• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principe actif
• -Hilfsstoffe
• -Infusionslösung
• -Natriumhydrogensulfit (E 222) 20 mg/100 ml, L-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Phosphorsäure und Wasser für Injektionszwecke.
• -Gesamtnatriumgehalt 340.8 mg/100 ml.
• -Suspension zum Einnehmen
• -Natriumhydrogensulfit (E 222) 5 mg/5 ml, L-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat, Natriumhydroxid, Phosphorsäure, Poly(vinylalkohol), Xanthangummi, Sorbitol (E420) 400 mg/ml, Simeticon-Emulsion und gereinigtes Wasser.
• -Gesamtnatriumgehalt pro Dosis: 1.10 mg/5 ml.
• +Excipients
• +Solution pour perfusion
• +Hydrogénosulfite de sodium (E 222) 20 mg/100 ml, chlorhydrate de L-cystéine monohydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide phosphorique et eau pour préparations injectables.
• +Teneur totale en sodium 340,8 mg/100 ml.
• +Suspension buvable
• +Hydrogénosulfite de sodium (E 222) 5 mg/5 ml, chlorhydrate de L-cystéine monohydraté, hydroxyde de sodium, acide phosphorique, poly(alcool vinylique), gomme xanthane, sorbitol (E 420) 400 mg/ml, émulsion de siméticone et eau purifiée.
• +Teneur totale en sodium par dose: 1,10 mg/5 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -RADICAVA wird zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) angewendet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Hinweise:
• -Die Einleitung und Verlaufskontrolle der Behandlung mit RADICAVA sollte in dafür spezialisierten Zentren von Ärzten mit Erfahrung mit der Behandlung von ALS-Patienten durchgeführt werden.
• -Die Behandlung mit RADICAVA darf nur initiiert werden, wenn eine klinisch gesicherte, eine klinisch wahrscheinliche oder eine «wahrscheinliche Labor/EMG-unterstützte ALS» vorliegt.
• -Die Wirksamkeit von RADICAVA wurde bisher nur bei Initiierung der Therapie in einer frühen Phase (Patienten können entweder noch arbeiten oder benötigen zumindest keine Hilfe bei der Bewältigung der Dinge des täglichen Lebens) gezeigt. Es gibt zwar Hinweise für die Wirksamkeit von RADICAVA bei Einleitung einer Therapie mit RADICAVA bei Patienten in einem fortgeschrittenerem Stadium der Erkrankung, diesbezügliche Daten sind jedoch insgesamt sehr limitiert.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die eine Fortführung einer Therapie mit RADICAVA bei Patienten mit einer ausgeprägten respiratorischen Funktionsstörung (ungefährer Richtwert %FVC ≤50%) oder bei Patienten mit einer ausgeprägten funktionellen Verschlechterung unterstützen. Bei deutlicher allgemeiner und/oder pulmonaler Symptom-/Funktionsverschlechterung sollte daher das Absetzen von RADICAVA erwogen werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Infusionslösung
• -RADICAVA, Infusionslösung ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt.
• -Die empfohlene Dosis RADICAVA beträgt 60 mg und wird als intravenöse Infusion über einen 60-minütigen Zeitraum nach dem folgenden Schema verabreicht:
• -·Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen.
• -·Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen
• -Die Verabreichung der 60 mg-Dosis der RADICAVA-Infusionslösung erfolgt durch die aufeinanderfolgende intravenöse Infusion von zwei Infusionsbeuteln à 30 mg/100 ml über insgesamt 60 Minuten (die Infusionsrate beträgt ca. 1 mg pro Minute [3,33 ml pro Minute]).
• -Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion muss die Infusion sofort abgebrochen werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Suspension zum Einnehmen
• -RADICAVA, Suspension zum Einnehmen ist nur zum Einnehmen bestimmt.
• -Die empfohlene Dosis RADICAVA, Suspension zum Einnehmen beträgt 5 ml (105 mg) und wird oral eingenommen oder per Ernährungssonde [transnasale Magensonde oder perkutane endoskopische Gastrostomie- (PEG-)Sonde] nach dem folgenden Schema verabreicht:
• -·Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen. Hierzu ist die Starterpackung zu verwenden.
• -·Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen.
• -RADICAVA, Suspension zum Einnehmen soll morgens eingenommen werden; vor der Einnahme soll der Patient über Nacht nüchtern bleiben und danach für mindestens 1 weitere Stunde nichts essen und ausser Wasser nichts trinken.
• -Wenn es dem Patienten nicht möglich ist, über Nacht nüchtern zu bleiben, stehen andere Optionen zur Einnahme von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen zur Wahl, in Abhängigkeit von der Einnahme von Mahlzeiten (siehe Pharmakokinetik). Siehe Tabelle 1 für spezifische Nüchternbedingungen.
• -Tabelle 1: Einnahme von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen in Abhängigkeit von der Art der aufgenommenen Nahrung
• -Art der aufgenommenen Nahrung/kalorischen Nahrungsergänzung Dauer der Nüchternheit vor und nach Einnahme von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen in Abhängigkeit von der Art der Mahlzeit
• -Fettreiche Mahlzeit (800-1.000 Kalorien, 50% Fett) 8 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• -Fettarme Mahlzeit (400-500 Kalorien, 25% Fett) 4 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• -Kalorische Nahrungsergänzung (250 Kalorien, bspw. Proteindrink) 2 Stunden vor Einnahme und 1 Stunde nach Einnahme
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +RADICAVA est utilisé dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Remarques générales:
• +L'instauration et le suivi du traitement par RADICAVA doivent avoir lieu dans des centres spécialisés par des médecins expérimentés dans le traitement de patients souffrant de SLA.
• +Le traitement par RADICAVA ne doit être instauré qu'en présence d'une SLA dont le diagnostic est cliniquement assuré, cliniquement vraisemblable ou «vraisemblable et appuyé par les analyses de laboratoire/l'EMG».
• +L'efficacité de RADICAVA n'a jusqu'à présent été démontrée que lors d'une instauration du traitement dans une phase initiale de la maladie (les patients peuvent soit encore travailler, soit n'ont au moins pas besoin d'aide pour les activités de la vie quotidienne). S'il existe des signes d'efficacité de RADICAVA lors d'une instauration du traitement par RADICAVA chez des patients à un stade avancé de la maladie, les données à ce sujet sont cependant très limitées dans l'ensemble.
• +On ne dispose pas de suffisamment de données en faveur d'une poursuite d'un traitement par RADICAVA chez des patients présentant un trouble marqué de la fonction respiratoire (% de référence approximatif de CVF ≤50%) ou chez des patients présentant une altération fonctionnelle marquée. Par conséquent, l'arrêt de RADICAVA doit être envisagé en cas de dégradation marquée de l'état général et/ou des capacités fonctionnelles et/ou des symptômes pulmonaires.
• +Posologie/Mode d'emploi
• +Solution pour perfusion
• +RADICAVA, solution pour perfusion est destiné uniquement à une administration en perfusion intraveineuse.
• +La posologie recommandée de RADICAVA est une perfusion intraveineuse de 60 mg administrée sur une période de 60 minutes selon le schéma suivant:
• +·Un premier cycle de 14 jours de traitement avec administration quotidienne, suivi d'une période de 14 jours sans administration
• +·Ensuite, des cycles de traitement de 10 jours répartis sur une période de 14 jours, suivis d'une période de 14 jours sans administration
• +La dose de 60 mg de solution pour perfusion RADICAVA est administrée en utilisant consécutivement deux poches pour perfusion intraveineuse de 30 mg/100 ml sur une durée totale de 60 minutes (le débit de perfusion est d'environ 1 mg par minute [3,33 ml par minute]).
• +La perfusion doit être immédiatement interrompue au premier signe ou symptôme d'une réaction d'hypersensibilité (voir Mises en garde et précautions).
• +Suspension buvable
• +RADICAVA, suspension buvable est destiné uniquement à une administration par voie orale.
• +La posologie recommandée de RADICAVA, suspension buvable est de 5 mg (105 mg), administrés par voie orale ou par sonde d'alimentation [sonde nasogastrique ou sonde de gastrostomie percutanée endoscopique (PEG)] selon le schéma suivant:
• +·Un premier cycle de traitement de 14 jours à raison d'une dose par jour, suivi d'une période de 14 jours sans traitement. Utiliser pour cela la boîte prévue pour le début du traitement.
• +·Par la suite, des cycles de 10 jours de traitement s'étendant sur des périodes de 14 jours, suivies de périodes de 14 jours sans traitement.
• +RADICAVA, suspension buvable doit être pris le matin; avant la prise, le patient doit rester à jeun toute la nuit et ne rien manger ni boire (à part de l'eau) pendant au moins 1 heure après la prise.
• +Si le patient ne peut pas rester à jeun toute la nuit, d'autres options d'administration de RADICAVA, suspension buvable sont possibles, en fonction de la prise des repas (voir Pharmacocinétique). Voir Tableau 1 pour les conditions spécifiques de jeûne.
• +Tableau 1: Administration de RADICAVA, suspension buvable selon le type de nourriture consommée
• +Type de nourriture/complément alimentaire calorique consommé Durée de jeûne avant et après la prise de RADICAVA, suspension buvable selon le type de repas
• +Repas riche en matières grasses (800-1000 calories, 50% de matières grasses) 8 heures avant la prise et 1 heure après la prise
• +Repas pauvre en matières grasses (400-500 calories, 25% de matières grasses) 4 heures avant la prise et 1 heure après la prise
• +Complément alimentaire calorique (250 calories, par ex. boisson protéinée) 2 heures avant la prise et 1 heure après la prise
• -Vor jeder Dosisgabe wird die Flasche RADICAVA, Suspension zum Einnehmen mindestens 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt.
• -RADICAVA, Suspension zum Einnehmen ist direkt in den Mund zu geben; hierzu ist die orale 5-ml-Dosierspritze zu verwenden, die in der Packung enthalten ist.
• -Anwendung über Ernährungssonde
• -Wenn der Patient nicht schlucken kann oder anderweitig nicht in der Lage ist, die Suspension oral einzunehmen, kann RADICAVA, Suspension zum Einnehmen über eine nasogastrale Ernährungssonde oder eine perkutane endoskopische Gastrostomie- (PEG-)Sonde gegeben werden (siehe Sonstige Hinweise).
• -Weitere Informationen zur Verabreichung siehe Hinweise für die Handhabung.
• -Umstellung von RADICAVA Infusionslösung auf RADICAVA, Suspension zum Einnehmen
• -Patienten, die mit der 60-mg-Dosis der RADICAVA Infusionslösung behandelt werden, können bei gleicher Dosierungshäufigkeit auf 5 ml (105 mg) RADICAVA, Suspension zum Einnehmen umgestellt werden. Nach der Umstellung auf RADICAVA, Suspension zum Einnehmen müssen die Patienten die Dosierungsempfehlungen für RADICAVA, Suspension zum Einnehmen bezüglich der Nahrungsaufnahme befolgen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von RADICAVA wurden nicht untersucht; allerdings wird nicht erwartet, dass die Edaravone-Exposition bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, welche keine Nierenersatztherapie benötigen, nennenswert beeinflusst wird. Bei Patienten, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, wurde die Pharmakokinetik von RADICAVA nicht untersucht, und die Anwendung von RADICAVA in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Von den 184 ALS-Patienten, denen in 3 Placebo-kontrollierten klinischen Studien RADICAVA Infusionslösung verabreicht wurde, waren insgesamt 53 Patienten 65 Jahre und älter, davon waren 2 Patienten 75 Jahre und älter. Von den 185 ALS-Patienten, die in einer unverblindeten klinischen Studie RADICAVA, Suspension zum Einnehmen erhielten, waren insgesamt 65 Patienten 65 Jahre und älter, davon waren 6 Patienten 75 Jahre und älter.
• -Es wurden zwar keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, dennoch lässt sich eine höhere Empfindlichkeit bei einigen älteren Patienten nicht ausschliessen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von RADICAVA bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt.
• -Kontraindikationen
• -RADICAVA ist bei Patienten mit einer Ãœberempfindlichkeit gegenüber Edaravone oder einem seiner Bestandteile in der Krankengeschichte kontraindiziert. In Zusammenhang mit RADICAVA Infusionslösung sind Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktische Reaktionen aufgetreten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -In Spontanberichten nach dem Inverkehrbringen von RADICAVA Infusionslösung wurde über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (Rötungen, Quaddeln und Erythema multiforme) sowie Fälle von Anaphylaxie (Urtikaria, niedriger Blutdruck und Dyspnoe) berichtet
• -Die Patienten müssen sorgfältig im Hinblick auf Ãœberempfindlichkeitsreaktionen beobachtet werden. Wenn Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist die Behandlung mit RADICAVA sofort abzusetzen, eine Standardbehandlung einzuleiten und der Patient zu überwachen, bis die Komplikation abgeklungen ist (siehe Kontraindikationen).
• -Allergische Reaktionen gegen Sulfit
• -RADICAVA Infusionslösung und RADICAVA, Suspension zum Einnehmen enthalten Natriumhydrogensulfit (E222), ein Sulfit, das allergische Reaktionen, einschliesslich schwerer Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen), anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerwiegender Asthmaepisoden hervorrufen kann. Die Gesamtprävalenz der Sulfitempfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung ist nicht bekannt. Sulfitempfindlichkeit tritt häufiger bei Menschen mit Asthma als bei Nicht-Asthmatikern auf.
• -Natrium.
• -RADICAVA Infusionslösung enthält 340,8 mg Natrium pro 100 ml entsprechend 17% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• -Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 34% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.
• -RADICAVA Infusionslösung gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -RADICAVA, Suspension zum Einnehmen enthält 1.104 mg Natrium pro 5 ml und somit weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Avant chaque administration, secouer vigoureusement le flacon de RADICAVA, suspension buvable pendant au moins 30 secondes.
• +RADICAVA, suspension buvable est administré directement dans la bouche. Utiliser pour ce faire la seringue graduée de 5 ml fournie dans l'emballage.
• +Administration par sonde d'alimentation
• +Si le patient ne peut pas déglutir ou n'est pas en mesure, pour quelque raison que ce soit, de prendre la suspension par voie orale, RADICAVA, suspension buvable peut être administré via une sonde nasogastrique ou une sonde de gastrostomie percutanée endoscopique (PEG) (voir Remarques particulières).
• +Pour de plus amples informations sur l'administration, voir Remarques concernant la manipulation.
• +Passage de RADICAVA, solution pour perfusion à RADICAVA, suspension buvable
• +Les patients recevant la dose de 60 mg de RADICAVA, solution pour perfusion peuvent passer à 5 ml (105 mg) de RADICAVA, suspension buvable, avec la même fréquence d'administration. Après le passage à RADICAVA, suspension buvable, les patients doivent suivre les recommandations posologiques pour RADICAVA, suspension buvable concernant la prise alimentaire.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥30 ml/min/1,73 m²).
• +Les effets d'une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique de RADICAVA n'ont pas été étudiés; il est cependant peu probable que l'exposition à l'édaravone ait des effets notables chez les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m² ne requérant pas de traitement par suppléance rénale. La pharmacocinétique de RADICAVA n'a pas été étudiée chez les patients sous traitement par suppléance rénale, et l'utilisation de RADICAVA au sein de cette population de patients n'est pas recommandée.
• +Patients âgés
• +Sur les 184 patients atteints de SLA qui ont reçu RADICAVA, solution pour perfusion dans le cadre de 3 études cliniques contrôlées contre placebo, 53 patients au total avaient plus de 65 ans, dont 2 qui avaient plus de 75 ans. Sur les 185 patients atteints de SLA qui ont reçu RADICAVA, suspension buvable dans le cadre d'une étude clinique en ouvert, 65 patients au total avaient plus de 65 ans, dont 6 qui avaient plus de 75 ans.
• +Aucune différence significative n'a été observée sur le plan de la sécurité ou de l'efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes. Néanmoins, une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut être exclue.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de RADICAVA chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
• +Contre-indications
• +RADICAVA est contre-indiqué chez les patients présentant dans leurs antécédents une hypersensibilité à l'édaravone ou à l'un de ses composants. Des réactions d'hypersensibilité et des réactions anaphylactiques ont été observées en lien avec RADICAVA, solution pour perfusion (voir Mises en garde et précautions).
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité (rougeur, papules et érythème polymorphe) et des cas d'anaphylaxie (urticaire, diminution de la pression artérielle et dyspnée) ont été signalés dans des rapports de pharmacovigilance spontanés après la mise sur le marché de RADICAVA, solution pour perfusion.
• +Les patients doivent être observés avec attention afin d'identifier toute réaction d'hypersensibilité. En cas de réactions d'hypersensibilité, il convient d'arrêter immédiatement le traitement par RADICAVA, d'instaurer un traitement standard et de surveiller le patient jusqu'à disparition de la complication (voir Contre-indications).
• +Réactions allergiques aux sulfites
• +RADICAVA, solution pour perfusion et RADICAVA, suspension buvable contiennent de l'hydrogénosulfite de sodium (E 222), un sulfite pouvant causer des réactions allergiques, notamment des réactions d'hypersensibilité et des bronchospasmes sévères, des symptômes d'anaphylaxie et des épisodes asthmatiques menaçant le pronostic vital ou moins sévères. La prévalence globale de la sensibilité aux sulfites dans la population générale est inconnue. La sensibilité aux sulfites est plus fréquente chez les personnes asthmatiques que chez les personnes non asthmatiques.
• +Sodium
• +RADICAVA, solution pour perfusion contient 340,8 mg de sodium pour 100 ml, soit 17% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS.
• +La dose quotidienne maximale de ce médicament correspond à 34% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS.
• +RADICAVA, solution pour perfusion est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +RADICAVA, suspension buvable contient 1,104 mg de sodium par dose de 5 ml, soit moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -RADICAVA, Suspension zum Einnehmen enthält 2 g Sorbitol pro 5-ml-Dosiseinheit, entsprechend 400 mg/ml.
• -Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)–haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.
• -Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• -Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
• -Interaktionen
• -Es ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Edaravone signifikant durch Hemmer von CYP-Enzymen, UGT oder wichtigen Transportern beeinträchtigt wird.
• -Da In-vitro-Daten auf ein mögliches Potential für die Induktion von CYP3A4 und ein Potential für die Inhibition der beiden Arzneimitteltransporter BCRP and OAT3 nach oraler Einnahme hindeuten, wurden in vivo klinische DDI-Studien zur Untersuchung dieser potentiellen Interaktionen mit oral verabreichtem Edaravone durchgeführt. Die gleichzeitige Einnahme von Edaravone 120 mg (höher als die empfohlene Dosis von 105 mg für die Suspension zum Einnehmen) und Sildenafil (CYP3A4-Substrat), Rosuvastatin (BCRP-Substrat) und Furosemid (OAT3-Substrat) führte zu keinerlei Veränderungen der Cmax und AUC dieser Wirkstoffe.
• -In-vitro-Studien haben ergeben, dass nicht zu erwarten ist, dass Edaravone und seine Metaboliten weder bei intravenöser noch bei oraler Anwendung von Edaravone in klinischen Dosierungen beim Menschen zu einer signifikanten Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7 oder anderen Transportern (P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2, MATE1 und MATE2-K) oder zur Induktion von CYP1A2 oder CYP2B6 führen.
• -In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Edaravone kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3 ist.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Ãœber das mit der Anwendung von RADICAVA bei Schwangeren verbundene Entwicklungsrisiko liegen nur unzureichende Daten vor.
• -In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet. Jedoch wurden nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• -RADICAVA sollte während der Schwangerschaft, bei stillenden Müttern oder bei Patientinnen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode benutzen, nicht angewendet werden; es sei denn es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es existieren keine klinischen Daten zur Konzentration von Edaravone oder seiner Metaboliten in der Muttermilch. Tierexperimentelle Studien zeigten den Ãœbertritt von Edaravone und seine Metaboliten in die Milch (siehe Präklinische Daten).
• -Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Kindes muss gegen den klinischen Bedarf der Mutter an RADICAVA abgewogen werden. Mögliche potentielle unerwünschte Wirkungen von RADICAVA auf das Kind, stellen eine potentielle Gefahr für das Kind dar.
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen Daten über einen potentiellen Effekt von RADICAVA auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Edaravone hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelreaktionen aus Placebo-kontrollierten klinischen Studien zu RADICAVA Infusionslösung bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose wird unter Anwendung der folgenden Standardkategorien angegeben:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Die häufigsten unerwünschten Reaktionen, die bei mit RADICAVA Infusionslösung behandelten Patienten auftraten, waren Kontusion (15%), Gehstörungen (13%) und Kopfschmerzen (10%).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• -Häufig: Tinea-Infektion.
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Häufig: Kopfweh.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Häufig: Ateminsuffizienz, Atemwegserkrankungen, Hypoxie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Häufig: Ekzem, Dermatitis.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• -Häufig: Glykosurie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr häufig: Gehstörungen (13%).
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:
• -Sehr häufig: Kontusion (15%).
• -Die Häufigkeitsangaben zu Tinea-Infektion, Kopfweh, Ateminsuffizienz/ Atemwegserkrankungen, Hypoxie, Ekzem, Dermatitis basieren jeweils auf einer Gruppe ähnlicher bevorzugter Begriffe.
• -Zusätzliche unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit RADICAVA, Suspension zum Einnehmen
• -In einer unverblindeten Studie mit ALS-Patienten (n = 185), die 6 Monate lang mit RADICAVA, Suspension zum Einnehmen behandelt wurden, traten bei 7,6% der Patienten Erschöpfung, bei 3,8% der Patienten Schwindelgefühl, bei 3,2% der Patienten Ãœbelkeit, bei 2,7% der Patienten verminderter Appetit und bei 2,2% der Patienten trockene Haut auf.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -In Spontanberichten nach dem Inverkehrbringen von RADICAVA Infusionslösung wurde über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (Rötungen, Quaddeln und Erythema multiforme) sowie Fälle von Anaphylaxie (Urtikaria, niedriger Blutdruck und Dyspnoe) berichtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch .
• -Ãœberdosierung
• -Es stehen keine klinischen Informationen hinsichtlich Ãœberdosierungen zur Verfügung. Wenn es zu einer Ãœberdosierung kommt, wird eine symptomatische und unterstützende Behandlung empfohlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -N07XX14 Edaravone
• -Wirkungsmechanismus
• -RADICAVA ist ein freier Radikalenfänger mit möglicher neuroprotektiver Wirkung.
• -Pharmakodynamik
• -Der Mechanismus, über den RADICAVA seine therapeutische Wirkung bei ALS-Patienten ausübt, ist unbekannt.
• -Klinische Wirkung auf das QT/QTc-Intervall
• -In einer randomisierten, einfach verblindeten Placebo-kontrollierten Dreifach-Crossover-Studie, wurde die Wirkung von therapeutischen und supratherapeutischen Dosen von intravenös verabreichtem Edaravone auf das QT/QTc-Intervall untersucht.
• -Dabei erhielten 27 gesunde männliche Probanden über 60 Minuten unter Nüchternbedingungen jeweils eine einzige i.v. Infusion von 60 mg (therapeutische Dosis), 300 mg (supratherapeutische Dosis) oder 0,9%ige (w/v) Kochsalzlösung (Placebo).
• -Primärer Endpunkt war der Zusammenhang zwischen der Änderung des nach Fridericia korrigierten QT-Intervalls QTcF gegenüber dem Ausgangswert (ΔQTcF), mit Bereinigung um den unter Placebo erhobenen Vergleichswert (Placebo-bereinigte QTcF-Änderung gegenüber dem Ausgangswert [ΔΔQTcF]) und der Edaravone-Konzentration.
• -Die Studie zeigte, dass es keine statistisch signifikante Veränderung der QTcF nach der Verabreichung von Edaravone gab, und kam zu dem Schluss, dass Edaravone bei einer Exposition, die etwa das Fünffache der empfohlenen therapeutischen Dosis betrug, keine klinisch relevante Wirkung auf die Verlängerung der QTcF hatte.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von RADICAVA, Suspension zum Einnehmen basiert auf einer Vergleichsstudie zur Bioverfügbarkeit von RADICAVA Infusionslösung und RADICAVA, Suspension zum Einnehmen bei gesunden Probanden (siehe Pharmakokinetik).
• -Die Wirksamkeit von RADICAVA Infusionslösung zur Behandlung von ALS wurde in einer 6-monatigen, randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie an japanischen ALS-Patienten untersucht, die selbständig lebten und die folgenden Kriterien erfüllten:
• -1.Die Funktionsfähigkeit für die meisten Aktivitäten war noch erhalten (definiert als Punktzahl von 2 Punkten oder mehr bei jeder einzelnen Frage auf der ALS-Schweregradskala [ALSFRS-R])
• -2.Normale Atemfunktion (definiert als vorhergesagte forcierte exspiratorische Vitalkapazität in Prozent [%FVC] ≥80%)
• -3.Definitive oder wahrscheinliche ALS basierend auf den revidierten „El-Escorial-Kriterien“
• -4.Krankheitsdauer von ≤2 Jahren
• -In die Studie wurden 69 Patienten im Edaravone-Arm und 68 im Placebo-Arm eingeschlossen. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar und in jeder Gruppe wurden über 90% der Patienten mit Riluzol behandelt.
• -Edaravone wurde nach dem folgenden Plan als intravenöse Infusion von 60 mg über einen 60-minütigen Zeitraum verabreicht:
• -·Ein erster Behandlungszyklus von 14 Tagen mit täglicher Dosisgabe, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (Zyklus 1)
• -·Darauffolgende Behandlungszyklen von 10 Tagen über einen Zeitraum von 14 Tagen verteilt, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (Zyklen 2 – 6)
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im Vergleich der Behandlungsarme in Bezug auf die Veränderungen der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangswert und Woche 24. Der Rückgang der Gesamtpunktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) gegenüber dem Ausgangwert war signifikant geringer bei den mit RADICAVA behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Die Verteilung der Veränderung der Punktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangwert und Woche 24 bezogen auf den jeweiligen Patientenanteil ist in Abbildung 1 dargestellt.
• -Tabelle 2: Analyse der Veränderung bei den Punktzahlen auf der ALSFRS-R zwischen dem Ausgangwert und Woche 24
• -Behandlung Veränderung gegenüber dem Ausgangswert KQ-Mittelwert ± SE (95-%-CI) Behandlungsunterschied (RADICAVA – Placebo [95-%-CI]) p-Wert
• -RADICAVA 60 mg -5,01±0,64 2,49 (0,99, 3,98) 0,0013
• +RADICAVA, suspension buvable contient 2 g de sorbitol par dose de 5 ml, soit 400 mg/ml.
• +L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
• +La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
• +Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.
• +Interactions
• +Il est peu probable que la pharmacocinétique de l'édaravone soit significativement affectée par les inhibiteurs des enzymes CYP, des UGT ou des principaux transporteurs.
• +Les données in vitro indiquant un éventuel potentiel d'induction du CYP3A4 et un potentiel d'inhibition des deux transporteurs BCRP et OAT3 après administration orale, des études sur les interactions médicamenteuses in vivo ont été menées pour examiner ces interactions potentielles avec l'édaravone par voie orale. L'administration concomitante de 120 mg d'édaravone (dose supérieure à la dose recommandée de 105 mg pour la suspension buvable) et de sildenafil (substrat du CYP3A4), de rosuvastatine (substrat de la BCRP) et de furosémide (substrat de l'OAT3) n'a entraîné aucune variation de la Cmax et de l'ASC de ces substances.
• +Des études in vitro ont démontré que, aux doses cliniques recommandées, que ce soit par voie intraveineuse ou par voie orale, l'édaravone et ses métabolites ne devraient pas inhiber significativement les enzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7, ou les autres transporteurs (P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2, MATE1 et MATE2-K) ou entraîner une induction de CYP1A2 ou CYP2B6 chez l'être humain.
• +Les données in vitro indiquent que l'édaravone n'est pas un substrat de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Seules des données insuffisantes sont disponibles sur le risque associé à l'utilisation de RADICAVA pour le développement chez les femmes enceintes.
• +Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études chez l'animal. Toutefois, des effets néfastes sur le développement ont été observés (voir Données précliniques).
• +Sauf en cas de nécessité absolue, RADICAVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, chez les mères qui allaitent ou chez les patientes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception sûre.
• +Allaitement
• +Il n'existe aucune donnée clinique sur la concentration d'édaravone ou de ses métabolites dans le lait maternel. Des études expérimentales menées chez l'animal ont montré le passage de l'édaravone et de ses métabolites dans le lait (voir Données précliniques).
• +L'intérêt de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant doivent être évalués au regard de la nécessité clinique pour la mère de recevoir RADICAVA. Les effets indésirables potentiels de RADICAVA sur l'enfant représentent un risque potentiel pour l'enfant.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données cliniques sur un effet potentiel de RADICAVA sur la fertilité. Dans les études expérimentales menées chez l'animal, une diminution de la fertilité a été observée (voir Données précliniques).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'édaravone n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La fréquence des réactions indésirables au médicament déterminée lors d'études cliniques sur RADICAVA, solution pour perfusion contrôlées contre placebo chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique est indiquée au moyen des catégories standard suivantes:
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
• +Les réactions indésirables les plus fréquentes survenues chez les patients traités par RADICAVA, solution pour perfusion étaient la contusion (15%), les troubles de la marche (13%) et les céphalées (10%).
• +Infections et infestations:
• +Fréquents: infection à Tinea.
• +Affections du système nerveux:
• +Fréquents: céphalée.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Fréquents: insuffisance respiratoire, affections des voies respiratoires, hypoxie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Fréquents: eczéma, dermatite.
• +Affections du rein et des voies urinaires:
• +Fréquents: glycosurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Très fréquents: troubles de la marche (13%).
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures:
• +Très fréquents: contusion (15%).
• +Les fréquences indiquées pour l'infection à Tinea, les céphalées, l'insuffisance respiratoire/les affections des voies respiratoires, l'hypoxie, l'eczéma, la dermatite sont basées respectivement sur un groupe de termes privilégiés similaires.
• +Effets indésirables supplémentaires en lien avec RADICAVA, suspension buvable
• +Dans une étude en ouvert menée chez des patients atteints de SLA (n = 185) qui ont été traités pendant 6 mois par RADICAVA, suspension buvable, 7,6% des patients ont rapporté un épuisement, 3,8% des sensations vertigineuses, 3,2% des nausées, 2,7% une diminution de l'appétit et 2,2% une sécheresse de la peau.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Des réactions d'hypersensibilité (rougeur, papules et érythème polymorphe) et des cas d'anaphylaxie (urticaire, diminution de la pression artérielle et dyspnée) ont été signalés dans des rapports de pharmacovigilance spontanés après la mise sur le marché de RADICAVA, solution pour perfusion
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucune information concernant le surdosage n'est disponible. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien est recommandé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +N07XX14 édaravone
• +Mécanisme d'action
• +RADICAVA est un capteur de radicaux libres avec effet neuroprotecteur potentiel.
• +Pharmacodynamique
• +Le mécanisme par lequel RADICAVA exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints de SLA est inconnu.
• +Efficacité clinique sur l'intervalle QT/QTc
• +L'effet de doses thérapeutiques et suprathérapeutiques d'édaravone administrées par voie intraveineuse sur l'intervalle QT/QTc a été examiné dans le cadre d'une étude croisée à trois bras, randomisée, en simple aveugle et contrôlée contre placebo.
• +27 sujets masculins sains à jeun ont reçu pour cela pendant 60 minutes une perfusion intraveineuse unique de 60 mg (dose thérapeutique) ou de 300 mg (dose suprathérapeutique) ou une solution saline à 0,9% (p/v) (placebo).
• +Le critère principal était le lien entre la variation de l'intervalle QT corrigé selon Fridericia (QTcF) par rapport à la situation initiale (ΔQTcF), corrigée de la valeur comparative relevée sous placebo (variation de QTcF ajustée par placebo par rapport à la valeur initiale [ΔΔQTcF]), et la concentration d'édaravone.
• +Cette étude a montré qu'il n'y avait pas de variation cliniquement significative de l'intervalle QTcF après l'administration de l'édaravone et en a conclu que l'édaravone n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'allongement de l'intervalle QTcF à une exposition s'élevant à environ cinq fois la dose thérapeutique recommandée.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de RADICAVA, suspension buvable repose sur une étude comparative de la biodisponibilité de RADICAVA, solution pour perfusion et de RADICAVA, suspension buvable chez des sujets en bonne santé (voir Pharmacocinétique).
• +L'efficacité de RADICAVA, solution pour perfusion dans le traitement de la SLA a été établie dans une étude de six mois randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, menée chez des patients japonais atteints de SLA qui vivaient de façon autonome et répondaient aux critères suivants au moment de la sélection:
• +1.Capacité fonctionnelle permettant d'être encore autonome dans la plupart des activités de la vie quotidienne (définie par un score d'au moins deux points pour chaque élément de l'échelle d'évaluation de la capacité fonctionnelle dans la SLA [ALSFRS-R])
• +2.Fonction respiratoire normale (définie en tant que pourcentage de capacité vitale forcée prédite (CVF) ≥80%)
• +3.SLA certaine ou probable selon les critères d'El Escorial révisés
• +4.Durée de la maladie de ≤2 ans
• +L'étude a inclus 69 patients dans le groupe traité par édaravone et 68 patients dans le groupe placebo. Les caractéristiques initiales étaient similaires dans ces deux groupes et plus de 90% des patients de chaque groupe étaient traités par riluzole.
• +L'édaravone a été administrée en perfusion intraveineuse de 60 mg sur une période de 60 minutes selon le schéma suivant:
• +·Un premier cycle de 14 jours de traitement avec administration quotidienne, suivi d'une période de 14 jours sans administration (cycle 1)
• +·Des cycles de traitement subséquents de 10 jours répartis sur une période de 14 jours, suivis d'une période de 14 jours sans administration (cycles 2-6)
• +Le critère d'efficacité principal était la variation des scores totaux sur l'échelle d'évaluation ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24 comparée entre les groupes de traitement. La diminution du score total sur l'échelle ALSFRS-R par rapport au début de l'étude a été significativement inférieure chez les patients traités par RADICAVA par rapport à ceux recevant le placebo (voir tableau 2). La distribution de la variation des scores sur l'échelle ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24 est présentée en lien avec le pourcentage respectif de patients à la figure 1.
• +Tableau 2: Analyse de la variation des scores à l'échelle ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24
• +Traitement Évolution par rapport à la valeur initiale Moyenne des moindres carrés ± ET (IC à 95%) Différences entre les traitements (RADICAVA – placebo [IC à 95%]) Valeur p
• +RADICAVA 60 mg −5,01±0,64 2,49 (0,99, 3,98) 0,0013
• -Abbildung 1: Verteilung der Veränderung der Punktzahl auf der ALS-Schweregrad-Skala (ALSFRS-R) zwischen dem Ausgangwert und Woche 24
• +Figure 1: Distribution de la variation des scores sur l'échelle ALSFRS-R entre le début de l'étude et la semaine 24
• -Forcierte Vitalkapazität (FVC)
• -Die Veränderungen der %FVC zwischen Baseline und Woche 24 betrugen -15,6% unter RADICAVA und -20,4% unter Placebo (abnehmende Prozentwerte bedeuten eine Verschlechterung der FVC).
• -Skala zur Beurteilung der Lebensqualität (ALSAQ-40)
• -RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der ALSAQ-40-Skala gemessenen Lebensqualität (QoL). Die Punktzahl veränderte sich von Baseline bis Woche 24 um 17,3 Punkte unter RADICAVA und um 26,0 Punkte unter Placebo (ansteigende Punktzahlen bedeuten eine Verschlechterung der QoL).
• -Modifizierte Norris-Skala (Total)
• -RADICAVA bewirkte eine signifikante Reduktion der Verschlechterung der mithilfe der modifizierten Norris-Skala gemessenen Funktionen von Baseline bis Woche 24, wobei die Veränderung unter RADICAVA -15,9 Punkte und unter Placebo -20,8 Punkte betrug (abnehmende Punktzahlen bedeuten eine Funktionsverschlechterung).
• -Griffstärke und Kneifstärke
• -Auf Griffstärke und Kneifstärke wurden für RADICAVA keine Wirkungen beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• +Capacité vitale forcée (CVF)
• +Les variations du pourcentage de CVF entre la situation initiale et la semaine 24 s'élevaient à -15,6% sous RADICAVA et -20,4% sous placebo (des pourcentages en baisse indiquent une détérioration de la CVF).
• +Échelle d'évaluation de la qualité de vie (ALSAQ-40)
• +RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation de la qualité de vie mesurée à l'aide de l'échelle ALSAQ-40. Le nombre de points entre la situation initiale et la semaine 24 a évolué de 17,3 points sous RADICAVA et de 26,0 points sous placebo (un nombre de points en augmentation indique une dégradation de la qualité de vie).
• +Échelle modifiée de Norris (total)
• +RADICAVA a entraîné une réduction significative de la dégradation des fonctions mesurées au moyen de l'échelle modifiée de Norris entre la situation initiale et la semaine 24, avec une variation de -15,9 points sous RADICAVA et de 20,8 points sous placebo (un nombre de points en baisse indique une dégradation fonctionnelle).
• +Force de préhension et de pincement
• +Aucun effet n'a été observé sur la force de préhension et de pincement pour RADICAVA.
• +Pharmacocinétique
• -Infusionslösung
• -Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Edaravone wurde am Ende der Infusion erreicht (60 mg Edaravone über 60 min). Eine Tendenz zu einem überproportional höheren Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und Cmax von Edaravone war zu erkennen. Bei der Verabreichung von Mehrfachdosen kumuliert Edaravone nicht im Plasma.
• -Suspension zum Einnehmen
• -Es wurde gezeigt, dass RADICAVA, Suspension zum Einnehmen bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 105 mg unter Nüchternbedingungen eine gleichwertige AUC wie RADICAVA Infusionslösung (60 mg, intravenös über 60 Minuten verabreicht) aufweist und die Cmax nicht niedriger ist als die von RADICAVA Infusionslösung.
• -Edaravone wird schnell resorbiert; die Spitzenkonzentration wird im Median nach rund 0,5 Stunden (Spannweite: 0,25–0,75 Stunden) bei oraler Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Die Gesamtabsorptionsrate von Edaravone beträgt mindestens 77% und die absolute orale Bioverfügbarkeit rund 57% (infolge des First-Pass-Effekts), wenn man 105 mg Edaravone Suspension zum Einnehmen mit 60 mg Edaravone in der intravenösen Formulierung vergleicht. Bei einmal täglicher Verabreichung an gesunde Probanden zeigte RADICAVA, Suspension zum Einnehmen keine Akkumulation, und die Cmax sowie die AUC von Edaravone waren über dem Bereich von 30 bis 300 mg mehr als dosisproportional.
• -Eine Einzeldosis von 105 mg Edaravone, oral oder über eine PEG-Sonde verabreicht, zeigte bei ALS-Patienten eine vergleichbare Pharmakokinetik wie bei gesunden Probanden, und zwischen oraler Einnahme und Verabreichung über PEG-Sonde war kein Unterschied zu erkennen. Eine pharmakokinetische Studie bei gesunden Erwachsenen, die Edaravone Suspension zum Einnehmen in einer Dosierung von 105 mg erhielten, ergab eine vergleichbare Pharmakokinetik nach intragastrischer Verabreichung über Ernährungssonden wie nach oraler Einnahme.
• -Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme:
• -Nach oraler Verabreichung von Edaravone an gesunde Probanden war die Cmax um 82% und die AUC um 61% niedriger, wenn die Einnahme zu einer fettreichen Mahlzeit (8001000 Kalorien, 50% Fett) erfolgte, verglichen mit der Einnahme im Nüchternzustand. Nach oraler Verabreichung von Edaravone 4 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax um 44% und die AUC um 24% niedriger. Nach oraler Verabreichung von Edaravone 2 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit (400–500 Kalorien, 25% Fett) war die Cmax um 45% und die AUC um 21% niedriger.
• -Nach oraler Verabreichung von Edaravone an gesunde Probanden 1 Stunde vor oder 8 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit, 4 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit oder 2 Stunden nach einer kalorischen Nahrungsergänzung (250 Kalorien, bspw. Proteindrink) waren die Cmax und AUC nicht signifikant niedriger (weniger als 20% bzw. 10% Veränderung der Cmax und AUC).
• +Solution pour perfusion
• +La concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'édaravone était atteinte à la fin de la perfusion (60 mg d'édaravone sur 60 min.) Une tendance à une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe (ASC) et de la Cmax de l'édaravone a été observée. L'édaravone ne s'accumule pas dans le plasma lors d'une administration de doses multiples.
• +Suspension buvable
• +Il a été montré que RADICAVA, suspension buvable présente, lors d'une administration à jeun par voie orale à une posologie de 105 mg, une ASC identique à celle de RADICAVA, solution pour perfusion (60 mg, administré par voie intraveineuse sur 60 minutes) et que la Cmax n'est pas inférieure à celle de RADICAVA, solution pour perfusion.
• +L'édaravone est rapidement absorbée, la concentration maximale est atteinte en un délai médian d'environ 0,5 heure (intervalle: 0,25−0,75 heure) lors d'une administration orale à jeun. Le taux d'absorption totale de l'édaravone s'élève à au moins 77% et la biodisponibilité orale absolue à environ 57% (à la suite de l'effet de premier passage) lors d'une comparaison entre 105 mg d'édaravone en suspension buvable et 60 mg d'édaravone en formulation intraveineuse. Administré une fois par jour à des sujets en bonne santé, RADICAVA, suspension buvable n'a pas montré d'accumulation et la Cmax comme l'ASC de l'édaravone étaient plus que proportionnelles à la dose dans l'intervalle posologique de 30 à 300 mg.
• +Une dose unique de 105 mg d'édaravone, administrée par voie orale ou au moyen d'une sonde de PEG, a montré chez les patients atteints de SLA une pharmacocinétique comparable à celle observée chez les sujets en bonne santé, et aucune différence n'était identifiable entre l'administration orale et l'administration par sonde de PEG. Une étude pharmacocinétique menée chez des adultes en bonne santé recevant l'édaravone en suspension buvable à une posologie de 105 mg a montré une pharmacocinétique comparable après une administration intragastrique via une sonde d'alimentation et après une administration par voie orale.
• +Effet de la prise de nourriture:
• +Après administration orale d'édaravone chez des sujets en bonne santé, la Cmax et l'ASC ont diminué respectivement de 82% et 61%, lorsque la prise avait lieu avec un repas riche en matières grasses (800-1000 calories, 50% de matières grasses), par rapport à l'administration à jeun. Après administration orale d'édaravone 4 heures après un repas riche en matières grasses, la Cmax et l'ASC avaient diminué de respectivement 44% et 24%. Après administration orale d'édaravone 2 heures après un repas pauvre en matières grasses (400-500 calories, 25% de matières grasses), la Cmax et l'ASC avaient diminué de respectivement 45% et 21%.
• +Après administration orale d'édaravone chez des sujets en bonne santé 1 heure avant ou 8 heures après un repas riche en matières grasses, 4 heures après un repas pauvre en matières grasses ou 2 heures après un complément alimentaire calorique (250 calories, par ex. une boisson protéinée), la Cmax et l'ASC n'étaient pas significativement plus basses (respectivement moins de 20% et 10% de variation de la Cmax et de l'ASC).
• -Edaravone bindet an humane Serumproteine (92%), hauptsächlich an Albumin, ohne Konzentrationsabhängigkeit im Bereich von 0,1 bis 50 µmol/l.
• -Metabolismus
• -Edaravone wird zu einem Sulfat-Konjugat und einem Glucuronid-Konjugat metabolisiert, die nicht pharmakologisch aktiv sind. An der Glucuronid-Konjugation von Edaravone sind mehrere Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Isoformen (UGT1A1, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 und UGT2B17) beteiligt. Im menschlichen Plasma wird Edaravone hauptsächlich als das Sulfat-Konjugat nachgewiesen, das Annahmen zufolge von Sulfotransferasen gebildet wird.
• -RADICAVA, Suspension zum Einnehmen führt im Vergleich zu RADICAVA Infusionslösung aufgrund des First-Pass-Metabolismus zu 1,3- und 1,7-fach höheren Expositionen für Sulfat- bzw. Glucuronid-Metaboliten.
• -Elimination
• -Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Edaravone beträgt etwa 9 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen 3–6 Stunden. Die totale Clearance von Edaravone wird auf 35,9 l/h nach intravenöser Gabe geschätzt. In Studien an gesunden Freiwilligen japanischer und kaukasischer Herkunft wurde Edaravone hauptsächlich über den Urin in seiner Glucuronid-Konjugatform ausgeschieden (60–80% der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Etwa 6-8 % wurden im Urin als Sulfat-Konjugat wiederaufgefunden und lediglich < 1% der Dosis wurde im Urin in unveränderter Form wiederaufgefunden. In-vitro-Studien legen nahe, dass das Sulfat-Konjugat von Edaravone wieder zu Edaravone hydrolysiert wird, das dann in der menschlichen Niere in das Glucuronid-Konjugat umgewandelt wird, bevor es über den Urin ausgeschieden wird.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Edaravone wurde in einer Studie mit 14 Probanden mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung und in einer Studie mit 6 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
• -In beiden Studien gab es lediglich geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemische Exposition von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 30 mg über 60 Minuten verabreicht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Die geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS-Mittelwert) der Cmax und der AUC von Null bis unendlich mit Extrapolation der terminalen Phase (AUC0-∞) nach Verabreichung von unverändertem Edaravone waren bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,07-fach grösser, bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung 1,24 und 1,14-fach grösser und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung 1,20 und 1,19-fach grösser als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Die geometrischen LS-Mittelwerte von Cmax und AUC0-∞ von inaktiven Sulfat-Konjugaten waren 1,16 und 1,26-mal grösser bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung und 0,96 und 1,31-mal grösser bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung und 0,99 und 1,58-mal grösser bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Edaravone wurde als so gering eingestuft, dass bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Dosierung/Anwendung – Patienten mit Leberfunktionsstörungen).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Edaravone wurde bei Probanden mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung untersucht.
• -Es gab lediglich eine geringfügige bis keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die systemischen Expositionen von Edaravone und seinen als Metaboliten anfallenden Sulfat-Konjugaten nach einer einmaligen 30 mg i.v.-Infusion bei Probanden mit eGFR 30-89 mL/min/1,73 m2 im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zeigte der Mittelwert t½ des unveränderten Edaravones eine Tendenz zur Prolongation.
• -Nach einmaliger i.v.-Infusion von 30 mg Edaravone über 60 Minuten bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, mässiger Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ von unverändertem Edaravone bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,15 bzw. 1,20 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2) um den Faktor 1,25 bzw. 1,29 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion.
• -Die mittlere Cmax und AUC0-∞ des Sulfat-Konjugats waren bei den Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,50 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und bei den Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1,41 bzw. 1,97 grösser als bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Zunahme der Sulfat-Konjugat-Exposition wurde als gering und klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Es wurde angenommen, dass es keinen klinisch signifikanten Effekt bei einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Edaravone gibt (siehe Dosierung/Anwendung bei speziellen Patientengruppen – Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine altersbedingten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen (siehe Dosierung /Anwendung bei speziellen Patientengruppen).
• -Männliche und weibliche Patienten
• -Es wurde keine Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Edaravone nachgewiesen.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Zwischen den japanischen und kaukasischen Probanden wurden keine durch die ethnische Zugehörigkeit bedingten signifikanten Unterschiede bei Cmax und AUC nachgewiesen.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, und Kanzerogenität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Intravenös (Infusionslösung)
• -Studien zur Toxizität bei i.v.-Bolus-Mehrfachdosierung mit Ratten und Hunden von einer Dauer von bis zu 26 Wochen offenbarten das ZNS (Sedierung, Hypoaktivitäten) und das Hämatopoetischen System (regenerative Anämie) als Zielorgan. Die Befunde waren vorübergehend bzw. reversibel nach einer Regenerationsperiode. Die Exposition mit Edaravone bei Tieren in Toxizitätsstudien war im Allgemeinen höher verglichen mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die RADICAVA in der empfohlenen Dosierung/Anwendung erhielten.
• -Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 2,8-fache für die AUC24h und das 32-fache für die C0 bei Ratten sowie das 66-fache für die AUC24h und das 277-fache für die C0 bei Hunden.
• -Neurotoxizität wurde nach 24-stündiger i.v.-Dauerinfusion bei Hunden und Affen beobachtet, hingegen nicht bei Ratten. Neurotoxikologische Befunde wurden bei Hunden, welche eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Edaravone aufweisen als Affen, nicht beobachtet, wenn Edaravone intermittierend verabreicht wurde (Bolusinjektion und 2-stündige kontinuierliche i.v.-Infusion), was der Art der Anwendung beim Menschen vergleichbar ist (60 mg/60 min i.v.-Verabreichung). In der 28-tägigen Studie an Hunden, denen Edaravone als 24-stündige i.v.-Dauerinfusion verabreicht wurde ‒ also eine Art der Anwendung, die sich von der bei ALS vorgesehenen klinischen Anwendung unterscheidet ‒ bestand für die AUC24h eine 12-fache und für die Css eine 0,6-fache Sicherheitsmarge.
• -Oral (Suspension zum Einnehmen)
• -Studien zur Toxizität bei oraler Mehrfachdosierung von einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Ratten und bis zu 39 Wochen bei Hunden wurden durchgeführt. Die Ergebnisse der Studien zur Toxizität bei oraler Mehrfachdosierung waren vergleichbar mit den Studien zur Toxizität der i.v.-Bolusgabe bei Ratten und Hunden sowie der i.v.-Infusionsgabe bei Hunden. Die Sicherheitsmargen betrugen etwa das 14-fache für die AUC24h und das 21-fache für die Cmax bei Ratten sowie das 13-fache für die AUC24h und das 10-fache für die Cmax bei Hunden. Neurotoxizität wurde nur in der Studie bei Hunden zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung über 39 Wochen beobachtet. Die Sicherheitsmargen für Neurotoxizität betrugen etwa das 13-fache für die AUC24h und das 10-fache für die Cmax.
• -Reproduktionstoxizität
• -Fertilität
• -Die intravenöse Verabreichung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg) vor und während der Paarung an männliche und weibliche Ratten bis zum 7. Gestationstag hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei den höchsten untersuchten Dosen eine Unterbrechung des Östruszyklus und des Paarungsverhaltens beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen (≤20 mg/kg/Tag 120 mg/m2), die etwa dem 2- bis 3-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis von 105 mg oder 60 mg auf Basis der Körperoberfläche entsprechen, wurde keine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion beobachtet.
• -Entwicklungstoxizität
• -In Tierstudien hat die Verabreichung von Edaravone an trächtigen Ratten und Kaninchen in klinisch relevanten Dosen zu einer Reproduktionstoxizität geführt. Die meisten dieser Wirkungen traten bei Dosen auf, die auch mit einer maternalen Toxizität verbunden waren.
• -Es wurden keine toxikokinetischen Analysen in den Studien zur Reproduktion durchgeführt; somit wurde die Sicherheitsmarge basierend auf der Körperoberfläche ermittelt.
• -Bei Ratten führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 30 oder 300 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese in allen Dosierungen zu einem verringerten Fetalgewicht. Das Gewicht der Jungtiere, die auf natürliche Weise geboren wurden, war bei der an das Muttertier verabreichten höchsten untersuchten Dosis reduziert. Auch maternale Toxizität wurde bei der mittleren und höchsten untersuchten Dosis beobachtet. Bei den Jungtieren wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion nachgewiesen. Es wurde keine Dosis ermittelt, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat. Die niedrige Dosis (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2) liegt unterhalb der beim Menschen empfohlenen Dosis auf Basis der Körperoberfläche.
• -Bei Kaninchen führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 20 oder 100 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese bei der höchsten untersuchten Dosis zu embryofetalem Tod, der mit maternaler Toxizität assoziiert war. Die höhere Dosis, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat, beträgt ungefähr das 4- bis 6-fache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 105 mg oder 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2).
• -Prä- und postnatale Entwicklung
• -Die Wirkung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg/Tag) auf Jungtiere wurde durch intravenöse Injektion an Ratten zwischen dem 17. Gestationstag und Laktation in zwei Studien beurteilt. In der ersten Studie wurde bei der höchsten Dosis eine Mortalität der Jungtiere beobachtet und bei der mittleren und höchsten Dosis wurde eine erhöhte Aktivität beobachtet. In der zweiten Studie gab es bei der höchsten untersuchten Dosis eine Zunahme an Totgeburten, Mortalität bei Jungtieren und verzögerter körperlicher Entwicklung (Vaginalöffnung).
• -Die Reproduktionsfunktion der Jungtiere wurde in keiner der beiden Studien beeinflusst. Maternale Toxizität war in beiden Studien bei allen ausser der niedrigsten untersuchten Dosis zu beobachten. Die Dosis, bei der keine Entwicklungstoxizität auftritt (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2), ist geringer als die beim Menschen empfohlene Dosis auf Basis der Körperoberfläche.
• -Edaravone und seine Metaboliten werden in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Infusionslösung
• -Es dürfen keine anderen Medikamente in den Infusionsbeutel injiziert oder mit RADICAVA, Infusionslösung vermischt werden.
• -RADICAVA Infusionslösung darf nicht über dieselbe intravenöse Leitung wie Zubereitungen für eine parenterale Ernährung und/oder mit Aminosäureinfusionen verabreicht werden.
• -Suspension zum Einnehmen
• -Bei Patienten, bei denen die orale Einnahme nicht möglich oder nicht gewünscht ist, kann RADICAVA, Suspension zum Einnehmen über eine Ernährungssonde gegeben werden. Geeignet sind Sonden aus Polyvinylchlorid, Polyurethan oder Silikon. Zu Sonden aus Latex liegen keine Daten vor; Latexsonden dürfen nicht verwendet werden.
• -Vor und nach der Verabreichung mittels Ernährungssonde ist die Sonde mit Hilfe einer Katheterspitzen-Spritze mit etwa 30 ml Wasser zu spülen.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Infusionslösung
• -Unter 25 °C aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Umverpackung aufbewahren, um das Produkt bis zu seiner Anwendung vor oxidativem Abbau zu schützen. Jeder Beutel ist in einer Sekundärverpackung verpackt. Die Sekundärverpackung enthält einen Sauerstoffabsorber und einen Sauerstoffindikator. Bei korrekter Sauerstoffkonzentration ist die Farbe des Sauerstoffindikators pink. Der Sauerstoffindikator verfärbt sich blau oder violett, wenn der Sauerstoff die zulässigen Werte überschritten hat.
• -Suspension zum Einnehmen
• -Apotheke: Im Kühlschrank lagern (2 – 8°C). Nicht einfrieren.
• -Nach Entnahme aus dem Kühlschrank das Apotheken-Abgabedatum auf dem Umkarton notieren. Bei Raumtemperatur lagern (15 – 25 °C). Nach Entnahme aus dem Kühlschrank nicht erneut kühlen. Nicht einfrieren. Ungeöffnete Flasche nach 30 Tagen entsorgen.
• -Patienten: Bei Raumtemperatur lagern (15 – 25 °C). Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Ungeöffnete Flasche 30 Tage nach dem Apotheken-Abgabedatum, das auf dem Umkarton notiert ist, entsorgen.
• -Nach Anbruch 15 Tage stabil. Das Datum der Erstöffnung ist auf der Flaschenetikette zu notieren.
• -Dies ist ein Mehrfachdosis-Produkt. 15 Tage nach Anbruch einer Flasche ist der nicht verbrauchte Inhalt der Flasche fachgerecht zu entsorgen. Flasche fest verschlossen halten. .
• -Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Stehend lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Infusionslösung
• -Vor der Verabreichung ist zu überprüfen, ob die Lösung klar und der Behälter intakt ist.
• -Suspension zum Einnehmen
• -Vor Gebrauch ist die Flasche mindestens 30 Sekunden lang kräftig zu schütteln.
• -Bei bereits angebrochenen Flaschen RADICAVA, Suspension zum Einnehmen kann sich am Flaschenhals oder an der Flaschenwand eine weisse Kruste bilden. Dies ist normal; das Arzneimittel kann weiterhin wie verordnet verwendet werden.
• -Die Packung enthält eine Beilage mit ausführlichen Anweisungen zur Anwendung und Handhabung.
• -Zulassungsnummer
• -Infusionslösung - 66492 (Swissmedic)
• -Suspension zum Einnehmen - 68016 (Swissmedic)
• -Packungen
• -RADICAVA Infusionslösung
• -30 mg/100 ml (0,3 mg/ml) Infusionsbeutel; 2 Beutel pro Karton [B]
• -RADICAVA, Suspension zum Einnehmen
• -Packung mit 1 Mehrdosenflasche zu 50 ml (10 Dosen zu 5 ml). Enthält ausserdem 1 Flaschenadapter und 1 orale Dosierspritze (5 ml). [B]
• -Starterpackung mit 2 Mehrdosenflaschen zu 35 ml (2 × 7 Dosen zu 5 ml). Enthält ausserdem 2 Flaschenadapter und 2 orale Dosierspritzen (5 ml). [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, Zweigniederlassung Zürich, 8001 Zürich
• -Stand der Information
• -Dezember 2022
• +L'édaravone se lie aux protéines sériques humaines (92%), principalement à l'albumine, indépendamment de la concentration dans l'intervalle de 0,1 à 50 μmol/l.
• +Métabolisme
• +L'édaravone est métabolisée en un sulfoconjugué et en un glucuronoconjugué qui ne sont pas actifs sur le plan pharmacologique. Plusieurs isoformes d'uridine diphosphoglucuronosyltransférase (UGT) (UGT1A1, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 et UGT2B17) participent à la glucuronoconjugaison de l'édaravone. Dans le plasma humain, l'édaravone est principalement détectée sous la forme du sulfoconjugué, que l'on présume formé à partir de sulfotransférases.
• +En raison du métabolisme de premier passage, RADICAVA, suspension buvable entraîne des expositions 1,3 et 1,7 fois plus élevées pour respectivement les métabolites sulfate et glucuronide par rapport à RADICAVA, solution pour perfusion.
• +Élimination
• +La demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'édaravone est d'environ 9 heures après une administration par voie intraveineuse ou orale. Les demi-vies des métabolites s'élèvent à 3-6 heures. La clairance totale de l'édaravone est estimée à 35,9 l/h après l'administration par voie intraveineuse. Dans des études menées chez des volontaires en bonne santé d'origine japonaise et caucasienne, l'édaravone a été principalement excrétée dans l'urine sous la forme de son glucuronoconjugué (60-80% de la dose en l'espace de 48 heures). Environ 6 à 8% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous la forme du sulfoconjugué, et seulement < 1% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme inchangée. Des études in vitro indiquent que le sulfoconjugué de l'édaravone est hydrolysé pour revenir à l'état d'édaravone, qui est ensuite convertie en glucuronoconjugué dans le rein humain puis excrétée par voie urinaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de l'édaravone a été examinée dans le cadre d'une étude menée auprès de 14 sujets présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique et dans le cadre d'une étude menée auprès de 6 sujets présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• +Dans ces deux études, seul un effet léger à non cliniquement significatif a été observé sur l'exposition systémique à l'édaravone et ses sulfoconjugués présents sous forme de métabolites, après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg administrée pendant 60 minutes, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
• +Les moyennes géométriques des moindres carrés (moyenne des LS) de la Cmax et de l'ASC du temps zéro à l'infini avec extrapolation de la phase terminale (ASC0-∞) après l'administration d'édaravone inchangée étaient supérieures de 1,20 et 1,07 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 1,24 et 1,14 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 1,20 et 1,19 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
• +Les moyennes géométriques des LS de la Cmax et de l'ASC0-∞ de sulfoconjugués inactifs étaient supérieures de 1,16 et 1,26 fois chez les sujets avec trouble léger de la fonction hépatique, de 0,96 et 1,31 fois chez les sujets avec trouble modéré de la fonction hépatique et de 0,99 et 1,58 fois chez les sujets avec trouble sévère de la fonction hépatique à celles des sujets présentant une fonction hépatique normale.
• +L'effet d'un trouble de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'édaravone est considéré si faible qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients (voir Posologie/Mode d'emploi − Patients présentant des troubles de la fonction hépatique).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de l'édaravone a été étudiée chez des sujets présentant un trouble léger à modéré de la fonction rénale.
• +Seul un effet léger à non cliniquement significatif a été observé sur l'exposition systémique à l'édaravone et ses sulfoconjugués présents sous forme de métabolites après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg chez des sujets présentant un DFGe de 30-89 ml/min/1,73m², par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Lors d'un trouble plus sévère de la fonction rénale, la moyenne t½ de l'édaravone inchangée montrait une tendance à la prolongation.
• +Après une perfusion intraveineuse unique de 30 mg d'édaravone pendant 60 minutes chez des sujets présentant un trouble léger de la fonction rénale, un trouble modéré de la fonction rénale et une fonction rénale normale, la Cmax moyenne et l'ASC0-∞ de l'édaravone inchangée étaient respectivement supérieures du facteur 1,15 et 1,20 chez les sujets avec un trouble léger de la fonction rénale (DFGe 60-89 ml/min/1,73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, et du facteur 1,25 et 1,29 chez les sujets avec un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe 30-59 ml/min/1,73m²) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale.
• +La Cmax moyenne et l'ASC0-∞ de l'édaravone du sulfoconjugué étaient respectivement supérieures du facteur 1,41 et 1,50 chez les sujets avec un trouble léger de la fonction rénale par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, et du facteur 1,41 et 1,97 chez les sujets avec un trouble modéré de la fonction rénale par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. L'augmentation de l'exposition au sulfoconjugué a été considérée comme faible et non cliniquement significative.
• +Il a été admis qu'un trouble léger à moyen de la fonction rénale n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'édaravone (voir Posologie/Utilisation chez certains groupes de patients – Patients présentant un trouble de la fonction rénale).
• +Patients âgés
• +Aucun effet lié à l'âge sur la pharmacocinétique de l'édaravone n'a été démontré (voir Posologie/Utilisation chez certains groupes de patients).
• +Patients de sexe masculin et féminin
• +Aucun effet du sexe sur la pharmacocinétique de l'édaravone n'a été démontré.
• +Appartenance ethnique
• +Aucune différence significative associée à l'appartenance ethnique n'a été démontrée pour la Cmax et l'ASC de l'édaravone entre les sujets d'origine japonaise et les sujets d'origine caucasienne.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité et la cancérogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Voie intraveineuse (solution pour perfusion)
• +Des études sur la toxicité en cas d'administration répétée en bolus intraveineux chez le rat et le chien sur une durée de 26 semaines maximum ont mis en évidence le SNC (sédation, hypoactivités) et le système hématopoïétique (anémie régénérative) comme organes cibles. Les résultats étaient transitoires ou réversibles après une période de régénération. L'exposition à l'édaravone chez les animaux des études de toxicité était de manière générale plus élevée par rapport à celle observée chez les patients qui ont reçu RADICAVA à la posologie/utilisation recommandée.
• +Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 2,8 pour l'ASC24h et par 32 pour la C0 chez le rat ainsi que par 66 pour l'ASC24h et par 277 pour la C0 chez le chien.
• +Une neurotoxicité a été observée après une perfusion i.v. continue sur 24 heures chez le chien et le singe, mais pas chez le rat. Aucun résultat neurotoxicologique n'a été observé chez le chien, qui présente une plus haute sensibilité à l'édavarone que le singe, lors d'une administration intermittente d'édaravone (injection en bolus et perfusion i.v. en continu sur 2 heures) comparable au mode d'administration chez l'homme (60 mg/60 min par voie i.v.). Dans l'étude de 28 jours menée sur des chiens à qui l'édaravone a été administrée par perfusion i.v. continue sur 24 heures − et donc un mode d'administration qui se distingue de l'utilisation clinique prévue pour la SLA − la marge de sécurité était multipliée par 12 pour l'ASC24h et par 0,6 pour la Css.
• +Voie orale (suspension buvable)
• +Des études sur la toxicité en cas d'administration orale répétée d'une durée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat et jusqu'à 39 semaines chez le chien ont été menées. Les résultats des études sur la toxicité en cas d'administration orale répétée étaient comparables à ceux des études sur la toxicité de l'administration en bolus intraveineux chez le rat et le chien, ainsi que de l'administration par perfusion intraveineuse chez le chien. Les marges de sécurité étaient multipliées par environ 14 pour l'ASC24h et par 21 pour la Cmax chez le rat ainsi que par 13 pour l'ASC24h et par 10 pour la Cmax chez le chien. La neurotoxicité n'a été observée que dans l'étude sur la toxicité en cas d'administration répétée sur 39 semaines menée chez le chien. Les marges de sécurité pour la neurotoxicité étaient multipliées par environ 13 pour l'ASC24h et par 10 pour la Cmax.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Fertilité
• +L'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 20 ou 200 mg/kg) avant et pendant l'accouplement à des rats et des rates jusqu'au 7e jour de gestation n'a pas eu d'effet sur la fertilité. Une interruption du cycle Å“stral et du comportement d'accouplement a cependant été observée aux plus hautes doses testées. Aux doses plus faibles (≤20 mg/kg/jour 120 mg/m2), équivalant à jusqu'à 2 à 3 fois la dose de 105 mg ou 60 mg recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle, aucun effet sur la fonction reproductive n'a été observé.
• +Toxicité sur le développement
• +Dans les études chez l'animal, l'administration de l'édaravone à des rattes et lapines gravides à des doses cliniquement pertinentes a entraîné une toxicité pour la reproduction. La plupart de ces effets sont apparus à des doses qui étaient également associées à une toxicité maternelle.
• +Aucune analyse toxicocinétique n'a été réalisée dans les études sur la reproduction, la marge de sécurité a donc été déterminée sur la base de la surface corporelle.
• +Chez la ratte, l'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 30 ou 300 mg/kg/jour) pendant la période d'organogenèse a entraîné une diminution du poids des fÅ“tus à toutes les doses. Le poids de la progéniture, née de manière naturelle, était réduit à la plus haute dose testée administrée à la mère. Une toxicité maternelle a aussi été observée à la dose moyenne et à la plus haute dose testée. Aucun effet indésirable sur la fonction reproductrice de la progéniture n'a été démontré. La dose sans effet toxique pour le développement embryofÅ“tal n'a pas été identifiée. La dose faible (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est inférieure à la dose recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle.
• +Chez la lapine, l'administration intraveineuse d'édaravone (0, 3, 20 ou 100 mg/kg/jour) pendant la période de l'organogenèse a entraîné une mortalité embryofÅ“tale à la plus haute dose testée, qui était associée à une toxicité maternelle. La dose la plus élevée sans effet toxique sur le développement embryofÅ“tal est d'environ quatre à six fois la dose de 105 mg ou 60 mg recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle (mg/m2).
• +Développement pré- et postnatal
• +L'effet de l'édaravone sur la progéniture (0, 3, 20, ou 200 mg/kg/jour) administrée à des rates par injection intraveineuse du 17e jour de gestation à la lactation a été étudié dans deux études. Dans la première étude, une mortalité de la progéniture a été observée à la dose la plus élevée et une activité accrue a été observée à la dose intermédiaire et à la dose la plus élevée. Dans la deuxième étude, il y a eu une augmentation de la mortinatalité, de la mortalité de la progéniture et un retard du développement physique (ouverture vaginale) à la plus haute dose testée.
• +La fonction reproductrice de la progéniture n'a été affectée dans aucune des deux études. Dans les deux études, une toxicité maternelle a été observée à toutes les doses testées, sauf à la plus faible. La dose sans effet toxique sur le développement (3 mg/kg/jour≈18 mg/m2) est inférieure à la dose recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle.
• +L'édaravone et ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Solution pour perfusion
• +Aucun autre médicament ne doit être injecté dans la poche pour perfusion ou mélangé à RADICAVA, solution pour perfusion.
• +La solution pour perfusion RADICAVA ne doit pas être administrée par l'intermédiaire de la même ligne intraveineuse que les préparations de nutrition parentérale et/ou avec des perfusions d'acides aminés.
• +Suspension buvable
• +Chez les patients chez qui l'administration par voie orale n'est pas possible ou non souhaitée, RADICAVA, suspension buvable peut être administré via une sonde d'alimentation. Les sondes en polychlorure de vinyle, en polyuréthane ou en silicone conviennent à cet effet. Aucune donnée n'est disponible concernant les sondes en latex; celles-ci ne doivent pas être utilisées.
• +La sonde doit être rincée avec environ 30 ml d'eau avant et après chaque administration au moyen d'une seringue pour cathéter.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Solution pour perfusion
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver le produit dans son suremballage pour le protéger de toute dégradation oxydative jusqu'à son utilisation. Chaque poche est emballée dans un emballage secondaire. L'emballage secondaire contient un sachet absorbeur d'oxygène et un sachet indicateur d'oxygène. Lorsque la concentration en oxygène est correcte, la couleur de l'indicateur d'oxygène est rose. L'indicateur d'oxygène passe au bleu ou au violet lorsque l'oxygène a dépassé les valeurs autorisées.
• +Suspension buvable
• +Pharmacie: conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
• +Une fois la boîte sortie du réfrigérateur, noter la date de délivrance par la pharmacie sur le carton. Conserver à température ambiante (15-25 °C). Ne pas remettre au frais une fois sorti du réfrigérateur. Ne pas congeler. Éliminer les flacons non entamés au bout de 30 jours.
• +Patients: conserver à température ambiante (15-25 °C). Ne pas conserver au réfrigérateur ni congeler. Jeter tout flacon non entamé dans les 30 jours suivant la date de délivrance inscrite sur le carton.
• +Stable 15 jours à compter de l'ouverture. La date de la première ouverture doit être notée sur l'étiquette du flacon. Ceci est un produit multidose.
• +Tout contenu non utilisé 15 jours après l'ouverture d'un flacon doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Conserver le flacon bien fermé.
• +Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver en position verticale.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Solution pour perfusion
• +Vérifier que la solution est claire et le récipient intact avant de procéder à l'administration.
• +Suspension buvable
• +Agiter vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes avant l'utilisation.
• +Une croûte blanche peut se former sur le goulot ou les parois des flacons déjà entamés de RADICAVA, suspension buvable. Cela est normal; le médicament peut continuer à être utilisé selon la prescription.
• +L'emballage contient une notice avec des instructions détaillées sur l'utilisation et la manipulation.
• +Numéro d’autorisation
• +Solution pour perfusion - 66492 (Swissmedic)
• +Suspension buvable - 68016 (Swissmedic)
• +Présentation
• +RADICAVA, solution pour perfusion
• +Poche pour perfusion 30 mg/100 ml (0,3 mg/ml); 2 poches par carton [B]
• +RADICAVA, suspension buvable
• +Boîte de 1 flacon multidose de 50 ml (10 doses de 5 ml). Contient également 1 adaptateur et une seringue graduée (5 ml) pour administration orale. [B]
• +Boîte de début de traitement avec 2 flacons multidoses de 35 ml (2x7 doses de 5 ml). Contient également 2 adaptateurs et 2 seringues graduées (5 ml) pour administration orale. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Düsseldorf, succursale de Zurich, 8001 Zurich
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2022