• +Indication autorisée pour une durée limitée
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Indication bénéficiant d'une autorisation ordinaire
• +Jemperli est indiqué en association avec un traitement contenant du carboplatine et du paclitaxel pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre primairement récidivant ou avancé, avec réparation défectueuse des mésappariements de l'ADN (dMMR)/une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H), qui présentent un risque élevé de récidive (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Jemperli en association avec une chimiothérapie
• +Lorsque Jemperli est administré en association avec une chimiothérapie, veuillez lire les informations professionnelles complètes des différents produits associés (voir «Efficacité clinique»).
• +La dose recommandée lors d'un traitement en association est de 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pour 6 cycles, puis de 1000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants.
• +Le schéma posologique en association avec la chimiothérapie est résumé dans le Tableau 1.
• +Tableau 1. Schéma posologique pour Jemperli en association avec une chimiothérapie
• + 500 mg une fois toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapiea (1 cycle = 3 semaines) 1000 mg une fois toutes les 6 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable (1 cycle = 6 semaines)
• +Cycle Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Cycle 4 Cycle 5 Cycle 6 Cycle 7 Cycle 8 Cycle 9 Poursuivre le traitement toutes les 6 semaines
• +Semaine 1 4 7 10 13 16 19 25 31
• + (image) 3 semaines entre le cycle 6 et le cycle 7
• +
• +a Administrer le dostarlimab avant la chimiothérapie, le même jour.
• +L'administration de Jemperli doit être poursuivie selon le schéma recommandé jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à une toxicité inacceptable, ou pour une durée allant jusqu'à trois ans (voir «Efficacité clinique»).
• +Jemperli en monothérapie
• -Le schéma posologique est résumé dans le Tableau 1.
• -Tableau 1. Schéma posologique pour les patientes traitées par Jemperli
• +Le schéma posologique pour l'utilisation de Jemperli en monothérapie est résumé dans le Tableau 2.
• +Tableau 2. Schéma posologique pour Jemperli en monothérapie
• -Une réduction de la dose n'est pas recommandée. Il peut être nécessaire de retarder ou d'arrêter l'administration en fonction du profil de sécurité et de tolérance individuel. Les ajustements recommandés pour le traitement des effets indésirables sont présentés dans le Tableau 2.
• +Une réduction de la dose n'est pas recommandée. Il peut être nécessaire de retarder ou d'arrêter l'administration en fonction du profil de sécurité et de tolérance individuel. Les ajustements recommandés pour le traitement des effets indésirables sont présentés dans le Tableau 3.
• -Tableau 2. Ajustements posologiques recommandés pour Jemperli
• +Tableau 3. Ajustements posologiques recommandés pour Jemperli
• -Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patientes âgées
• +Patients âgés
• -Enfants et adolescentes
• +Enfants et adolescents
• -Les données décrites dans cette section proviennent de plus de 600 patientes et patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou avancées qui ont reçu Jemperli en monothérapie dans le cadre d'une étude multicohorte ouverte, à un bras (GARNET).
• +Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'efficacité ou la sécurité de Jemperli chez les patients précédemment traités par immunothérapie.
• +En raison de la petite taille du sous-groupe et de la faible maturité des données au moment de l'analyse primaire de la PFS dans l'étude RUBY, les informations sur l'efficacité dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie de stade III ne confirment actuellement aucun avantage en termes de survie sans progression ou de survie globale (Pour les critères d'inclusion précis des patients au stade III primaire, voir «Efficacité clinique»).
• -Sauf indication contraire figurant sous «Posologie/Mode d'emploi; Tableau 1», Jemperli doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable d'origine immunologique récidivant de grade 3 et en cas d'effet indésirable d'origine immunologique de grade 4, à l'exception des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif.
• +Sauf indication contraire figurant sous «Posologie/Mode d'emploi; Tableau 3», Jemperli doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable d'origine immunologique récidivant de grade 3 et en cas d'effet indésirable d'origine immunologique de grade 4, à l'exception des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif.
• -Une HLH est survenue chez des patientes traitées par Jemperli en association avec un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire. La HLH est un syndrome potentiellement mortel qui se caractérise par une activation pathologique des défenses immunitaires. La HLH est souvent mortelle si elle n’est pas diagnostiquée et traitée rapidement. La maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d’inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie et troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patientes présentant de tels signes et symptômes doivent être immédiatement examinées et évaluées en vue d’un éventuel diagnostic de HLH. L’administration de Jemperli doit être suspendue tant qu’une étiologie alternative n’a pas été établie.
• +Une HLH est survenue chez des patientes traitées par Jemperli en association avec un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire. La HLH est un syndrome potentiellement mortel qui se caractérise par une activation pathologique des défenses immunitaires. La HLH est souvent mortelle si elle n'est pas diagnostiquée et traitée rapidement. La maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d'inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie et troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patientes présentant de tels signes et symptômes doivent être immédiatement examinées et évaluées en vue d'un éventuel diagnostic de HLH. L'administration de Jemperli doit être suspendue tant qu'une étiologie alternative n'a pas été établie.
• -Les effets indésirables observés chez plus de 600 patientes atteintes de tumeurs solides récidivantes ou avancées qui ont été traitées par le dostarlimab en monothérapie dans l'étude multicohorte ouverte GARNET sont présentés dans le Tableau 3.
• -D'autres effets indésirables d'origine immunologique, identifiés sur la base de données regroupées d'autres études cliniques menées chez des patients atteints de tumeurs solides qui avaient reçu le dostarlimab en association avec différents types de traitements anticancéreux, sont également présentés dans le Tableau 3.
• +L'étude GARNET a évalué la sécurité du dostarlimab en monothérapie chez plus de 600 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre récidivant ou avancé ou d'autres tumeurs solides. Les patientes ont tout d'abord reçu du dostarlimab pendant 4 cycles, à des doses de 500 mg à 3 semaines d'intervalle, suivies de 1000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants.
• +La sécurité du dostarlimab en association avec une chimiothérapie a été évaluée dans l'étude RUBY chez 241 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre primaire, avancé ou récidivant. Les patientes ont tout d'abord reçu du dostarlimab pendant 6 cycles, à des doses de 500 mg à 3 semaines d'intervalle, suivies de 1000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants.
• +Les effets indésirables observés chez plus de 800 patientes atteintes de tumeurs solides qui ont été traitées par le dostarlimab en monothérapie ou en association avec du carboplatine ou du paclitaxel ou d'autres agents anticancéreux sont présentés dans le Tableau 4.
• +Lorsque le dostarlimab est administré en association, il convient de prendre en compte l'information professionnelle de la préparation utilisée en association avant de commencer le traitement.
• -Tableau 3: Effets indésirables chez les patientes atteintes de tumeurs solides avancées/récidivantes et traitées par le dostarlimab en monothérapie
• -Classe de systèmes d'organes Fréquence tous grades confondus Fréquence de grade 3-4
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Anémie (28,6%) Occasionnels Anémie hémolytique auto-immune Fréquents Anémie Occasionnels Anémie hémolytique auto-immune
• -Affections endocriniennes Très fréquents Hypothyroïdiea (11,2%) Fréquents Hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne Occasionnels Thyroïditeb, hypophysitec Occasionnels Insuffisance surrénalienne, hyperthyroïdie
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents Diminution de l'appétit (17,8%) Occasionnels Diabète sucré de type 1, acidocétose diabétique Occasionnels Diminution de l'appétit, diabète sucré de type 1, acidocétose diabétique
• -Affections du système nerveux Occasionnels Encéphalite, myasthénie grave, syndrome myasthéniqued Occasionnels Encéphalite, syndrome myasthéniqued
• -Affections oculaires Occasionnels Uvéitee
• -Affections cardiaques Occasionnels Myocardited, f Occasionnels Myocardited, f
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents Pneumopathie inflammatoireg Occasionnels Pneumopathie inflammatoireh
• -Affections gastro-intestinales Très fréquents Diarrhée (26,0%), nausées (25,8%), vomissements (19,0%) Fréquents Colitei, pancréatitej, gastritek Occasionnels Œsophagite Fréquents Nausées, vomissements, diarrhée Occasionnels Pancréatitei, colitel, gastritek, œsophagite
• -Affections hépatobiliaires Très fréquents Augmentation des transaminasesm (14,9%) Occasionnels Hépatiteo Fréquents Augmentation des transaminasesn Occasionnels Hépatiteo
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Éruption cutanéeq (20,8%), prurit (14,2%) Fréquents Éruption cutanéeq Occasionnels Prurit
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquents Myalgies Occasionnels Arthrite d'origine immunologique, pseudo-polyarthrite rhizomélique, myositer Occasionnels Arthrite d'origine immunologique, myositer
• -Affections du rein et des voies urinaires Occasionnels Néphrites
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Fatiguet (44,9%), fièvre (12,4%) Fréquents Frissons Occasionnels Syndrome de réponse inflammatoire généraliséeu Occasionnels Fièvre, frissons, fatiguet, syndrome de réponse inflammatoire généraliséeu
• -Lésions, intoxications et complications d'interventions Fréquents Réactions liées à la perfusionr Occasionnels Réactions liées à la perfusionr
• -
• -a Inclut hypothyroïdie et hypothyroïdie auto-immune
• -b Inclut thyroïdite et thyroïdite auto-immune
• -c Inclut hypophysite et hypophysite lymphocytaire
• -d Rapporté dans des études en aveugle en cours, menées avec le dostarlimab en association; catégorie de fréquence estimée
• -e Inclut uvéite et iridocyclite
• -f Inclut myocardite et myocardite d'origine immunologique
• -g Inclut pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle et pneumopathie d'origine immunologique
• -h Inclut pneumopathie inflammatoire et pneumopathie interstitielle
• -i Inclut colite, entérocolite et entérocolite d'origine immunologique (pool monothérapie) et entérite, rapportées dans l'étude en aveugle en cours, menée avec le dostarlimab en association; catégorie de fréquence estimée
• +Tableau 4: Effets indésirables chez les patientes atteintes de tumeurs solides avancées/récidivantes et traitées par le dostarlimab
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Anémiea (32,3%)
• +Affections endocriniennes Très fréquents Hypothyroïdieb (12,2%) Fréquents Hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne Occasionnels Thyroïditec, hypophysited
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents Diminution de l'appétit (18,9%) Fréquents Hypoalbuminémie, hypocalcémie Occasionnels Diabète sucré de type 1, acidocétose diabétique
• +Affections du système nerveux Occasionnels Encéphalopathie, encéphalite, myasthénie grave, syndrome myasthéniquee
• +Affections oculaires Occasionnels Uvéitef, kératite
• +Affections cardiaques Fréquents Hypertension, tachycardie, palpitations Occasionnels Myocarditeg
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquents Toux (15,1%) Fréquents Pneumopathie inflammatoireh
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Nausées (33,8%), diarrhée (27,4%), constipation (22,7%), vomissements (19,3%) Fréquents Colitei, pancréatitej, gastritek Occasionnels Œsophagite
• +Affections hépatobiliaires Très fréquents Transaminases augmentéesl (15,1%) Occasionnels Hépatitem
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Rash cutanén (25,8%), prurit (15,7%) Fréquents Sécheresse cutanée
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Très fréquents Arthralgie (22,3%), myalgie (12,9%) Occasionnels Arthrite d'origine immunologique, pseudo-polyarthrite rhizomélique, myositeo
• +Affections du rein et des voies urinaires Fréquents Créatinine sanguine augmentée, insuffisance rénale aiguë Occasionnels Néphritep
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Fatigueq (48,1%), fièvre (12,3%) Fréquents Frissons Occasionnels Syndrome de réponse inflammatoire généraliséer
• +Infections et infestations Fréquents Sepsis
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Fréquents Réaction liée à la perfusions
• +
• +a Inclut anémie, hémoglobine diminuée, carence en fer, anémie ferriprive et anémie hémolytique auto-immune
• +b Inclut hypothyroïdie, hypothyroïdie auto-immune et hypothyroïdie d'origine immunologique
• +c Inclut thyroïdite et thyroïdite auto-immune
• +d Inclut hypophysite et hypophysite lymphocytaire
• +e Rapporté dans une étude en aveugle en cours, catégorie de fréquence estimée
• +f Inclut uvéite et iridocyclite
• +g Inclut myocardite et myocardite d'origine immunologique rapportée dans une étude en aveugle en cours, catégorie de fréquence estimée
• +h Inclut pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle et pneumopathies d'origine immunologique
• +i Inclut colite, entérocolite, entérocolite d'origine immunologique et entérite, rapportées dans une étude en cours
• -k Inclut gastrite (pool monothérapie) ainsi que gastrite d'origine immunologique et vasculite gastro-intestinale, rapportées dans l'étude en aveugle en cours, menée avec le dostarlimab en association; catégorie de fréquence estimée
• -l Inclut colite et entérocolite d'origine immunologique (pool monothérapie) et entérite, rapportées dans l'étude en aveugle en cours, menée avec le dostarlimab en association; catégorie de fréquence estimée
• -m Inclut augmentation des transaminases, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase et hypertransaminasémie
• -n Inclut augmentation des transaminases, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase
• -o Inclut hépatite, hépatite auto-immune et cytolyse hépatique
• -p Inclut éruption cutanée, éruption cutanée maculo-papuleuse, érythème, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée papuleuse, érythème polymorphe, toxicité cutanée, éruption cutanée médicamenteuse, éruption cutanée toxique, éruption cutanée exfoliative et pemphigoïde
• -q Inclut éruption cutanée, éruption cutanée maculo-papuleuse et éruption cutanée médicamenteuse
• -r Inclut myosite, qui a été déclarée dans le cadre d'une étude en aveugle en cours, menée avec le dostarlimab en association, ainsi que myosite d'origine immunologique (pool monothérapie); catégorie de fréquence estimée
• -s Inclut néphrite et néphrite tubulo-interstitielle
• -t Inclut fatigue et asthénie
• -u Inclut réaction liée à la perfusion et hypersensibilité
• +k Inclut gastrite, gastrite d'origine immunologique et vascularite gastro-intestinale, rapportées dans une étude en aveugle en cours, catégorie de fréquence estimée
• +l Inclut transaminases augmentées, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée et hypertransaminasémie
• +m Inclut hépatite, hépatite auto-immune et cytolyse hépatique
• +n Inclut rash cutané, rash maculo-papuleux, érythème, rash maculeux, toxicité cutanée, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, rash prurigineux, rash médicamenteux, rash papuleux, rash pustuleux, rash érythémateux, éruption cutanée toxique, érythème polymorphe, rash avec exfoliation, pemphigoïde, desquamation cutanée, rash vulvovaginal
• +o Inclut myosite, rapportée dans une étude en aveugle en cours (fréquence estimée) et myosite d'origine immunologique
• +p Inclut néphrite et néphrite tubulo-interstitielle
• +q Inclut fatigue et asthénie
• +r Rapporté dans une étude en aveugle en cours
• +s Inclut réaction liée à la perfusion et hypersensibilité
• -Dans l'étude Garnet, une recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) a été réalisée chez 384 patients traités par la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab. L'incidence des ADA apparus au cours du traitement par la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab était de 2,1%. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 1,0% des patients qui recevaient la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab. Aucune modification de l'efficacité ou de la sécurité du dostarlimab n'a été mise en évidence chez les patients ayant développé des anticorps anti-dostarlimab.
• +Dans l'étude GARNET, une recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) a été réalisée chez 384 patients traités par la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab. L'incidence des ADA apparus au cours du traitement par la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab était de 2,1%. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 1,0% des patients qui recevaient la dose thérapeutique recommandée de dostarlimab.
• +L'administration concomitante d'une chimiothérapie n'a eu aucun effet sur l'immunogénicité du dostarlimab. Dans l'étude RUBY, aucun signe d'ADA liés au traitement ou d'anticorps neutralisants liés au traitement n'a été observé chez les 225 patientes traitées par le dostarlimab en association avec une chimiothérapie et dont la présence d'ADA était évaluable.
• +Aucune modification de l'efficacité ou de la sécurité du dostarlimab n'a été mise en évidence chez les patients ayant développé des ADA.
• +L'efficacité et la sécurité du dostarlimab en association avec le carboplatine-paclitaxel ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, menée chez des patientes atteintes d'un CE primaire avancé ou récidivant.
• +Les patientes ont été randomisées (1:1) pour recevoir soit le dostarlimab 500 mg plus carboplatine AUC 5 mg/ml/min et paclitaxel 175 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, suivi du dostarlimab 1000 mg toutes les 6 semaines (n = 245), ou un placebo plus carboplatine AUC 5 mg/ml/min et paclitaxel 175 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, suivi d'un placebo toutes les 6 semaines (n = 249). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut MMR/MSI, d'une radiothérapie pelvienne externe antérieure et du statut de la maladie (récidive, stade III primaire avancé ou stade IV primaire avancé).
• +Les patientes éligibles pour l'étude RUBY présentaient un risque élevé de récidive de CE. Les principaux critères d'inclusion de l'étude étaient un stade III ou IV primaire avancé selon la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO) ou une maladie récidivante. En particulier éligibles , étaient les patientes atteintes de maladies de stade IIIA à IIIC1 avec présence d'une maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST v.1.1, les patientes atteintes d'une maladie de stade IIIC1 avec un carcinosarcome, une histologie à cellules claires, séreuse ou mixte ou (avec ≥10% de carcinosarcome, une histologie à cellules claires, séreuse ou mixte) indépendamment de la présence d'une maladie évaluable ou mesurable à l'imagerie, et les patientes atteintes d'une maladie de stade IIIC2 ou de stade IV indépendamment de la présence d'une maladie évaluable ou mesurable.
• +L'étude incluait également des patientes présentant une première récidive du CE avec une faible probabilité de guérison par radiothérapie ou chirurgie, seules ou combinées. Parmi ces patientes figuraient également celles présentant une première récidive de la maladie qui n'avaient pas encore reçu de traitement anticancéreux systémique ou qui avaient reçu un traitement anticancéreux systémique néoadjuvant/adjuvant antérieur et qui présentaient une récidive ou une progression de la maladie ≥6 mois après la fin du traitement (première récidive).
• +Exclues de l'étude étaient les patientes ayant reçu un traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, les patientes ayant reçu un traitement anticancéreux antérieur (chimiothérapie, thérapies ciblées, hormonothérapie, radiothérapie ou immunothérapie) dans les 21 jours ou dans la période équivalant à cinq demi-vies du dernier traitement avant le premier jour de l'étude (la période la plus courte étant retenue), les patientes atteintes d'un sarcome utérin, les patientes présentant des métastases non contrôlées connues du système nerveux central, une méningite carcinomateuse ou les deux.
• +Le traitement a été poursuivi pendant une durée allant jusqu'à 3 ans ou jusqu'à une toxicité inacceptable, une progression de la maladie ou une décision en ce sens du médecin investigateur.
• +Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la période de 3 ans ou au-delà d'une progression de la maladie si la patiente était stable sur le plan clinique et si, de l'avis du médecin investigateur, elle tirait un bénéfice clinique du traitement. Le statut de la tumeur a été évalué toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 25, toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 52 et ensuite toutes les 12 semaines.
• +Les critères d'efficacité primaires étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1, chez les volontaires présentant un CE primaire avancé ou récidivant dMMR/MSI-H et chez toutes les volontaires (population ITT totale) présentant un CE primaire avancé ou récidivant, ainsi que la survie globale (overall survival, OS) chez toutes les volontaires (population ITT totale) présentant un CE primaire avancé ou récidivant. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR), évalués par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) et par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1, ainsi que la PFS2, définie comme le temps écoulé entre la randomisation pour le traitement et la date d'évaluation de la progression lors du premier traitement anticancéreux suivant le traitement à l'étude ou jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première de ces éventualités.
• +Au total, la sécurité a été évaluée chez 118 patientes atteintes de CE dMMR/MSI-H dans le cadre de l'étude RUBY. À l'inclusion, la population totale de patientes atteintes de CE dMMR/MSI-H présentait les caractéristiques démographiques et autres suivantes: âge médian de 64 ans (49% de 65 ans ou plus); 85% de Caucasiennes, 9% de Noires, 2% d'Asiatiques, indice de performance (PS) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (57%) ou 1 (43%) et de stade III primaire 20%, de stade IV primaire 30%, de CE récidivant 50.
• +Le statut tumoral dMMR/MSI-H a été déterminé de manière prospective sur la base de tests locaux (IHC, PCR ou NGS) ou de tests centralisés (IHC) lorsqu'aucun résultat local n'était pas disponible.
• +Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5. L'étude RUBY a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS chez les patientes ayant reçu de manière randomisée le dostarlimab plus carboplatine-paclitaxel par rapport aux patientes ayant reçu de manière randomisée le placebo plus carboplatine-paclitaxel.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité observés dans l'étude RUBY chez les patientes atteintes d'un CE
• +Critère d'évaluation Population dMMR/MSI-Ha
• +Dostarlimab + carboplatine-paclitaxel (N = 60) Placebo + carboplatine-paclitaxel (N = 62)
• +Survie sans progression (PFS)
• +Médiane en mois (IC à 95%)b 30,3 (11,8, NR) 7,7 (5,6; 9,7)
• +Nombre (%) de patientes avec un événement 23 (38,3) 47 (75,8)
• +Hazard ratio (IC à 95%)c 0,29 (0,17; 0,50)
• +Valeur de pb <0,0001
• +Survie globale (OS)d,e
• +Médiane en mois Non atteinte Non atteinte (20,3, NR)
• +Nombre (%) de patientes avec un événement 8 (13,3) 25 (40,3)
• +Hazard ratio (IC à 95%)c 0,29 (0,13; 0,64)
• +
• +IC = Intervalle de confiance, NR = Not reached/non atteint
• +a Données d'efficacité avec une durée médiane de suivi de 25 mois (date limite: 28 septembre 2022).
• +b Valeur de p unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié.
• +c Basé sur un modèle de régression de Cox stratifié.
• +d Statistiquement non significative, car aucun test d'hypothèse n'a été réalisé pour la survie globale dans la population dMMR/MSI-H.
• +e Évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1.
• -L'étude GARNET a inclus des cohortes d'expansion incluant des patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou avancées, pour lesquels seules des options thérapeutiques limitées étaient disponibles. La cohorte A1 incluait des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H ayant progressé pendant ou après un schéma de traitement à base de platine.
• -Les patientes ont reçu 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis 1000 mg toutes les 6 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou d'une progression de la maladie, qu'elle soit symptomatique, rapidement progressive, qu'elle exige une intervention urgente ou s'accompagne d'une dégradation de l'indice de performance. Le traitement par le dostarlimab a été poursuivi conformément au protocole pendant un maximum de 105 semaines (24 mois). Dans l'étude, 10 patients (7,8%) ont reçu le dostarlimab pendant plus de 105 semaines et jusqu'à un maximum de 139 semaines (32 mois). Les critères d'efficacité primaires étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR), évaluées par un comité de revue radiologique indépendant centralisé en aveugle (BICR) selon les critères RECIST v1.1.
• -Chez toutes les patientes incluses dans les analyses primaire et secondaire de l'efficacité, la durée d'observation a été d'au moins 24 semaines à compter de la première dose, qu'elles aient eu ou non un examen d'imagerie après le traitement. La population évaluée dans l'analyse primaire de l'efficacité a été définie comme suit: patientes présentant une maladie mesurable au début du traitement selon le BICR, ayant reçu le médicament de l'étude dans une quantité quelconque et ayant eu la possibilité d'être suivies pendant au moins 24 semaines à partir de la première dose.
• +L'étude GARNET a inclus des cohortes d'expansion incluant des patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou avancées, pour lesquels seules des options thérapeutiques limitées étaient disponibles. La cohorte A1 incluait des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H ayant progressé pendant ou après un schéma de traitement à base de platine. Les patients ayant reçu un traitement antérieur par des anticorps anti-PD-1/PD-L1 ou un autre traitement par inhibiteur de points de contrôle immunitaire ont été exclus de l'étude.
• +Les patientes ont reçu 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis 1000 mg toutes les 6 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou d'une progression de la maladie, qu'elle soit symptomatique, rapidement progressive, qu'elle exige une intervention urgente ou s'accompagne d'une dégradation de l'indice de performance. Le traitement par le dostarlimab a duré 220 semaines (51 mois) et 24% des patientes qui ont reçu le dostarlimab, toutes doses confondues, ont été traitées pendant >102 semaines (2 ans). Les critères d'efficacité primaires étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR), évaluées par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) selon les critères RECIST v1.1.
• +Chez toutes les patientes incluses dans les analyses primaire et secondaire de l'efficacité, la durée d'observation a été d'au moins 24 semaines à compter de la première dose, qu'elles aient eu ou non un examen d'imagerie après le traitement.
• +Au total, la sécurité a été évaluée chez 143 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H dans le cadre de l'étude GARNET. À l'inclusion, les 143 patientes présentaient les caractéristiques suivantes: âge médian de 65 ans (52% de 65 ans ou plus); 77% de Caucasiennes, 3% d'Asiatiques, 3% de Noires, indice de performance (PS) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (39%) ou 1 (61%). En médiane, les patientes avaient déjà suivi une ligne de traitement: 63% des patientes avaient reçu une ligne de traitement antérieure, 37% des patientes avant reçu deux lignes de traitement antérieures ou plus. Quarante-neuf patientes (34%) n'avaient été traitées qu'en néoadjuvant ou adjuvant avant de participer à l'étude.
• -Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 4.
• -Tableau 4: Résultats d'efficacité observés dans l'étude GARNET chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H
• -Critère d'évaluation Dostarlimab Deuxième évaluation intermédiaire (N = 105)*
• -Taux de réponse objective (ORR)
• -ORR (IC à 95%) 44,8%1 (35,0; 54,8)
• -Taux de réponse complète 10,5%
• -Taux de réponse partielle 34,3%
• -Durée de la réponse (DOR)
• -Médiane en mois (extrêmes) Non atteinte (2,6; 28,1+)
• -Probabilité de maintien de la réponse après 6 mois selon K-M (IC à 95%) 97,9% (85,8; 99,7)
• -Probabilité de maintien de la réponse après 12 mois selon K-M (IC à 95%) 90,9% (73,7; 97,1)
• -
• -*Analyse intermédiaire d'après des critères d'évaluation prédéfinis
• -1 à la date limite de collecte des données (1er mars 2020).
• -K-M: valeur estimée selon la courbe de Kaplan-Meier
• -La durée d'observation médiane à la date limite de collecte des données (date limite: 1er mars 2020) était de 16,3 mois.
• +Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 6.
• +Tableau 6: Résultats d'efficacité observés dans l'étude GARNET chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H
• +Critère d'évaluation Dostarlimab (N = 143)a
• +Critères d'évaluations primaires
• +Taux de réponse objective (ORR)
• +ORR n (%) (IC à 95%) 45,5% (37,1; 54,0)
• +Taux de réponse complète, n (%) 16,1%
• +Taux de réponse partielle, n (%) 29,4%
• +Durée de la réponse (DOR)b
• +Médiane en mois Non atteinte (1,2+; 47,2+)
• +Patientes avec une durée ≥12 mois, n (%) 52 (80,0)
• +Patientes avec une durée ≥24 mois, n (%) 29 (44,6)
• +Probabilité de maintien de la réponse après 6 mois selon K-Mc (IC à 95%) 96,8% (87,7; 99,2)
• +Probabilité de maintien de la réponse après 12 mois selon K-Mc (IC à 95%) 93,3% (83,0; 97,4)
• +Probabilité de maintien de la réponse après 24 mois selon K-Mc (IC à 95%) 83,7% (70,8; 91,2)
• +
• +IC: Intervalle de confiance
• +a Données d'efficacité avec une durée médiane de suivi de 27,6 mois (date limite: 01 novembre 2021).
• +b Chez les patientes présentant une réponse partielle ou complète.
• +c Selon K-M (méthode de Kaplan-Meier).
• -En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'évaluation de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Jemperli est autorisé pour une durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation pour une durée limitée est impérativement liée à l'accomplissement en temps voulu de conditions. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation à durée limitée peut être transformée en autorisation ordinaire.
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, le médicament Jemperli est autorisé pour une durée limitée (art. 9a loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• -La pharmacocinétique du dostarlimab a été caractérisée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 546 patients atteints de différentes tumeurs solides, dont 288 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre. La pharmacocinétique du dostarlimab est approximativement proportionnelle à la dose dans la fourchette posologique comprise entre 1 mg/kg et 10 mg/kg. Lorsqu'il est administré à la dose thérapeutique recommandée (500 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis 1000 mg toutes les 6 semaines), le dostarlimab présente un quasi-doublement de l'accumulation (AUC0-tau et Cmax) lorsque l'on compare l'exposition après la première dose de 500 mg (cycle 1) avec l'exposition à l'état d'équilibre, atteinte soit après les deux doses de 500 mg toutes les 3 semaines, soit après la dose de 1000 mg toutes les 6 semaines.
• +La pharmacocinétique du dostarlimab a été évaluée en monothérapie et lors d'une administration en association avec une chimiothérapie.
• +La pharmacocinétique du dostarlimab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie a été caractérisée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 869 patients atteints de différentes tumeurs solides, dont 546 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre. La pharmacocinétique du dostarlimab est approximativement proportionnelle à la dose dans la fourchette posologique comprise entre 1 mg/kg et 10 mg/kg.
• +Lorsqu'il est administré à la dose thérapeutique recommandée pour une monothérapie (500 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis 1000 mg toutes les 6 semaines) ou à la dose thérapeutique recommandée pour l'association avec une chimiothérapie (500 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 6 premières doses, puis 1000 mg toutes les 6 semaines), le dostarlimab présente un quasi-doublement de l'accumulation (AUC0-tau et Cmax) lorsque l'on compare l'exposition après la première dose de 500 mg (cycle 1) avec l'exposition à l'état d'équilibre, atteinte soit après les deux doses de 500 mg toutes les 3 semaines, soit après la dose de 1000 mg toutes les 6 semaines. L'exposition au dostarlimab en monothérapie et/ou en association avec une chimiothérapie était similaire.
• -La moyenne géométrique du volume de distribution du dostarlimab à l'état d'équilibre est d'environ 5,3 L (CV de 14,2%).
• +La moyenne géométrique du volume de distribution du dostarlimab à l'état d'équilibre est d'environ 5,8 L (CV de 14,9%).
• -La moyenne géométrique de la clairance est de 0,07 L/h (CV de 30%) à l'état d'équilibre. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale (t1/2) à l'état d'équilibre est de 25,4 jours (CV de 22,4%).
• +La moyenne géométrique de la clairance est de 0,07 L/h (CV de 30,2%) à l'état d'équilibre. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale (t1/2) à l'état d'équilibre est de 23,2 jours (CV de 20,5%).
• +Selon les estimations, la clairance du dostarlimab a été 7,8% plus faible lorsque le dostarlimab a été administré en association avec une chimiothérapie. Aucun effet notable sur l'exposition au dostarlimab n'a été constaté.
• +
• -Toxicité sur la reproduction
• -Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée chez l'animal avec le dostarlimab. On suppose que la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance vis-à-vis du fœtus pendant la grossesse. Des modèles murins de gestation ont montré que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 perturbait la tolérance vis-à-vis du fœtus et entraînait une augmentation des pertes fœtales.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée chez l'animal avec le dostarlimab. On suppose que la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance vis-à-vis du fœtus pendant la grossesse. Des modèles murins de gestation ont montré que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 perturbait la tolérance vis-à-vis du fœtus et entraînait une augmentation des pertes fœtales.
• -Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, Jemperli ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +En l'absence d'études de compatibilité, Jemperli ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Octobre 2023
• +Décembre 2023