décès (grade 5) est utilisé pour certains critères pour indiquer une issue fatale.
  • +Les EI ont été classés dans la catégorie appropriée dans le tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, 1/1000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
  • +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Pour la classification des EI de grades 3 à 5, une liste exhaustive est disponible auprès du National Cancer Institute (NCI) sous le nom NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). La toxicité est cotée comme légère (grade 1), modérée (grade 2), sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), avec des paramètres spécifiques en fonction du système d'organes impliqué. Le décès (grade 5) est utilisé pour certains critères pour indiquer une issue fatale.
  • -Classe de systèmes dorganes EI / Fréquence (%) EI de grades 3 à 5 / Fréquence (%)
  • +Classe de systèmes d'organes EI / Fréquence (%) EI de grades 3 à 5 / Fréquence (%)
  • -Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie fébrile (63,5) Fréquent Thrombopénie (4,5) Neutropénie (3,7) Anémie (3,2) Très fréquent Neutropénie fébrile (62,4) Fréquent Thrombopénie (3,7) Neutropénie (3,5) Anémie (2,1)
  • +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie fébrile (63,5) Fréquent Thrombopénie (4,5) Neutropénie (3,7) Anémie (3,2) Très fréquent Neutropénie fébrile (62,4) Fréquent Thrombopénie (3,7) Neutropénie (3,5) Anémie (2,1)
  • -Affections psychiatriques Très fréquent Troubles du sommeil (25,1) Anxiété (17,3) Délire (15,5) Fréquent Délire (2,4) Peu fréquent Troubles du sommeil (0,5)
  • -Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées (32,3) Sensations vertigineuses (23,2) Fréquent Céphalées (1,1) Peu fréquent Sensations vertigineuses (0,8)
  • +Affections psychiatriques Très fréquent Troubles du sommeil (25,1) Anxiété (17,3) Délire (15,5) Fréquent Délire (2,4) Peu fréquent Troubles du sommeil (0,5)
  • +Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées (32,3) Sensations vertigineuses (23,2) Fréquent Céphalées (1,1) Peu fréquent Sensations vertigineuses (0,8)
  • -Affections cardiaques Très fréquent Cardiotoxicité (72) Arythmiesa (30,4) Douleur thoracique (17,6) Très fréquent Cardiotoxicité (18,7) Fréquent Arythmiesa (4,3) Douleur thoracique (1,9)
  • -Affections vasculaires Très fréquent Hémorragie (69,1) Hypotension (23,7) Hypertension (17,3) Très fréquent Hémorragie (13,1) Fréquent Hypertension (6,9) Hypotension (4,5)
  • -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnée (36,5) Toux (33,9) Épanchement pleural (13,9) Très fréquent Dyspnée (13,1) Peu fréquent Épanchement pleural (0,8)
  • -Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées (51,7) Diarrhée/colite (49,9) Mucite (49,9) Constipation (42,7) Douleurs abdominales (36,3) Diminution de lappétit (33,9) Vomissements (27,7) Fréquent Dyspepsie (9,6) Fréquent Diarrhée/colite (6,1) Douleurs abdominales (2,9) Mucite (2,1) Diminution de lappétit (1,6) Constipation (1,1) Nausées (1,1) Peu fréquent Dyspepsie (0,5) Vomissements (0,3)
  • -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Prurit (17,3) Hyperhidrose (10,1) Fréquent Sueurs nocturnes (8,3) Alopécie (3,2) Peu fréquent Syndrome dérythrodysesthésie palmo-plantaire (0,8) Peu fréquent Hyperhidrose (0,3)
  • +Affections cardiaques Très fréquent Cardiotoxicité (72) Arythmiesa (30,4) Douleur thoracique (17,6) Très fréquent Cardiotoxicité (18,7) Fréquent Arythmiesa (4,3) Douleur thoracique (1,9)
  • +Affections vasculaires Très fréquent Hémorragie (69,1) Hypotension (23,7) Hypertension (17,3) Très fréquent Hémorragie (13,1) Fréquent Hypertension (6,9) Hypotension (4,5)
  • +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Dyspnée (36,5) Toux (33,9) Épanchement pleural (13,9) Très fréquent Dyspnée (13,1) Peu fréquent Épanchement pleural (0,8)
  • +Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées (51,7) Diarrhée/colite (49,9) Mucite (49,9) Constipation (42,7) Douleurs abdominales (36,3) Diminution de l'appétit (33,9) Vomissements (27,7) Fréquent Dyspepsie (9,6) Fréquent Diarrhée/colite (6,1) Douleurs abdominales (2,9) Mucite (2,1) Diminution de l'appétit (1,6) Constipation (1,1) Nausées (1,1) Peu fréquent Dyspepsie (0,5) Vomissements (0,3)
  • +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Prurit (17,3) Hyperhidrose (10,1) Fréquent Sueurs nocturnes (8,3) Alopécie (3,2) Peu fréquent Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (0,8) Peu fréquent Hyperhidrose (0,3)
  • -Troubles généraux et anomalies au site dadministration Très fréquent �dème (52,3) Fatigue (46,4) Frissons (31,2) Pyrexie (29,6) Très fréquent Fatigue (10,4) Fréquent Pyrexie (3,2) œdème (2,7) Peu fréquent Frissons (0,3)
  • +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent �dème (52,3) Fatigue (46,4) Frissons (31,2) Pyrexie (29,6) Très fréquent Fatigue (10,4) Fréquent Pyrexie (3,2) Œdème (2,7) Peu fréquent Frissons (0,3)
  • -a Les termes du groupe arythmies incluent : fibrillation auriculaire, bradycardie et tachycardie ; cette dernière était larythmie la plus fréquemment rapportée.
  • -Description deffets indésirables spécifiques et informations complémentaires
  • +a Les termes du groupe arythmies incluent: fibrillation auriculaire, bradycardie et tachycardie; cette dernière était l'arythmie la plus fréquemment rapportée.
  • +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
  • -Du fait de la neutropénie induite par Vyxeos liposomal, les infections de différents types étaient des EI très fréquents. Les infections graves les plus fréquemment rapportées dans la population des études cliniques étaient : pneumonie, sepsis et bactériémie. Les incidences étaient de 78,1 % pour les infections, 73,1 % pour les infections non graves, 28,5 % pour les infections graves, 0,5 % pour les infections ayant entraîné larrêt du traitement. Lincidence dinfections fatales était de 6,9 %. Les infections fatales étaient sepsis et pneumonie (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
  • +Du fait de la neutropénie induite par Vyxeos liposomal, les infections de différents types étaient des EI très fréquents. Les infections graves les plus fréquemment rapportées dans la population des études cliniques étaient: pneumonie, sepsis et bactériémie. Les incidences étaient de 78,1 % pour les infections, 73,1 % pour les infections non graves, 28,5 % pour les infections graves, 0,5 % pour les infections ayant entraîné l'arrêt du traitement. L'incidence d'infections fatales était de 6,9 %. Les infections fatales étaient sepsis et pneumonie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • -Du fait de la thrombopénie induite par Vyxeos liposomal, différents types dévénements hémorragiques ont été observés dans les études cliniques. Lépistaxis était lévénement hémorragique le plus fréquent et la majorité de ces événements a été considérée comme non grave (29,1 %). Les incidences étaient de 69,1 % pour les événements hémorragiques, 67,2 % pour les événements hémorragiques non graves, 5,6 % pour les événements hémorragiques graves et de 0 % pour les hémorragies ayant entraîné larrêt du traitement. Lincidence dhémorragies fatales était de 2,1 %. Des événements hémorragiques graves ou fatals, y compris des hémorragies du système nerveux central (SNC) fatales, associées à une thrombopénie sévère, ont été observés chez des patients traités par Vyxeos liposomal (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
  • +Du fait de la thrombopénie induite par Vyxeos liposomal, différents types d'événements hémorragiques ont été observés dans les études cliniques. L'épistaxis était l'événement hémorragique le plus fréquent et la majorité de ces événements a été considérée comme non grave (29,1 %). Les incidences étaient de 69,1 % pour les événements hémorragiques, 67,2 % pour les événements hémorragiques non graves, 5,6 % pour les événements hémorragiques graves et de 0 % pour les hémorragies ayant entraîné l'arrêt du traitement. L'incidence d'hémorragies fatales était de 2,1 %. Des événements hémorragiques graves ou fatals, y compris des hémorragies du système nerveux central (SNC) fatales, associées à une thrombopénie sévère, ont été observés chez des patients traités par Vyxeos liposomal (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • -Des cardiotoxicités ont été observées dans les études cliniques de Vyxeos liposomal. Les EI graves les plus fréquemment rapportés étaient une diminution de la fraction déjection et une insuffisance cardiaque congestive. La cardiotoxicité est un risque connu du traitement par des anthracyclines. Les incidences étaient de 72,0 % pour tous les événements de cardiotoxicité, 68,5 % pour les événements de cardiotoxicité non graves, 9,1 % pour les événements de cardiotoxicité graves et 0,5 % pour les événements de cardiotoxicité ayant entraîné larrêt du traitement. Lincidence dévénements de cardiotoxicité fatale était de 0,5 %. Un arrêt cardiaque a été rapporté comme événement fatal ; le patient présentait une thrombopénie et une neutropénie qui ont contribué à larrêt cardiaque (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
  • +Des cardiotoxicités ont été observées dans les études cliniques de Vyxeos liposomal. Les EI graves les plus fréquemment rapportés étaient une diminution de la fraction d'éjection et une insuffisance cardiaque congestive. La cardiotoxicité est un risque connu du traitement par des anthracyclines. Les incidences étaient de 72,0 % pour tous les événements de cardiotoxicité, 68,5 % pour les événements de cardiotoxicité non graves, 9,1 % pour les événements de cardiotoxicité graves et 0,5 % pour les événements de cardiotoxicité ayant entraîné l'arrêt du traitement. L'incidence d'événements de cardiotoxicité fatale était de 0,5 %. Un arrêt cardiaque a été rapporté comme événement fatal; le patient présentait une thrombopénie et une neutropénie qui ont contribué à l'arrêt cardiaque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • -Les réactions dhypersensibilité étaient des EI très fréquents dans les études cliniques de Vyxeos liposomal. La réaction dhypersensibilité la plus fréquemment rapportée était un rash et la majorité des cas nétait pas grave (38,9 %). Les incidences étaient de 66,9 % pour tous les événements dhypersensibilité, 66,4 % pour les événements dhypersensibilité non graves, dont 38,9 % étaient un rash, 1,1 % pour les événements dhypersensibilité graves et de 0 % pour les événements dhypersensibilité ayant entraîné larrêt du traitement. La fréquence des réactions dhypersensibilité fatale était de 0 % (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
  • -Lannonce deffets secondaires présumés après lautorisation est dune grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion deffet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
  • +Les réactions d'hypersensibilité étaient des EI très fréquents dans les études cliniques de Vyxeos liposomal. La réaction d'hypersensibilité la plus fréquemment rapportée était un rash et la majorité des cas n'était pas grave (38,9 %). Les incidences étaient de 66,9 % pour tous les événements d'hypersensibilité, 66,4 % pour les événements d'hypersensibilité non graves, dont 38,9 % étaient un rash, 1,1 % pour les événements d'hypersensibilité graves et de 0 % pour les événements d'hypersensibilité ayant entraîné l'arrêt du traitement. La fréquence des réactions d'hypersensibilité fatale était de 0 % (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
  • -Il nexiste pas dexpérience spécifique de la prise en charge dun surdosage chez des patients. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables associés à Vyxeos liposomal est prévisible et des mesures appropriées (incluant anti-infectieux, transfusions (CGR et plaquettes), facteurs de croissance et soins intensifs, si nécessaire) doivent être mises en place jusquà ce que le patient récupère. Le patient doit être étroitement surveillé au cours du temps pour détecter des signes de cardiotoxicité et instaurer un traitement symptomatique approprié sil est cliniquement indiqué.
  • +Il n'existe pas d'expérience spécifique de la prise en charge d'un surdosage chez des patients. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables associés à Vyxeos liposomal est prévisible et des mesures appropriées (incluant anti-infectieux, transfusions (CGR et plaquettes), facteurs de croissance et soins intensifs, si nécessaire) doivent être mises en place jusqu'à ce que le patient récupère. Le patient doit être étroitement surveillé au cours du temps pour détecter des signes de cardiotoxicité et instaurer un traitement symptomatique approprié s'il est cliniquement indiqué.
  • -ATC-Code: L01XY01
  • -Mécanisme daction
  • -Vyxeos liposomal est une formulation liposomale dune association fixe de daunorubicine et de cytarabine selon un ratio molaire 1:5. Il a été observé in vitro et in vivo que le ratio molaire synergique 1:5 maximise lactivité antitumorale dans la LAM.
  • -La daunorubicine exerce une action antimitotique et cytotoxique en formant des complexes avec lADN, en inhibant lactivité de la topoisomérase II et de lADN polymérase, en agissant sur la régulation de lexpression génique et en formant des radicaux libres provoquant des lésions de lADN.
  • -La cytarabine est un agent antinéoplasique spécifique à une phase du cycle cellulaire, qui nagit sur les cellules que pendant la phase S de division cellulaire. Dans la cellule, la cytarabine est transformée en cytarabine-5-triphosphate (ara-CTP) qui est le métabolite actif. Le mécanisme daction nest pas totalement élucidé, mais il semble que lara-CTP agit essentiellement par inhibition de la synthèse dADN. Lincorporation dans lADN et lARN peut également contribuer à la cytotoxicité de la cytarabine. La cytarabine est cytotoxique dans les cultures de cellules de mammifères.
  • -Les liposomes de Vyxeos liposomal ont une demi-vie plasmatique prolongée après une perfusion intraveineuse, plus de 99 % de la daunorubicine et de la cytarabine présentes dans le plasma restant encapsulées dans les liposomes. Vyxeos liposomal délivre une combinaison synergique de daunorubicine et de cytarabine dans les cellules leucémiques pendant une durée prolongée. Selon les données chez lanimal, les liposomes de Vyxeos liposomal saccumulent et persistent à une concentration élevée dans la moelle osseuse, où ils sont captés préférentiellement sous forme intacte par les cellules leucémiques par un processus de phagocytose actif. Dans un modèle de leucémie chez la souris, les liposomes sont captés dans une plus grande mesure par les cellules leucémiques que par les cellules saines de la moelle osseuse. Après linternalisation, les liposomes de Vyxeos liposomal sont dégradés et libèrent la daunorubicine et la cytarabine dans lenvironnement intracellulaire, ce qui permet aux substances actives dexercer leur activité antinéoplasique synergique.
  • +ATC-Code
  • +L01XY01
  • +Mécanisme d'action
  • +Vyxeos liposomal est une formulation liposomale d'une association fixe de daunorubicine et de cytarabine selon un ratio molaire 1:5. Il a été observé in vitro et in vivo que le ratio molaire synergique 1:5 maximise l'activité antitumorale dans la LAM.
  • +La daunorubicine exerce une action antimitotique et cytotoxique en formant des complexes avec l'ADN, en inhibant l'activité de la topoisomérase II et de l'ADN polymérase, en agissant sur la régulation de l'expression génique et en formant des radicaux libres provoquant des lésions de l'ADN.
  • +La cytarabine est un agent antinéoplasique spécifique à une phase du cycle cellulaire, qui n'agit sur les cellules que pendant la phase S de division cellulaire. Dans la cellule, la cytarabine est transformée en cytarabine-5-triphosphate (ara-CTP) qui est le métabolite actif. Le mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé, mais il semble que l'ara-CTP agit essentiellement par inhibition de la synthèse d'ADN. L'incorporation dans l'ADN et l'ARN peut également contribuer à la cytotoxicité de la cytarabine. La cytarabine est cytotoxique dans les cultures de cellules de mammifères.
  • +Les liposomes de Vyxeos liposomal ont une demi-vie plasmatique prolongée après une perfusion intraveineuse, plus de 99 % de la daunorubicine et de la cytarabine présentes dans le plasma restant encapsulées dans les liposomes. Vyxeos liposomal délivre une combinaison synergique de daunorubicine et de cytarabine dans les cellules leucémiques pendant une durée prolongée. Selon les données chez l'animal, les liposomes de Vyxeos liposomal s'accumulent et persistent à une concentration élevée dans la moelle osseuse, où ils sont captés préférentiellement sous forme intacte par les cellules leucémiques par un processus de phagocytose actif. Dans un modèle de leucémie chez la souris, les liposomes sont captés dans une plus grande mesure par les cellules leucémiques que par les cellules saines de la moelle osseuse. Après l'internalisation, les liposomes de Vyxeos liposomal sont dégradés et libèrent la daunorubicine et la cytarabine dans l'environnement intracellulaire, ce qui permet aux substances actives d'exercer leur activité antinéoplasique synergique.
  • -Aucune modification marquée de lintervalle QT corrigé (> 20 msec) na été observée chez les patients adultes en cas dexposition thérapeutique après administration de la dose recommandée. Une analyse de lexposition et de lintervalle QT corrigé de ces données nindique aucun allongement de lintervalle QT corrigé en fonction de la concentration.
  • -Aucune étude systématique des effets de Vyxeos liposomal sur lintervalle QT, y compris lexposition suprathérapeutique, na été effectuée au moyen dune étude TQT formelle.
  • +Aucune modification marquée de l'intervalle QT corrigé (> 20 msec) n'a été observée chez les patients adultes en cas d'exposition thérapeutique après administration de la dose recommandée. Une analyse de l'exposition et de l'intervalle QT corrigé de ces données n'indique aucun allongement de l'intervalle QT corrigé en fonction de la concentration.
  • +Aucune étude systématique des effets de Vyxeos liposomal sur l'intervalle QT, y compris l'exposition suprathérapeutique, n'a été effectuée au moyen d'une étude TQT formelle.
  • -Lefficacité de Vyxeos liposomal dans le traitement des patients adultes présentant une LAM nouvellement diagnostiquée a été évaluée dans une étude clinique contrôlée (étude 301) chez les patients présentant une LAM de mauvais pronostic non préalablement traitée.
  • -Létude 301 était une étude de phase III de supériorité multicentrique, randomisée en ouvert, double bras, visant à évaluer Vyxeos liposomal par rapport à une association standard de cytarabine et daunorubicine (protocole 7+3) chez 309 patients âgés de 60 à 75 ans présentant une LAM de mauvais pronostic non préalablement traitée. Des patients présentant les sous-types de LAM suivants étaient inclus dans létude : LAM secondaire à un traitement (LAM-t), LAM secondaire à un syndrome myélodysplasique (SMD) ou secondaire à une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec antécédents documentés de SMD ou de LMMC avant la transformation en LAM, et LAM de novo avec anomalies cytogénétiques associées aux myélodysplasies (selon les critères OMS 2008).
  • -Létude comportait deux phases: 1) une phase de traitement au cours de laquelle les patients ont reçu jusquà deux cycles dinduction et deux cycles de consolidation et 2) une phase de suivi qui débutait 30 jours après le dernier cycle dinduction ou de consolidation et se poursuivait pendant une durée allant jusquà 5 ans après la randomisation. Le nombre de cycles dinduction et de consolidations que recevait un patient dépendait de la réponse complète (RC) ou de la réponse complète avec récupération incomplète (RCi) qui était confirmée par le myélogramme. Dans les études cliniques uniquement, Vyxeos liposomal 100 unités/m2/jour (équivalant à (44 mg /100 mg)/m2) était administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5 pour la première induction et les jours 1 et 3 chez les patients ayant besoin dune seconde induction. Une seconde induction était fortement recommandée chez les patients qui navaient pas obtenu de RC ou de RCi pendant le premier cycle dinduction et était obligatoire chez les patients ayant obtenu une diminution supérieure à 50 % du taux de blastes. Un traitement post-rémission par greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) était autorisé, soit à la place de la chimiothérapie de consolidation, soit après celle-ci. Pour les cycles de consolidation, dans les études cliniques uniquement, la dose de Vyxeos liposomal était réduite à 65 unités/m2/jour (équivalant à (29 mg / 65 mg)/m2) les jours 1 et 3. Dans le bras 7+3, lors de la première induction, la cytarabine était administrée à 100 mg/m2/jour en perfusion continue les jours 1 à 7 et la daunorubicine à 60 mg/m2/jour les jours 1, 2 et 3, tandis que pour la seconde induction et les consolidations, la cytarabine était administrée les jours 1 à 5 et la daunorubicine les jours 1 et 2.
  • -Dans l'étude, 153 patients ont été randomisés dans le bras Vyxeos liposomal et 156 patients dans le bras comparateur 7+3. Lâge médian des patients randomisés était de 68 ans (60 à 75 ans), 61% étaient des hommes et 88 % avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Lors de linclusion, 20 % présentaient une LAM-t, 54 % une LAM avec antécédents dhémopathies et 25 % une LAM de novo avec anomalies cytogénétiques associées aux myélodysplasies; 34 % avaient été traités antérieurement par un agent hypométhylant pour un SMD; 54 % des patients avaient un caryotype défavorable.
  • -Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement comparables entre les bras de létude. La mutation FLT3 avait été identifiée chez 15 % (43/279) des patients testés et la mutation NPM1 chez 9 % (25/283) des patients.
  • -Le critère principal de létude était la survie globale, mesurée de la date de randomisation jusquau décès pour toutes causes. Dans la population ITT, Vyxeos liposomal a montré une supériorité en termes de survie globale par rapport au bras 7+3. La survie médiane dans le bras Vyxeos liposomal a été prolongée de manière statistiquement significative et a été de 9,56 mois versus 5,95 mois dans le bras 7+3 (RR = 0,69; IC à 95 % 0,52 - 0,90). La survie sans événement était un critère dévaluation secondaire, et la survie sans événement médiane dans le bras Vyxeos liposomal était de 2,5 mois, par rapport à 1,3 mois dans le bras 7+3 (RR = 0,74; IC à 95%: 0,58 - 0,96). Les résultats des taux de réponse complète en tant quautres critères dévaluation secondaires étaient les suivants (bras Vyxeos par rapport au bras 7+3): RC 37% par rapport à 26%, Odds-Ratio (IC à 95%) 1,69 (1,03 - 2,78); RC + RCi 48% par rapport à 33%, Odds-Ratio (IC à 95%I) 1,77 (1,11 - 2,81).
  • +L'efficacité de Vyxeos liposomal dans le traitement des patients adultes présentant une LAM nouvellement diagnostiquée a été évaluée dans une étude clinique contrôlée (étude 301) chez les patients présentant une LAM de mauvais pronostic non préalablement traitée.
  • +L'étude 301 était une étude de phase III de supériorité multicentrique, randomisée en ouvert, double bras, visant à évaluer Vyxeos liposomal par rapport à une association standard de cytarabine et daunorubicine (protocole 7+3) chez 309 patients âgés de 60 à 75 ans présentant une LAM de mauvais pronostic non préalablement traitée. Des patients présentant les sous-types de LAM suivants étaient inclus dans l'étude: LAM secondaire à un traitement (LAM-t), LAM secondaire à un syndrome myélodysplasique (SMD) ou secondaire à une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec antécédents documentés de SMD ou de LMMC avant la transformation en LAM, et LAM de novo avec anomalies cytogénétiques associées aux myélodysplasies (selon les critères OMS 2008).
  • +L'étude comportait deux phases: 1) une phase de traitement au cours de laquelle les patients ont reçu jusqu'à deux cycles d'induction et deux cycles de consolidation et 2) une phase de suivi qui débutait 30 jours après le dernier cycle d'induction ou de consolidation et se poursuivait pendant une durée allant jusqu'à 5 ans après la randomisation. Le nombre de cycles d'induction et de consolidations que recevait un patient dépendait de la réponse complète (RC) ou de la réponse complète avec récupération incomplète (RCi) qui était confirmée par le myélogramme. Dans les études cliniques uniquement, Vyxeos liposomal 100 unités/m2/jour (équivalant à (44 mg /100 mg)/m2) était administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5 pour la première induction et les jours 1 et 3 chez les patients ayant besoin d'une seconde induction. Une seconde induction était fortement recommandée chez les patients qui n'avaient pas obtenu de RC ou de RCi pendant le premier cycle d'induction et était obligatoire chez les patients ayant obtenu une diminution supérieure à 50 % du taux de blastes. Un traitement post-rémission par greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) était autorisé, soit à la place de la chimiothérapie de consolidation, soit après celle-ci. Pour les cycles de consolidation, dans les études cliniques uniquement, la dose de Vyxeos liposomal était réduite à 65 unités/m2/jour (équivalant à (29 mg / 65 mg)/m2) les jours 1 et 3. Dans le bras 7+3, lors de la première induction, la cytarabine était administrée à 100 mg/m2/jour en perfusion continue les jours 1 à 7 et la daunorubicine à 60 mg/m2/jour les jours 1, 2 et 3, tandis que pour la seconde induction et les consolidations, la cytarabine était administrée les jours 1 à 5 et la daunorubicine les jours 1 et 2.
  • +Dans l'étude, 153 patients ont été randomisés dans le bras Vyxeos liposomal et 156 patients dans le bras comparateur 7+3. L'âge médian des patients randomisés était de 68 ans (60 à 75 ans), 61% étaient des hommes et 88 % avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Lors de l'inclusion, 20 % présentaient une LAM-t, 54 % une LAM avec antécédents d'hémopathies et 25 % une LAM de novo avec anomalies cytogénétiques associées aux myélodysplasies; 34 % avaient été traités antérieurement par un agent hypométhylant pour un SMD; 54 % des patients avaient un caryotype défavorable.
  • +Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement comparables entre les bras de l'étude. La mutation FLT3 avait été identifiée chez 15 % (43/279) des patients testés et la mutation NPM1 chez 9 % (25/283) des patients.
  • +Le critère principal de l'étude était la survie globale, mesurée de la date de randomisation jusqu'au décès pour toutes causes. Dans la population ITT, Vyxeos liposomal a montré une supériorité en termes de survie globale par rapport au bras 7+3. La survie médiane dans le bras Vyxeos liposomal a été prolongée de manière statistiquement significative et a été de 9,56 mois versus 5,95 mois dans le bras 7+3 (RR = 0,69; IC à 95 % 0,52 - 0,90). La survie sans événement était un critère d'évaluation secondaire, et la survie sans événement médiane dans le bras Vyxeos liposomal était de 2,5 mois, par rapport à 1,3 mois dans le bras 7+3 (RR = 0,74; IC à 95%: 0,58 - 0,96). Les résultats des taux de réponse complète en tant qu'autres critères d'évaluation secondaires étaient les suivants (bras Vyxeos par rapport au bras 7+3): RC 37% par rapport à 26%, Odds-Ratio (IC à 95%) 1,69 (1,03 - 2,78); RC + RCi 48% par rapport à 33%, Odds-Ratio (IC à 95%I) 1,77 (1,11 - 2,81).
  • -La pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine administrées sous forme de Vyxeos liposomal a été étudiée chez des patients adultes recevant une dose de 44 mg/m2 de daunorubicine et de 100 mg/m2 de cytarabine en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5. La pharmacocinétique de chaque substance active était basée sur les concentrations plasmatiques totales (cest-à-dire substance active encapsulée et non encapsulée). Après la dose administrée le jour 5, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne (coefficient de variation [CV]) était de 26,0 µg/ml (32,7 %) pour la daunorubicine et de 62,2 µg/ml (33,7 %) pour la cytarabine. Laire sous la courbe (ASC) moyenne (CV) pendant un intervalle posologique était de 637 µg.h/ml (38,4 %) pour la daunorubicine et de 1900 µg.h/ml (44,3 %) pour la cytarabine.
  • -Lorsque la daunorubicine et la cytarabine sont administrées sous forme de composants de Vyxeos liposomal, les liposomes contrôlent leur distribution tissulaire et leur vitesse délimination; par conséquent, alors que les formulations non liposomales ont une clairance (CL), un volume de distribution (V) et une demi-vie terminale (t1/2) notablement différents, ces paramètres convergent avec Vyxeos liposomal.
  • -Le coefficient daccumulation était de 1,3 pour la daunorubicine et de 1,4 pour la cytarabine. Il na pas été mis en évidence de cinétique dépendante du temps, ou décarts majeurs de la linéarité dans léventail de doses de (1,3 mg / 3 mg)/m2 à (59 mg / 134 mg)/m2 (0,03 à 1,3 fois la posologie recommandée autorisée).
  • +La pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine administrées sous forme de Vyxeos liposomal a été étudiée chez des patients adultes recevant une dose de 44 mg/m2 de daunorubicine et de 100 mg/m2 de cytarabine en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5. La pharmacocinétique de chaque substance active était basée sur les concentrations plasmatiques totales (c'est-à-dire substance active encapsulée et non encapsulée). Après la dose administrée le jour 5, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne (coefficient de variation [CV]) était de 26,0 µg/ml (32,7 %) pour la daunorubicine et de 62,2 µg/ml (33,7 %) pour la cytarabine. L'aire sous la courbe (ASC) moyenne (CV) pendant un intervalle posologique était de 637 µg.h/ml (38,4 %) pour la daunorubicine et de 1900 µg.h/ml (44,3 %) pour la cytarabine.
  • +Lorsque la daunorubicine et la cytarabine sont administrées sous forme de composants de Vyxeos liposomal, les liposomes contrôlent leur distribution tissulaire et leur vitesse d'élimination; par conséquent, alors que les formulations non liposomales ont une clairance (CL), un volume de distribution (V) et une demi-vie terminale (t1/2) notablement différents, ces paramètres convergent avec Vyxeos liposomal.
  • +Le coefficient d'accumulation était de 1,3 pour la daunorubicine et de 1,4 pour la cytarabine. Il n'a pas été mis en évidence de cinétique dépendante du temps, ou d'écarts majeurs de la linéarité dans l'éventail de doses de (1,3 mg / 3 mg)/m2 à (59 mg / 134 mg)/m2 (0,03 à 1,3 fois la posologie recommandée autorisée).
  • -Le volume de distribution (CV %) de la daunorubicine est de 6,6 l (36,8 %) et celui de la cytarabine est de 7,1 l (49,2 %). La liaison aux protéines plasmatiques na pas été étudiée.
  • +Le volume de distribution (CV %) de la daunorubicine est de 6,6 l (36,8 %) et celui de la cytarabine est de 7,1 l (49,2 %). La liaison aux protéines plasmatiques n'a pas été étudiée.
  • -De même que la daunorubicine et la cytarabine non liposomales, après leur libération à partir des liposomes de Vyxeos liposomal, la daunorubicine et la cytarabine sont fortement métabolisées dans lorganisme. La daunorubicine est principalement catalysée par des aldo-céto réductases et carbonyl réductases hépatiques et non hépatiques pour former le métabolite actif daunorubicinol. La cytarabine est métabolisée par la cytidine désaminase pour former le métabolite inactif 1-β-D-arabinofuranosyluracile (AraU). Contrairement à la daunorubicine et la cytarabine non liposomales qui sont rapidement transformées en leurs métabolites respectifs, la daunorubicine et la cytarabine après ladministration de Vyxeos liposomal sont des bases libres encapsulées dans les liposomes. Les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps déterminées chez 13 à 26 patients ayant reçu Vyxeos liposomal 100 unités/m2 (équivalant à 44 mg/m2 de daunorubicine et 100 mg/m2 de cytarabine) les jours 1, 3 et 5 montrent que le rapport moyen des ASClast métabolite/molécule mère était de 1,79 % pour le daunorubicinol et la daunorubicine et de 3,22 % pour lAraU et la cytarabine respectivement, ce qui est plus faible que les valeurs généralement rapportées pour les produits en formulation non liposomale, environ 40 à 60 % pour le rapport daunorubicinol/daunorubicine et environ 80 % pour le rapport AraU/cytarabine. Les pourcentages plus faibles des rapports métabolites/molécules mères après ladministration de Vyxeos liposomal indiquent que la plupart de la daunorubicine et de la cytarabine en circulation est piégée dans les liposomes de Vyxeos liposomal, où elles sont inaccessibles aux enzymes de dégradation de ces produits.
  • +De même que la daunorubicine et la cytarabine non liposomales, après leur libération à partir des liposomes de Vyxeos liposomal, la daunorubicine et la cytarabine sont fortement métabolisées dans l'organisme. La daunorubicine est principalement catalysée par des aldo-céto réductases et carbonyl réductases hépatiques et non hépatiques pour former le métabolite actif daunorubicinol. La cytarabine est métabolisée par la cytidine désaminase pour former le métabolite inactif 1-β-D-arabinofuranosyluracile (AraU). Contrairement à la daunorubicine et la cytarabine non liposomales qui sont rapidement transformées en leurs métabolites respectifs, la daunorubicine et la cytarabine après l'administration de Vyxeos liposomal sont des bases libres encapsulées dans les liposomes. Les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps déterminées chez 13 à 26 patients ayant reçu Vyxeos liposomal 100 unités/m2 (équivalant à 44 mg/m2 de daunorubicine et 100 mg/m2 de cytarabine) les jours 1, 3 et 5 montrent que le rapport moyen des ASClast métabolite/molécule mère était de 1,79 % pour le daunorubicinol et la daunorubicine et de 3,22 % pour l'AraU et la cytarabine respectivement, ce qui est plus faible que les valeurs généralement rapportées pour les produits en formulation non liposomale, environ 40 à 60 % pour le rapport daunorubicinol/daunorubicine et environ 80 % pour le rapport AraU/cytarabine. Les pourcentages plus faibles des rapports métabolites/molécules mères après l'administration de Vyxeos liposomal indiquent que la plupart de la daunorubicine et de la cytarabine en circulation est piégée dans les liposomes de Vyxeos liposomal, où elles sont inaccessibles aux enzymes de dégradation de ces produits.
  • -Lélimination urinaire de daunorubicine et de daunorubicinol représente 9 % de la dose de daunorubicine administrée et celle de cytarabine et dAraU représente 71 % de la dose de cytarabine administrée.
  • +L'élimination urinaire de daunorubicine et de daunorubicinol représente 9 % de la dose de daunorubicine administrée et celle de cytarabine et d'AraU représente 71 % de la dose de cytarabine administrée.
  • -Lâge (18 à 81 ans), le sexe, la race, le poids (38,9 – 156,5 kg), lindice de masse corporelle (17,0 – 48,1) et la numération leucocytaire (0,2 – 110,9 x 109/l) nont pas deffet cliniquement significatif sur lexposition à la daunorubicine ou à la cytarabine totales après ajustement de la dose en fonction de la surface corporelle (1,26 – 2,80 m2).
  • +L'âge (18 à 81 ans), le sexe, la race, le poids (38,9 – 156,5 kg), l'indice de masse corporelle (17,0 – 48,1) et la numération leucocytaire (0,2 – 110,9 x 109/l) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à la daunorubicine ou à la cytarabine totales après ajustement de la dose en fonction de la surface corporelle (1,26 – 2,80 m2).
  • -La pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine totales nétait pas modifiée chez les patients ayant une bilirubinémie ≤ 50 μmol/l. La pharmacocinétique chez les patients ayant une bilirubinémie > 50 μmol/l nest pas connue.
  • +La pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine totales n'était pas modifiée chez les patients ayant une bilirubinémie ≤50 μmol/l. La pharmacocinétique chez les patients ayant une bilirubinémie > 50 μmol/l n'est pas connue.
  • -Une analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données détudes cliniques na pas montré de différence significative de la clairance de la daunorubicine ou de la cytarabine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (légère : clairance de la créatinine [ClCr] de ≥ 60mL/min à ≤ 89 mLl/min, modérée : ClCr de ≥ 30 mL/min à ≤ 59 mL/min) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale à linclusion (ClCr ≥ 90 mL/min). Les effets potentiels de linsuffisance rénale sévère (ClCr de ≥ 15 mL/min à ≤ 29 mL/min, C-G) et de linsuffisance rénale terminale sur la pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine administrées sous forme de Vyxeos liposomal ne sont pas connus (voir rubrique « Posologie/Mode demploi »).
  • +Une analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données d'études cliniques n'a pas montré de différence significative de la clairance de la daunorubicine ou de la cytarabine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (légère: clairance de la créatinine [ClCr] de ≥60mL/min à ≤89 mLl/min, modérée: ClCr de ≥30 mL/min à ≤59 mL/min) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale à l'inclusion (ClCr ≥90 mL/min). Les effets potentiels de l'insuffisance rénale sévère (ClCr de ≥15 mL/min à ≤29 mL/min, C-G) et de l'insuffisance rénale terminale sur la pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine administrées sous forme de Vyxeos liposomal ne sont pas connus (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
  • -La pharmacocinétique de Vyxeos liposomal chez les patients âgés de plus de 85 ans na pas encore été évaluée. Aucune donnée nest disponible.
  • +La pharmacocinétique de Vyxeos liposomal chez les patients âgés de plus de 85 ans n'a pas encore été évaluée. Aucune donnée n'est disponible.
  • -Aucune étude de carcinogénicité, de mutagénicité et de toxicité pour la reproduction n’a été effectuée avec Vyxeos liposomal. En revanche, des études ont été effectuées avec les substances individuelles.
  • -Toxicité en cas dadministration répétée
  • -La toxicité à doses répétées de Vyxeos liposomal a été évaluée dans des études de toxicologie avec administration en perfusion intraveineuse pendant deux cycles et une période de récupération de 28 jours chez le rat et le chien. Les effets indésirables de Vyxeos liposomal sont survenus à toutes les doses testées (marges de sécurité faibles à nulle sur la base des expositions systémiques) ; ils concordaient généralement avec les effets indésirables connus de la daunorubicine et/ou de la cytarabine non liposomales et consistaient essentiellement en toxicités gastro-intestinales et hématologiques. Bien que, lors de ces études, il n’y ait eu aucun effet sur les paramètres évalués pour le système nerveux central (SNC) et pour le système cardiovasculaire, la morbidité et la mortalité observées n’ont pas permis d’obtenir une évaluation exhaustive de la pharmacologie de sécurité de Vyxeos liposomal.
  • +Il n’a pas été réalisé d’étude de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction et le développement avec Vyxeos liposomal. Cependant, des études sur les agents en monothérapie sont disponibles.
  • +Toxicité en cas d'administration répétée
  • +La toxicité à doses répétées de Vyxeos liposomal a été évaluée dans des études de toxicologie avec administration en perfusion intraveineuse pendant deux cycles et une période de récupération de 28 jours chez le rat et le chien. Les effets indésirables de Vyxeos liposomal sont survenus à toutes les doses (marges de sécurité faibles à nulles sur la base des expositions systémiques); ils concordaient généralement avec les effets indésirables documentés de la daunorubicine et/ou de la cytarabine non liposomales et consistaient essentiellement en effets gastro-intestinaux et hématologiques. Bien que des paramètres concernant le système nerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire aient été inclus dans ces études de toxicologie, du fait de la morbidité et de la mortalité observées, les données étaient insuffisantes pour mener une évaluation exhaustive de la pharmacologie de sécurité de Vyxeos liposomal.
  • -La cytarabine ou son métabolite actif Ara-C était mutagène (test de mutagénicité bactérienne) ainsi que clastogène in vitro (aberrations chromosomiques et échange de chromatides sœurs [SCE] dans les leucocytes humains) et in vivo (aberrations chromosomiques et SCE chez les rongeurs). La cytarabine a provoqué, in vitro, la transformation de cellules embryonnaires de hamster et de cellules H43 de rat, et a eu un effet clastogène sur les cellules méiotiques.
  • -Le chlorhydrate de daunorubicine était mutagène (test de mutagénicité bactérienne, test sur cellules V79 de hamster) ainsi que clastogène in vitro (lymphoblastes humains CCRF-CEM) et in vivo (test SCE dans la moelle osseuse de souris).
  • +La cytarabine, ou son métabolite actif Ara-C, était mutagène (essai de mutagénicité bactérienne) et clastogène in vitro (essais d’aberrations chromosomiques et d’échange de chromatides sœurs [ECS] sur leucocytes humains) et in vivo (essai d’aberrations chromosomiques et d’ECS chez les rongeurs). In vitro, la cytarabine a provoquéla transformation de cellules embryonnaires de hamster et de cellules H43 de rat et elle était clastogène sur les cellules en méïose.
  • +La daunorubicine était mutagène (essai de mutagénicité bactérienne et essai sur cellules V79 de hamster) et clastogène in vitro (sur lymphoblastes humains CCRF-CEM) et in vivo (essai d’ECS dans la moelle osseuse de souris).
  • -Aucune étude avec la cytarabine n’a été identifiée. Les données publiées sur l’Ara-C, le métabolite actif de la cytarabine, n’ont pas démontré la cancérogénicité.
  • -Les données publiées sur la daunorubicine après des doses uniques de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg (0,68 - 1,4 fois la dose journalière recommandée pour l'homme sur une base de 1 mg/m2) indiquent une possible tumorigénicité chez le rat. Le groupe de travail du CIRC (IARC 2000) a classé la daunorubicine dans le groupe 2B – agent peut-être cancérogène pour l’homme.
  • -Toxicité sur la reproduction
  • -La cytarabine était embryotoxique chez la souris et tératogène chez la souris ainsi que chez le rat lorsqu’elle a été administrée pendant l’organogenèse. Elle a également provoqué des malformations de la tête des spermatozoïdes chez la souris et une diminution de la spermatogenèse chez le rat. Une dose unique de cytarabine administrée au jour 14 de la gestation a réduit la taille du cerveau prénatal et postnatal, et a provoqué une altération permanente de la capacité d’apprentissage.
  • -La daunorubicine était embryotoxique chez le rat et a provoqué des malformations fœtales lorsqu’elle a été administrée pendant l’organogenèse. Chez le chien, la daunorubicine a entraîné une atrophie testiculaire et une aplasie totale des spermatozoïdes dans les canaux déférents.
  • +Aucune étude sur la cytarabine n’a été identifiée. Les données publiées sur l’Ara-C, le métabolite actif de la cytarabine, n’ont pas mis en évidence de carcinogénicité.
  • +Les données publiées sur la daunorubicine suggèrent une possible tumorigénicité chez le rat après administration de doses uniques de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg (représentant 0,68 à 1,4 fois la dose recommandée chez l'homme en mg/m2). Le groupe de travail du CIRC (IARC 2000) a classé la daunorubicine dans le groupe 2B – agent peut-être carcinogène pour l’homme.
  • +Toxicité sur la reproduction et le développement
  • +La cytarabine était embryotoxique chez la souris et tératogène chez la souris et le rat, lorsqu’elle était administrée pendant l’organogenèse. La cytarabine a également entraîné des anomalies de la tête des spermatozoïdes chez la souris et une altération de la spermatogenèse chez le rat. Une dose unique de cytarabine administrée chez des rates au jour 14 de la gestation a entraîné une diminution de la taille du cerveau prénatale et postnatale et a provoqué une altération permanente de la capacité d’apprentissage.
  • +La daunorubicine était embryotoxique et a provoqué des malformations fœtales lorsqu’elle était administrée pendant l’organogenèse chez le rat. La daunorubicine a provoqué une atrophie testiculaire et une aplasie totale des spermatozoïdes dans les canaux déférents chez le chien.
  • -Ce médicament ne peut être mélangé quaux médicaments mentionnés sous « Remarques concernant la manipulation ».
  • +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
  • -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur lemballage.
  • +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
  • -La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 4 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C lorsque les flacons sont conservés en position verticale. Pour des raisons microbiologiques, sauf si la méthode douverture/reconstitution/dilution prévient le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.
  • -Si la préparation nest pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours dutilisation relèvent de la responsabilité de lutilisateur.
  • +La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 4 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C lorsque les flacons sont conservés en position verticale. Pour des raisons microbiologiques, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution prévient le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.
  • +Si la préparation n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
  • -La stabilité de la dispersion diluée a été démontrée pendant 4 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Pour des raisons microbiologiques, sauf si la méthode douverture/reconstitution/dilution prévient le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.
  • -Si la préparation nest pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours dutilisation relèvent de la responsabilité de lutilisateur.
  • +La stabilité de la dispersion diluée a été démontrée pendant 4 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Pour des raisons microbiologiques, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution prévient le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.
  • +Si la préparation n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
  • -Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir rubrique « Stabilité après ouverture ».
  • +Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir rubrique «Stabilité après ouverture».
  • -Vyxeos liposomal est un médicament cytotoxique. Les procédures de manipulation et délimination applicables doivent être suivies. Le produit est à usage unique. Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.
  • +Vyxeos liposomal est un médicament cytotoxique. Les procédures de manipulation et d'élimination applicables doivent être suivies. Le produit est à usage unique. Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.
  • -·Déterminer la dose et le nombre de flacons de Vyxeos liposomal en fonction de la surface corporelle (SC) du patient comme il est indiqué à la rubrique « Posologie/Mode demploi ».
  • +·Déterminer la dose et le nombre de flacons de Vyxeos liposomal en fonction de la surface corporelle (SC) du patient comme il est indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
  • -·Reconstituer ensuite chaque flacon avec 19 mL deau pour préparations injectables en utilisant une seringue de 20 mL et régler immédiatement ensuite un minuteur sur 5 minutes.
  • +·Reconstituer ensuite chaque flacon avec 19 mL d'eau pour préparations injectables en utilisant une seringue de 20 mL et régler immédiatement ensuite un minuteur sur 5 minutes.
  • -·Si la solution reconstituée nest pas diluée immédiatement dans une poche à perfusion, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum.
  • +·Si la solution reconstituée n'est pas diluée immédiatement dans une poche à perfusion, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum.
  • -oLe produit reconstitué dans le flacon et le produit reconstitué qui a été dilué dans une solution pour perfusion sont stables pendant la durée de conservation combinée maximale de 4 heures lorsquils sont conservés entre 2 °C et 8 °C. La période de stabilité de 4 heures du produit reconstitué dans le flacon ne peut pas être prolongée de 4 heures lorsque la dose appropriée a été extraite du flacon de produit reconstitué et diluée dans la solution pour perfusion.
  • -oLa période de stabilité de 4 heures lorsque le produit reconstitué dilué dans la poche à perfusion est conservé entre 2 °C et 8 °C ninclut pas le temps requis pour la reconstitution ou le temps de perfusion de 90 minutes.
  • -oLa dispersion pour perfusion diluée doit être immédiatement perfusée pendant 90 minutes après la période de stabilité de 4 heures au maximum.
  • -·Calculer le volume de solution reconstituée de Vyxeos liposomal nécessaire en utilisant la formule suivante :[volume nécessaire (ml) = dose de daunorubicine (mg/m2) x SC du patient (m2)/2,2 (mg/ml)]. La concentration de la solution reconstituée est de 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) de daunorubicine et 100 mg/20 ml (5 mg/ml) de cytarabine.
  • +·Le produit reconstitué dans le flacon et le produit reconstitué qui a été dilué dans une solution pour perfusion sont stables pendant la durée de conservation combinée maximale de 4 heures lorsqu'ils sont conservés entre 2 °C et 8 °C. La période de stabilité de 4 heures du produit reconstitué dans le flacon ne peut pas être prolongée de 4 heures lorsque la dose appropriée a été extraite du flacon de produit reconstitué et diluée dans la solution pour perfusion.
  • +·La période de stabilité de 4 heures lorsque le produit reconstitué dilué dans la poche à perfusion est conservé entre 2 °C et 8 °C n'inclut pas le temps requis pour la reconstitution ou le temps de perfusion de 90 minutes.
  • +·La dispersion pour perfusion diluée doit être immédiatement perfusée pendant 90 minutes après la période de stabilité de 4 heures au maximum.
  • +·Calculer le volume de solution reconstituée de Vyxeos liposomal nécessaire en utilisant la formule suivante:[volume nécessaire (ml) = dose de daunorubicine (mg/m2) x SC du patient (m2)/2,2 (mg/ml)]. La concentration de la solution reconstituée est de 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) de daunorubicine et 100 mg/20 ml (5 mg/ml) de cytarabine.
  • -·En utilisant une technique aseptique, prélever le volume calculé de solution de Vyxeos liposomal reconstituée à partir du/des flacon(s) à laide dune seringue stérile et le transférer dans une poche à perfusion contenant 500 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) ou de glucose à 5 %. Il peut rester un peu de solution dans le flacon. Éliminer toute solution non utilisée.
  • +·En utilisant une technique aseptique, prélever le volume calculé de solution de Vyxeos liposomal reconstituée à partir du/des flacon(s) à l'aide d'une seringue stérile et le transférer dans une poche à perfusion contenant 500 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) ou de glucose à 5 %. Il peut rester un peu de solution dans le flacon. Éliminer toute solution non utilisée.
  • -·Si la dispersion pour perfusion diluée nest pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum.
  • +·Si la dispersion pour perfusion diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum.
  • -Instructions pour ladministration
  • -·Ne pas mélanger ou administrer Vyxeos liposomal en même temps que dautres médicaments.
  • -·Administrer Vyxeos liposomal en perfusion intraveineuse continue de 90 minutes par un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique à laide dune pompe à perfusion. Un filtre en ligne dont le diamètre des pores est supérieur ou égal à 15 μm, peut être utilisé pour la perfusion intraveineuse de Vyxeos liposomal.
  • -·Après ladministration, rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml).
  • -Ce médicament peut présenter un risque pour lenvironnement en raison de ses activités cytotoxiques et antimitotiques, susceptibles dinduire des effets éventuels sur la reproduction. Tous les matériels utilisés pour la dilution et ladministration doivent être éliminés conformément aux procédures locales relatives à lélimination des agents antinéoplasiques. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.
  • +Instructions pour l'administration
  • +·Ne pas mélanger ou administrer Vyxeos liposomal en même temps que d'autres médicaments.
  • +·Administrer Vyxeos liposomal en perfusion intraveineuse continue de 90 minutes par un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique à l'aide d'une pompe à perfusion. Un filtre en ligne dont le diamètre des pores est supérieur ou égal à 15 μm, peut être utilisé pour la perfusion intraveineuse de Vyxeos liposomal.
  • +·Après l'administration, rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml).
  • +Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement en raison de ses activités cytotoxiques et antimitotiques, susceptibles d'induire des effets éventuels sur la reproduction. Tous les matériels utilisés pour la dilution et l'administration doivent être éliminés conformément aux procédures locales relatives à l'élimination des agents antinéoplasiques. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.
  • -Présentations
  • +Présentation
  • -Septembre 2021
  • +Août 2022
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