• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Citronensäure-Monohydrat, L-Argininhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumchlorid 18,11 mg, Trinatriumcitrat-Dihydrat 66,8 mg, Wasser für Injektionszwecke.
• -Gesamtnatriumgehalt: 22,78 mg/Durchstechflasche.
• +Excipients
• +Acide citrique monohydraté, chlorhydrate de L-arginine, polysorbate 80, 18,11 mg de chlorure de sodium, 66,8 mg de citrate trisodique dihydraté, eau pour préparations injectables.
• +Teneur totale en sodium: 22,78 mg/flacon.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Jemperli ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (EC) mit fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einem platinhaltigen Behandlungsschema progredient war (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis als Monotherapie beträgt 500 mg Dostarlimab als 30-minütige intravenöse Infusion alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen für alle nachfolgenden Zyklen.
• -Das Dosierungsschema ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1. Dosierungsschema für Patientinnen, die mit Jemperli behandelt werden
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Jemperli est indiqué en monothérapie pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre, récidivant ou avancé, avec réparation défectueuse des mésappariements de l'ADN (dMMR)/une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H), qui a progressé pendant ou après un traitement antérieur avec un schéma thérapeutique contenant du platine (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée en monothérapie est de 500 mg de dostarlimab en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis de 1000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants.
• +Le schéma posologique est résumé dans le Tableau 1.
• +Tableau 1. Schéma posologique pour les patientes traitées par Jemperli
• -Die Verabreichung von Jemperli sollte gemäss dem empfohlenen Schema bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden oder bis maximal zwei Jahre.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann ein Aufschieben oder ein Abbruch der Verabreichung erforderlich sein. Empfohlene Anpassungen zur Behandlung von Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Detaillierte Leitlinien für die Behandlung immunbedingter Nebenwirkungen und infusionsbedingter Reaktionen sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• -Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassungen für Jemperli
• -Immunbedingte Nebenwirkungen Schweregrada Dosisanpassung
• -Kolitis 2 bis 3 Verabreichung aussetzen. Wiederaufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0–1 zurück gegangen ist.
• -4 Dauerhaft absetzen.
• -Hepatitis Grad 2 (ASTb oder ALTc >3- 5x ULNd oder Gesamtbilirubin >1,5- 3 x ULNd) Verabreichung aussetzen. Wiederaufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0–1 zurück gegangen ist.
• -Grad ≥3 (ASTb oder ALTc >5x ULN oder Gesamtbilirubin >3 x ULNd) Dauerhaft absetzen (siehe Ausnahme unten)e
• -Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) 3 bis 4 (Hyperglykämie) Verabreichung aussetzen. Wiederaufnehmen bei angemessen eingestellten, klinisch und metabolisch stabilen Patientinnen.
• -Hypophysitis oder Nebenniereninsuffizienz 2 bis 3 Verabreichung aussetzen. Wiederaufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0–1 zurück gegangen ist. Dauerhaft absetzen bei Wiederauftreten oder Verschlechterung unter adäquater Hormontherapie.
• -4 Dauerhaft absetzen.
• -Hypothyreose oder Hyperthyreose 3 bis 4 Verabreichung aussetzen. Wiederaufnehmen, wenn die Toxizität sich verbessert hat auf Grad 0–1 oder ansonsten klinisch stabil ist.
• -Pneumonitis 2 Verabreichung aussetzen. Wiederaufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0–1 zurück gegangen ist.
• -3 bis 4, oder rezidivierend Grad 2 Dauerhaft absetzen.
• -Nephritis 2 Verabreichung aussetzen. Wiederaufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0–1 zurück gegangen ist.
• -3 bis 4 Dauerhaft absetzen.
• -Exfoliative dermatologische Erkrankungen (z.B. SJS, TEN, DRESS) vermutet Verabreichung aussetzen für jeden Grad. Wiederaufnehmen falls nicht bestätigt, und wenn die Toxizität auf Grad 0–1 zurück gegangen ist.
• -bestätigt Dauerhaft absetzen.
• -Andere immunbedingte Nebenwirkungen, die ein wichtiges Organ betreffen 3 Verabreichung aussetzen. Wiederaufnehmen, wenn die Toxizität auf Grad 0–1 zurück gegangen ist.
• -4 Dauerhaft absetzen.
• -Wiederauftreten immunbedingter Nebenwirkungen nach Abklingen auf ≤Grad 1 3 bis 4 Dauerhaft absetzen.
• -Sonstige unerwünschte Wirkungen Schweregrada Dosisanpassung
• -Infusionsbedingte Reaktionen 2 Verabreichung aussetzen. Bei Abklingen innerhalb 1 Stunde nach dem Verabreichungsstopp kann die Verabreichung mit 50% der ursprünglichen Infusionsrate wiederaufgenommen werden, oder sie kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome bei Prämedikation abklingen. Wenn Grad 2 bei adäquater Prämedikation erneut auftritt, dauerhaft absetzen.
• -3 bis 4 Dauerhaft absetzen.
• +L'administration de Jemperli doit être poursuivie selon le schéma recommandé jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à une toxicité inacceptable, ou jusqu'à deux ans au maximum.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• +Une réduction de la dose n'est pas recommandée. Il peut être nécessaire de retarder ou d'arrêter l'administration en fonction du profil de sécurité et de tolérance individuel. Les ajustements recommandés pour le traitement des effets indésirables sont présentés dans le Tableau 2.
• +Les recommandations détaillées pour le traitement des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions liées à la perfusion sont décrites sous «Mises en garde et précautions».
• +Tableau 2. Ajustements posologiques recommandés pour Jemperli
• +Effets indésirables d'origine immunologique Grade de sévéritéa Ajustements posologiques
• +Colite 2 à 3 Suspendre l'administration. Reprendre le traitement lorsque la toxicité est revenue à un grade 0-1.
• +4 Arrêter définitivement le traitement.
• +Hépatite Grade 2 (ASATb ou ALATc >3-5x LSNd ou bilirubine totale >1,5-3x LSNd) Suspendre l'administration. Reprendre le traitement lorsque la toxicité est revenue à un grade 0-1.
• +Grade ≥3 (ASATb ou ALATc >5x LSN ou bilirubine totale >3x LSNd) Arrêter définitivement le traitement (voir exception ci-dessous)e
• +Diabète sucré de type 1 (DT1) 3 à 4 (hyperglycémie) Suspendre l'administration. Reprendre le traitement chez les patientes bien contrôlées et stables sur le plan clinique et métabolique.
• +Hypophysite ou insuffisance surrénalienne 2 à 3 Suspendre l'administration. Reprendre le traitement lorsque la toxicité est revenue à un grade 0-1. Arrêter définitivement le traitement en cas de récidive ou d'aggravation sous une hormonothérapie adéquate.
• +4 Arrêter définitivement le traitement.
• +Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie 3 à 4 Suspendre l'administration. Reprendre le traitement lorsque la toxicité s'est améliorée à un grade 0-1 ou en cas de stabilité clinique.
• +Pneumopathie inflammatoire 2 Suspendre l'administration. Reprendre le traitement lorsque la toxicité est revenue à un grade 0-1.
• +3 à 4 ou récidive au grade 2 Arrêter définitivement le traitement.
• +Néphrite 2 Suspendre l'administration. Reprendre le traitement lorsque la toxicité est revenue à un grade 0-1.
• +3 à 4 Arrêter définitivement le traitement.
• +Dermatoses exfoliatives (p.ex. SSJ, NET, DRESS) suspectées Suspendre l'administration pour tous les grades. Reprendre le traitement si non confirmées et lorsque la toxicité est revenue à un grade 0-1.
• +confirmées Arrêter définitivement le traitement.
• +Autres effets indésirables d'origine immunologique touchant un organe important 3 Suspendre l'administration. Reprendre le traitement lorsque la toxicité est revenue à un grade 0-1.
• +4 Arrêter définitivement le traitement.
• +Réapparition d'effets indésirables d'origine immunologique après leur retour à un grade ≤1 3 à 4 Arrêter définitivement le traitement.
• +Autres effets indésirables Grade de sévéritéa Ajustements posologiques
• +Réactions liées à la perfusion 2 Suspendre l'administration. Si la réaction disparaît dans l'heure qui suit l'arrêt de l'administration, celle-ci peut être reprise à 50% du débit de perfusion initial ou peut être reprise si les symptômes disparaissent avec une prémédication. Si les symptômes reviennent à un grade 2 avec une prémédication adéquate, arrêter définitivement le traitement.
• +3 à 4 Arrêter définitivement le traitement.
• -aToxizität eingestuft nach den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) des National Cancer Institute, Version 5.0.
• -b AST = Aspartat-Aminotransferase
• -c ALT = Alanin-Aminotransferase
• -d ULN = obere Normbereichsgrenze (upper limit of normal)
• -e Bei Patientinnen mit Lebermetastasen, die die Behandlung bei AST oder ALT Grad 2 beginnen, sollte die Behandlung abgebrochen werden, wenn AST oder ALT um ≥50% gegenüber dem Wert bei Behandlungsbeginn ansteigt und der Anstieg mindestens 1 Woche anhält.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Zu Patientinnen mit mässig bis stark beeinträchtigter Leberfunktion liegen nur eingeschränkte Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Zu Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz unter Dialyse liegen nur eingeschränkte Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Es wird keine Dosisanpassung empfohlen bei Patientinnen, die 65 Jahre oder älter sind. Zu Patientinnen ab 75 Jahren liegen nur eingeschränkte klinische Daten zu Jemperli vor (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jemperli bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Jemperli ist ausschliesslich zur intravenösen Infusion bestimmt. Jemperli ist mittels intravenöser Infusion unter Verwendung einer entsprechenden Infusionspumpe über 30 Minuten zu verabreichen.
• -Jemperli darf nicht als intravenöse Push- bzw. Bolus-Injektion verabreicht werden.
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung , siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten stammen von 568 Patientinnen bzw. Patienten mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, die Jemperli als Monotherapie im Rahmen einer offenen, einarmigen Multikohortenstudie (GARNET) erhielten.
• -Immunbedingte Nebenwirkungen
• -Unter der Behandlung mit Antikörpern wie Dostarlimab, die den PD-1/PD-L1-Signalweg hemmen (PD-1 = programmed cell death protein-1; PD-L1 = programmed death-ligand 1), können immunbedingte Nebenwirkungen auftreten, die schwer oder auch tödlich sein können. Diese treten üblicherweise während der Behandlung mit PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörpern auf, doch können sich auch nach dem Ende der Behandlung Symptome entwickeln. Immunbedingte Nebenwirkungen können in jedem Organ oder Gewebe auftreten und mehr als ein Körpersystem gleichzeitig betreffen. Die in diesem Abschnitt aufgeführten wichtigen immunbedingten Nebenwirkungen umfassen nicht alle möglichen schweren und tödlichen immunbedingten Reaktionen.
• -Die frühzeitige Erkennung und Behandlung immunbedingter Nebenwirkungen ist von wesentlicher Bedeutung, um die sichere Anwendung PD-1/PD-L1-blockierender Antikörper zu gewährleisten. Es sollte daher eine Ãœberwachung im Hinblick auf Symptome und Anzeichen immunbedingter Nebenwirkungen erfolgen. Klinische Laborparameter, darunter Leber-, Nierenund Schilddrüsenfunktionswerte, sind zu Beginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung zu beurteilen. Bei Verdacht auf immunbedingte Nebenwirkungen sollte eine adäquate Beurteilung, einschliesslich eines fachärztlichen Konsils, gewährleistet sein.
• -Je nach Schweregrad der Nebenwirkung ist Jemperli vorübergehend oder dauerhaft abzusetzen, und es sollten Kortikosteroide (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine andere geeignete Therapie verabreicht werden (siehe unten und unter «Dosierung/Anwendung» - «Dosisanpassungen»). Bei einer Verbesserung auf Grad ≤1 kann mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen werden, das sich über 1 Monat oder länger erstrecken sollte. Auf Grundlage von eingeschränkten Daten aus klinischen Studien an Patientinnen, deren immunbedingte Nebenwirkungen durch Kortikosteroid-Einsatz nicht unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Verabreichung anderer systemischer Immunsuppressiva in Erwägung gezogen werden. Bei Endokrinopathien ist eine Hormonersatztherapie indiziert.
• -Sofern unter «Dosierung/Anwendung; Tabelle 1» nicht anders angegeben, sollte Jemperli bei jeder wiederkehrenden immunbedingten Nebenwirkung vom Grad 3 und bei jeder immunbedingten Nebenwirkungstoxizität vom Grad 4 dauerhaft abgesetzt werden, mit Ausnahme von Endokrinopathien, die mittels Hormonersatztherapie eingestellt werden.
• -Immunbedingte Pneumonitis
• -Bei Patientinnen, die Dostarlimab erhielten, wurde über Pneumonitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patientinnen sollten daher auf Anzeichen und Symptome von Pneumonitis überwacht werden. Ein Verdacht auf Pneumonitis ist mittels radiologischer Bildgebung zu bestätigen, andere Ursachen sind auszuschliessen. Die Patientinnen sind mit einer angepassten Dostarlimab-Therapie und Kortikosteroiden zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Immunbedingte Kolitis
• -Jemperli kann eine immunbedingte Kolitis verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patientinnen sind auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis zu überwachen und mit einer modifizierten Dostarlimab-Therapie, Antidiarrhoika und Kortikosteroiden zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Immunbedingte Hepatitis
• -Dostarlimab kann eine immunbedingte Hepatitis verursachen. Die Patientinnen müssen, sofern nach klinischen Kriterien indiziert, regelmässig auf Veränderungen der Leberfunktion überwacht werden und sind mit einer angepassten Dostarlimab-Therapie und Kortikosteroiden zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Immunbedingte Endokrinopathien
• -Bei Patientinnen, die Dostarlimab erhielten, wurden immunbedingte Endokrinopathien (einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyreoiditis und Nebenniereninsuffizienz) gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hypothyreose und Hyperthyreose
• -Bei Patientinnen, die Jemperli erhielten, traten immunbedingte Hypothyreose und Hyperthyreose (einschliesslich Thyreoiditis) auf, und auf eine Hyperthyreose kann eine Hypothyreose folgen. Die Patientinnen sind vor und regelmässig während der Behandlung und, sofern nach klinischen Kriterien indiziert, auf Auffälligkeiten in den Schilddrüsenfunktionstests zu überwachen. Immunbedingte Hypothyreose und Hyperthyreose (einschliesslich Thyreoiditis) sollten gemäss den Empfehlungen unter «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Es sollte eine Hormonersatztherapie bei Hypothyreose oder eine medizinische Behandlung der Hyperthyreose eingeleitet werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.
• -Nebenniereninsuffizienz
• -Bei Patientinnen, die Jemperli erhielten, trat eine immunbedingte Nebenniereninsuffizienz auf. Die Patientinnen sollten daher auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sind die Patientinnen gemäss den Empfehlungen unter «Dosierung/Anwendung» zu behandeln.
• -Immunbedingte Nephritis
• -Dostarlimab kann eine immunbedingte Nephritis verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patientinnen sind auf Veränderungen der Nierenfunktion zu überwachen und mit einer angepassten Dostarlimab-Therapie und Kortikosteroiden zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Immunbedingter Hautausschlag
• -Bei Patientinnen, die Dostarlimab erhielten, wurde ein immunbedingter Hautausschlag beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome eines Ausschlags überwacht werden. Ein immunbedingter Ausschlag sollte wie empfohlen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse wurden bei Patientinnen beobachtet, die mit PD-1-Hemmern behandelt wurden.
• -Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Jemperli bei einer Patientin in Erwägung gezogen wird, die zuvor eine schwere oder lebensbedrohliche Hautunverträglichkeit unter einer vorherigen Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmitteln erfahren hat.
• -Sonstige immunbedingte Nebenwirkungen
• -Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Dostarlimab können weitere mögliche immunbedingte Nebenwirkungen auftreten. Zu den klinisch relevanten immunbedingten Nebenwirkungen, die bei weniger als 1% der Patientinnen, die in klinischen Studien mit Jemperli als Monotherapie behandelt wurden, dokumentiert sind, gehören autoimmunhämolytische Anämie, Uveitis, Iridozyklitis, Pemphigoid, Hypophysitis und Diabetes mellitus Typ 1. Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome immunbedingter Nebenwirkungen überwacht und wie unter «Dosierung/Anwendung» beschrieben behandelt werden.
• -Bei Patientinnen, die vor oder nach der Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten, können tödliche und andere schwerwiegende Komplikationen auftreten. Zu den transplantationsbedingten Komplikationen gehören die hyperakute Graft-versus-Host-Disease (GVHD), die akute GVHD, die chronische GVHD, die hepatische venöse Verschlusskrankheit nach einer Konditionierung mit reduzierter Intensität und das steroidbedürftige Fiebersyndrom (ohne identifizierte infektiöse Ursache). Diese Komplikationen können trotz Interventionstherapie zwischen PD-1/PD-L1-blockierendem Antikörper und allogener HSZT auftreten.
• -Die Patientinnen sind engmaschig auf Zeichen transplantationsbedingter Komplikationen zu überwachen um gegebenenfalls umgehend einzuschreiten. Der Nutzen einer Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper vor oder nach einer allogenen HSZT ist gegen die Risiken abzuwägen.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Jemperli kann infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen, die schwerwiegend sein können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schwerwiegenden (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und Jemperli dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält 22,78 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,14% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zu Interaktionen von Dostarlimab mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Monoklonale Antikörper (mAb) wie Dostarlimab sind keine Substrate für Cytochrom P450 oder Wirkstofftransporter. Dostarlimab ist kein Zytokin, und wahrscheinlich auch kein Zytokin-Modulator. Ferner ist keine pharmakokinetische Interaktion von Dostarlimab mit niedermolekularen Wirkstoffen zu erwarten. Hinweise auf medikamentöse Interaktionen, die durch eine unspezifische Clearance infolge des lysosomalen Abbaus von Antikörpern vermittelt werden, liegen nicht vor.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten ab Therapiebeginn bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Jemperli zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dostarlimab bei Schwangeren vor. Mit Dostarlimab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt, um dessen Wirkung auf die Reproduktion und die Entwicklung des Feten zu beurteilen. Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Dostarlimab bei Verabreichung in der Schwangerschaft den Fetus schädigen (siehe «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humane IgG4-Immunglobuline (IgG4) die Plazentaschranke überwinden; daher hat Dostarlimab das Potenzial, von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus überzugehen. Jemperli darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Dostarlimab aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Frauen sind über das potenzielle Risiko für einen Fetus aufzuklären.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Informationen zum Ãœbergang von Dostarlimab in die Muttermilch beim Menschen bzw. dessen Wirkung auf das gestillte Kind oder die Milchbildung vor. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern ist Frauen während der Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Jemperli vom Stillen abzuraten.
• -Fertilität
• -Fertilitätsstudien zu Dostarlimab wurden nicht durchgeführt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Dostarlimab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Dostarlimab wurde bei 568 Patientinnen bzw. Patienten mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren einschliesslich 307 Patientinnen mit Endometriumkarzinom und 261 Patientinnen und Patienten mit anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht, die im Rahmen der offenen Multikohortenstudie GARNET eine Dostarlimab-Monotherapie erhielten, Die Patientinnen bzw. Patienten erhielten Dosen von 500 mg alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen in allen nachfolgenden Zyklen.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen, die bei 568 Patientinnen mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, welche in der GARNET-Studie mit Dostarlimab behandelt wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patientinnen mit fortgeschrittenen/rezidivierenden soliden Tumoren, die mit Dostarlimab als Monotherapie behandelt wurden
• -Systemorganklasse Häufigkeit aller Schweregrade Grad 3–4
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämiea (28,0%) Häufig Anämie
• -Endokrine Erkrankungen Sehr häufig Hypothyreoseb (10,6%) Häufig Hyperthyreose, Adrenale Insuffizienz Gelegentlich Hypophysitisc, Thyreoiditisd Gelegentlich Adrenale Insuffizienz, Hyperthyreose
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig verminderter Appetit (17,8%) Gelegentlich Typ-1-Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose Gelegentlich Verminderter Appetit
• -Augenerkrankungen Gelegentlich Uveitise
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Pneumonitisf Gelegentlich Pneumonitisf
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Ãœbelkeit (25,0%), Durchfall (23,9%), Erbrechen (18,5%) Häufig Kolitisg, Pankreatitish Häufig Ãœbelkeit, Erbrechen, Durchfall, Pankreatitish Gelegentlich Kolitisi
• -Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Transaminasen erhöhtj (14,1%) Gelegentlich Hepatitisk Häufig Transaminasen erhöhtl Gelegentlich Hepatitism
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Juckreiz (12,5%), Hautausschlagn (19,5%) Häufig Hautausschlago Gelegentlich Juckreiz
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie Gelegentlich Immunvermitttelte Arthritis, Polymyalgia rheumatica
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Nephritisp
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigueq (44,9%), Fieber (11,3%) Häufig Schüttelfrost Gelegentlich Fieber, Schüttelfrost, Fatigueq
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Infusionsbedingte Reaktion Gelegentlich Infusionsbedingte Reaktion
• +a Toxicité classée selon les critères communs de terminologie des effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) du National Cancer Institute, version 5.0.
• +b ASAT = aspartate aminotransférase
• +c ALAT = alanine aminotransférase
• +d LSN = limite supérieure de la normale
• +e Chez les patientes présentant des métastases hépatiques et une augmentation des taux d'ASAT ou d'ALAT de grade 2 au début du traitement, le traitement doit être suspendu si une augmentation des taux d'ASAT ou l'ALAT ≥50% par rapport à la valeur initiale persiste pendant au moins 1 semaine.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patientes présentant des troubles légers de la fonction hépatique. Seules des données limitées sont disponibles pour les patientes présentant des troubles modérés à sévères de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patientes présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale. Uniquement des données limitées sont disponibles chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou une insuffisance rénale terminale sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patientes âgées de 65 ans et plus. Uniquement des données cliniques limitées sur Jemperli sont disponibles chez les patientes âgées de 75 ans et plus (voir «Efficacité clinique»).
• +Enfants et adolescentes
• +La sécurité et l'efficacité de Jemperli chez les enfants et les adolescentes âgées de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Jemperli doit être utilisé exclusivement en perfusion intraveineuse. Jemperli doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, à l'aide d'une pompe à perfusion appropriée.
• +Jemperli ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux.
• +Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Les données décrites dans cette section proviennent de 568 patientes et patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou avancées qui ont reçu Jemperli en monothérapie dans le cadre d'une étude multicohorte ouverte, à un bras (GARNET).
• +Effets indésirables d'origine immunologique
• +Des effets indésirables d'origine immunologique, susceptibles d'être sévères, voire mortels, peuvent survenir au cours du traitement par des anticorps tels que le dostarlimab qui inhibent la voie de signalisation PD-1/PD-L1 (PD-1 = programmed cell death protein-1; PD-L1 = programmed death-ligand 1). Ils se produisent habituellement pendant le traitement par les anticorps anti-PD-1/PD-L1, mais des symptômes peuvent également se développer après l'arrêt du traitement. Les effets indésirables d'origine immunologique peuvent toucher tous les organes ou tissus et affecter simultanément plus d'un système d'organe. Les effets indésirables d'origine immunologique importants, mentionnés dans cette section, ne comprennent pas tous les effets indésirables d'origine immunologique sévères et mortels possibles.
• +Le dépistage et le traitement précoces des effets indésirables d'origine immunologique sont essentiels pour garantir la sécurité de l'utilisation des anticorps anti-PD-1/PD-L1. Une surveillance est donc nécessaire afin de détecter les signes et symptômes d'effets indésirables d'origine immunologique. Les paramètres biologiques cliniques, notamment les valeurs de la fonction hépatique, de la fonction rénale et de la fonction thyroïdienne, doivent être évalués lors de l'instauration du traitement et régulièrement pendant le traitement. Toute suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique doit faire l'objet d'une évaluation adéquate, incluant une consultation auprès d'un spécialiste.
• +En fonction du grade de sévérité de l'effet indésirable, Jemperli doit être temporairement ou définitivement arrêté et des corticostéroïdes (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) ou un autre traitement approprié doivent être administrés (voir ci-dessous et sous «Posologie/Mode d'emploi» - «Ajustement de la posologie»). En cas d'amélioration à un grade ≤1, les corticostéroïdes peuvent alors être progressivement diminués sur une période de 1 mois ou plus. Sur la base de données limitées, issues d'études cliniques menées auprès de patientes chez lesquelles les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pas pu être contrôlés par l'utilisation de corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée. Un traitement hormonal substitutif est indiqué dans les cas d'endocrinopathies.
• +Sauf indication contraire figurant sous «Posologie/Mode d'emploi; Tableau 1», Jemperli doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable d'origine immunologique récidivant de grade 3 et en cas d'effet indésirable d'origine immunologique de grade 4, à l'exception des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif.
• +Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
• +Une pneumopathie inflammatoire a été rapportée chez des patientes traitées par le dostarlimab (voir «Effets indésirables»). C'est pourquoi les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme d'une pneumopathie inflammatoire. Toute suspicion de pneumopathie inflammatoire doit être confirmée par un examen radiologique et les autres causes doivent être éliminées. Les patientes doivent recevoir un traitement par le dostarlimab à une posologie adaptée et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Colite d'origine immunologique
• +Jemperli peut provoquer une colite d'origine immunologique (voir «Effets indésirables»). Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe et symptôme de colite, et doivent recevoir un traitement par le dostarlimab à une posologie modifiée, des antidiarrhéiques et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hépatite d'origine immunologique
• +Le dostarlimab peut provoquer une hépatite d'origine immunologique. En cas d'indication clinique, les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de détecter des modifications de la fonction hépatique, et doivent recevoir un traitement par le dostarlimab à une posologie adaptée et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Endocrinopathies d'origine immunologique
• +Des endocrinopathies d'origine immunologique (incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite et insuffisance surrénalienne) ont été rapportées chez des patientes traitées par le dostarlimab (voir «Effets indésirables»).
• +Hypothyroïdie et hyperthyroïdie
• +Une hypothyroïdie et une hyperthyroïdie (y compris une thyroïdite) d'origine immunologique ont été rapportées chez des patientes recevant Jemperli, et une hypothyroïdie peut être consécutive à une hyperthyroïdie. En cas d'indication clinique, les patientes doivent être surveillées avant le traitement, puis régulièrement pendant le traitement, afin de détecter toute anomalie dans les tests de la fonction thyroïdienne. Une hypothyroïdie et une hyperthyroïdie (y compris une thyroïdite) d'origine immunologique doivent être traitées selon les recommandations figurant sous «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'indication clinique, un traitement hormonal substitutif de l'hypothyroïdie ou un traitement médical de l'hyperthyroïdie doivent être instaurés.
• +Insuffisance surrénalienne
• +Une insuffisance surrénalienne d'origine immunologique est survenue chez des patientes recevant Jemperli. Les patientes doivent donc faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe clinique ou symptôme d'une insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patientes doivent être traitées selon les recommandations figurant sous «Posologie/Mode d'emploi».
• +Néphrite d'origine immunologique
• +Le dostarlimab peut provoquer une néphrite d'origine immunologique (voir «Effets indésirables»). Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter toute modification de la fonction rénale, et doivent recevoir un traitement par le dostarlimab à une posologie adaptée et des corticostéroïdes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Éruption cutanée d'origine immunologique
• +Une éruption cutanée d'origine immunologique a été observée chez des patientes recevant le dostarlimab (voir «Effets indésirables»). Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme d'une éruption cutanée. Une éruption cutanée d'origine immunologique doit être traitée selon les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patientes traitées par des inhibiteurs de PD-1.
• +La prudence est recommandée lorsque l'on envisage l'administration de Jemperli chez une patiente ayant présenté une intolérance cutanée sévère ou menaçant le pronostic vital lors d'un traitement antérieur par d'autres agents anticancéreux immunostimulants.
• +Autres effets indésirables d'origine immunologique
• +Étant donné le mécanisme d'action du dostarlimab, d'autres effets indésirables éventuels d'origine immunologique peuvent survenir. Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs et rapportés chez moins de 1% des patientes traitées par Jemperli en monothérapie au cours d'études cliniques incluaient: anémie hémolytique auto-immune, uvéite, iridocyclite, pemphigoïde, hypophysite et diabète sucré de type 1. Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables d'origine immunologique et être traitées comme décrit sous «Posologie/Mode d'emploi».
• +Des complications graves, voire mortelles, peuvent survenir chez des patientes ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) avant ou après le traitement par un anticorps anti-PD-1 ou PD-L1. Les complications liées à la greffe incluent des formes suraigües, aiguës ou chroniques de réaction du greffon contre l'hôte (GVH), une maladie veino-occlusive hépatique après un conditionnement à intensité réduite et des syndromes fébriles nécessitant la prise de stéroïdes (sans cause infectieuse identifiée). Ces complications peuvent survenir malgré un traitement interventionnel entre l'administration d'un anticorps anti-PD-1/PD-L1 et la GCSH allogénique.
• +Les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter tout signe de complications liées à la greffe, pour pouvoir intervenir immédiatement le cas échéant. Le bénéfice d'un traitement par un anticorps anti-PD-1/PD-L1 avant ou après une GCSH allogénique doit être évalué par rapport aux risques.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Jemperli peut provoquer des réactions liées à la perfusion, susceptibles d'être graves (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions liées à la perfusion graves (grade 3) ou menaçant le pronostic vital (grade 4), la perfusion doit être interrompue et le traitement par Jemperli doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sodium
• +Ce médicament contient 22,78 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,14% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction entre le dostarlimab et d'autres médicaments n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux (AcM) tels que le dostarlimab ne sont pas des substrats du cytochrome P450 ni des transporteurs de principes actifs. Le dostarlimab n'est pas une cytokine et n'est probablement pas un agent modulateur des cytokines. De plus, aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue entre le dostarlimab et des principes actifs de bas poids moléculaire. Il n'existe aucun indice d'interactions médicamenteuses médiées par une clairance non spécifique, suite à la dégradation lysosomale des anticorps.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables dès le début du traitement et jusqu'à 4 mois après l'administration de la dernière dose de Jemperli.
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi du dostarlimab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée chez l'animal avec le dostarlimab afin d'évaluer les effets de celui-ci sur la reproduction et sur le développement du fÅ“tus. Étant donné son mécanisme d'action, le dostarlimab peut porter atteinte au fÅ“tus lorsqu'il est administré pendant la grossesse (voir «Données précliniques»). Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) traversent la barrière placentaire; par conséquent, le dostarlimab peut éventuellement être transmis de la mère au fÅ“tus en développement. Jemperli ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie un traitement par le dostarlimab. Les femmes doivent être informées du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +Aucune information n'est disponible concernant le passage du dostarlimab dans le lait maternel humain ni sur ses effets sur l'enfant allaité ou la production de lait. Étant donné la possibilité d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, il convient de déconseiller aux femmes d'allaiter pendant le traitement et jusqu'à 4 mois après la dernière dose de Jemperli.
• +Fertilité
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le dostarlimab.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le dostarlimab n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité du dostarlimab a été évaluée chez 568 patientes et patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou avancées, dont 307 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre et 261 patientes et patients atteints d'autres tumeurs solides avancées, qui ont reçu le dostarlimab en monothérapie dans le cadre de l'étude GARNET, multicohorte et ouverte. Les patientes et patients ont reçu des doses de 500 mg toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis de 1000 mg toutes les 6 semaines lors de tous les cycles suivants.
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables observés chez 568 patientes atteintes de tumeurs solides récidivantes ou avancées qui ont été traitées par le dostarlimab dans l'étude GARNET sont présentés dans le Tableau 3.
• +Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1000); très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de sévérité.
• +Tableau 3: Effets indésirables chez les patientes atteintes de tumeurs solides avancées/récidivantes et traitées par le dostarlimab en monothérapie
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence tous grades confondus Grade 3-4
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Anémiea (28,0%) Fréquents Anémie
• +Affections endocriniennes Très fréquents Hypothyroïdieb (10,6%) Fréquents Hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne Occasionnels Hypophysitec, thyroïdited Occasionnels Insuffisance surrénalienne, hyperthyroïdie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents Diminution de l'appétit (17,8%) Occasionnels Diabète sucré de type 1, acidocétose diabétique Occasionnels Diminution de l'appétit
• +Affections oculaires Occasionnels Uvéitee
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents Pneumopathie inflammatoiref Occasionnels Pneumopathie inflammatoiref
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Nausées (25,0%), diarrhée (23,9%), vomissements (18,5%) Fréquents Coliteg, pancréatiteh Fréquents Nausées, vomissements, diarrhée, pancréatiteh Occasionnels Colitei
• +Affections hépatobiliaires Très fréquents Augmentation des transaminasesj (14,1%) Occasionnels Hépatitek Fréquents Augmentation des transaminasesl Occasionnels Hépatitem
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Prurit (12,5%), éruption cutanéen (19,5%) Fréquents Éruption cutanéeo Occasionnels Prurit
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquents Myalgies Occasionnels Arthrite d'origine immunologique, pseudo-polyarthrite rhizomélique
• +Affections du rein et des voies urinaires Occasionnels Néphritep
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Fatigueq (44,9%), fièvre (11,3%) Fréquents Frissons Occasionnels Fièvre, frissons, fatigueq
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Fréquents Réactions liées à la perfusion Occasionnels Réactions liées à la perfusion
• -a Einschliesslich Anämie und autoimmune hämolytische Anämie
• -b Einschliesslich Hypothyreose und Autoimmun-Hypothyreose
• -c Einschliesslich Hypophysitis und lymphozytische Hypophysitis
• -d Einschliesslich Thyreoiditis und Autoimmun-Thyreoiditis
• -e Einschliesslich Uveitis und Iridozyklitis
• -f Einschliesslich Pneumonitis und interstitielle Lungenkrankheit
• -g Einschliesslich Kolitis, Enterokolitis und Hämorrhagische Enterokolitis
• -h Einschliesslich Pankreatitis und akute Pankreatitis
• -i Einschliesslich Kolitis und Hämorrhagische Enterokolitis
• -j Einschliesslich erhöhte Transaminasen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und Hypertransaminasämie
• -k Einschliesslich Hepatitis, Autoimmun-Hepatitis und hepatozelluläre Schädigung
• -l Einschliesslich erhöhte Transaminasen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase
• -m Einschliesslich Hepatitis und Autoimmun-Hepatitis
• -n Einschliesslich Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Erythem, makulöser Hautausschlag, pruriginöser Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, toxischer Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Hauttoxizität, Arzneimittel-bedingter Hautausschlag und Pemphigoid.
• -o Einschliesslich Hautausschlag, Arzneimittel-bedingter Hautausschlag und makulopapulöser Hautausschlag
• -p Einschliesslich Nephritis und tubulointerstitielle Nephritis
• -q Einschliesslich Fatigue und Asthenie
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein immunogenes Potenzial. Der Nachweis einer Antikörperbildung ist in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des Tests abhängig. Auch kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, z.B. Testmethode, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz einer Antikörperbildung gegen Dostarlimab in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz der Antikörperbildung in anderen Studien oder gegen andere Produkte irreführend sein.
• -Auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) wurden 384 Patienten getestet, die die empfohlene therapeutische Dosis von Dostarlimab erhielten. Die Inzidenz der ADA-Bildung unter der Behandlung mit der empfohlenen therapeutischen Dostarlimab-Dosis betrug 2,1%. Neutralisierende Antikörper wurden bei 1,0% der Patienten, welche die empfohlene therapeutische Dosis von Dostarlimab erhielten, nachgewiesen. Bei den Patienten, die Anti-Dostarlimab-Antikörper entwickelten, gab es keine Hinweise auf eine veränderte Wirksamkeit oder Sicherheit von Dostarlimab.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei Verdacht auf Ãœberdosierung ist die Patientin auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Reaktionen oder Wirkungen zu überwachen, und es ist unverzüglich eine geeignete Standardbehandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Inclut anémie et anémie hémolytique auto-immune
• +b Inclut hypothyroïdie et hypothyroïdie auto-immune
• +c Inclut hypophysite et hypophysite lymphocytaire
• +d Inclut thyroïdite et thyroïdite auto-immune
• +e Inclut uvéite et iridocyclite
• +f Inclut pneumopathie inflammatoire et pneumopathie interstitielle
• +g Inclut colite, entérocolite et entérocolite hémorragique
• +h Inclut pancréatite et pancréatite aiguë
• +i Inclut colite et entérocolite hémorragique
• +j Inclut augmentation des transaminases, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase et hypertransaminasémie
• +k Inclut hépatite, hépatite auto-immune et lésion hépatocellulaire
• +l Inclut augmentation des transaminases, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase
• +m Inclut hépatite et hépatite auto-immune
• +n Inclut éruption cutanée, éruption cutanée maculo-papuleuse, érythème, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée toxique, éruption cutanée exfoliative, toxicité cutanée, éruption cutanée médicamenteuse et pemphigoïde
• +o Inclut éruption cutanée, éruption cutanée médicamenteuse et éruption cutanée maculo-papuleuse
• +p Inclut néphrite et néphrite tubulo-interstitielle
• +q Inclut fatigue et asthénie
• +Immunogénicité
• +Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. L'incidence de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un test peut également être influencée par plusieurs facteurs, p.ex. la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les traitements concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-dostarlimab obtenue dans les études décrites ci-dessous, avec l'incidence observée dans d'autres études ou avec des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.
• +Une recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) a été réalisée chez 384 patients traités par la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab. L'incidence des ADA apparus au cours du traitement par la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab était de 2,1%. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 1,0% des patients qui recevaient la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab. Aucune modification de l'efficacité ou de la sécurité du dostarlimab n'a été mise en évidence chez les patients ayant développé des anticorps anti-dostarlimab.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de suspicion de surdosage, la patiente doit être surveillée afin de détecter tout signe ou symptôme de réactions ou d'effets indésirables et un traitement standard approprié doit être immédiatement instauré.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Dostarlimab ist ein humanisierter, gegen PD-1 (programmed cell death protein-1) gerichteter monoklonaler Immunglobulin-G4-(IgG4-)Antikörper (mAb), der aus einer stabilen ovariellen Zelllinie des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.
• -Die Bindung der PD-1-Liganden PD-L1 und PD-L2 an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen hemmt die T-Zell-Proliferation und die Zytokinproduktion. Die Hochregulierung der PD-1-Liganden tritt bei einigen Tumoren auf, und die Signalübertragung auf diesem Weg kann zur Hemmung der aktiven T-Zell-Immunüberwachung von Tumoren beitragen. Dostarlimab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (mAb) des Immunglobulin-G4-(IgG4-)Isotyps, der an PD-1 bindet und so dessen Bindung an PD-L1 und PD-L2 verhindert, welche die Hemmung der durch den PD-1-Signalweg vermittelten Immunantwort, einschliesslich der antitumoralen Immunantwort, auslöst. In syngenen Maus-Tumormodellen führte die Blockade der PD-1-Aktivität zu einem verminderten Tumorwachstum.
• -Pharmakodynamik
• -Basierend auf den Zusammenhängen zwischen Expositionswirksamkeit und -sicherheit ergeben sich bei einer Verdoppelung der Dostarlimab-Exposition keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit. Die volle Rezeptorbelegung, gemessen anhand der direkten PD-1-Bindung wie auch durch den funktionellen IL-2-Produktionstest, blieb bei dem empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema während des gesamten Dosierungsintervalls erhalten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Jemperli wurden in der GARNET-Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, Phase-I-Dosis-Dosisfindungsstudie an Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, das während oder nach einem platinhaltigen Therapieschema progredient ist.
• -Die GARNET-Studie umfasste Erweiterungskohorten mit Patienten mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, denen nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. In Kohorte A1 wurden Patientinnen dMMR/MSI-H- Endometriumkarzinom eingeschlossen, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einem platinhaltigen Behandlungsschema progredient war.
• -Die Patientinnen erhielten 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis eine inakzeptable Toxizität oder eine Krankheitsprogression eintrat, die entweder symptomatisch war, rasch fortschritt, Notfallmassnahmen erforderte oder mit einer Verschlechterung des Leistungsstatus einherging. Die Behandlung mit Dostarlimab wurde gemäss Protokoll über maximal 105 Wochen (24 Monate) fortgeführt. In der Studie haben 10 (7,8%) Patientinnen Dostarlimab länger als 105 Wochen und bis maximal 139 Wochen (32 Monate) erhalten. Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR), die zentral durch ein verblindetes, unabhängiges Radiologengremium (BICR) gemäss RECIST v1.1 geprüft wurden.
• -Bei allen Patientinnen, die in die primäre wie auch in die sekundäre Wirksamkeitsanalyse eingingen, betrug die Beobachtungsdauer mindestens 24 Wochen ab der ersten Dosis, unabhängig davon, ob bei ihnen nach der Behandlung eine bildgebende Untersuchung durchgeführt wurde. Die primäre Wirksamkeitspopulation wurde definiert als Patientinnen, die zu Studienbeginn eine messbare Erkrankung gemäss BICR aufwiesen, das Studienmedikament in beliebiger Menge erhielten, und die die Möglichkeit für mindestens 24 Wochen Nachbeobachtung ab Zeitpunkt der ersten Dosis hatten.
• -Die Feststellung des dMMR/MSI-H-Tumorstatus erfolgte prospektiv auf Grundlage lokaler Tests.
• -Lokale diagnostische Assays (IHC, PCR oder NGS), die an den Standorten zur Verfügung standen, wurden für den Nachweis der dMMR/MSI-H-Expression in Tumormaterial verwendet und spiegelten die lokale Praxis wider. An den meisten Standorten wurde IHC verwendet, da es sich dabei um den am weitesten verbreiteten verfügbaren Assay handelte.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in der GARNET-Studie bei Patientinnen mit dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom
• -Endpunkt Dostarlimab Zweite Interim Auswertung (N = 105)*
• -Objektive Ansprechrate (ORR)
• -ORR (95%-KI) 44,8%1 (35,0, 54,8)
• -Rate komplettes Ansprechen 10,5%
• -Rate partieller Ansprechen 34,3%
• -Dauer des Ansprechens (DOR)
• -Median in Monaten (Spanne) Nicht erreicht (2,6; 28,1+)
• -Wahrscheinlichkeit der Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 6 Monaten durch K-M (95%-KI) 97,9% (85,8, 99,7)
• -Wahrscheinlichkeit der Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 12 Monaten durch K-M (95%-KI) 90,9% (73,7, 97,1)
• +Mécanisme d'action
• +Le dostarlimab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé de la classe des immunoglobulines G4 (IgG4), dirigé contre PD-1 (programmed cell death protein-1). Il est produit à partir d'une lignée cellulaire ovarienne stable de hamster chinois (CHO).
• +La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2, au récepteur PD-1 présent sur les lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. La régulation à la hausse des ligands de PD-1 apparaît dans certaines tumeurs et la transmission du signal par cette voie peut contribuer à inhiber l'immunosurveillance antitumorale active des lymphocytes T. Le dostarlimab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé d'isotype IgG4 qui se lie à PD-1 et bloque ainsi la liaison de celui-ci à PD-L1 et PD-L2. Cette liaison inhibe la réponse immunitaire médiée par la voie de signalisation PD-1, y compris la réponse immunitaire antitumorale. Dans des modèles tumoraux de souris syngéniques, le blocage de l'activité de PD-1 a entraîné une réduction de la croissance tumorale.
• +Pharmacodynamique
• +Sur la base des relations entre l'efficacité et la sécurité de l'exposition, le doublement de l'exposition au dostarlimab n'entraîne aucune différence cliniquement significative en termes d'efficacité et de sécurité. La pleine occupation du récepteur, mesurée par la liaison directe au PD-1ainsi que par le test fonctionnel de la production d'IL-2, s'est maintenue sur tout l'intervalle des doses, avec le schéma posologique thérapeutique recommandé.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de Jemperli ont été évaluées dans l'étude GARNET, une étude de recherche de dose de phase I, multicentrique et ouverte, menée chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre récidivant ou avancé qui ont présenté une progression pendant ou après un schéma thérapeutique à base de platine.
• +L'étude GARNET a inclus des cohortes d'expansion incluant des patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou avancées, pour lesquels seules des options thérapeutiques limitées étaient disponibles. La cohorte A1 a inclus des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H ayant progressé pendant ou après un schéma de traitement à base de platine.
• +Les patientes ont reçu 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis 1000 mg toutes les 6 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou d'une progression de la maladie, qu'elle soit symptomatique, rapidement progressive, qu'elle exige une intervention urgente ou s'accompagne d'une dégradation de l'indice de performance. Le traitement par le dostarlimab a été poursuivi conformément au protocole pendant un maximum de 105 semaines (24 mois). Dans l'étude, 10 patients (7,8 %) ont reçu le dostarlimab pendant plus de 105 semaines et jusqu'à un maximum de 139 semaines (32 mois). Les principaux critères d'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR), évaluées par un comité de revue radiologique indépendant centralisé en aveugle (BICR) selon les critères RECIST v1.1.
• +Chez toutes les patientes incluses dans les analyses primaire et secondaire de l'efficacité, la durée d'observation a été d'au moins 24 semaines à compter de la première dose, qu'elles aient eu ou non un examen d'imagerie après le traitement. La population évaluée dans l'analyse primaire de l'efficacité a été définie comme suit: patientes présentant une maladie mesurable au début du traitement selon le BICR, ayant reçu le médicament de l'étude dans une quantité quelconque et ayant la possibilité d'être suivies pendant au moins 24 semaines à partir de la première dose.
• +Le statut tumoral dMMR/MSI-H a été déterminé de manière prospective sur la base de tests locaux.
• +Les tests diagnostiques (IHC, PCR ou NGS) disponibles localement au niveau des sites ont été utilisés pour mettre en évidence le statut dMMR/MSI-H dans le matériel tumoral et reflétaient la pratique locale. Le test IHC a été utilisé dans la plupart des sites, car il s'agissait du test le plus répandu.
• +Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité observés dans l'étude GARNET chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H
• +Critère d'évaluation Dostarlimab Deuxième évaluation intermédiaire (N = 105)*
• +Taux de réponse objective (ORR)
• +ORR (IC à 95%) 44,8%1 (35,0; 54,8)
• +Taux de réponse complète 10,5%
• +Taux de réponse partielle 34,3%
• +Durée de la réponse (DOR)
• +Médiane en mois (extrêmes) Non atteinte (2,6; 28,1+)
• +Probabilité de maintien de la réponse après 6 mois selon K-M (IC à 95%) 97,9% (85,8; 99,7)
• +Probabilité de maintien de la réponse après 12 mois selon K-M (IC à 95%) 90,9% (73,7; 97,1)
• -*Interimanalyse nach vordefinierten Endpunkten
• -1 zum Stichtag der Datenerhebung (1.März 2020).
• -K-M: Schätzwert auf Grundlage der Kaplan-Meier-Kurve
• -Die mediane Beobachtungsdauer zum Stichtag der Datenerhebung für die n=105 Population (Stichtag 1 März 2020) betrug 16,3 Monate.
• -Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren Krankheitskontrollrate (DCR) und progressionsfreies Ãœberleben (PFS).
• -Ältere Patientinnen
• -Von den 568 Patienten, die mit Dostarlimab in Monotherapie behandelt wurden, waren 51% unter 65 Jahre, 38% zwischen 65 und 75 Jahre und 11% mindestens 75 Jahre alt. Die Sicherheitsrisiken waren bei älteren Patienten nicht höher als bei jüngeren.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jemperli wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Jemperli befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Dostarlimab wurde charakterisiert anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 546 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, darunter 150 Patientinnen mit Endometriumkarzinom. Die Pharmakokinetik von Dostarlimab verhält sich ungefähr dosisproportional im Dosisbereich von 1 mg/kg bis 10 mg/kg. Bei Verabreichung in der empfohlenen therapeutischen Dosis (500 mg intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen) zeigt Dostarlimab eine annähernd zweifache Akkumulation (AUC0-tau und Cmax) beim Vergleich der Exposition nach der ersten 500-mg-Dosis (Zyklus 1) mit der Steady-State-Exposition, die entweder nach den beiden Dosen à 500 mg alle 3 Wochen oder nach der Dosierung von 1000 mg alle 6 Wochen erreicht wird.
• +*Analyse intermédiaire d'après des critères d'évaluation prédéfinis
• +1 à la date limite de collecte des données (1er mars 2020).
• +K-M: valeur estimée selon la courbe de Kaplan-Meier
• +La durée d'observation médiane à la date limite de collecte des données (date limite: 1er mars 2020) pour la population n=105 était de 16,3 mois.
• +Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient le taux de contrôle de la maladie (DCR) et la survie sans progression (PFS).
• +Patientes âgées
• +Sur les 568 patients traités par le dostarlimab en monothérapie, 51% avaient moins de 65 ans, 38% avaient entre 65 et 75 ans et 11% avaient 75 ans ou plus. Les risques pour la sécurité n'étaient pas plus élevés chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes.
• +Enfants et adolescentes
• +La sécurité et l'efficacité de Jemperli chez les enfants et les adolescentes âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
• +Autorisation à une durée limitée
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'évaluation de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Jemperli est autorisé pour une durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation pour une durée limitée est impérativement liée à l'accomplissement en temps voulu de conditions. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation à durée limitée peut être transformée en autorisation ordinaire.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du dostarlimab a été caractérisée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 546 patients atteints de différentes tumeurs solides, dont 150 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre. La pharmacocinétique du dostarlimab est approximativement proportionnelle à la dose dans la fourchette posologique comprise entre 1 mg/kg et 10 mg/kg. Lorsqu'il est administré à la dose thérapeutique recommandée (500 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis 1000 mg toutes les 6 semaines), le dostarlimab présente un quasi-doublement de l'accumulation (AUC0-tau et Cmax) lorsque l'on compare l'exposition après la première dose de 500 mg (cycle 1) avec l'exposition à l'état d'équilibre, atteinte soit après les deux doses de 500 mg toutes les 3 semaines, soit après la dose de 1000 mg toutes les 6 semaines.
• -Dostarlimab wird intravenös verabreicht, weshalb Schätzungen zur Absorption nicht anwendbar sind.
• +Le dostarlimab est administré par voie intraveineuse, c'est pourquoi les estimations du taux d'absorption ne sont pas applicables.
• -Das geometrische mittlere Distributionsvolumen von Dostarlimab im Steady State beträgt ungefähr 5,3 L (VK% von 14,2%)
• -Metabolismus
• -Dostarlimab ist ein therapeutischer IgG4-mAb, von dem erwartet wird, dass er durch Lysosomen mittels Flüssigphasen- oder rezeptorvermittelter Endozytose in kleine Peptide, Aminosäuren und kleine Kohlenhydrate abgebaut wird. Die Abbauprodukte werden über die Nieren ausgeschieden oder ohne biologische Effekte in den Nährstoffpool zurückgeführt.
• -Elimination
• -Die geometrische mittlere Clearance beträgt 0,07 L/h (VK% von 30%) im Steady State. Die geometrische mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) in Steady-State beträgt 25.4 Tage (VK% von 22,4%).
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die Exposition (maximale Konzentration [Cmax] sowie Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve [AUC0-tau] und [AUC0-inf]) war annähernd proportional zur Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse der Patientendaten deutet darauf hin, dass Alter (Spanne: 24 bis 86 Jahre), Geschlecht (77% weiblich) oder Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit (75% weiss, 2% asiatisch, 4% schwarz, 19% andere) oder Tumortyp keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Clearance von Dostarlimab haben. Ferner weist dieses populationspharmakokinetische Modell darauf hin, dass Veränderungen der Nierenfunktion (normal bis mässig) und der Leberfunktion (normal bis leicht beeinträchtigt) die Dostarlimab-Disposition nicht verändern.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Die präklinische Sicherheit von Dostarlimab wurde in 1- und 3-monatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter intravenöser Gabe von Dosen von 10, 30 oder 100 mg/kg/Woche an Javaneraffen untersucht. Aus keiner der beiden Studien gingen Beobachtungen von toxikologischer Relevanz hervor, mit Ausnahme eines männlichen Affen in der 3-Monats-Studie, der unter 10 mg/kg/Woche aufgrund chronischer, nicht abklingender generalisierter Hautbefunde eingeschläfert wurde. Der no observed adverse effect level (NOAEL) lag in der 1-monatigen Studie bei ≥100 mg/kg, was dem 35- bzw. 28-Fachen der humanen Exposition bei Dosen von 500 bzw. 1000 mg entspricht. Der NOAEL wurde in der 3-monatigen Studie nicht bestimmt, da ein Zusammenhang zwischen der vorzeitigen Einschläferung des Tieres und Dostarlimab nicht ausgeschlossen werden konnte.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Bislang wurden keine Studien zur Bewertung des karzinogenen oder genotoxischen Potenzials von Dostarlimab durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Mit Dostarlimab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Es wird angenommen, dass der PD-1/PD-L1-Signalweg an der Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber dem Fetus während der Schwangerschaft beteiligt ist. Die Blockade des PD-L1-Signalwegs hat in murinen Trächtigkeitsmodellen zu einer Störung der Toleranz gegenüber dem Fetus und zu einer Zunahme von Fetalverlusten geführt.
• -Fertilität
• -Mit Dostarlimab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt. In 1- und 3-monatigen toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe an Affen zeigten sich keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane. Diese Ergebnisse sind jedoch aufgrund der Unreife der Geschlechtsorgane der in den Studien eingesetzten Tiere in Bezug auf das potenzielle klinische Risiko möglicherweise nicht aussagekräftig. Aus diesem Grund bleibt die Fertilitätstoxizität unbekannt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Jemperli nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Bis zur Zubereitung in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Die zubereitete Infusionslösung kann wie folgt gelagert werden:
• -·Bei Raumtemperatur bis 25 ºC für maximal 6 Stunden vom Zeitpunkt der Verdünnung bis zum Ende der Infusion.
• -·Unter Kühlung bei 2 °C bis 8 °C für maximal 24 Stunden vom Zeitpunkt der Verdünnung bis zum Ende der Infusion. Die gekühlt gelagerte verdünnte Lösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen lassen.
• -Aufgrund des fehlenden Konservierungsmittels darf das Arzneimittel nicht über diese Haltbarkeitsfrist hinaus verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise.
• -Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahren.
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Parenterale Arzneimittel sind vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Schwebeteilchen und Verfärbungen zu unterziehen. Dostarlimab ist eine leicht opaleszierende farblose bis gelbe Lösung. Durchstechflasche entsorgen, wenn sichtbare Schwebeteilchen vorhanden sind.
• -Für die 500-mg-Dosis aus einer Durchstechflasche 10 mL Dostarlimab entnehmen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/mL) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke oder 5%iger (50 mg/mL) Glucose-Lösung für Injektionszwecke überführen. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 2 mg/mL und 10 mg/mL liegen.
• -Für die 1000-mg-Dosis aus zwei Durchstechflaschen jeweils 10 mL Dostarlimab entnehmen (insgesamt 20 mL) und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/mL) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke oder 5%iger (50 mg/mL) Glucose-Lösung für Injektionszwecke überführen. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 4 mg/mL und 10 mg/mL liegen.
• -Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Ãœberkopfdrehen mischen. Den fertigen Infusionsbeutel nicht schütteln. Etwaige Reste in der Durchstechflasche werden verworfen.
• -Jemperli ist durch eine Medizinalperson mittels intravenöser Infusion unter Verwendung einer entsprechenden Infusionspumpe über 30 Minuten zu verabreichen.
• -Jemperli darf nicht als intravenöse Push- bzw. Bolus-Injektion verabreicht werden. Es dürfen keine anderen Arzneimittel über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• -68023 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Jemperli Durchstechflasche zu 500 mg/10 mL: 1 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +La moyenne géométrique du volume de distribution du dostarlimab à l'état d'équilibre est d'environ 5,3 L (CV de 14,2%).
• +Métabolisme
• +Le dostarlimab est un AcM IgG4 thérapeutique qui devrait être catabolisé par les lysosomes en petits peptides, acides aminés et petits hydrates de carbone selon le mécanisme de l'endocytose en phase liquide ou par récepteurs interposés. Les produits de dégradation sont éliminés par les reins ou rejoignent les éléments nutritifs sans effet biologique.
• +Élimination
• +La moyenne géométrique de la clairance est de 0,07 L/h (CV de 30%) à l'état d'équilibre. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale (t1/2) à l'état d'équilibre est de 25,4 jours (CV de 22,4%).
• +Linéarité/non-linéarité
• +L'exposition (concentration maximale [Cmax] ainsi qu'aire sous la courbe concentration/temps [AUC0-tau] et [AUC0-inf]) était approximativement proportionnelle à la dose.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Une analyse pharmacocinétique de population des données des patients ne montre pas d'effet cliniquement significatif de l'âge (extrêmes: 24 à 86 ans), du sexe (77% de femmes), de la couleur de la peau, de l'origine ethnique (75% de Caucasiens, 2% d'Asiatiques, 4% de Noirs, 19% d'autres groupes) ou du type de tumeur sur la clairance du dostarlimab. De plus, ce modèle pharmacocinétique de population indique qu'une altération de la fonction rénale (normale à modérée) et de la fonction hépatique (normale à légère) ne modifient pas la distribution et l'élimination du dostarlimab.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +La sécurité préclinique du dostarlimab a été évaluée dans des études de toxicité de 1 et 3 mois avec administration intraveineuse répétée de doses de 10, 30 ou 100 mg/kg/semaine à des macaques crabiers. Aucune des deux études n'a mis en évidence d'événement ayant une pertinence toxicologique, à l'exception d'un singe mâle inclus dans l'étude de 3 mois qui a été euthanasié en raison de réactions cutanées généralisées chroniques, ne régressant pas, apparues sous 10 mg/kg/semaine. La valeur de NOAEL (NOAEL = no observed adverse effect level) était ≥100 mg/kg dans l'étude de 1 mois, ce qui correspond respectivement à 35 et 28 fois l'exposition humaine aux doses de 500 mg et 1000 mg. La valeur de NOAEL n'a pas été déterminée dans l'étude de 3 mois, car un lien entre l'euthanasie prématurée de l'animal et le dostarlimab n'a pas pu être exclu.
• +Mutagénicité / carcinogénicité
• +Jusqu'à présent aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène ou génotoxique du dostarlimab.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée chez l'animal avec le dostarlimab. On suppose que la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance vis-à-vis du fÅ“tus pendant la grossesse. Des modèles murins de gestation ont montré que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 perturbait la tolérance vis-à-vis du fÅ“tus et entraînait une augmentation des pertes fÅ“tales.
• +Fertilité
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec le dostarlimab. Aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé chez les singes dans les études de toxicologie à doses répétées de 1 mois et 3 mois. Cependant, ces résultats ne sont éventuellement pas significatifs en termes de risque clinique potentiel en raison de l'immaturité des organes sexuels des animaux utilisés dans les études. Par conséquent, la toxicité sur la fertilité reste inconnue.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, Jemperli ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Jusqu'à la préparation, conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +La solution pour perfusion préparée peut être conservée comme suit:
• +·À température ambiante jusqu'à 25 ºC pendant 6 heures au maximum entre le moment de la dilution et la fin de la perfusion.
• +·Au réfrigérateur entre 2 ºC et 8 ºC pendant 24 heures au maximum entre le moment de la dilution et la fin de la perfusion. Laisser la solution diluée conservée au réfrigérateur atteindre la température ambiante, avant de l'administrer.
• +En raison d'absence de conservateurs, le médicament ne doit pas être utilisé au-delà du délai de conservation.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver les flacons au réfrigérateur entre 2 ºC et 8 ºC.
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être contrôlés visuellement avant l'administration afin de détecter d'éventuelles particules en suspension ou une coloration anormale. Le dostarlimab est une solution légèrement opalescente, incolore à jaune. Jeter le flacon si des particules en suspension sont visibles.
• +Pour la dose de 500 mg, prélever 10 ml de dostarlimab d'un flacon et les transférer dans une poche de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/mL) ou une solution injectable de glucose à 5% (50 mg/mL). La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 2 mg/mL et 10 mg/mL.
• +Pour la dose de 1000 mg, prélever 10 ml de dostarlimab de deux flacons (au total 20 mL) et les transférer dans une poche de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/mL) ou une solution injectable de glucose à 5% (50 mg/mL). La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 4 mg/ml et 10 mg/mL.
• +Mélanger la solution diluée en la retournant délicatement la poche. Ne pas secouer la poche de perfusion finale. Jeter tout liquide restant dans le flacon.
• +Jemperli doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes à l'aide d'une pompe à perfusion intraveineuse par un professionnel de santé.
• +Jemperli ne doit pas être administré sous forme d'injection intraveineuse directe ni d'injection en bolus . Ne pas administrer d'autres médicaments dans la même ligne de perfusion.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• +68023 (swissmedic)
• +Présentation
• +Jemperli flacons de 500 mg/10 mL: 1 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2022