• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Celecoxib.
• -Hilfsstoffe
• -Celecoxib axapharm 100 mg und 200 mg Hartkapseln enthalten folgende Hilfsstoffe:
• -Lactose-Monohydrat: 16.90 mg pro 100 mg Hartkapsel bzw. 33.80 mg pro 200 mg Hartkapsel.
• -Natriumdodecylsulfat entspricht 0.32 mg Natrium pro 100 mg Hartkapsel bzw. 0.65 mg Natrium pro 200 mg Hartkapsel.
• -Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose
• -Crospovidon
• -Povidon K29/32
• -Magnesiumstearat.
• -Die Hartkapselhüllen enthalten Gelatine und Titandioxid (E171).
• -Die Hartkapselhüllen 200 mg enthalten zusätzlich Eisenoxid (E172).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Célécoxib.
• +Excipients
• +Les gélules de Célécoxib axapharm à 100 mg et 200 mg contiennent les excipients suivants:
• +Lactose monohydraté: 16.90 mg (gélule à 100 mg) resp. 33.80 mg (gélule à 200 mg).
• +Sodium laurilsulfate correspond à 0.32 mg de sodium (gélule à 100 mg) resp. 0.65 mg de sodium (gélule à 200 mg).
• +Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
• +crospovidone
• +povidone K29/32
• +stéarate de magnésium.
• +Les coquilles de gélules continent de la gélatine et dioxyde de titane (E171).
• +Les coquilles de gélules à 200 mg continent également de l’oxyde de fer (E172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Symptomatische Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Osteoarthrose, chronischer Polyarthritis (rheumatoide Arthritis) und Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew).
• -Symptomatische Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht über 25 kg.
• -Bei der Entscheidung einen selektiven COX-2-Hemmer zu verschreiben, muss das individuelle Gesamtrisiko des Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Anweisungen
• -Celecoxib axapharm sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Osteoarthrose (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»).
• -Erwachsene
• -Osteoarthrose
• -Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 200 mg Celecoxib oder zweimal täglich 100 mg Celecoxib. Bei einigen Patienten mit unzureichender Wirksamkeit kann eine Dosis von 200 mg zweimal täglich die Wirkung steigern. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• -Rheumatoide Arthritis
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 mg Celecoxib täglich, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• -Spondylitis ankylosans
• -Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Dosen. Bei Patienten mit ungenügender Linderung der Symptome kann eine höhere Dosierung von 400 mg, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Dosen, die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• -Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis für alle Anwendungsgebiete 400 mg.
• -Kinder
• -Juvenile idiopathische Arthritis
• -Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht >25 kg beträgt die Dosierung 100 mg zweimal täglich.
• -Für Jugendliche mit einem Körpergewicht >50 kg beträgt die empfohlene Initialdosis 100 mg zweimal täglich. Falls die Initialdosis gut toleriert wird, kann bei diesen Jugendlichen bei einer ungenügenden Linderung der Symptome eine höhere Dosierung von 200 mg zweimal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• -Kinder mit einem Körpergewicht ≤25 kg sollten Celecoxib nicht einnehmen.
• -Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Celecoxib bei Kindern über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus oder bei Patienten mit aktiver systemischer juveniler Arthritis (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik») stehen aus.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Behandlung von Patienten mit klinisch manifesten, mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25-35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Erfahrungen bei solchen Patienten sind auf Patienten mit Leberzirrhose beschränkt (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Erfahrung bei der Anwendung von Celecoxib bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Daher sollen solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten (>65Jahre)
• -Wie bei jüngeren Patienten sollte die Anfangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 2× 200 mg täglich erhöht werden. Bei älteren Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Langsame CYP2C9-Metabolisierer
• -Bei Patienten, die bekanntermassen (Genotypbestimmung bzw. Anamnese/Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten) oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sollte in Betracht gezogen werden, die Therapie mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis zu initiieren (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Art der Anwendung
• -Celecoxib axapharm kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe auch Abschnitt «Pharmakokinetik, Absorption»).
• -Patienten, welche keine Mühe haben eine Hartkapsel zu schlucken, sollten die Celecoxib axapharm Hartkapseln ganz mit einem Schluck Wasser einnehmen.
• -Für Patienten, denen das Schlucken der Hartkapseln Schwierigkeiten bereitet, kann der Inhalt einer Celecoxib Hartkapsel zu Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder Bananenmus hinzugegeben werden. Hierfür muss der gesamte Hartkapselinhalt vorsichtig auf einen gestrichenen Teelöffel Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder Bananenmus (gekühlt oder bei Zimmertemperatur) entleert und unverzüglich mit Wasser eingenommen werden. Der auf Apfelmus, Reisschleim oder Joghurt gestreute Inhalt ist gekühlt (bei 2-8°C) bis zu 6 Stunden lang haltbar. Der auf Bananenmus gestreute Hartkapselinhalt sollte nicht (auch nicht gekühlt) aufbewahrt, sondern sofort eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden.
• -Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria oder allergieähnlichen Symptomen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika.
• -In der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, es sei denn, dass sie eine sichere Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. In den tierexperimentellen Untersuchungen an zwei Tierspezies wurden Missbildungen beobachtet (siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Ein mögliches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.
• -In der Stillzeit (siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Aktive Magen- und/oder Duodenalulzera oder gastrointestinale Blutungen.
• -Entzündliche Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa).
• -Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites).
• -Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• -Herzinsuffizienz (NYHA II-IV).
• -Klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit und/oder zerebrovaskuläre Erkrankungen.
• -Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Wirkungen auf Gastrointestinaltrakt
• -Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten.
• -Einige dieser Komplikationen verliefen tödlich. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit besonders hohem Risiko für gastrointestinale Komplikationen unter NSAR Vorsicht geboten: z.B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig andere NSAR, Thrombozytenaggregationshemmer (wie z.B. Acetylsalicylsäure) oder Glucocorticoide anwenden, bei Patienten, die Alkohol trinken oder bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen in der Vorgeschichte. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
• -Das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen (Geschwüre und andere Komplikationen) erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Celecoxib und Acetylsalicylsäure (auch bei niedrig dosierter ASS). In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + ASS und konventionellen nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) + ASS beobachtet werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»).
• -Auch die gleichzeitige Anwendung von Celexocib mit anderen NSAR sollte vermieden werden.
• -Wirkungen auf Herz-Kreislauf
• -Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2 Selektivität der einzelnen NSAR korreliert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit einer Dosierung von 2× 200 mg bzw. 2× 400 mg Celecoxib täglich, welche Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen untersuchte, wurde im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herzinfarkt, beobachtet.
• -Celecoxib axapharm sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die relative Erhöhung dieses Risikos scheint bei Patienten mit oder ohne bestehende kardiovaskuläre Erkrankungen bzw. Risikofaktoren ähnlich zu sein. Was die absolute Inzidenz anbelangt, dürfte jedoch für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen bzw. Risikofaktoren aufgrund der für sie erhöhten Grundfrequenz ein höheres Risiko bestehen. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Osteoarthrose (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»).
• -Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Celecoxib behandelt werden (siehe «Wirkungen auf Niere/Hypertonie» sowie Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Thrombozyten kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären thromboembolischen Erkrankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Wirkungen auf Niere, Hypertonie
• -In klinischen Studien wurden unter Celecoxib ähnliche renale Effekte wie unter NSAR-Vergleichspräparaten beobachtet. Die renalen Effekte von NSAR umfassen Wasserretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie sowie Nierentoxizität:
• --Wasserretention/Ödeme: Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Celecoxib axapharm nur mit Vorsicht angewendet werden, da die Prostaglandinsynthesehemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.
• --Hypertonie: Wie bei allen NSAR kann auch durch Celecoxib das Auftreten oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden. Beides kann zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen (siehe auch «Wirkungen auf Herz/Kreislauf»). Daher sind NSAR, einschliesslich Celecoxib, bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht zu verwenden. Zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»).
• --Nierentoxizität: NSAR einschliesslich Celecoxib können nierentoxisch wirken. Das höchste Risiko für das Auftreten einer Nierentoxizität besteht für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen sowie bei älteren Menschen. Diese Patienten sind während der Behandlung mit Celecoxib sorgfältig zu überwachen.
• -Anaphylaktoide Reaktionen und Hautreaktionen
• -In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende, Hautreaktionen einschliesslich arzneimittelbedingtem Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten.
• -Schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödeme) wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bestehen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion sollte Celecoxib abgesetzt werden.
• -Wirkungen auf Leber
• -Unter der Therapie mit Celecoxib wurden einige Fälle von schwerwiegenden Leberreaktionen beschrieben. Hierbei handelte es sich u.a. um fulminante Hepatitis (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose und Leberversagen (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge). Bei den Fällen, bei denen der Zeitpunkt des Auftretens der Reaktionen dokumentiert werden konnte, entwickelten sich die meisten schwerwiegenden hepatischen Nebenwirkungen innerhalb eines Monats nach Beginn der Behandlung mit Celecoxib (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei älteren Patienten besteht häufiger eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion sowie insbesondere eine kardiale Dysfunktion. Daher sollen ältere Patienten unter angemessener ärztlicher Beobachtung stehen. Falls es während der Behandlung zu einer Verschlechterung der oben beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten geeignete Massnahmen ergriffen und ein Abbruch der Celecoxib-Therapie erwogen werden.
• -Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über die CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Patienten, die bekanntermassen ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Celecoxib kann Fieber und andere Zeichen einer Entzündung maskieren.
• -Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und oralen Antikoagulanzien erhöht das Risiko von Blutungen und sollte vorsichtig erfolgen. Zu den oralen Antikoagulanzien zählen Warfarin vom Cumarintyp und neue orale Antikoagulanzien (z.B. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Warfarin oder ähnlichen Wirkstoffen behandelt werden, wurde über schwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Da über einen Anstieg der Thromboplastinzeit (INR) berichtet wurde, sollte die Antikoagulation/INR bei Patienten, die Warfarin vom Cumarintyp erhalten, nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib überwacht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Celecoxib axapharm 100 mg und 200 mg Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, völligem Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht verwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Systemische juvenile idiopathische Arthritis
• -NSAR einschliesslich Celecoxib sollten bei der systemischen Form der JIA wegen des Risikos der disseminierten intravasalen Gerinnung nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit systemischer JIA, die Celecoxib erhalten, sollten auf die Entwicklung abnormer Gerinnungstests hin überwacht werden.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Wirkungen von Celecoxib auf andere Arzneimittel
• -Cytochrom P450 2D6
• -Celecoxib ist ein CYP2D6-Inhibitor. Die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die Substrate dieses Enzyms sind, können bei gleichzeitiger Gabe von Celecoxib erhöht sein. Arzneimittel, die über CYP2D6 metabolisiert werden, sind u.a. Antidepressiva (trizyklische und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer = SSRIs), Neuroleptika und Antiarrhythmika.
• -Es ist möglich, dass die Dosis von individuell eingestellten CYP2D6-Substraten bei Beginn der Behandlung reduziert bzw. nach Ende der Behandlung erhöht werden muss.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib führte zu einer 2.6-fachen bzw. 1.5-fachen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Metoprolol (CYP2D6-Substrate). Diese Erhöhungen waren darin begründet, dass Celecoxib durch CYP2D6 den Metabolismus des CYP2D6-Substrats hemmt.
• -Cytochrom P450 2C19
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Celecoxib den über CYP2C19 katalysierten Stoffwechsel geringfügig hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieses In-vitro-Befundes ist nicht bekannt. Ãœber CYP2C19 werden u.a. Diazepam, Citalopram und Imipramin metabolisiert.
• -Cytochrom P450 2C9
• -Celecoxib zeigt keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Tolbutamid (CYP2C9-Substrat, in der Schweiz nicht zugelassen) oder Glibenclamid.
• -Orale Kontrazeptiva
• -In einer Interaktionsstudie hatte Celecoxib keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (1 mg Norethisteron/35 µg Ethinylestradiol).
• -Renal ausgeschiedene Substanzen: Methotrexat, Lithium
• -Celecoxib zeigte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik (Plasma- oder Nieren-Clearance) von Methotrexat (in bei rheumatischen Erkrankungen üblicher Dosierung). Dennoch sollen Patienten bei gleichzeitiger Verabreichung von Celecoxib und Methotrexat hinsichtlich der Toxizität von Methotrexat angemessen überwacht werden.
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib mit zweimal täglich 450 mg Lithium zu einem mittleren Anstieg der maximalen Lithium-Plasmakonzentration (Cmax) um 16% und der Lithium-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 18%. Deshalb sollen Patienten, die mit Lithium behandelt werden, eng überwacht werden, wenn die Behandlung mit Celecoxib begonnen oder beendet wird.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Celecoxib
• -CYP2C9-Inhibitoren und -Induktoren
• -Da Celecoxib überwiegend über CYP2C9 metabolisiert wird, soll bei Patienten, die Fluconazol, Fluvastatin oder andere CYP2C9-Inhibitoren erhalten, die Hälfte der empfohlenen Celecoxib-Dosis angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Celecoxib und einmal täglich 200 mg Fluconazol, einem potenten CYP2C9-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der maximalen Celecoxib-Plasmakonzentration (Cmax) um 60% und der Celecoxib-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 130%.
• -Eine gleichzeitige Anwendung mit CYP2C9-Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Carbamazepin und Barbituraten könnte die Plasmaspiegel von Celecoxib reduzieren.
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Für Ketoconazol (ein CYP3A4-Hemmer) wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Celecoxib beobachtet.
• -Antazida
• -Für Antazida wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Celecoxib beobachtet.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Antikoagulantien
• -Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen, soll die Blutgerinnung überwacht werden – insbesondere in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosisänderung von Celecoxib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen besteht. Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollten daher engmaschig auf ihre Thromboplastinzeit (INR) überwacht werden, vor allem in den ersten Tagen nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, die Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin erhielten, Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Verlauf, in Verbindung mit einer verlängerten Thromboplastinzeit beschrieben.
• -Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablocker
• -NSAR können die Wirkung von Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablocker verringern. Wie bei NSAR kann auch bei Celecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Diuretika das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydriert sein und eine Ãœberwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschliessend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von NSAR, einschliesslich selektive COX-2-Hemmer, und ACE-Hemmer bei älteren Patienten, Patienten mit reduziertem Volumen oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich eines möglichen akuten Nierenversagens, führen. Diese Auswirkungen sind in der Regel reversibel.
• -Ergebnisse der Lisinopril-Studie
• -In einer 28-tägigen klinischen Studie mit Patienten mit einer Lisinopril-kontrollierten Hypertonie Stadium I und II führte die Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo entsprechend der ambulanten 24-Stunden-Blutdrucküberwachung zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung des mittleren täglichen systolischen oder diastolischen Blutdrucks. Von den Patienten, die gleichzeitig zweimal täglich 200 mg Celecoxib erhalten hatten, wurden 48% beim letzten Klinikbesuch als nicht auf Lisinopril ansprechend beurteilt (definiert als ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >90 mmHg oder ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >10% im Vergleich zu Studienbeginn), im Vergleich zu 27% der Patienten, die gleichzeitig Placebo erhalten hatten; dieser Unterschied war statistisch signifikant.
• -Weitere pharmakodynamische Interaktionen
• -Cyclosporin und Tacrolimus: Wegen ihrer Wirkung auf die renalen Prostaglandine können NSAR in Kombination mit Cyclosporin das Risiko einer Nephrotoxizität erhöhen. Es wird vermutet, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oder Tacrolimus die nephrotoxische Wirkung von Cyclosporin und Tacrolimus verstärkt. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn Celecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.
• -Acetylsalicylsäure: Celecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. In klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.
• -Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und postimplantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.
• -Celecoxib ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, welche schwanger werden können, kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss Celecoxib abgesetzt werden.
• -Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung (und bis 1 Woche danach) eine sichere Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.
• -1. und 2. Trimenon: In Tierstudien (Ratten und Kaninchen) wurde Reproduktionstoxizität - einschliesslich Missbildungen – beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Studien bei schwangeren Frauen vor. Das mögliche Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden. Siehe auch unten.
• -2. und 3. Trimenon: NSAR können eine fetale Nierenfunktionsstörung verursachen, die in schweren Fällen zu einer Verminderung des Fruchtwasservolumens bzw. Oligohydramnion führen kann. Solche Effekte können kurz nach Behandlungsbeginn auftreten und sind meistens reversibel. Bei schwangeren Frauen, die mit Celecoxib behandelt werden, soll das Fruchtwasservolumen eng überwacht werden.
• -3. Trimenon: Alle Prostaglandinsynthesehemmer können:
• -den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
• -kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
• --Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten kann.
• --Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzen:
• -mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein Thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• --Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorgangs.
• -Stillzeit
• -Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Celecoxib in Konzentrationen, die dem Plasmaspiegel entsprechen, in die Muttermilch übergeht. Untersuchungen bei einer begrenzten Anzahl stillender Frauen zeigten, dass Celecoxib in sehr geringer Menge in die Muttermilch übergeht. Vorsichtshalber soll Celecoxib axapharm deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.
• -Fertilität
• -Die Anwendung von Celecoxib kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Celecoxib in Betracht gezogen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Patienten, die sich unter Behandlung mit Celecoxib benommen, schwindlig oder schläfrig fühlen, sollen weder aktiv am Strassenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen:
• -«Sehr häufig» (≥1/10),
• -«Häufig» (<1/10, ≥1/100),
• -«Gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000),
• -«Selten» (<1/1000, ≥1/10'000),
• -«Sehr selten» (<1/10'000),
• -«Einzelfälle» (Häufigkeit kann auf der Basis der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus den folgenden Quellen reflektieren:
• --Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0.01% und häufiger als unter Placebo, die in 12 placebo- und/oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht-selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den in Tabelle 1 aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• --Unerwünschte Wirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Celecoxib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC- und PreSAP-Studie, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik, Kardiovaskuläre Sicherheit, Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen»).
• --Unerwünschte Wirkungen aus der Beobachtung nach Markteinführung, also aus Spontanberichten während eines Zeitraums, in dem schätzungsweise mehr als 70 Millionen Patienten mit Celecoxib behandelt wurden (mit verschiedenen Dosierungen, verschiedener Behandlungsdauer und verschiedenen Indikationen). Obwohl diese aus Berichten nach Markteinführung stammen, wurden Studiendaten zur Abschätzung der Häufigkeit herangezogen. Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Celecoxib und der Beobachtung nach Markteinführung (MedDRA-Terminologie)1,2
• -Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen
• -Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Einzelfälle
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• - Sinusitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• - Anämie Leukopenie, Thrombozytopenie Panzytopenie4
• -Erkrankungen des Immunsystems
• - Verschlechterung einer Allergie (Ãœberempfindlichkeit) Anaphylaktischer Schock4, Anaphylaxie4 (anaphylaktische Reaktion)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• - Hyperkaliämie
• -Psychiatrische Erkrankungen
• - Schlaflosigkeit Angstzustände, Depression, Müdigkeit Verwirrtheit (Verwirrtheitszustand), Halluzinationen4
• -Erkrankungen des Nervensystems
• - Schwindel/Schwindelgefühl, erhöhter Muskeltonus, Kopfschmerzen4 Hirninfarkt1, Parästhesie, Schläfrigkeit Ataxie, Veränderungen der Geschmacksempfindung Intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang4, aseptische Meningitis4, Verschlechterung einer Epilepsie4, Geschmacksverlust4, Verlust des Geruchssinns4
• -Augenerkrankungen
• - verschwommenes Sehen, Konjunktivitis4 Okulare Blutung4 Verschluss einer Netzhautarterie4, Verschluss einer Netzhautvene4
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• - Tinnitus, verminderte Hörleistung1
• -Herzerkrankungen
• - Herzinfarkt1 Herzinsuffizienz, Palpitationen, Tachykardie Arrhythmie4
• -Gefässerkrankungen
• -Hypertonie1 (einschliesslich Verschlechterung einer Hypertonie) Lungenembolie4, Hitzegefühl (Flush)4 Vaskulitis4
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• - Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Dyspnoe1 Bronchospasmus4 Pneumonitis4
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• - Ãœbelkeit4, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen1, Dysphagie1 Obstipation, Gastritis, Stomatitis, Verschlechterung einer gastrointestinalen Entzündung, Aufstossen Gastrointestinale Blutungen4, Zwölffingerdarm-, Magen-, Ösophagus-, Dünndarm- und Dickdarm-geschwüre, Darmperforation, Ösophagitis, Meläna, Pankreatitis, Auftreten oder Verschlechterung einer Kolitis4
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• - Leberfunktionsstörung, Leberenzyme erhöht (einschliesslich Erhöhung von SGOT und SGPT) Hepatitis4 Leberversagen4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge), fulminante Hepatitis4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose4, Cholestase4, cholestatische Hepatitis4, Gelbsucht4
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• - Ausschlag, Pruritus (einschliesslich generalisiertem Pruritus) Urtikaria, Ekchymosen4 Angioödem4, Alopezie, Lichtempfindlichkeit exfoliative Dermatitis4, Erythema multiforme4, Stevens-Johnson-Syndrom4, toxisch-epidermale Nekrolyse4, arzneimittel-bedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) oder Hypersensitivitätssyndrom4, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP)4, bullöse Dermatitis4
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• - Arthralgie4 Beinkrämpfe Myositis4
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• - erhöhte Kreatininwerte, erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) akute Niereninsuffizienz4, Hyponatriämie4 interstitielle Nephritis4, nephrotisches Syndrom4, Glomerulonephritis minimal proliferierend4
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• - Menstruationsstörungen4 erniedrigte weibliche Fertilität3
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• - grippeähnliche Symptome (grippeähnliche Erkrankung), periphere Ödeme/-Flüssigkeitsretention Gesichtsödem, Thoraxschmerz4
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• - unfallbedingte Verletzungen (Verletzungen)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement symptomatique des inflammations et des douleurs provoquées par l’ostéoarthrose, la polyarthrite chronique (arthrite rhumatoïde) et par la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew).
• +Traitement symptomatique de l’arthrite juvénile idiopathique chez les enfants et les adolescents d’un poids corporel supérieur à 25 kg.
• +La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit tenir compte de l’ensemble des facteurs de risque d’un patient (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Recommandations générales
• +Célécoxib axapharm devrait être administré à la plus faible dose efficace possible et pour une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d’ostéoarthrose (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• +Adultes
• +Ostéoarthrose
• +La posologie recommandée est de 200 mg de célécoxib une fois par jour ou de 100 mg de célécoxib deux fois par jour. En cas d’efficacité insuffisante chez certains patients, la dose peut être augmentée à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n’est constatée dans les deux semaines suivant l’adaptation posologique, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• +Arthrite rhumatoïde
• +La dose initiale recommandée est de 200 mg de célécoxib par jour, répartis en deux prises quotidiennes. En cas de nécessité, il est possible d’augmenter la dose à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n’est constatée dans les deux semaines suivant l’adaptation posologique, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• +Spondylarthrite ankylosante
• +La dose recommandée est de 200 mg, une fois par jour ou répartis en deux prises quotidiennes. Si les douleurs sont insuffisamment soulagées, une augmentation de la dose à 400 mg, une fois par jour ou répartis en deux prises quotidiennes, peut être bénéfique. Si aucune amélioration n’est constatée dans les deux semaines suivant l’adaptation posologique, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• +Chez les adultes, la dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg pour toutes les indications.
• +Instructions particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Lorsqu’un patient présente une insuffisance hépatique modérée avec des manifestations cliniques (albumine sérique de 25-35 g/l), il faut débuter le traitement avec des doses réduites de moitié. Les expériences relatives à ce type de patients se limitent à celles faites avec des patients présentant une cirrhose du foie (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les expériences de traitement avec le célécoxib chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée sont limitées. Il faut donc traiter ces patients avec prudence (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Comme chez les patients plus jeunes, la dose initiale est de 200 mg par jour. Une augmentation de la dose à 2× 200 mg par jour est possible. Il faut être particulièrement prudent chez les personnes âgées dont le poids corporel est inférieur à 50 kg (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Arthrite juvénile idiopathique
• +Pour les enfants et les adolescents d’un poids corporel >25 kg, la posologie est de 100 mg deux fois par jour.
• +Pour les adolescents d’un poids corporel >50 kg, la dose initiale recommandée est de 100 mg deux fois par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, on peut, afin d’augmenter l’efficacité, augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour chez les adolescents dont le soulagement des symptômes est insuffisant. Si aucune amélioration du bénéfice thérapeutique n’est constatée en l’espace de deux semaines, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• +Les enfants d’un poids corporel ≤25 kg ne doivent pas prendre de célécoxib.
• +Il n’existe pas d’études sur l’innocuité et l’efficacité du célécoxib chez les enfants pendant une période excédant 6 mois ou chez les patients atteints d’arthrite juvénile systémique active (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• +Métaboliseurs lents du CYP2C9
• +Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus (détermination du génotype ou anamnèse/expérience avec d’autres substrats du CYP2C9) ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9. Chez ces patients, il faut envisager de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Mode d’administration
• +Célécoxib axapharm peut être pris au moment ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).
• +Les patients n’ayant pas de difficultés à avaler les gélules doivent prendre les gélules de Célécoxib axapharm entières avec une gorgée d’eau.
• +Les patients qui ont des difficultés à avaler les gélules, peuvent ajouter le contenu d’une gélule de célécoxib à de la compote de pommes, de la crème de riz, du yaourt ou de la purée de banane. Il faut à cet effet vider avec précaution tout le contenu d’une gélule sur une cuillère à café rase de compote de pommes, de crème de riz, de yaourt ou de purée de banane (réfrigérés ou à température ambiante) et le prendre immédiatement avec de l’eau. Le contenu saupoudré sur de la compote de pommes, de la crème de riz ou du yaourt se conserve jusqu’à 6 heures au réfrigérateur (à 2-8°C). Le contenu d’une gélule saupoudré sur de la purée de banane ne doit pas être conservé (même au réfrigérateur), mais doit être pris immédiatement.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients cités sous «Composition».
• +Hypersensibilité connue aux sulfonamides.
• +Antécédents de bronchospasme, d’urticaire ou de symptômes de type allergique après ingestion d’acide acétylsalicylique ou d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
• +Grossesse ou grossesse potentielle, à moins qu’une contraception fiable soit utilisée. Des malformations ont été observées chez les deux espèces animales étudiées (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»). Aucun risque potentiel pendant la grossesse n’est connu chez l’être humain, sans pour autant pouvoir être exclu.
• +Période d’allaitement (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Ulcère gastrique et/ou duodénal actif, hémorragies gastro-intestinales.
• +Maladies inflammatoires de l’intestin (par ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• +Insuffisance hépatique sévère (cirrhose du foie et ascite).
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Insuffisance cardiaque (NYHA II-IV).
• +Coronaropathie confirmée cliniquement et/ou affections cérébro-vasculaires.
• +Traitement des douleurs post-opératoires après bypass coronarien (respectivement utilisation d’une machine cÅ“ur-poumon).
• +Mises en garde et précautions
• +Effets sur le tractus gastro-intestinal
• +Des ulcérations, des hémorragies ou des perforations gastro-intestinales peuvent survenir à tout moment durant le traitement par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou non et ce, également sans signes avant-coureurs ou indices anamnestiques.
• +Certaines de ces complications ont eu une issue fatale. La prudence sera donc de rigueur dans le traitement de patients présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales sous AINS: p.ex. les patients âgés, les personnes traitées simultanément avec d’autres AINS, avec des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire (tels que l’acide acétylsalicylique) ou avec des glucocorticoïdes ou les patients buvant de l’alcool ou présentant des antécédents de pathologies gastro-intestinales telles qu’ulcères ou hémorragies. Afin de diminuer ce risque, il convient de prescrire la plus faible dose efficace possible pour une durée de traitement la plus brève possible.
• +L’administration simultanée de célécoxib et d’acide acétylsalicylique (même de faibles doses d’AAS) majore le risque d’effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques de longue durée n’ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• +Il faut également éviter l’utilisation simultanée de célécoxib et d’autres AINS.
• +Effets sur le système cardiovasculaire
• +Des études contrôlées contre placebo ont démontré une augmentation du risque de complications thrombotiques cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires lors d’un traitement par certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2. On ignore encore si ce risque est directement lié à la sélectivité COX-1 ou COX-2 de chacun des AINS (voir «Effets indésirables»).
• +En comparaison du placebo, une augmentation des accidents cardiovasculaires sévères, en particulier des infarctus du myocarde, a été observée dans une étude au long cours chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par 2× 200 mg, respectivement 2× 400 mg de célécoxib par jour.
• +Célécoxib axapharm doit être administré à la plus faible dose efficace possible et pendant une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. L’augmentation relative de ce risque paraît être semblable chez les patients présentant ou non des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires. En ce qui concerne l’incidence absolue, un risque accru pourrait toutefois exister chez des patients présentant des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires en raison de la fréquence de base augmentée pour ces patients. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d’ostéoarthrose (voir «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• +Les patients présentant un risque considérable de survenue de problèmes cardiovasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ou avec une artériopathie oblitérante périphérique ne devraient être traités par du célécoxib qu’après une évaluation soigneuse des risques et bénéfices (voir «Effets sur les reins, hypertension» et «Propriétés/Effets»).
• +Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne peuvent pas se substituer à l’acide acétylsalicylique pour la prévention de maladies cardiovasculaires thromboemboliques car ils n’ont aucun effet sur les thrombocytes. En conséquence, un traitement anticoagulant ne doit pas être interrompu (voir «Propriétés/Effets»).
• +Effets sur les reins, hypertension
• +Dans les études cliniques, des effets rénaux semblables à ceux rencontrés sous les AINS comparatifs ont été observés sous célécoxib. Une rétention hydrique avec Å“dèmes et/ou hypertension artérielle et une néphrotoxicité font partie des effets rénaux des AINS.
• +-Rétention hydrique/Å“dèmes: chez les patients présentant une fonction cardiaque réduite et une prédisposition à la rétention hydrique, Célécoxib axapharm devrait être utilisé avec précaution, car l’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut péjorer la fonction rénale et entraîner une rétention liquidienne plus importante. La prudence est également de rigueur chez les patients qui prennent simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l’ECA ainsi qu’en cas de risque accru d’hypovolémie.
• +-Hypertension: comme tous les AINS, le célécoxib peut aussi provoquer la survenue ou l’aggravation d’une hypertension existante. Chacun d’entre eux peut contribuer à augmenter la fréquence des événements cardiovasculaires (voir «Effets sur le système cardiovasculaire»). Les AINS, y compris le célécoxib, doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus. La pression artérielle devra être étroitement surveillée au début et au cours du traitement par le célécoxib (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• +-Néphrotoxicité: les AINS, y compris le célécoxib, peuvent s’avérer néphrotoxiques. Le risque de survenue d’une néphrotoxicité est maximal chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque ou des affections hépatiques ainsi que chez les patients âgés. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le célécoxib.
• +Réactions anaphylactoïdes et réactions cutanées
• +De très rares réactions cutanées sévères, y compris le rash cutané d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées en relation avec la prise de célécoxib, certaines connaissant une issue fatale (voir «Effets indésirables»). C’est en début de traitement que le risque semble le plus élevé, la plupart des réactions signalées étant survenues au cours du premier mois de traitement.
• +Des réactions sévères d’hypersensibilité (anaphylaxie et angiÅ“dème) ont été rapportées chez des patients ayant reçu du célécoxib (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une allergie connue aux sulfonamides ou à d’autres médicaments sont susceptibles de présenter un risque accru de développer des réactions cutanées sévères ou des réactions d’hypersensibilité (voir «Contre-indications»). Le traitement doit être interrompu au moindre signe de rash cutané, de lésion des muqueuses ou en cas d’autres signes évoquant une hypersensibilité.
• +Effets sur le foie
• +Quelques cas de réactions hépatiques sévères ont été décrits sous traitement par célécoxib. Celles-ci ont entre autres inclus l’hépatite fulminante (dans certains cas d’issue fatale), la nécrose hépatique et la défaillance hépatique (dans certains cas d’issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique). Dans les cas où il a été possible de documenter le moment de la survenue des réactions, la plupart des effets indésirables hépatiques sévères se sont développés dans le mois suivant le début du traitement par le célécoxib (voir «Effets indésirables»).
• +Mises en garde et précautions complémentaires
• +Les patients âgés présentent plus souvent une fonction rénale ou hépatique réduite ainsi qu’une dysfonction cardiaque. Pour ces raisons, les patients âgés doivent être suivis avec plus d’attention par leur médecin. Si au cours du traitement on devait constater une péjoration de la fonction des organes décrits ci-dessus, il convient d’envisager les mesures nécessaires et d’interrompre le traitement par le célécoxib.
• +Le célécoxib inhibe le cytochrome CYP2D6. Même si l’inhibition n’est pas très marquée, il peut s’avérer nécessaire de réduire les doses des médicaments métabolisés par le CYP2D6 et dont la dose est adaptée individuellement (voir «Interactions»). Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doivent être traités avec prudence (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le célécoxib peut masquer la fièvre et d’autres signes d’inflammation.
• +L’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants oraux augmente le risque d’hémorragie et doit se faire avec précaution. Les anticoagulants oraux comprennent la warfarine de type coumarinique et les nouveaux anticoagulants oraux (par ex. l’apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban). Chez les patients traités conjointement par la warfarine ou des substances actives similaires, on a observé des hémorragies sévères, dont certaines ont été fatales. En raison de l’augmentation du temps de thromboplastine (INR) rapporté, la coagulation/l’INR doit être surveillé chez les patients prenant de la warfarine de type coumarinique, au début du traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir «Interactions»).
• +Arthrite juvénile idiopathique systémique
• +Les AINS, y compris le célécoxib, doivent être utilisés avec prudence dans la forme systémique de l’AJI en raison du risque de coagulation intravasculaire disséminée. Les patients atteints d’AJI systémique, recevant du célécoxib, doivent être surveillés afin de déceler tout développement d’anomalies des tests de coagulation.
• +Les gélules à 100 mg et 200 mg de Célécoxib axapharm contient du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d’un déficit en lactase de Lapp ou d’une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets du célécoxib sur d’autres médicaments
• +Cytochrome P450 2D6
• +Le célécoxib est un inhibiteur du CYP2D6. Les taux plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de cette enzyme peuvent s’élever lors de la prise concomitante de célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont entre autres les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine = ISRS), les neuroleptiques et les antiarythmiques.
• +Il est possible que la posologie des substrats du CYP2D6, adaptée individuellement, doive être réduite au début du traitement et augmentée à l’arrêt de celui-ci.
• +L’administration concomitante de 200 mg de célécoxib deux fois par jour a entraîné une augmentation de 2.6 fois et 1.5 fois des concentrations plasmatiques en dextrométhorphane et métoprolol (substrats du CYP2D6). Ces augmentations sont dues au fait que le célécoxib inhibe par le CYP2D6 le métabolisme du substrat du CYP2D6.
• +Cytochrome P450 2C19
• +Des études in vitro ont montré que le célécoxib pouvait inhiber de façon minime le métabolisme catalysé par le CYP2C19. On ignore la signification clinique de cette découverte in vitro. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont entre autres le diazépam, le citalopram et l’imipramine.
• +Cytochrome P450 2C9
• +Le célécoxib n’affecte pas de façon cliniquement significative la pharmacocinétique du tolbutamide (substrat du CYP2C9, non autorisé en Suisse) ou du glibenclamide.
• +Contraceptifs oraux
• +Une étude sur les interactions n’a pas démontré d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (1 mg noréthistérone/35 µg éthinylÅ“stradiol).
• +Substances éliminées par voie rénale: méthotrexate, lithium
• +Chez les patients atteints d’arthrite rhumatoïde, le célécoxib n’a pas démontré d’effets statistiquement significatifs sur la pharmacocinétique (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux posologies usuelles lors d’affections rhumatismales). Malgré tout, la toxicité du méthotrexate nécessite une surveillance régulière des patients en cas d’administration concomitante de célécoxib et de méthotrexate.
• +Chez des sujets en bonne santé, l’administration simultanée de 200 mg de célécoxib et de deux fois 450 mg de lithium par jour a entraîné pour le lithium une élévation moyenne de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 16% et de la concentration plasmatique totale (ASC) de 18%. C’est pourquoi les patients traités par du lithium seront étroitement surveillés à l’instauration et à l’arrêt d’un traitement par le célécoxib.
• +Effets des autres médicaments sur le célécoxib
• +Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C9
• +Comme le célécoxib est essentiellement métabolisé par le CYP2C9, il faut diminuer de moitié les doses recommandées de célécoxib chez les patients qui prennent du fluconazole, de la fluvastatine ou d’autres inhibiteurs du CYP2C9. L’administration simultanée d’une dose unique de 200 mg de célécoxib et de 200 mg par jour de fluconazole, puissant inhibiteur du CYP2C9, a conduit pour le célécoxib à une élévation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 60% et à une élévation de la concentration plasmatique totale (ASC) de 130%.
• +L’administration simultanée d’un inducteur du CYP2C9, comme par exemple la rifampicine, la carbamazépine ou les barbituriques pourrait entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du célécoxib.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4), aucune influence sur la pharmacocinétique du célécoxib n’a été constatée.
• +Antiacides
• +Les antiacides n’influencent pas la pharmacocinétique de célécoxib.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Anticoagulants
• +La coagulation sanguine doit être contrôlée chez les patients qui prennent simultanément un anticoagulant oral, warfarine ou autre, surtout pendant les premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib, car il existe un risque élevé de complications hémorragiques. Le temps de thromboplastine (INR) des personnes prenant des anticoagulants oraux doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir «Mises en garde et précautions»). Des hémorragies, parfois fatales, ont été décrites en lien avec un allongement du temps de thromboplastine (TP), en particulier chez des patients âgés recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.
• +Antihypertenseurs y compris inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’angiotensine-II, diurétiques et bêtabloquants
• +Les AINS peuvent diminuer l’efficacité des antihypertenseurs y compris des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes de l’angiotensine II, des diurétiques et des bêtabloquants. Comme les AINS, le célécoxib peut, associé à des inhibiteurs de l’ECA, à des antagonistes de l’angiotensine II ou des diurétiques, augmenter le risque d’une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, chez certains patients présentant une fonction rénale réduite (par ex. patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc administrée qu’avec prudence, notamment chez les patients âgés. Un apport hydrique suffisant devra être garanti et la fonction rénale devra être contrôlée à intervalles réguliers dès le début du traitement combiné.
• +L’administration simultanée d’AINS, y compris d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2, et d’inhibiteurs de l’ECA chez les patients âgés, les patients hypovolémiques ou les patients insuffisants rénaux peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.
• +Résultats de l’étude sur le lisinopril
• +Dans une étude clinique de 28 jours chez des patients atteints d’hypertension de stade I et de stade II contrôlée par le lisinopril, l’administration de célécoxib à raison de 200 mg deux fois par jour en comparaison du traitement par placebo au bout de 24 heures de surveillance ambulatoire de la pression artérielle n’a entraîné aucune augmentation cliniquement significative de la pression artérielle moyenne journalière systolique ou diastolique. Parmi les patients ayant reçu en parallèle 200 mg de célécoxib deux fois par jour, 48% ont été jugés non répondeurs au lisinopril lors de la dernière visite à la clinique (définie par une pression artérielle diastolique >90 mmHg mesurée avec un tensiomètre ou une pression artérielle diastolique >10% en comparaison de la pression initiale mesurée avec un tensiomètre). Comparée aux 27% des patients ayant reçu le placebo en parallèle, cette différence était statistiquement significative.
• +Autres interactions
• +Ciclosporine et tacrolimus: en raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS en association avec la ciclosporine peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité. L’administration simultanée d’AINS et de cyclosporine ou de tacrolimus est supposée augmenter l’effet néphrotoxique de la cyclosporine et du tacrolimus. La fonction rénale doit être contrôlée lorsque du célécoxib est prescrit en combinaison avec ces substances.
• +Acide acétylsalicylique: le célécoxib peut être administré en association avec de faibles doses d’acide acétylsalicylique, mais il ne peut se substituer à l’acide acétylsalicylique pour la prévention cardiovasculaire. Des études cliniques ont démontré une potentialisation du risque d’ulcérations et d’autres complications gastro-intestinales lors de l’administration simultanée de célécoxib ou d’un autre AINS et d’acide acétylsalicylique, même à faibles doses, par rapport au célécoxib seul (voir «Propriétés/Effets»).
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +L’inhibition de la synthèse de la prostaglandine peut avoir une incidence négative sur la grossesse ainsi que sur le développement embryonnaire et fÅ“tal. Selon certaines données tirées d’études épidémiologiques, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine au début de la grossesse accroît en effet le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement.
• +Chez les animaux, il est prouvé que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi que de la létalité embryo-fÅ“tale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine pendant la phase de l’organogenèse.
• +Le célécoxib est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes susceptibles de devenir enceintes (voir «Contre-indications»). Le célécoxib doit être arrêté si une patiente devient enceinte pendant le traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive sûre pendant le traitement (et jusqu’à 1 semaine après).
• +Premier et deuxième trimestres: des études chez l’animal (rats et lapins) ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction y compris des malformations (voir «Données précliniques»). Il n’existe pas de données cliniques pour les femmes enceintes. On ignore quel est le risque potentiel pendant la grossesse pour l’espèce humaine, même s’il ne peut être totalement exclu. Voir aussi ci-après.
• +Deuxième et troisième trimestres: les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale fÅ“tale qui, dans les cas graves, peut entraîner une diminution du volume de liquide amniotique voire un oligohydramnios. Ces effets peuvent survenir peu après le début du traitement et sont généralement réversibles. Le volume de liquide amniotique doit être surveillé étroitement chez les femmes enceintes traitées par le célécoxib.
• +Troisième trimestre: tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent:
• +exposer le foetus aux risques suivants:
• +toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
• +atteintes rénales allant jusqu’à l’insuffisance rénale et l’oligohydramnios.
• +exposer la mère et l’enfant aux risques suivants:
• +allongement potentiel de la durée des saignements, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant survenir même après administration de doses très faibles;
• +inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l’accouchement.
• +Allaitement
• +Des études menées chez le rat ont montré que les concentrations de célécoxib dans le lait maternel étaient similaires à celles mesurées dans le plasma. Des études chez un nombre limité de femmes allaitantes ont montré que le célécoxib passe en très faible quantité dans le lait maternel. Par mesure de précaution, Célécoxib axapharm ne doit donc pas être utilisé par des femmes qui allaitent. Si le traitement est indispensable, il faut nourrir le bébé au biberon avec un lait de substitution.
• +Fertilité
• +L’utilisation de célécoxib peut avoir un impact négatif sur la fertilité féminine et n’est dès lors pas recommandée aux femmes qui envisagent une grossesse. L’arrêt des traitements à base de célécoxib devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à débuter une grossesse ou qui subissent des tests de fécondité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les patients qui présentent des étourdissements, des vertiges ou une somnolence lors du traitement par le célécoxib doivent renoncer à conduire et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d’organes et de la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes:
• +«Très fréquent» (≥1/10),
• +«Fréquent» (<1/10, ≥1/100),
• +«Occasionnel» (<1/100, ≥1/1000),
• +«Rare» (<1/1000, ≥1/10'000),
• +«Très rare» (<1/10'000),
• +«Cas isolés» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Dans le Tableau 1, les effets indésirables sont indiqués par classes d’organes et classés par fréquence pour refléter les données issues des sources suivantes:
• +-Effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure à 0.01% et survenus plus fréquemment que sous placebo, dans 12 études cliniques contrôlées contre placebo et/ou traitement actif d’une durée allant jusqu’à 12 semaines chez des patients présentant une arthrose active et des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde; les patients ont reçu le célécoxib à des doses allant de 100 mg à 800 mg par jour. Dans d’autres études portant sur des AINS non sélectifs de comparaison, environ 7400 patients ont reçu le célécoxib à des doses allant jusqu’à 800 mg par jour. Parmi ces patients, environ 2’300 ont pris le célécoxib pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables observés dans ces autres études sur le célécoxib correspondaient aux effets indésirables mentionnés dans le Tableau 1 chez les patients présentant une arthrose active et une polyarthrite rhumatoïde.
• +-Effets indésirables survenus plus fréquemment que sous placebo dans les études à long terme de prévention des polypes avec une posologie de 400 mg de célécoxib par jour et une durée de traitement allant jusqu’à 3 ans (études APC et PreSAP, voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique, Sécurité cardiovasculaire, Études à long terme chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques»).
• +-Effets indésirables issus de la surveillance après commercialisation et des déclarations spontanées lors d’une période pendant laquelle on estime que plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (à différents dosages, pendant des durées de traitement différentes et pour différentes indications). Bien qu’elles proviennent de l’expérience après commercialisation, les données d’études ont été utilisées pour estimer la fréquence. Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d’études regroupées, qui représentent 38'102 patients.
• +Tableau 1: Effets indésirables issus des études cliniques sur le célécoxib et de la surveillance après commercialisation (terminologie MedDRA)1,2
• +Fréquence des effets indésirables
• +Très fréquent Fréquent Occasionnel Rare Très rare Cas isolés
• +Infections et infestations
• + sinusite, infections des voies respiratoires supérieures, infections urinaires
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• + anémie leucopénie, thrombopénie pancytopénie4
• +Affections du système immunitaire
• + aggravation d’une allergie (hypersensibilité) choc anaphylactique4, anaphylaxie4 (réaction anaphylactique)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• + hyperkaliémie
• +Affections psychiatriques
• + insomnie états anxieux, dépression, fatigue confusion mentale (état confusionnel), hallucinations4
• +Affections du système nerveux
• + vertiges/sensation vertigineuse, augmentation du tonus musculaire, céphalées4 infarctus cérébral1, paresthésie, somnolence ataxie, modifications du goût hémorragie intracrânienne d’issue fatale4, méningite aseptique4, aggravation d’une épilepsie4, perte du goût4, perte de l’odorat4
• +Affections oculaires
• + vision floue, conjonctivite4 hémorragie oculaire4 obturation d’une artère rétinienne4, obturation d’une veine rétinienne4
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• + acouphènes, diminution de l’audition1
• +Affections cardiaques
• + infarctus du myocarde1 insuffisance cardiaque, palpitations, tachycardie arythmie4
• +Affections vasculaires
• +hypertension1 (y compris aggravation d’une hypertension) embolie pulmonaire4, sensation de chaleur (flush)4 vasculite4
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• + pharyngite, rhinite, toux, dyspnée1 bronchospasme4 pneumopathie inflammatoire4
• +Affections gastro-intestinales
• + nausées4, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, flatulence, vomissements1, dysphagie1 constipation, gastrite, stomatite, aggravation d’une inflammation gastro-intestinale, éructations hémorragies gastro-intestinales4, ulcères du duodénum, de l’estomac, de l’œsophage, de l’intestin grêle et du côlon, perforation intestinale, Å“sophagite, méléna, pancréatite, survenue ou aggravation d’une colite4
• +Affections hépatobiliaires
• + trouble de la fonction hépatique, augmentation des enzymes hépatiques (y compris augmentation des ASAT et ALAT) hépatite4 défaillance hépatique4 (dans certains cas d’issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique), hépatite fulminante4 (dans certains cas d’issue fatale), nécrose hépatique4, cholestase4, hépatite cholestatique4, ictère4
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• + rash, prurit (y compris prurit généralisé) urticaire, ecchymoses4 angiÅ“dème4, alopécie, photosensibilité dermatite exfoliative4, érythème multiforme4, syndrome de Stevens-Johnson4, nécrolyse épidermique toxique4, syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ou Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome d’hypersensibilité4, pustulose exanthématique aiguë généralisée4, dermatite bulleuse4
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• + arthralgie4 crampes dans les jambes myosite4
• +Affections du rein et des voies urinaires
• + augmentation de la créatininémie, hyperazotémie (BUN) insuffisance rénale aiguë4, hyponatrémie4 néphrite interstitielle4, syndrome néphrotique4, glomérulo-néphrite à lésions glomérulaires minimes4
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• + troubles menstruels4 diminution de la fertilité chez la femme3
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• + symptômes pseudo-grippaux (maladie pseudo-grippale), Å“dèmes périphériques/rétention hydrique Å“dème du visage, douleurs thoraciques4
• +Lésions, intoxications et complications d’interventions
• + blessures d’origine accidentelle (blessures)
• -1) Unerwünschte Wirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In zwei klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind in dieser Tabelle nur diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Arthritis-Studien.
• -2) Die folgenden zuvor unbekannten unerwünschten Wirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhielten die Teilnehmer in zwei klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3 Jahren 400 mg Celecoxib täglich (APC- und PreSAP-Studie): Häufig: Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Gewichtszunahme. Gelegentlich: Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischinfektion, Lipom, Glaskörperflocken, Bindehautblutung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mundulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremität, Natrium im Blut erhöht.
• -3) Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmässig, die Häufigkeit dieses Ereignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren.
• -4) Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.
• -Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik» zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7.6 pro 1000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.
• -Pädiatrische Anwendung
• -In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik») wurden generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie in Arthritis-Studien bei Erwachsenen beobachtet. Die folgenden unerwünschten Ereignisse sind nicht aufgeführt; sie wurden in der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie vom Prüfarzt in einen möglichen Zusammenhang mit der Celecoxib-Behandlung gestellt: Kopfschmerz (11.3%, sehr häufig), Exacerbation einer Hämaturie (0.6%, gelegentlich) sowie von Asthma (1 Patient mit kontrollierten Asthma bei Studienbeginn) (0.6%, gelegentlich). Im Vergleich zu Naproxen kam es nach der zweimal täglichen Gabe von 3 und 6 mg/kg Celecoxib im Verlauf der 12-wöchigen Doppelblindstudie zu keiner erkennbaren schädlichen Wirkung auf Wachstum und Entwicklung.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Ãœberdosierung vor. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg Celecoxib und Mehrfachdosen von bis zu zweimal täglich 1200 mg Celecoxib über 9 Tage verabreicht. Dabei wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet.
• -Behandlung
• -Im Falle einer möglichen Ãœberdosierung sollen geeignete unterstützende Therapiemassnahmen eingeleitet werden, z.B. Magenspülung, klinische Ãœberwachung und wenn erforderlich Einleitung einer symptomatischen Behandlung. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Celecoxib ist die Dialyse vermutlich keine geeignete Methode zur Entfernung des Arzneimittels.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1) Effets indésirables survenus dans les études sur la prévention des polypes. Dans deux études cliniques, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu’à 3 ans (études APC et PreSAP). Les effets indésirables des études de prévention des polypes compris dans ce tableau sont uniquement ceux qui étaient déjà compris dans le cadre de la surveillance post-marketing ou qui sont survenus plus souvent que dans les études sur l’arthrite.
• +2) En outre, les effets indésirables suivants inconnus auparavant sont survenus dans les études de prévention des polypes. Dans deux de ces études, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu’à 3 ans (études APC et PreSAP): Fréquent: angine de poitrine, côlon irritable, lithiase rénale, augmentation de la créatininémie, hyperplasie bénigne de la prostate, prise de poids. Occasionnel: infection à Helicobacter, herpès zoster, érysipèle, bronchopneumonie, labyrinthite, gingivite, lipome, mouches volantes, hémorragies conjonctivales, thrombose veineuse profonde, dysphonie, saignement hémorroïdaire, selles fréquentes, ulcération buccale, dermatite allergique, ganglion, nycturie, saignement vaginal, douleurs mammaires, fracture d’une extrémité inférieure, augmentation de la natrémie.
• +3) Les femmes qui prévoient une grossesse sont exclues de toutes les études. Pour cette raison, il n’était pas approprié de rechercher la fréquence de cet événement dans la banque de données des études.
• +4) Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d’études regroupées, qui représentent 38'102 patients.
• +Selon les données définitives déjà évaluées des études APC et PreSAP sur les patients qui ont été traités avec 400 mg de célécoxib par jour sur une durée pouvant aller jusqu’à 3 ans (données regroupées, issues des deux études, voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique» pour consulter les événements de chaque étude), le taux d’infarctus du myocarde était de 7.6 pour 1000 patients (occasionnel) plus élevé en comparaison des résultats obtenus sous placebo. Pour l’ensemble des accidents vasculaires cérébraux, aucune augmentation n’a été observée sous célécoxib en comparaison du placebo.
• +Utilisation pédiatrique
• +Dans l’étude pédiatrique d’homologation (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»), les événements indésirables observés ont été généralement semblables à ceux constatés dans les études sur l’arthrite chez les adultes. Les événements indésirables suivants ne sont pas mentionnés plus haut; dans l’étude pédiatrique d’homologation, le médecin investigateur a établi un lien probable entre ceux-ci et le traitement par le célécoxib: céphalées (11.3%; très fréquents), exacerbation d’une hématurie (0.6%; occasionnels) et d’un asthme (1 patient avec un asthme contrôlé au début de l’étude) (0.6%; occasionnels). Comparativement au naproxène, aucun effet nocif perceptible sur la croissance et le développement n’a été retrouvé après l’administration de 3 et 6 mg/kg de célécoxib deux fois par jour au cours de l’étude en double aveugle d’une durée de 12 semaines.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +On ne dispose d’aucune donnée clinique relative à un surdosage. Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu’à 1’200 mg de célécoxib par jour et des doses fractionnées allant jusqu’à deux fois 1200 mg de célécoxib par jour durant 9 jours. Aucun effet secondaire cliniquement significatif n’a été constaté.
• +Traitement
• +En cas de suspicion de surdosage, il faut instaurer des mesures médicales adéquates, par ex. lavage gastrique, surveillance clinique et le cas échéant instauration d’un traitement symptomatique. La dialyse n’est probablement pas un traitement approprié pour éliminer le célécoxib en raison de sa forte liaison aux protéines.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Celecoxib ist ein oraler und innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs (200 mg bis 400 mg pro Tag) selektiver Cyclooxygenase-2(COX-2)-Inhibitor. In diesem Dosierungsbereich wurde bei gesunden Probanden keine statistisch signifikante COX-1-Hemmung beobachtet (gemessen als Ex-vivo-Hemmung der Thromboxan-B2[TxB2]-Bildung).
• -Pharmakodynamik
• -Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren von Schmerzen, Entzündungen und Fieber verantwortlich ist.
• -Offenbar spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, der Implantation, beim Verschluss des Ductus arteriosus, der Regulierung der Nierenfunktion und Funktionen des zentralen Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. COX-2 könnte auch an der Abheilung von Ulzera beteiligt sein. Beim Menschen wurde die COX-2 im Gewebe um Magenulzera herum gefunden. Ihre Bedeutung für den Heilungsprozess von Ulzera ist jedoch nicht nachgewiesen.
• -Der Unterschied in der Thrombozyten-hemmenden Aktivität zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Reaktionen von klinischer Signifikanz sein. COX-2-Hemmer reduzieren die Bildung von systemischem (und damit möglicherweise auch endothelialem) Prostacyclin, ohne das Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen.
• -Celecoxib ist ein Diaryl-substituiertes Pyrazol, das chemisch Ähnlichkeiten mit anderen Nicht-Arylamin-Sulfonamiden (z.B. Thiaziden, Furosemid) aufweist, sich aber von Arylamin-Sulfonamiden (z.B. Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamid-Antibiotika) unterscheidet.
• -Nach hohen Dosen von Celecoxib wurde eine dosisabhängige Wirkung auf die TxB2-Bildung beobachtet. In kleinen Studien an gesunden Probanden mit Mehrfachgaben von 600 mg zweimal täglich (das Dreifache der empfohlenen Höchstdosis) hatte Celecoxib allerdings im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Es wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei Arthrose, rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans belegen. Celecoxib wurde bei ungefähr 4200 Patienten im Rahmen von kontrollierten (gegen Placebo- und/oder Vergleichsgruppe) klinischen, bis zu 12 Wochen dauernden Studien zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Arthrose des Knies und der Hüfte untersucht.
• -Darüber hinaus wurde es im Rahmen von kontrollierten, klinischen, bis zu 24 Wochen dauernden Studien (Studien mit einer Placebo- und/oder Vergleichsgruppe) für die Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei rheumatoider Arthritis bei ungefähr 2100 Patienten untersucht.
• -Bei einer täglichen Dosis von 200 mg bis 400 mg bewirkte Celecoxib eine Schmerzlinderung innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung.
• -Die Anwendung von Celecoxib bei der Behandlung von Symptomen von Spondylitis ankylosans wurde in klinischen Studien von bis zu 12 Wochen Dauer an 896 Patienten vs. Placebo- resp. einer aktiven Vergleichsgruppe untersucht. Bei Dosierungen von 100 mg zweimal täglich, 200 mg einmal täglich, 200 mg zweimal täglich und 400 mg einmal täglich zeigte Celecoxib in diesen Studien eine signifikante Linderung der Schmerzen sowie eine Verbesserung der Global Disease Activity und der mechanischen Funktionen.
• -Juvenile idiopathische Arthritis (JIA)
• -In einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen Non-Inferiority-Studie im Parallelgruppendesign erhielten 242 JIA-Patienten im Alter von 2-17 Jahren mit JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) Verlauf und mit systemischer JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) die folgenden Behandlungen: zweimal täglich 3 mg/kg (bis zu maximal 150 mg) Celecoxib; zweimal täglich 6 mg/kg (bis zu maximal 300 mg) Celecoxib; zweimal täglich 7.5 mg/kg (bis zu maximal 500 mg) Naproxen. Die Ansprechraten wurden anhand des American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30-Kriterium gemessen, das sich aus klinischen, labortechnischen und funktionellen Parametern der JIA zusammensetzt. In Woche 12 betrugen die ACR Pediatric 30-Ansprechraten 69%, 80% bzw. 67% unter Gabe von 3 mg/kg Celecoxib, 6 mg/kg Celecoxib bzw. Naproxen, und belegten damit die Nichtunterlegenheit (Noninferiority) beider Dosen gegenüber Naproxen. Ein anhaltender Behandlungseffekt wurde während der 12-wöchigen offenen Verlängerung der 12-wöchigen Doppelblindstudie beobachtet, in der 202 Patienten zweimal täglich 6 mg/kg bis zu maximal 300 mg Celecoxib erhielten.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei JIA wurde nicht über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus untersucht. Langzeitdaten zur kardiovaskulären Sicherheit bei Kindern mit Celecoxib-Exposition liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob das Langzeitrisiko demjenigen von Erwachsenen mit Celecoxib-Exposition oder Exposition mit anderen COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR entspricht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Wirkungen auf Herz-Kreislauf»).
• -Fünf randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studien mit zeitlich festgesetzten endoskopischen Untersuchungen des oberen Gastrointestinaltrakts wurden durchgeführt, an welchen ca. 4500 Patienten, die keine Ulzera hatten, teilgenommen haben (Celecoxib-Dosen von zweimal täglich 50 mg bis 400 mg). In 12-wöchigen Endoskopiestudien ergab sich mit Celecoxib (100 bis 800 mg pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko für Gastroduodenal-Ulzera als mit Naproxen (1000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2400 mg pro Tag). Beim Vergleich mit Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. In zwei dieser 12-wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen Gastroduodenal-Ulzera keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Celecoxib 200 mg zweimal täglich bzw. 400 mg zweimal täglich.
• -In einer prospektiven Langzeit-Sicherheitsstudie (Dauer 6 bis 15 Monate, CLASS-Studie (Celecoxib Long-Term-Arthritis Safety Study)) erhielten 5800 Patienten mit Osteoarthritis und 2200 Patienten mit rheumatoider Arthritis 400 mg Celecoxib zweimal täglich (das Vier- bzw. Zweifache der empfohlenen Dosis bei Osteoarthritis bzw. rheumatoider Arthritis), 800 mg Ibuprofen dreimal täglich oder 75 mg Diclofenac zweimal täglich (jeweils in therapeutischer Dosierung). Von den teilnehmenden Patienten nahmen 22% gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis (≤325 mg/Tag) vorwiegend zur kardiovaskulären Prophylaxe ein. Für den primären Endpunkt, komplizierte Ulzera (definiert als gastrointestinale Blutung, Perforation oder Obstruktion), ergaben sich für Celecoxib keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac alleine. Ebenso zeigte sich für die kombinierte NSAR-Gruppe kein statistisch signifikanter Unterschied für komplizierte Ulzera (relatives Risiko 0.77; 95% Konfidenzintervall 0.41 bis 1.46, bezogen auf die gesamte Studiendauer). Für den kombinierten Endpunkt, komplizierte und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Celecoxib-Gruppe signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0.66; 95% Konfidenzintervall 0.45 bis 0.97), nicht jedoch zwischen Celecoxib und Diclofenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis einnahmen, zeigten sich um das Vierfache höhere Raten von komplizierten Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die Inzidenz einer klinisch signifikanten Senkung von Hämoglobin (>2 g/dl), die auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den Patienten mit Celecoxib signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0.29; 95% Konfidenzintervall 0.17 bis 0.48). Die signifikant geringere Inzidenz solcher Ereignisse unter Celecoxib liess sich mit oder ohne Anwendung von Acetylsalicylsäure feststellen.
• -In einer prospektiven, randomisierten, 24-wöchigen Sicherheitsstudie bei Patienten im Alter von ≥60 Jahren oder mit einer Anamnese mit gastroduodenalen Ulzera (Patienten mit Anwendung von ASS waren ausgeschlossen) (ITT-Population n = 4484) wurde anhand eines neu entwickelten Scores (CSULGIE) die Inzidenz von «klinisch signifikanten oberen und/oder unteren gastrointestinalen Ereignissen» (kombinierter Endpunkt aus mehreren Befunden) ermittelt. In der Gruppe der mit Celecoxib 400 mg (zweimal täglich 200 mg) behandelten Patienten (ITT-Population n = 2238) betrug die Inzidenz 20 (0.9%), in der Gruppe der mit Diclofenac SR 150 mg (75 mg zweimal täglich) plus Omeprazol 20 mg (einmal täglich) behandelten Patienten (ITT-Population n = 2246) betrug die Inzidenz 81 (3.6%). Lediglich die Parameter «erniedrigtes Hämoglobin (≥2 g/dl)» und/oder «erniedrigter Hämatokrit (≥10%)» (mit definiertem oder vermutetem gastrointestinalen Ursprung) waren unter den mit Celecoxib behandelten Patienten niedriger als bei Patienten, die mit Diclofenac SR plus Omeprazol behandelt wurden (0.2% vs. 1.1% für definierten gastrointestinalen Ursprung, p = 0.004; 0.4% vs. 2.4% für vermuteten gastrointestinalen Ursprung, p = 0.0001). Der Anteil klinisch manifester gastrointestinaler Komplikationen wie Perforation, Obstruktion oder Hämorrhagie war ohne Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen sehr niedrig (4-5 pro Gruppe).
• -Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen
• -Bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen wurden zwei Studien mit Celecoxib durchgeführt: die APC-Studie (Adenoma Prevention with Celecoxib) und die PreSAP-Studie (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Im Behandlungszeitraum von drei Jahren kam es unter Celecoxib in der APC-Studie zu einer dosisabhängig erhöhten Häufigkeit des kombinierten Endpunktes (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo. In der PreSAP-Studie zeigte sich kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für den gleichen kombinierten Endpunkt.
• -In der APC-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei zweimal täglich 400 mg Celecoxib 3.4 (95% CI 1.4-8.5) und bei zweimal täglich 200 mg Celecoxib 2.8 (95% CI 1.1-7.2). Die entsprechenden kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 3% (20 von 671 Personen) resp. 2.5% (17 von 685 Personen), verglichen mit 0.9% (6 von 679 Personen) unter Placebo. Die im Vergleich zu Placebo erhöhten Werte bei beiden Celecoxib-Dosierungen waren hauptsächlich auf eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten zurückzuführen.
• -In der PreSAP-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei einmal täglich 400 mg Celecoxib 1.2 (95% CI 0.6-2.4). Die kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 2.3% (21 von 933 Personen) im Vergleich zu 1.9% (12 von 628 Personen) unter Placebo.
• -Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudie zur Prävention von Alzheimer-Erkrankung mit Entzündungshemmern
• -Daten einer anderen Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1.14 (95% CI 0.61-2.15) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.
• -PRECISION-Studie (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen)
• -Studiendesign
• -Bei der PRECISION-Studie handelte es sich um eine Doppelblindstudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit Arthrose (OA) oder rheumatoider Arthritis (RA) und einer kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen Risiko dafür. In der Studie wurde Celecoxib (200-400 mg/Tag) mit Naproxen (750-1000 mg/Tag) und Ibuprofen (1800-2400 mg/Tag) verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war ein unabhängig bewerteter, kombinierter Endpunkt gemäss Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) aus kardiovaskulärer Mortalität (inkl. hämorrhagischer Tod), nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. Die mittlere Dauer der Behandlung betrug 20.3 ± 16.0 Monate und der Nachverfolgung 34.1 ± 13.4 Monate.
• -Die Studie wurde mit einer Power von 80% geplant, um eine Nicht-Unterlegenheit festzustellen. Alle Patienten erhielten unverblindetes Esomeprazol (20-40 mg) als Magenschutz. Patienten, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure einnahmen, durften die Behandlung fortsetzen. Weitere, unabhängig bewertete sekundäre und tertiäre Endpunkte schlossen kardiovaskuläre, gastrointestinale und renale Ergebnisse ein.
• -Resultate
• -Tabelle 2: Population und Behandlungsdosis
• -Analysesatz Celecoxib 100-200 mg, 2×/Tag Ibuprofen 600-800 mg 3×/Tag Naproxen 375-500 mg 2×/Tag Gesamt
• -Randomisiert (ITT) 8072 8040 7969 24'081
• -Mittlere verabreichte Dosis (mg/Tag) 209 ± 37 2045 ± 246 852 ± 103 N/A
• -ITT – Intent to Treat, alle randomisierten Studienteilnehmer N/A – not applicable
• +Mécanisme d’action
• +Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Chez des sujets sains et avec les mêmes posologies, aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 n’a été mise en évidence (mesurée par l’inhibition ex vivo de la synthèse de thromboxane B2 (TxB2)).
• +Pharmacodynamique
• +La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes ont été identifiées, soit la COX-1 et la COX-2. L’isoforme COX-2 de l’enzyme est celle pour laquelle une induction par des stimuli pro-inflammatoires a été démontrée. Il a été postulé qu’elle était principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre.
• +La COX-2 joue apparemment aussi un rôle dans l’ovulation, la nidification, la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et dans certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonctions cognitives). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. Chez l’homme, elle a été mise en évidence dans les tissus en périphérie des ulcères gastriques, mais son implication dans le processus de guérison n’a pas été prouvée.
• +La différence d’activité anti-plaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pourrait être cliniquement significative chez les patients qui présentent un risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la synthèse de prostacycline systémique (et probablement aussi endothéliale), sans influencer le thromboxane plaquettaire.
• +Le célécoxib est un pyrazole diaryl-substitué, qui montre des similitudes chimiques avec d’autres sulfonamides non-arylamine (par ex. thiazides, furosémide), mais se distingue des sulfonamides arylamine (par ex. sulfaméthoxazole et autres antibiotiques du groupe des sulfonamides).
• +Un effet dose-dépendant du célécoxib sur la synthèse du TxB2 a été observé après de fortes doses. Cependant, de petites études sur des sujets sains ayant reçu de façon répétée deux fois 600 mg par jour (soit trois fois la dose maximale recommandée) ont montré que le célécoxib comparé au placebo, n’avait eu aucune influence ni sur l’agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignement.
• +Efficacité clinique
• +Plusieurs études cliniques confirmant l’efficacité et la sécurité du célécoxib dans le traitement de l’arthrose, l’arthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante ont été réalisées. Le célécoxib a été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) sur une durée allant jusqu’à 12 semaines chez environ 4200 patients souffrant d’inflammations et de douleurs en raison d’une arthrose du genou et de la hanche.
• +Il a également été étudié sur une période de 24 semaines dans des études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) pour le traitement des douleurs et inflammations chez environ 2100 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde.
• +Le célécoxib, à dose journalière de 200 mg à 400 mg, a soulagé les douleurs moins de 24 heures après le début du traitement.
• +L’utilisation de célécoxib pour le traitement des symptômes de la spondylarthrite ankylosante a été étudiée dans des études cliniques versus placebo et produit comparatif pendant 12 semaines chez 896 patients. Des dosages de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour ont entraîné une diminution significative des douleurs ainsi qu’une amélioration de l’indice global d’activité de la maladie (Global Disease Activity) et des fonctions mécaniques.
• +Arthrite juvénile idiopathique (AJI)
• +Dans une étude multicentrique de non infériorité, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, d’une durée de 12 semaines, en groupes parallèles, 242 patients âgés de 2 à 17 ans et présentant une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement non active) ont reçu les traitements suivants: 3 mg/kg (jusqu’à 150 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 6 mg/kg (jusqu’à 300 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 7.5 mg/kg (jusqu’à 500 mg au maximum) de naproxène deux fois par jour. Les taux de réponse ont été mesurés à l’aide du critère de l’American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 qui se compose de paramètres cliniques, biologiques et fonctionnels de l’AJI. Dans la semaine 12, les taux de réponse ACR Pediatric 30 ont été respectivement de 69%, 80% et 67% lors de l’administration de 3 mg/kg de célécoxib, de 6 mg/kg de célécoxib et de naproxène, et ont ainsi démontré la non infériorité (Noninferiority) des deux doses par rapport au naproxène. Un effet thérapeutique persistant a été observé pendant la prolongation ouverte de 12 semaines de l’étude en double aveugle d’une durée de 12 semaines, dans laquelle 202 patients ont reçu de 6 mg/kg à 300 mg maximum de célécoxib deux fois par jour.
• +L’efficacité et la sécurité du célécoxib dans l’AJI n’ont pas été étudiées pendant une période supérieure à 6 mois. On ne dispose pas de données à long terme sur l’innocuité cardiovasculaire chez les enfants exposés au célécoxib. On ignore si le risque à long terme correspond à celui des adultes exposés au célécoxib ou exposés à d’autres AINS COX-2-sélectifs ou non sélectifs (voir «Mises en garde et précautions, Effets sur le système cardiovasculaire»).
• +Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle avec des examens endoscopiques du tractus gastro-intestinal supérieur à des moments déterminés ont été effectués chez environ 4500 patients sans ulcères (doses quotidiennes de célécoxib deux fois 50 mg à 400 mg par jour). Lors d’études endoscopiques sur 12 semaines, le célécoxib (100 mg à 800 mg par jour) s’est avéré présenter un risque d’ulcérations gastroduodénales significativement moindre que le naproxène (1000 mg par jour) ou l’ibuprofène (2400 mg par jour). Lors de comparaisons avec le diclofénac (150 mg par jour), les données manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, il n’y avait pas de différence significative du pourcentage de patients présentant un ulcère gastro-duodénal détecté par endoscopie entre les groupes traités par placebo ou par célécoxib 200 mg 2 fois, respectivement 2 fois 400 mg par jour.
• +Dans une étude prospective de sécurité à longue terme (durée de 6 à 15 mois, étude CLASS (Celecoxib Long-Term-Arthritis Safety Study)) 5800 patients atteints d’arthrose et 2200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deux fois par jour (soit quatre fois, respectivement deux fois la dose recommandée pour l’arthrose, respectivement la polyarthrite rhumatoïde), de l’ibuprofène à raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mg deux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). 22% des patients inclus prenaient simultanément de faibles doses d’acide acétylsalicylique (≤325 mg/jour), essentiellement comme prévention cardiovasculaire. En ce qui concerne le critère principal d’efficacité, soit l’incidence d’ulcère avec complication (définie comme étant une hémorragie, une perforation ou une obstruction gastro-intestinale), il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre le célécoxib et l’ibuprofène, respectivement le diclofénac pris seuls. Il en a été de même pour le groupe des AINS combinés en ce qui concerne le risque d’ulcère compliqué (risque relatif de 0.77; IC à 95% 0.41-1.46, valeurs basées sur toute la durée de l’étude). En ce qui concerne le critère d’efficacité combiné, à savoir les ulcères symptomatiques et compliqués, l’incidence était significativement plus faible dans le groupe célécoxib en comparaison au groupe AINS (risque relatif de 0.66; IC à 95% 0.45 à 0.97), mais pas en comparaison au groupe diclofénac. Les patients prenant simultanément du célécoxib et de faibles doses d’acide acétylsalicylique ont présenté des taux 4 fois supérieurs d’ulcères compliqués que ceux prenant le célécoxib seul. L’incidence des diminutions cliniquement significatives de l’hémoglobine (>2 g/dl), confirmées également par des tests de contrôle, était significativement plus faible chez les patients traités par célécoxib que chez ceux traités par AINS (risque relatif de 0.29; IC à 95% 0.17-0.48). Cette incidence plus faible a été constatée que le célécoxib ait été pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique.
• +Dans le cadre d’une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d’ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n = 4484), l’incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d’évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d’un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n = 2238), l’incidence était de 20 (0.9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac LP (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d’oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n = 2246), l’incidence était de 81 (3.6%). Seuls les paramètres «baisse de l’hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l’hématocrite (≥10%)» (d’origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac LP plus oméprazole (0.2% vs 1.1% dans le cas d’une origine gastro-intestinale définie, p = 0.004; 0.4% vs 2.4% dans le cas d’une origine gastro-intestinale supposée, p = 0.0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n’a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).
• +Sécurité cardiovasculaire – Etudes à long terme chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques
• +Deux études ont été réalisées avec le célécoxib chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques: l’étude APC (Adenoma Prevention with Clecoxib) et l’étude PreSAP (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Durant la période de traitement de trois ans de l’étude APC, une augmentation dose-dépendante de la fréquence du critère d’évaluation combiné (défaillance cardiovasculaire fatale, infarctus du myocarde ou AVC) est survenue sous célécoxib en comparaison du placebo. L’étude PreSAP n’a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque du même critère d’évaluation combiné.
• +Dans l’étude APC, le risque relatif en comparaison du placebo pour le même critère d’évaluation combiné s’est élevé à 3.4 (IC à 95% 1.4-8.5) avec une dose de 400 mg de célécoxib deux fois par jour et à 2.8 (IC à 95% 1.1-7.2) avec une dose de 200 mg de célécoxib deux fois par jour. Les données cumulatives correspondantes sur trois ans ont été respectivement de 3% (20 personnes sur 671) et 2.5% (17 personnes sur 685) versus 0.9% (6 personnes sur 679) sous placebo. L’augmentation des valeurs en comparaison du placebo, observée avec les deux dosages de célécoxib, était essentiellement due à une incidence accrue des infarctus du myocarde.
• +Dans l’étude PreSAP, le risque relatif en comparaison du placebo pour le même critère d’évaluation combiné s’est élevé à 1.2 (IC à 95% 0.6-2.4) avec une dose de 400 mg de célécoxib une fois par jour. Les données cumulatives sur trois ans ont été de 2.3% (21 personnes sur 933) versus 1.9% (12 personnes sur 628) sous placebo.
• +Sécurité cardiovasculaire – Etude à long terme sur la prévention de la maladie d’Alzheimer par des anti-inflammatoires
• +Les données d’une autre étude à long terme (ADAPT, Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial) ont montré que 200 mg de célécoxib deux fois par jour n’entraînent aucune élévation significative du risque cardiovasculaire par rapport au placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un critère d’évaluation combiné similaire ((arrêt cardiaque, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral fatals) a été de 1.14 (IC à 95% 0.61-2.15) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour.
• +Etude PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen)
• +Plan de l’étude
• +L’étude PRECISION était une étude en double aveugle sur la sécurité cardiovasculaire chez les patients présentant une arthrose (OA) ou une polyarthrite rhumatoïde (PR) et une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé de maladie cardiovasculaire. L’étude a comparé le célécoxib (200 à 400 mg/jour) au naproxène (750 à 1000 mg/jour) et à l’ibuprofène (1800 à 2400 mg/jour). Le critère principal d’efficacité de l’étude était un critère composite conforme à ceux de l’Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) évalué de manière indépendante et constitué de la mortalité cardiovasculaire (y compris les décès d’origine hémorragique), de l’infarctus du myocarde non fatal et de l’AVC non fatal. La durée moyenne du traitement était de 20.3 ± 16.0 mois et celle du suivi de 34.1 ± 13.4 mois.
• +L’étude a été conçue avec une puissance de 80% afin de constater une non-infériorité. Tous les patients ont reçu de l’ésoméprazol (20 à 40 mg) en ouvert pour protéger l’estomac. Les patients qui prenaient de l’acide acétylsalicylique faiblement dosé par voie orale étaient autorisés à poursuivre le traitement. Les autres critères d’efficacité secondaires et tertiaires évalués de manière indépendante incluaient des événements cardiovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux.
• +Résultats
• +Tableau 2: Population et dose thérapeutique
• +Donnée d’analyse Célécoxib 100-200 mg 2×/jour Ibuprofène 600-800 mg 3×/jour Naproxène 375-500 mg 2×/jour Total
• +Population randomisée (ITT) 8072 8040 7969 24'081
• +Dose moyenne administrée (mg/jour) 209 ± 37 2045 ± 246 852 ± 103 N/A
• +ITT – Intent to Treat, tous les participants à l’étude randomisés N/A – non applicable
• -Primärer Endpunkt
• -Tabelle 3: Primäranalyse des unabhängig bewerteten kombinierten APTC-Endpunktes
• -Intentto-Treat-Analyse (ITT, bis Monat 30)
• - Celecoxib 100-200 mg 2×/Tag Ibuprofen 600-800 mg 3×/Tag Naproxen 375-500 mg 2×/Tag
• +Critère d’efficacité principal
• +Tableau 3: Analyse primaire du critère d’efficacité APTC composite évalué de manière indépendante
• +Analyse en intention de traiter (ITT, jusqu’au mois 30)
• + Célécoxib 100-200 mg 2×/jour Ibuprofène 600-800 mg 3×/jour Naproxène 375-500 mg 2×/jour
• -Patienten mit Ereignissen, n (%) 188 (2.3%) 218 (2.7%) 201 (2.5%)
• -Paarweiser Vergleich Celecoxib vs. Naproxen Celecoxib vs. Ibuprofen Ibuprofen vs. Naproxen
• -HR (95% CI) P value 0.93 (0.76, 1.13) 0.45 0.86 (0.70, 1.04) 0.12 1.08 (0.89, 1.31)
• +Patients ayant présenté des événements, n (%) 188 (2.3%) 218 (2.7%) 201 (2.5%)
• +Comparaison par paires Célécoxib vs naproxène Célécoxib vs ibuprofène Ibuprofène vs naproxène
• +HR (IC à 95%) Valeur p 0.93 (0.76, 1.13) 0.45 0.86 (0.70, 1.04) 0.12 1.08 (0.89, 1.31)
• -Celecoxib erfüllte alle vordefinierten Anforderungen für die Nicht-Unterlegenheit gegenüber Naproxen und Ibuprofen gemäss einem Cox Proportional Hazard Model mit Stratifizierungsfaktoren. Die Adjusted Hazard Ratios (HR) müssen ≤1.12 und die Obergrenze des einseitigen 97.5%-, respektive zweiseitigen 95%-Confidence Interval (CI) ≤1.33 betragen.
• -Sekundäre Endpunkte
• -Tabelle 4: Auswertungen von anderen, relevanten Ereignissen (ITT-Population)
• - Celecoxib 100-200 mg 2×/Tag Ibuprofen 600-800 mg 3×/Tag Naproxen 375-500 mg 2×/Tag
• -Patienten mit Ereignissen, n (%)
• +Le célécoxib a satisfait à toutes les exigences prédéfinies de non-infériorité au naproxène et à l’ibuprofène selon un modèle aléatoire proportionnel de Cox comportant des facteurs de stratification. Les Hazard Ratios (HR) ajustés doivent être ≤1.12 et la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) unilatéral à 97.5% ou de l’IC bilatéral à 95% doit être ≤1.33.
• +Critères d’efficacité secondaires
• +Tableau 4: Evaluation d’autres événements pertinents (population ITT)
• + Célécoxib 100-200 mg 2×/jour Ibuprofène 600-800 mg 3×/jour Naproxène 375-500 mg 2×/jour
• +Patients ayant présenté des événements, n (%)
• -Renale Ereignisse 57 (0.7) 92 (1.1) 71 (0.9)
• -Tod jeglicher Ursache 132 (1.6) 142 (1.8) 163 (2.0)
• -Paarweiser Vergleich Celecoxib vs. Naproxen Celecoxib vs. Ibuprofen
• +Evénements rénaux 57 (0.7) 92 (1.1) 71 (0.9)
• +Décès toutes causes confondues 132 (1.6) 142 (1.8) 163 (2.0)
• +Comparaison par paires Célécoxib vs naproxène Célécoxib vs ibuprofène
• -HR (95% CI) P value 0.97 (0.83-1.12) 0.64 0.87 (0.75-1.01) 0.06
• +HR (IC à 95%) Valeur p 0.97 (0.83-1.12) 0.64 0.87 (0.75-1.01) 0.06
• -HR (95% CI) P value 0.71 (0.54-0.93) 0.01 0.65 (0.50-0.85) 0.002
• -Renale Ereignisse
• -HR (95% CI) P value 0.79 (0.56-1.12) 0.19 0.61 (0.44-0.85) 0.004
• -Tod jeglicher Ursache
• -HR (95% CI) P value 0.80 (0.63-1.00) 0.052 0.92 (0.73-1.17) 0.49
• +HR (IC à 95%) Valeur p 0.71 (0.54-0.93) 0.01 0.65 (0.50-0.85) 0.002
• +Evénements rénaux
• +HR (IC à 95%) Valeur p 0.79 (0.56-1.12) 0.19 0.61 (0.44-0.85) 0.004
• +Décès toutes causes confondues
• +HR (IC à 95%) Valeur p 0.80 (0.63-1.00) 0.052 0.92 (0.73-1.17) 0.49
• -Klinische Wirksamkeit
• -Keine Angaben.
• -Pharmakokinetik
• +Efficacité clinique
• +Aucune indication.
• +Pharmacocinétique
• -Celecoxib wird gut resorbiert und erreicht die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) ca. 2 bis 3 Stunden nach Einnahme. Die Einnahme zu den Mahlzeiten (fettreiches Essen) verzögert die Resorption um ungefähr 1 bis 2 Stunden und erhöht die Bioverfügbarkeit (AUC) um 10-20%.
• -Bei Anwendung im nüchternen Zustand und Dosen von bis zu 200 mg zweimal täglich sind sowohl die Cmax wie die AUC annähernd dosisproportional. Bei höheren Dosen steigen Cmax und AUC unterproportional zur Dosis an. Vermutlich hängt dies mit der schlechten Löslichkeit vom Celecoxib in wässrigem Medium zusammen.
• -Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit wurden nicht durchgeführt. Bei Mehrfachdosierung werden Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 Behandlungstagen erreicht.
• -Tabelle 5 zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden.
• -Tabelle 5:
• -Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden1 nach Einzeldosen von 200 mg als Mittelwerte (%CV)
• -Cmax [ng/ml] Tmax [h] effektive T½ [h] Vss/F [l] CL/F [l/h]
• +Le célécoxib est facilement absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise. La prise au cours des repas (repas riche en graisses) retarde l’absorption d’environ 1 à 2 heures et augmente la biodisponibilité (ASC) de 10 à 20%.
• +Lors d’une prise à jeun, à des doses allant jusqu’à 200 mg deux fois par jour, la Cmax et l’ASC sont approximativement proportionnelles à la dose. A des doses plus élevées, l’augmentation de la Cmax et de l’ASC est proportionnellement inférieure à la dose. Cela est vraisemblablement dû à la mauvaise solubilité du célécoxib dans un milieu aqueux.
• +Aucune étude sur la biodisponibilité absolue n’a été réalisée. Après administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en l’espace de 5 jours de traitement.
• +Le Tableau 5 montre les paramètres pharmacocinétiques de célécoxib chez des volontaires sains.
• +Tableau 5:
• +Résumé des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib chez des volontaires1 sains après des doses uniques de 200 mg, sous forme de valeurs moyennes (%CV)
• +Cmax [ng/ml] Tmax [h] T½ effectif [h] Vss/F [l] CL/F [l/h]
• -1 Probanden im nüchternen Zustand (n = 36, Alter: 19-52 Jahre).
• -Bei gesunden Erwachsenen entsprach die AUC nach Gabe von Celecoxib als intakte Hartkapsel derjenigen, welche nach Verabreichung des Hartkapselinhalts auf Apfelmus gemessen wurde. Signifikante Änderungen bei Cmax, Tmax oder T½ wurden nach Verabreichung des Hartkapselinhalts auf Apfelmus nicht beobachtet.
• +1 Volontaires à jeun (n = 36, âge: 19-52 ans)
• +Chez les adultes sains, l’ASC mesurée après l’administration de célécoxib sous forme de gélule intacte a correspondu à l’ASC mesurée après l’administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes. Aucune modification significative de la Cmax, du Tmax ou du T½ n’a été observée après l’administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes.
• -Die Plasmaproteinbindung beträgt bei therapeutischen Plasmakonzentrationen ca. 97%. Celecoxib wird nicht bevorzugt an Erythrozyten gebunden.
• -Metabolismus
• -Celecoxib wird in der Leber durch Hydroxylierung, Oxidation und teilweise Glucuronidierung metabolisiert. Der Phase-I-Metabolismus wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 2C9 katalysiert. Nur die unmetabolisierte Substanz ist pharmakologisch aktiv. Die im Blut gefundenen Hauptmetaboliten (ein primärer Alkohol, die entsprechende Karbonsäure und ihr Glukuronid-Konjugat) zeigen keine nachweisbare Hemmung der COX-1- oder COX-2-Aktivität.
• -Die Aktivität von CYP2C9 ist bei Personen mit einem genetischen Polymorphismus, der zu verminderter Enzymaktivität führt (z.B. homozygote Träger des CYP2C9*3 Polymorphismus) verringert.
• -In einer Pharmakokinetik-Studie erhielten gesunde Probanden, die entweder als CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 oder CYP2C9*3/*3 genotypisiert wurden, einmal täglich 200 mg Celecoxib. Bei den als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen betrugen die mediane Cmax und die AUC0-24 von Celecoxib am siebten Tag etwa das 4-Fache bzw. das 7-Fache der anderen Genotypen. In drei unterschiedlichen Einzeldosis-Studien bei insgesamt 5 als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen erhöhte sich die AUC0-24 im Vergleich zu Personen mit normaler Metabolisierung um etwa das 3-Fache.
• -Die Häufigkeit des homozygoten Genotyps *3/*3 liegt bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen vermutlich zwischen 0.3 und 1.0%.
• -Bei Patienten, die aufgrund vorausgegangener Anamnese bzw. Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermassen oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis zu beginnen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Elimination
• -Celecoxib wird vorwiegend durch Metabolisierung eliminiert. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden.
• -Die interindividuelle Variabilität bezüglich der Wirkstoff-Exposition variiert um das ca. Zehnfache. Celecoxib zeigt innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs, dosis- und zeitunabhängige pharmakokinetische Eigenschaften. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 8 bis 12 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung einen durchschnittlichen Anstieg der Cmax von Celecoxib um 53% und der AUC um 26%. Die entsprechenden Werte bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung waren 41% resp. 146%. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mässigen Funktionseinschränkungen korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Die Behandlung von Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25 bis 35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Serumalbumin <25 g/l) wurden nicht untersucht. Celecoxib ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Es liegen wenige Erfahrungen über die Anwendung von Celecoxib bei Nierenfunktionsstörungen vor. Die Pharmakokinetik von Celecoxib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese deutlich verändert ist. Dennoch soll man bei der Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig sein. Schwere Niereninsuffizienz ist eine Kontraindikation.
• -Ältere Patienten
• -Die Celecoxib-Plasmakonzentration ist bei älteren Frauen (über 65 Jahre) um ungefähr 100% erhöht.
• -Kinder
• -Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde nach Gabe von Celecoxib gemessen, welches im Rahmen einer klinischen Prüfung als orale Suspension an 152 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) im Alter von 2 bis 17 Jahren und einem Körpergewicht ≥10 kg verabreicht wurde. Diese Patienten wiesen eine JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem Verlauf (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) oder eine systemische JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) auf. Die pharmakokinetische Analyse dieses Kollektivs zeigte, dass die orale Clearance (nicht nach Körpergewicht angepasst) von Celecoxib unterproportional zum zunehmendem Körpergewicht ansteigt; für Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg bzw. 25 kg wurde eine um 40% bzw. 24% niedrigere Elimination als für erwachsene RA-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg prognostiziert.
• -Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Hartkapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nicht-Unterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7.5 mg/kg Naproxen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg, oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Hartkapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.
• -Personen schwarzer Hautfarbe
• -Zwischen älteren Afro-Amerikanern und Personen weisser Hautfarbe wurden bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib keine klinisch signifikanten Unterschiede gefunden.
• -Präklinische Daten
• -Nicht-klinische Daten zur Sicherheit auf der Grundlage konventioneller Studien zu Mutagenität oder Karzinogenität ergaben keine spezifischen Gefahren für den Menschen. In einer zweijährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosierungen eine dosisabhängige Zunahme nicht-adrenaler Thrombosen beobachtet.
• -Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥150 mg/kg/Tag (in etwa das Zweifache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) führte zu einer vermehrten Häufigkeit von Ventrikelseptumdefekten, einem seltenen Ereignis, und zu fetalen Veränderungen wie fusionierte Rippen sowie fusionierte und missgebildete Sternebrae, wenn Kaninchen während der gesamten Organogenese behandelt worden waren. Eine dosisabhängige Erhöhung von Diaphragmahernien wurde beobachtet, wenn Ratten während der Organogenese Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥30 mg/kg/Tag (in etwa das Sechsfache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) erhalten hatten. Diese Effekte werden nach der Inhibition der Prostaglandinsynthese erwartet. Bei Ratten führte die Exposition gegenüber Celecoxib während der frühen embryonalen Entwicklung zu einem Prä- und Postimplantationsverlust und zu einem verminderten Ãœberleben des Embryos/Fetus.
• -Bei juvenilen Ratten wurde ein Anstieg der Inzidenz von Spermatozelen mit oder ohne Sekundärveränderungen, wie z.B. der epididymale Hypospermie sowie eine minimale bis geringe Dilatation der Hodenkanälchen festgestellt. Obwohl diese Reproduktionsergebnisse offenbar mit der Behandlung in Zusammenhang standen, kam es zu keiner dosisabhängigen Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads. In Tiermodellen mit juvenilen oder adulten Hunden oder adulten Ratten wurden keine vergleichbaren Reproduktionsergebnisse nach Gabe von Celecoxib beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25°C) vor Feuchtigkeit geschützt in der Originalverpackung und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison aux protéines plasmatiques est de 97% environ à des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Le célécoxib ne se lie pas préférentiellement aux érythrocytes.
• +Métabolisme
• +Le célécoxib est métabolisé dans le foie par hydroxylation, oxydation et partiellement par glucuronidation. En phase I le métabolisme est principalement catalysé par le cytochrome P450 2C9. Seule la substance non métabolisée est pharmacologiquement active. Les principaux métabolites retrouvés dans le sang (un alcool primaire, l’acide carbonique correspondant et son métabolite glucuronoconjugué) n’entraînent pas d’inhibition décelable de l’activité de la COX-1 ou de la COX-2.
• +L’activité du CYP2C9 est diminuée chez les personnes présentant un polymorphisme génétique à l’origine d’une diminution de l’activité enzymatique (par ex. porteurs homozygotes du polymorphisme CYP2C9*3).
• +Dans une étude de pharmacocinétique, des volontaires sains porteurs du génotype CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3 ont reçu 200 mg de célécoxib une fois par jour. Chez les personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, la Cmax médiane et l’ASC0-24 du célécoxib ont été, le septième jour, environ 4 et 7 fois supérieures à celles observées chez les porteurs des autres génotypes. Dans trois études différentes à dose unique menées chez au total 5 personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, l’ASC0-24 a été environ 3 fois supérieure à celle de personnes ayant un métabolisme normal.
• +La fréquence du génotype homozygote *3/*3 est vraisemblablement comprise entre 0.3 et 1.0% dans différents groupes ethniques.
• +Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base de leur anamnèse ou de l’expérience avec d’autres substrats du CYP2C9. Il est conseillé de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +Élimination
• +Le célécoxib est principalement éliminé par métabolisation. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé sous forme inchangée dans les urines.
• +La variabilité interindividuelle à l’exposition du principe actif varie d’un facteur 10 environ. Aux doses thérapeutiques, le célécoxib a un profil pharmacocinétique indépendant de la dose et du temps. La demi-vie d’élimination est de 8 à 12 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Comparés aux sujets sains, les patients insuffisants hépatiques légers présentaient une élévation moyenne de 53% de la Cmax et de 26% de l’ASC du célécoxib. Les valeurs correspondantes chez les patients présentant une insuffisance modérée étaient respectivement de 41%, et de 146%. Chez les patients présentant une insuffisance légère à modérée, la corrélation la meilleure pouvait être faite entre le taux de métabolisation et les taux d’albumine. Le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (albumine sérique de 25-35 g/l) doit être instauré avec la moitié de la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l) n’ont pas été étudiés et le célécoxib est contre-indiqué chez eux.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il existe peu de données sur l’utilisation du célécoxib en cas d’insuffisance rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais il est peu probable qu’elle soit modifiée de façon significative. Malgré tout, la prudence est de rigueur dans le traitement des patients présentant des troubles de la fonction rénale. Une insuffisance rénale sévère est une contre-indication.
• +Patients âgés
• +La concentration plasmatique chez les femmes âgées (plus de 65 ans) est augmentée de 100% environ.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique à l’état d’équilibre a été mesurée après une prise de célécoxib administrée sous forme de suspension orale dans le cadre d’un essai clinique réalisé chez 152 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI), âgés de 2 à 17 ans et d’un poids corporel ≥10 kg. Ces patients présentaient une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement inactive). L’analyse pharmacocinétique de ce collectif a montré que l’augmentation de la clairance orale (non ajustée au poids corporel) du célécoxib est proportionnellement inférieure au poids corporel; pour les enfants d’un poids corporel respectivement de 10 kg et de 25 kg, on a pronostiqué une diminution de l’élimination de 40% et 24% par rapport aux patients adultes atteints de PR, d’un poids de 70 kg.
• +Lors de l’administration d’une gélule à 100 mg deux fois par jour à des patients atteints d’AJI et d’un poids >25 kg, les concentrations plasmatiques atteintes devraient être comparables à celles observées dans l’essai clinique qui a démontré la non infériorité du célécoxib par rapport à la prise de 7.5 mg/kg de naproxène deux fois par jour (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Aucune étude sur le célécoxib n’a été réalisée chez les enfants de moins de 2 ans atteints d’AJI, ni chez les enfants d’un poids <10 kg, ni pendant une durée supérieure à 24 semaines. Les gélules à 100 mg ne sont destinées qu’au traitement de patients d’un poids corporel >25 kg.
• +Personnes de peau noire
• +Aucune différence clinique significative concernant les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib n’a été trouvée entre des personnes âgées afro-américaines et des personnes de couleur de peau blanche.
• +Données précliniques
• +Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de mutagénicité ou de cancérogénicité n’ont indiqué aucun danger particulier pour les humains. Dans une étude de toxicité de deux ans, une augmentation de la thrombose non surrénalienne dose-dépendante a été observée chez les rats mâles à des doses élevées.
• +Le célécoxib à une dose orale de ≥150 mg/kg/jour (environ deux fois l’exposition des humains à raison de 200 mg deux fois par jour en fonction de l’ASC0-24) a entraîné une incidence accrue de malformations septales ventriculaires, un événement rare, et à des modifications fÅ“tales comme la fusion des côtes et la fusion et la malformation des sternèbres lorsque les lapins ont été traités tout au long de l’organogenèse. On a observé une augmentation de l’hernie diaphragmatique dose-dépendante lorsque les rats ont reçu pendant l’organogenèse du célécoxib à une dose orale de ≥30 mg/kg/jour (environ six fois l’exposition des humains à 200 mg deux fois par jour en fonction de l’ASC0-24). Ces effets sont prévisibles en raison de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez les rats, l’exposition au célécoxib au cours du développement embryonnaire précoce a conduit à des pertes pré-et post-implantatoires et à une diminution de la survie de l’embryon/du fÅ“tus.
• +Chez des rats juvéniles, une augmentation de l’incidence des spermatocèles accompagnés ou non de modifications secondaires telles qu’hypospermie épididymaire et dilatation minime à faible des tubes testiculaires a été constatée. Bien que ces résultats de reproduction aient manifestement été en rapport avec le traitement, il n’y a eu aucune augmentation dose-dépendante de la fréquence ou du degré de sévérité. Dans des modèles animaux avec des chiens juvéniles ou adultes, ou des rats adultes, aucun résultat de reproduction comparable n’a été observé après l’administration de célécoxib. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.
• +’Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25°C) à l’abri de l’humidité dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Hartkapseln zu 100 mg: 30. [B]
• -Hartkapseln zu 200 mg: 30 und 100. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Célécoxib axapharm 100 mg: 30 gélules. [B]
• +Célécoxib axapharm 200 mg: 30, 100 gélules. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2020.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2020.