• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung:
• -Pulver: Saccharosum, L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydras, Polysorbatum 20.
• -Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia.
• -Injektionslösung in Fertigspritze:
• +Excipients
• +Poudre et solvant pour solution injectable
• +Poudre: Saccharosum, L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydras, Polysorbatum 20.
• +Solvant: Aqua ad iniectabilia.
• +Solution injectable en seringue préremplie
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Allergisches Asthma
• -Xolair wird in Kombination mit anderen Asthmatherapien zur verbesserten Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Kindern (ab 6 Jahren) mit schwerem persistierendem allergischem Asthma (positiver Hauttest oder in vitro–Reaktivit��t gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen) angewendet, falls diese trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem langwirksamen Beta2-Agonisten sowohl eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1<80%) haben als auch unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und Asthma-Exazerbationen hatten.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -Zusatztherapie für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit langwieriger* chronischer spontaner Urtikaria (CSU), welche mit einer H1 Antihistaminika-Therapie nicht kontrolliert werden kann und für welche in einer Abklärung durch einen mit diesem Krankheitsbild vertrauten Arzt keine andere zugrunde liegenden Krankheit gefunden wurde.
• -(* In den Zulassungsstudien wurden Patienten mit einer CSU-Krankheitsdauer von 6 Monaten bis 66 Jahren, durchschnittlich 6 Jahren, untersucht)
• -Dosierung/Anwendung
• -Allergisches Asthma
• -Übliche Dosierung
• -Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren
• -Die geeignete Dosis und Verabreichungsfrequenz von Xolair wird anhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen Immunglobulin E (IgE)-Basiswertes (I.E./ml) im Serum und des Körpergewichtes (kg) ermittelt. Vor der ersten Anwendung ist es erforderlich den IgE-Wert des Patienten zur Dosisfestlegung von Xolair mit einem kommerziell erhältlichen Gesamt-Serum-IgE-Test zu bestimmen. Basierend auf diesen Messungen werden 75-600 mg Xolair in 1 bis 4 Injektionen pro Verabreichung benötigt.
• -Für Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml war ein Nutzen weniger wahrscheinlich (s. «Pharmakodynamik»). Verschreibende Ärzte sollten vor Beginn der Therapie sicherstellen, dass Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml eine eindeutige in vitro Reaktivität (RAST) gegenüber einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.
• -Siehe Tabelle 1 und Tabelle 2 als Umrechnungsschema und Tabellen 3 und 4 zur Dosisfindung bei Kindern (6 Jahre alt bis weniger als 12 Jahre alt) und bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren). Für Dosen von 225 oder 375 mg kann Xolair 150 mg in Kombination mit Xolair 75 mg verwendet werden.
• -Patienten, deren Basis-IgE-Spiegel oder Körpergewicht in Kilogramm ausserhalb der Grenzen der Dosierungstabellen liegen (≤20 oder >150 kg KG), sollten nicht mit Xolair behandelt werden.
• -Informationen zur Rekonstitution von Xolair, s. «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• -Tabelle 1: Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Stechampullen, Anzahl der Injektionen und injiziertes Gesamtvolumen pro Verabreichung
• -Dosis (mg) Anzahl der Stechampullen Anzahl der Injektionen Injiziertes Gesamtvolumen (ml)
• -75 mga 150 mgb
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Asthme allergique
• +Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les adultes et les enfants (à partir de 6 ans) atteints d'asthme allergique persistant sévère (ayant un test cutané positif ou une réactivit�� in vitro contre un pneumallergène perannuel), et qui, malgré un traitement quotidien par un corticostéroïde inhalé à forte dose et un bêta2agoniste inhalé à longue durée d'action, présentent non seulement une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS < 80%) mais aussi des symptômes diurnes fréquents ou des réveils nocturnes et des exacerbations de l'asthme.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Xolair est indiqué, en traitement additionnel chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans), dans l'urticaire chronique spontanée (UCS) de longue durée*, non contrôlée par les antihistaminiques H1 et pour laquelle aucune autre affection sous-jacente n'a été identifiée dans le cadre d'un examen effectué par un médecin ayant de l'expérience dans ce type d'affections.
• +(*Les études d'enregistrement ont porté sur des patients atteints d'une UCS évoluant depuis 6 mois à 66 ans, en moyenne depuis 6 ans)
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Asthme allergique
• +Posologie usuelle
• +Adultes et adolescents à partir de 6 ans
• +La dose et la fréquence d'administration adaptées de Xolair sont déterminées en fonction du taux sérique initial d'immunoglobulines E (IgE) (UI/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg). Le taux des IgE sériques du patient devra être déterminé avant la mise en route du traitement par l'une des méthodes disponibles commercialement de dosage des IgE sériques totales afin de définir la dose de Xolair à administrer. Sur la base de ces mesures, une dose de 75 à 600 mg de Xolair en 1 à 4 injections pourra être nécessaire lors de chaque administration.
• +Les patients avec un taux d'IgE inférieur à 76 UI/ml étaient moins susceptibles de tirer bénéfice du traitement (cf. «Pharmacodynamique»). Les médecins prescripteurs devront s'assurer que les patients chez qui le taux d'IgE est inférieur à 76 UI/ml ont une réactivité significative in vitro (RAST) à un pneumallergène perannuel avant de débuter le traitement.
• +Voir le tableau 1 et le tableau 2 pour la table de conversion et les tableaux 3 et 4 pour les tables de détermination de la dose chez les enfants (de 6 ans à moins de 12 ans) et chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans). Pour des doses de 225 ou 375 mg, Xolair 150 mg peut être utilisé en combinaison avec Xolair 75 mg.
• +Les patients dont le taux initial d'IgE ou le poids corporel en kg sont en dehors des valeurs limites figurant dans la table de détermination de la dose (≤20 ou > 150 kg poids corporel) ne doivent pas être traités par Xolair.
• +Pour plus d'informations sur les modalités de reconstitution de Xolair, voir «Remarques particulières/ Remarques concernant la manipulation».
• +Tableau 1: Correspondance de la dose pour chaque administration en nombre d'ampoules, nombre d'injections et en volume total à injecter
• +Dose (mg) Nombre d'ampoules Nombre d'injections Volume total à injecter (ml)
• +75 mg a 150 mg b
• -a 0.6 ml = Maximalvolumen pro Stechampulle (Xolair 75 mg). b 1.2 ml = Maximalvolumen pro Stechampulle (Xolair 150 mg). c oder 0.6 ml einer 150 mg Stechampulle
• +a 0.6 ml = volume maximal de produit par ampoule de Xolair 75 mg. b 1.2 ml = volume maximal de produit par ampoule de Xolair 150 mg. c ou utiliser 0.6 ml prélevé d'une ampoule de Xolair 150 mg
• -Tabelle 2: Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Fertigspritzen, Anzahl der Injektionen und injiziertes Gesamtvolumen pro Verabreichung
• -Dosis (mg) Anzahl der Fertigspritzen Anzahl der Injektionen Injiziertes Gesamtvolumen (ml)
• -75 mga 150 mgb
• +Tableau 2: Correspondance de la dose pour chaque administration en nombre de seringues préremplies, nombre d'injections et en volume total à injecter
• +Dose (mg) Nombre de seringues préremplies Nombre d'injections Volume total à injecter (ml)
• +75 mg a 150 mgb
• -a 0.5 ml = Maximalvolumen pro Fertigspritze (Xolair 75 mg). b 1.0 ml = Maximalvolumen pro Fertigspritze (Xolair 150 mg).
• +a 0.5 ml = volume maximal de produit par seringue préremplie de Xolair 75 mg. b 1.0 ml = volume maximal de produit par seringue préremplie de Xolair 150 mg.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Therapiedauer
• -In klinischen Studien wurde eine Reduktion der Asthma-Exazerbationen, der Verwendung von Bedarfsmedikation und eine Verbesserung der Symptombewertung während der ersten 16 Behandlungswochen beobachtet. 16 Wochen nach Beginn der Therapie mit Xolair sollte bei den Patienten die Wirksamkeit der Behandlung durch den Arzt überprüft werden, bevor weitere Injektionen verabreicht werden.
• -Die Entscheidung zur Weiterbehandlung mit Xolair sollte auf einer merklichen Verbesserung der allgemeinen Asthma-Kontrolle basieren (s. «Pharmakodynamik»).
• -Ein Therapieabbruch ergibt im Allgemeinen eine Rückkehr zu einem erhöhten Spiegel an freiem IgE und den damit verbundenen Symptomen.
• -Dosisanpassung
• -Die Gesamt-IgE-Spiegel sind während der Behandlung erhöht und bleiben bis zu einem Jahr nach Beendigung der Therapie erhöht. Daher kann eine erneute Messung der IgE-Spiegel während der Behandlung unter Xolair nicht zu einer erneuten Dosisfindung für Xolair verwendet werden. Die Dosisfindung nach Unterbrechung von weniger als 1 Jahr muss daher anhand der Serum-IgE-Spiegel erfolgen, welche bei der ursprünglichen Dosisfindung ermittelt wurden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Gesamt-IgE-Spiegel sollten nur erneut zur Dosisfindung getestet werden, falls die Behandlung mit Xolair für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.
• -Die Dosierung sollte bei signifikanter Änderung des Körpergewichtes angepasst werden (s. Tabellen 2 und 3).
• -Tabelle 3: VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN. Xolair-Dosierung (mg pro Dosis) bei subkutaner Verabreichung alle 4 Wochen
• - Körpergewicht (kg)
• -IgE-Basiswert (I.E./ml) >20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Durée du traitement
• +Une réduction des exacerbations de l'asthme et de la nécessité d'utiliser des médicaments à la demande ainsi qu'une amélioration de la symptomatologie ont été observées dans les études cliniques au cours des 16 premières semaines du traitement. Après 16 semaines de traitement avec Xolair, le médecin doit réévaluer l'efficacité du traitement avant de poursuivre les injections.
• +La décision de continuer le traitement avec Xolair doit se baser sur l'observation d'une amélioration sensible du contrôle général de l'asthme (voir «Pharmacodynamique»).
• +Un arrêt du traitement entraîne généralement un retour à des taux élevés d'IgE libres et aux symptômes associés.
• +Ajustement de la posologie
• +Les taux d'IgE totales sont élevés au cours du traitement et le restent jusqu'à une année après l'arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage du taux d'IgE au cours du traitement par Xolair ne peut pas être utilisé pour déterminer de nouveau les doses de Xolair à administrer. Après une interruption de traitement de moins d'une année, la dose à administrer doit être déterminée sur la base du taux d'IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale (voir «Propriétés/Effets»). Les taux d'IgE totales ne doivent être mesurés une nouvelle fois afin de déterminer la dose à administrer que si l'interruption de traitement est d'une année ou plus.
• +La posologie devra être ajustée en cas de modification significative du poids corporel (voir tableaux 3 et 4).
• +Tableau 3: ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES. Doses de Xolair (mg par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines
• + Poids corporel (kg)
• +Taux initial d'IgE (UI/ml) > 20–25 > 25–30 > 30–40 > 40–50 > 50–60 > 60–70 > 70–80 > 80–90 > 90–125 > 125–150
• ->100–200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600
• ->200–300 150 150 225 300 300 450 450 450 600
• ->300–400 225 225 300 450 450 450 600 600
• ->400–500 225 300 450 450 600 600
• ->500–600 300 300 450 600 600
• ->600–700 300 450 600 VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN SIEHE TABELLE 4
• -
• -Tabelle 4: VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Xolair-Dosierung (mg pro Dosis) bei subkutaner Verabreichung alle 2 Wochen
• - Körpergewicht (kg)
• -IgE-Basiswert (I.E./ml) >20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150
• -≥30–100 VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN SIEHE TABELLE 3
• ->100–200
• ->200–300 375
• ->300–400
• ->400–500 375 375
• ->500–600 375 Ungenügende Daten für eine Dosierungsempfehlung
• ->600–700 225 375
• -
• -Die empfohlene Maximaldosis beträgt 375 mg Omalizumab alle 2 Wochen.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene initiale Dosis beträgt 300 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen. Die meisten Patienten, welche auf die Therapie ansprechen, zeigen eine Besserung bereits innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis. Bei den Patienten, die nur teilweise auf die erste Behandlung ansprechen, ist eine weitere Verbesserung der Symptome unter Fortführung der Behandlung möglich.
• -Die Erfahrungen aus klinischen Studien in dieser Indikation über eine Behandlungsdauer von mehr als 6 Monaten sind begrenzt.
• -Der behandelnde Arzt sollte in regelmässigen Abständen die Notwendigkeit der Fortsetzung der Therapie überprüfen.
• -Die klinischen Daten zeigen, dass einige Patienten unter Xolair 150 mg alle 4 Wochen eine Kontrolle ihrer Symptome erreichen können. Daher kann bei Patienten, die unter Xolair 300 mg zusammen mit H1 Anthihistaminika frei von Juckreiz und Quaddeln sind, versucht werden, die Dosis auf 150 mg alle vier Wochen zu reduzieren.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen und Nierenfunktionsstörungen
• -Es gibt keine Studien zur Auswirkung einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Xolair. Da die Clearance von Omalizumab bei klinischen Dosen durch das retikuloendotheliale System (RES) bestimmt wird, ist eine Veränderung durch eine Leber- oder Nieren funktionsstörung unwahrscheinlich. Obgleich keine Dosisanpassung empfohlen wird, sollte Xolair bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair bei 65 jährigen Patienten und älter vor. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren erwachsenen Patienten erforderlich ist.
• -Kinder und Jugendliche
• -Allergisches Asthma
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Xolair bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Xolair bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.
• -Die Injektionen werden s.c. am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Falls etwas gegen eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können die Injektionen alternativ dazu in den Oberschenkel verabreicht werden.
• -Es gibt nur begrenzt Erfahrungen mit der Selbstverabreichung von Xolair. Daher ist die Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allergische Reaktionen, Anaphylaxie
• -Bei der Anwendung von Omalizumab können lokale oder systemische allergische Reaktionen einschliesslich lebensbedrohlicher Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock auftreten. Diese können auch nach einer längeren Behandlungsdauer eintreten. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb von 2 Stunden nach der ersten und den folgenden Injektionen von Xolair auf, aber manche ereigneten sich nach mehr als 2 Stunden und sogar nach mehr als 24 Stunden nach der Injektion. Daher sollten immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion zum sofortigen Einsatz nach der Verabreichung von Xolair vorhanden sein. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist, wenn allergische Reaktionen auftreten. Bei schweren Reaktionen sollte Xolair sofort abgesetzt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Postmarketing-Erfahrungen wurden Anaphylaxie und anaphylaktoide Reaktionen sowohl nach der ersten wie auch nach späteren Verabreichungen von Xolair gemeldet. Obwohl die meisten dieser Reaktionen innerhalb von 2 Stunden auftraten, kamen einige erst nach 2 Stunden vor.
• -Serumkrankheit und Serumkrankheit-ähnliche Symptome, die verzögerte allergische Typ III Reaktionen sind, wurden selten bei Patienten beobachtet, welche mit humanisierten monoklonalen Antikörpern, einschliesslich Omalizumab, behandelt wurden. Der Beginn war typischerweise 1–5 Tage nach der ersten oder einer späteren Injektion, auch nach einer langen Behandlungsdauer. Symptome, die auf Serumkrankheit hinweisen beinhalten Arthritis/Arthralgie, Rash (Urtikaria oder andere Formen), Fieber und Lymphadenopathie. Antihistamine und Kortikosteroide können zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung nützlich sein. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, verdächtige Symptome zu melden.
• -Churg-Strauss-Syndrom und hypereosinophiles Syndrom
• -Patienten mit schwerem allergischem Asthma können selten ein systemisches hypereosinophiles Syndrom oder eine allergische eosinophile granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom, eosinophilische granulomatöse Polyangiitis) aufweisen, die beide üblicherweise mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.
• -Immunogenität
• -In seltenen Fällen können Patienten gegen Omalizumab Antikörper bilden, wie es bei allen humanisierten Antikörpern aus rekombinierter DNA möglich sein kann.
• -Tiefe Antikörper-Titer gegen Xolair wurden bei ungefähr 1/1'843 (<0.1%) der mit Xolair behandelten Patienten detektiert. Diese Daten reflektieren die Prozentzahl der Patienten, deren Testresultate mittels eines ELISA-Assays auf Xolair-Antikörper als positiv betrachtet wurden und stark von der Sensitivität und der Spezifität des Assays abhängig sind. Des Weiteren kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper-positiven Reaktionen im Assay von verschiedenen Faktoren wie der Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, gleichzeitige andere Medikation und anderen vorhandenen Krankheiten beeinflusst werden. Daher kann der Vergleich der Inzidenz von Xolair-Antikörpern mit der Inzidenz von Antikörpern gegenüber anderen Produkten irreführen.
• -Cerebrovaskuläre Erkrankungen
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter wurden bei mit Xolair behandelten Patienten cerebrovaskuläre Ereignisse einschliesslich vorübergehendem ischämischen Anfall und isch��mischem Schlaganfall häufiger als in der Kontrollgruppe beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Parasitäre (Wurm-) Infektionen
• -IgE kann bei der Immunabwehr gegen manche Wurminfektionen involviert sein. Es wurde eine Studie in Brasilien durchgeführt, bei der Patienten in einem Hochrisikogebiet für Wurminfektionen 1 Jahr mit Omalizumab behandelt wurden. 53% (36/68) der mit Omalizumab behandelten Patienten und 42% (29/69) der mit Placebo behandelten Patienten erlitten eine Wurminfektion, die per Stuhluntersuchung diagnostiziert wurde. Der Unterschied an Wurminfektionen in den beiden Gruppen ist statistisch nicht signifikant. Der Verlauf, der Schweregrad der Erkrankung und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren unverändert. Die Rate der Wurmerkrankungen im klinischen Programm, das nicht ausgelegt war, um solche Krankheiten zu erkennen, lag bei weniger als 1 Erkrankung pro 1'000 Patienten. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei Patienten mit hohem Risiko für Wurmerkrankungen, speziell bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Sollten Patienten auf die empfohlene Anti-Wurmbehandlung nicht ansprechen, sollte das Absetzen der Xolair-Therapie in Betracht gezogen werden.
• -Malignit��ten
• -Während erster klinischer Studien gab es ein numerisches Ungleichgewicht bezüglich Krebs bei der aktiven Behandlungs-Gruppe verglichen zur Kontroll-Gruppe. Die unterschiedlichen Tumortypen, die relativ kurze Behandlungsdauer und die individuellen klinischen Zustände lassen einen kausalen Zusammenhang unwahrscheinlich erscheinen. Die beobachtete Gesamtinzidenz an malignen Erkrankungen im klinischen Entwicklungsprogramm von Xolair war vergleichbar mit derjenigen, die für die Normalbevölkerung berichtet wird. Spätere Studien zeigen, dass das relative Risiko für das Auftreten von malignen Erkrankungen unter Xolair nicht erhöht ist. Die Gesamtdatenlage kann aber weiterhin die Möglichkeit eines leichten Ungleichgewichts nicht komplett ausschliessen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Allgemein
• -Xolair ist nicht indiziert zur Behandlung von akuten Asthmaexazerbationen, akuten Bronchospasmen oder Status asthmaticus.
• -Xolair wurde nicht untersucht bei Patienten mit Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom, allergischer bronchopulmonaler Aspergillose oder zur Prävention von allergischen Reaktionen.
• -Xolair wurde nicht ausreichend untersucht bei atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis oder Lebensmittelallergie.
• -Therapie mit Xolair von Patienten mit Autoimmunerkrankungen, immunkomplex-vermittelten Zuständen oder mit bereits bestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Wird Xolair bei diesen Patienten angewendet, ist Vorsicht geboten.
• -Nach Beginn der Therapie mit Xolair wird ein plötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden nicht empfohlen. Eine Reduktion der Kortikosteroide sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und muss gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.
• -Xolair Fertigspritze
• -Die abnehmbare Nadelschutzkappe dieser Fertigspritze enthält ein Naturkautschuklatex-Derivat. Bislang wurde noch kein Naturkautschuklatex in der abnehmbaren Nadelschutzkappe nachgewiesen. Die Anwendung von Xolair Injektionslösung in Fertigspritzen wurde bei Latex-empfindlichen Personen dennoch nicht untersucht. Daher kann ein potenzielles Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• -Interaktionen
• -Cytochrom P450-Enzyme, Austauschpumpen und Protein-bindende Mechanismen sind nicht an der Clearance von Omalizumab beteiligt; daher besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen. Es wurden keine speziellen Studien zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln oder Impfstoffen mit Xolair durchgeführt. Aus pharmakologischer Sicht besteht kein Grund, Wechselwirkungen zwischen üblicherweise zur Behandlung von Asthma verschriebenen Arzneimitteln und Omalizumab zu erwarten.
• -Allergisches Asthma
• -In klinischen Studien wurde Xolair im Allgemeinen zusammen mit inhalativen oder oralen Kortikosteroiden, inhalativen kurz- oder langwirksamen Beta-Agonisten, Leukotrien-Rezeptorantagonisten, Theophyllinen und oralen Antihistaminen eingesetzt. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Sicherheit von Xolair durch diese anderen im Allgemeinen eingesetzten Asthmamedikamente verändert wurde.
• -Die Wirksamkeit der Behandlung mit Xolair in Kombination mit spezifischer Immuntherapie wurde nicht nachgewiesen.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -In klinischen Studien zu CSU wurde Xolair in Verbindung mit Antihistaminika (anti-H1, anti-H2) und Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA) angewendet. In den Phase III-Studien Q4881g und Q4882g erhielten alle Patienten H1-Antihistaminika zusätzlich zu Xolair oder Placebo. In der Phase III-Studie Q4883g erhielten alle Patienten ein oder mehrere H1-Antihistaminika und/oder H2-Antihistaminika und/oder LTRA zusätzlich zu Xolair oder Placebo. Es ergaben sich keine Hinweise darauf, dass durch die gleichzeitige Anwendung mit den genannten Arzneimitteln die Sicherheit von Omalizumab gegenüber dessen bekanntem Sicherheitsprofil bei allergischem Asthma verändert wurde. Zudem zeigte eine populationspharmakokinetische Analyse keinen relevanten Einfluss von H2-Antihistaminika und LTRA auf die Pharmakokinetik von Omalizumab (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine gut kontrollierten klinischen Studien zu Xolair bei schwangeren Frauen. Eine prospektive Schwangerschafts-Registerstudie (EXPECT) an 250 schwangeren Frauen mit Asthma, die mit Xolair behandelt wurden, hat gezeigt, dass die Prävalenz von relevanten kongenitalen Fehlbildungen zwischen Patientinnen, welche mit Xolair behandelt wurden (EXPECT) und Asthmapatientinnen (mittelschweres und schweres Asthma), die kein Xolair erhielten, vergleichbar war (8.1 % vs. 8.9 %). Der Anteil von Kindern mit Geburtsgewicht <2.5kg war unter Xolair höher (13.7% vs 9.8%), was aber auch durch Unterschiede im Asthmaschweregrad bedingt gewesen sein könnte. Insgesamt kann auch anhand dieser Studie aufgrund von methodischen Einschränkungen einschliesslich eines nicht randomisierten Studiendesigns und möglicher Unterschiede zwischen der Registerpopulation und der Vergleichsgruppe (siehe «Klinische Wirksamkeit») das Risiko kongenitaler Fehlbildungen nicht definitiv beurteilt werden.
• -Es ist bekannt, dass IgG-Moleküle die Plazentaschranke durchdringen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «präklinische Daten»).
• -Krankheitsassoziiertes Risiko für die Mutter und/oder den Embryo/Fötus:
• -Es gibt Evidenz dafür, dass bei Frauen mit schlecht oder mässig kontrolliertem Asthma das Risiko für eine Präeklampsie der Mutter und für eine Frühgeburt, für ein niedriges Geburtsgewicht sowie für eine geringe Körpergrösse des Neugeborenen im Verhältnis zum Gestationsalter erhöht ist. Daher sollte bei schwangeren Frauen die Asthmakontrolle engmaschig überwacht und die Behandlung bei Bedarf angepasst werden, um eine optimale Kontrolle aufrechtzuerhalten.
• -Stillzeit
• -Zwar wurde das Vorhandensein von Omalizumab in der Muttermilch nach der Verabreichung von Xolair nicht untersucht, doch gehen die IgG in die Muttermilch über, und es ist daher davon auszugehen, dass Omalizumab in der Muttermilch vorhanden sein wird. Die in der EXPECT-Studie beobachtete Häufigkeit von Infektionen bei Säuglingen wurde als indirektes Mass für die Entwicklung des Immunsystems nach Exposition während der Schwangerschaft oder durch Stillen bewertet. Die Mehrheit der Säuglinge in der primären Analysepopulation (77.5%, 186/240) wurde gestillt.
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), die als «Infektionen und parasitäre Erkrankungen» kategorisiert wurden, wurden bei 11.4% (5/44) der nicht gestillten Säuglinge, bei 10,4% (16/154) der Säuglinge, die durch Stillen gegen über Xolair exponiert waren, und bei 12.5% (4/32) der Säuglinge, die ohne Xolair-Exposition gestillt wurden, beobachtet. Die Studie weist methodische Einschränkungen einschliesslich eines nicht randomisierten Studiendesigns auf.
• -Die Vorteile des Stillens für die Entwicklung und die Gesundheit des Säuglings sollten gemeinsam mit dem klinischen Bedarf der Mutter für Xolair und den möglichen unerwünschten Auswirkungen von Omalizumab oder der zugrunde liegenden Erkrankung der Mutter auf das gestillte Kind abgewogen werden.
• -Fertilit��t
• -Es gibt keine speziellen Empfehlungen für gebärfähige Frauen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Patienten, welche Omalizumab erhalten, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass falls sie Schwindel, Müdigkeit, Synkope oder Somnolenz erleben, sie nicht am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen sollen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Häufigkeiten
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Allergisches Asthma
• -In klinischen Versuchen mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung, Erythem und Pruritus. In klinischen Versuchen mit Patienten im Alter von 6 Jahren bis weniger als 12 Jahren waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen, Pyrexie und Schmerzen im oberen Unterleib. In den meisten Fällen waren diese leicht bis mittelschwer.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Pharyngitis.
• -Selten: parasitäre Infektion.
• -Erkrankungen des Immunsystem
• -Selten: anaphylaktische und andere allergische Reaktionen wie Serumkrankheit, Grippe-ähnliche Symptome wie Fieber, Gelenkschmerzen, Unwohlsein. Entwicklung von anti-therapeutischen Antikörpern.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen**.
• -Gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesie, Synkope.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Flush.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Husten, allergische Bronchospasmen.
• -Selten: Larynxoedem.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Schmerzen im oberen Unterleib*.
• -Gelegentlich: Nausea, Diarrh��e, Dyspepsie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Urtikaria, Rash, Pruritus, Photosensibilit��t.
• -Selten: Angiooedem.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Pyrexie*.
• -Häufig: Schmerzen, Erythem, Pruritus, Schwellung.
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme, Müdigkeit, Anschwellen der Arme, grippeähnliche Symptome.
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen in der Behandlungsgruppe und in der Kontrollgruppe waren vergleichbar.
• -* in Kindern ab 6 Jahren bis <12 Jahren
• -** sehr häufig in Kindern ab 6 Jahren bis <12 Jahren
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Die folgenden Reaktionen wurden primär durch spontane Berichte identifiziert:
• -Immunsystem: Anaphylaxie und anaphylaktoide Reaktionen wurden sowohl nach der ersten wie auch nach späteren Verabreichungen berichtet, (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Vorgeschichte von nicht mit Omalizumab verbundener Anaphylaxie kann ein Risikofaktor für Anaphylaxie bei Anwendung von Xolair sein. Serumkrankheit (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Haut: Alopezie.
• -Blut und Lymphsystem: idiopathische schwere Thrombozytopenie.
• -Atmungsorgane: Churg Strauss Syndrom (d.h. eosinophilische granulomatöse Polyangiitis).
• -Muskelskelettsystem: Arthralgie, Myalgie, Gelenkschwellung.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit und Verträglichkeit von Omalizumab in den Dosierungen 75 mg, 150 mg und 300 mg alle 4 Wochen wurden bei 975 Patienten mit CSU untersucht, von denen 242 Placebo erhielten. 733 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 490 Patienten bis zu 24 Wochen lang mit Omalizumab behandelt. 175 bzw. 412 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 87 bzw. 333 Patienten bis zu 24 Wochen lang mit den empfohlenen Dosen von 150 mg bzw. 300 mg behandelt.
• -Die im Rahmen der klinischen Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (12 Jahre und älter) am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Nasopharyngitis.
• -Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von den gepoolten Phase-III-Studien mit der empfohlenen Dosis von 150 mg und 300 mg (Tag 1 bis Woche 12)
• -Unterwünschte Wirkungen (MedDRA) Omalizumab Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g gepoolt Häufigkeiten
• -Placebo N=242 150 mg N=175 300 mg N=412
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Nasopharyngitis 17 (7.0%) 16 (9.1%) 27 (6.6%) Häufig
• -Sinusitis 5 (2.1%) 2 (1.1%) 20 (4.9%) Häufig
• -Virale Entzündung des oberen Atmungstraktes 0 4 (2.3%) 2 (0.5%) Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 7 (2.9%) 21 (12.0%) 25 (6.1%) Sehr häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelenkschmerzen 1 (0.4%) 5 (2.9%) 12 (2.9%) Häufig
• -
• -Weitere Ereignisse, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlungsperiode von Tag 1 bis Woche 24 (Studien Q4881g und Q4883g) berichtet wurden und die Kriterien für unerwünschte Wirkungen erfüllten:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Infektionen der oberen Atemwege (Placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), Harnwegsinfektion (Placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%)
• -Erkrankungen des Nervensystems: Sinus-Kopfschmerzen (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), Gliederschmerzen (Placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), muskuloskelettale Schmerzen (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Pyrexie (Placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%),Reaktionen an der Injektionsstelle traten in den Studien bei den mit Omalizumab behandelten Patienten häufiger als bei den Patienten unter Placebo auf (2.7% unter 300 mg, 0.6% unter 150 mg, 0.8% unter Placebo). Diese Reaktionen umfassten: Schwellung, Erythem, Schmerzen, Bluterguss, Juckreiz, Blutung und Urtikaria.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für allergisches Asthma und CSU
• -Thrombozytopenie
• -In klinischen Versuchen traten bei wenigen Patienten Thrombozytenzahlen unterhalb des unteren Normwertes auf. Keine dieser Veränderungen wurden mit Blutungen oder einer Abnahme von Hämoglobin assoziiert. Es gibt keine Anzeichen einer anhaltenden Abnahme der Thrombozytenzahl beim Menschen (Patienten älter als 6 Jahre), wie dies bei Primatenaffen beobachtet wurde (s. «Präklinische Daten»). Über Thrombozytopenie wurde nach Markteinführung berichtet.
• -Parasitäre Infektionen
• -Bei allergischen Patienten mit einer chronisch erhöhten Neigung zu Wurminfektionen, zeigte eine Placebo-kontrollierte Studie einen leichten Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab. Der Verlauf und der Schweregrad der Infektion sowie das Ansprechen auf die Behandlung waren nicht beeinflusst (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Malignit��ten
• -Während erster klinischer Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter gab es ein numerisches Ungleichgewicht bezüglich Krebs bei der aktiven Behandlungs-Gruppe verglichen zur Kontroll-Gruppe. Sowohl in der aktiven als auch in der Kontrollgruppe trat Krebs gelegentlich (<1/100) auf. In einer späteren Beobachtungsstudie über 5 Jahre zum Vergleich von 5007 mit Xolair behandelten und 2829 nicht mit Xolair behandelten Patienten ist das relative Risiko für das Auftreten von malignen Erkrankungen unter Xolair nicht erhöht. Die Inzidenzrate primärer Malignitäten pro 1000 Patientenjahre betrug 16.01 (295/18426 Patientenjahre) bzw. 19.07 (190/9963 Patientenjahre), was einem Verhältnis der Häufigkeiten von 0.84 entspricht (95% Konfidenzintervall, 0.62-1.13). In einer prospektiven Analyse randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Studien bei 4254 Patienten unter Behandlung mit Xolair und 3178 Patienten mit Placebogabe war die Behandlung mit Xolair, ausgehend von den Inzidenzraten pro 1000 Patientenjahren von 4.14 (14/3382 Patientenjahre) bei mit Xolair behandelten Patienten und 4.45 (11/2474 Patientenjahre) bei den Patienten in der Placebogruppe, nicht mit einem erhöhten Malignitätsrisiko verbunden (Verhältnis der Häufigkeiten 0.93, 95% Konfidenzintervall 0.39-2.27). Die Gesamtdatenlage kann aber weiterhin die Möglichkeit eines leichten Ungleichgewichts nicht komplett ausschliessen.
• -Die gesamthaft beobachtete Inzidenzrate an Malignitäten während der Xolair- Studie mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter war vergleichbar mit derjenigen in der breiten Bevölkerung.
• -In Folgestudien war das relative Risiko für Malignitäten in der mit Xolair behandelten Gruppe nicht erhöht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)
• -In kontrollierten klinischen Studien und bei Zwischenanalysen einer Beobachtungsstudie wurde ein numerisches Ungleichgewicht für ATEs beobachtet. ATE umfasste Schlaganfall, vorübergehende isch��mische Attacken, Myokardinfarkt, instabile Angina und kardiovaskulärer Tod (einschliesslich Tod mit unbekannter Ursache). In der Abschlussanalyse der Beobachtungsstudie betrug die ATE-Rate pro 1000 Patientenjahren bei mit Xolair behandelten Patienten 7.52 (115/15286 Patientenjahre) und bei den Patienten in der Kontrollgruppe 5.12 (51/9963 Patientenjahre). In einer multivariaten Analyse mit Berichtigung nach vorliegenden kardiovaskulären Risikofaktoren zum Baseline-Zeitpunkt betrug das Hazard-Ratio 1.32 (95% Konfidenzintervall 0.91-1.91).
• -In einer prospektiven Analyse gepoolter klinischer Studien, einschliesslich aller randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Studien mit einer Dauer von mindestens 8 Wochen, betrug die ATE-Rate pro 1000 Patientenjahren bei mit Xolair behandelten Patienten 2.69 (5/1856 Patientenjahre) und bei den Patienten in der Placebogruppe 2.38 (4/1680 Patientenjahre) (Verhältnis der Häufigkeiten 1.13, 95% Konfidenzintervall 0.24-5.71).
• -Labordaten
• -Nach Applikation von Xolair stiegen die Gesamt-IgE-Werte im Serum aufgrund der Bildung von Xolair-IgE-Komplexen an (s. «Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• -Die maximal verträgliche Dosis von Xolair wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu 4'000 mg wurden Patienten ohne Hinweise auf dosislimitierende Toxizität verabreicht. Die höchste kumulierte Dosis, die einem Patienten verabreicht wurde betrug 44'000 mg (über einen Zeitraum von 20 Wochen), ohne dass durch diese Dosis unerwünschte akute Effekte auftraten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +> 100–200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600
• +> 200–300 150 150 225 300 300 450 450 450 600
• +> 300–400 225 225 300 450 450 450 600 600
• +> 400–500 225 300 450 450 600 600
• +> 500–600 300 300 450 600 600
• +> 600–700 300 450 600 ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES, VOIR TABLEAU 4
• +
• +Tableau 4: ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES. Doses de Xolair (mg par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 2 semaines
• + Poids corporel (kg)
• +Taux initial d'IgE (UI/ml) > 20–25 > 25–30 > 30–40 > 40–50 > 50–60 > 60–70 > 70–80 > 80–90 > 90–125 > 125–150
• +≥30–100 ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES, VOIR TABLEAU 3
• +> 100–200
• +> 200–300 375
• +> 300–400
• +> 400–500 375 375
• +> 500–600 375 Données insuffisantes pour une recommandation de posologie
• +> 600–700 225 375
• +
• +La dose maximale recommandée est de 375 mg d'omalizumab toutes les 2 semaines.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Posologie usuelle
• +La dose initiale recommandée est de 300 mg sous la forme d'une injection sous-cutanée toutes les 4 semaines. La plupart des patients qui répondent au traitement montrent déjà une amélioration dans les 4 semaines qui suivent la première dose. Chez les patients qui ne répondent que partiellement à la première dose, la poursuite du traitement peut donner lieu à une amélioration des symptômes.
• +L'expérience clinique dans le traitement à long terme au-delà de 6 mois dans cette indication est limitée.
• +Il est conseillé au médecin traitant de régulièrement réévaluer la nécessité de poursuivre le traitement.
• +Les données cliniques montrent que certains patients peuvent parvenir à contrôler les symptômes moyennant des injections de Xolair 150 mg toutes les 4 semaines. C'est pourquoi on peut essayer, chez les patients libérés des papules (éruptions urticariennes) et du prurit sous Xolair 300 mg et antihistaminiques H1, de réduire les doses à 150 mg toutes les quatre semaines.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude sur les effets d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique de Xolair n'a été effectuée. Comme la clairance de l'omalizumab aux posologies cliniques est déterminée par le système réticulo-endothélial (SRE), il est improbable qu'elle soit altérée par un trouble de la fonction hépatique ou rénale. Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit recommandé, Xolair doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Il existe seulement des données limitées sur l'administration de Xolair à des patients âgés de 65 ans et plus, mais aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin d'une posologie différente de celle utilisée chez les patients adultes plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +Asthme allergique:
• +La sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins de 6 ans ne sont pas établies. L'utilisation de Xolair chez ces patients n'est donc pas recommandée.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS):
• +La sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins de 12 ans ne sont pas établies. L'utilisation de Xolair chez ces patients n'est donc pas recommandée.
• +Mode d'administration
• +Uniquement par injection sous-cutanée: ne pas administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• +Les injections sous-cutanées seront faites dans la région deltoïde du bras. En cas d'impossibilité, elles pourront être réalisées dans la cuisse.
• +Il existe peu d'expérience sur l'auto-injection de Xolair. Aussi, le médicament doit être administré par un personnel médical spécialisé.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions allergiques, réaction anaphylactique
• +Lors de l'utilisation d'omalizumab, des réactions allergiques locales ou systémiques, y compris réaction anaphylactique mettant en jeu le pronostic vital et choc anaphylactique, peuvent apparaître. De telles réactions peuvent aussi apparaître après une durée de traitement prolongée. La plupart de ces réactions sont survenues dans les 2 heures suivant la première injection et les injections suivantes de Xolair, mais certaines se sont produites plus de 2 heures après et même plus de 24 heures après l'injection. Par conséquent, des médicaments utilisés pour traiter une réaction anaphylactique devront toujours être disponibles sur-le-champ après administration de Xolair. Les patients doivent être informés que de telles réactions peuvent survenir et qu'elles nécessitent dans ce cas un traitement médical d'urgence. En cas de réactions sévères, le traitement par Xolair doit être arrêté immédiatement (voir «Effets indésirables»). Selon l'expérience post-marketing, une réaction anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées aussi bien après la première administration de Xolair qu'après les suivantes. Même si la plupart de ces réactions sont survenues dans les 2 heures suivant l'injection, certaines se sont produites seulement après plus de 2 heures.
• +Une maladie sérique et des réactions de type maladie sérique, qui sont des réactions allergiques retardées de type III, ont été observées dans de rares cas chez des patients traités par des anticorps monoclonaux humanisés, y compris l'omalizumab. Leur survenue a généralement eu lieu 1 à 5 jours après l'administration de la première injection ou d'une injection ultérieure, mais elles se sont également produites après une longue durée de traitement. Les symptômes suggérant une maladie sérique comprennent une arthrite/arthralgie, un rash (urticaire ou autres formes), une fièvre et une lymphadénopathie. Les antihistaminiques et les corticostéroïdes peuvent être utiles pour prévenir ou traiter cette pathologie. Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent signaler tout symptôme suspect.
• +Syndrome de Churg-Strauss et syndrome hyperéosinophilique
• +Les patients atteints d'un asthme allergique sévère peuvent dans de rares occasions présenter un syndrome hyperéosinophilique systémique ou une vascularite granulomateuse allergique à éosinophiles (syndrome de Churg-Strauss, granulomatose éosinophilique avec polyangéite) qui tous deux sont traités habituellement par des corticostéroïdes systémiques.
• +Immunogénicité:
• +Comme avec tous les anticorps monoclonaux humanisés fabriqués par ADN recombinant, l'apparition d'anticorps dirigés contre l'omalizumab ne peut être exclue.
• +De faibles titres d'anticorps dirigés contre Xolair ont été détectés chez environ 1/1843 (< 0.1%) patients traités par Xolair. Ces données reflètent le pourcentage de patients dont les résultats au test ELISA visant à détecter des anticorps anti-Xolair ont été considérés comme positifs et sont fortement dépendants de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence des réactions à anticorps positifs, observée dans le test, peut être influencée par différents facteurs tels que la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, la prise simultanée d'autres médications et la présence d'autres maladies. La comparaison de l'incidence des anticorps anti-Xolair avec celle d'anticorps dirigés contre d'autres produits peut donc induire en erreur.
• +Maladies cérébrovasculaires:
• +Dans les essais cliniques contrôlés ayant inclus des adultes et des adolescents de 12 ans et plus, davantage d'événements cérébrovasculaires, y compris des attaques ischémiques transitoires et des accidents vasculaires isch��miques, ont été rapportés chez les patients sous Xolair que chez ceux du groupe témoin (voir «Effets indésirables»).
• +Infestations parasitaires (helminthiases)
• +Les IgE pourraient être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par les helminthes. Dans une étude réalisée au Brésil, des patients ont été traités par l'omalizumab pendant 1 an dans une région à haut risque d'helminthiases. 53% (36/68) des patients traités par l'omalizumab et 42% (29/69) des patients sous placebo ont souffert d'une helminthiase, diagnostiquée par l'examen des selles. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre les deux groupes quant aux helminthiases. L'évolution, le degré de sévérité de la maladie et la réponse au traitement de l'infection ont été inchangés. Le taux d'helminthiases dans le programme clinique qui n'était pas conçu pour diagnostiquer de telles maladies, a été inférieur à 1 infection pour 1000 patients. La prudence est cependant de rigueur chez les patients présentant un risque élevé d'helminthiases, spécialement en cas de voyages dans des régions où les helminthiases sont endémiques. Si les patients ne répondent pas au traitement antihelminthique recommandé, l'arrêt de Xolair devra être envisagé.
• +Malignit��s
• +Lors des premiers essais cliniques, il a été observé un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité par Xolair par rapport au groupe témoin. La diversité des types de cancers observés, la durée d'exposition relativement courte et les caractéristiques cliniques de chaque cas rendent improbable une relation de cause à effet. Le taux d'incidence global de cancers observé dans le programme d'études cliniques de Xolair a été comparable à celui rapporté dans la population générale. Des études ultérieures montrent que le risque relatif de cancers sous Xolair n'est pas accru. Cependant, l'ensemble des données actuellement disponibles ne permet pas encore d'exclure complètement l'éventualité d'un léger déséquilibre (voir «Effets indésirables»).
• +Généralité
• +Xolair n'est pas indiqué pour le traitement des exacerbations aiguës de l'asthme, du bronchospasme aigu ou de l'état de mal asthmatique.
• +Xolair n'a pas été étudié chez les patients présentant un syndrome d'hyperimmunoglobulinémie E, une aspergillose broncho-pulmonaire allergique ou en prévention de réactions allergiques.
• +Xolair n'a pas été suffisamment étudié dans les dermatites atopiques, les rhinites allergiques et les allergies alimentaires.
• +Le traitement par Xolair n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladies auto-immunes ou d'états dus à des complexes immuns et chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante. La prudence est de mise en cas d'administration de Xolair chez ce type de patients.
• +L'arrêt brutal de la corticothérapie systémique ou inhalée après l'initiation du traitement avec Xolair n'est pas recommandé. La diminution de la posologie des corticoïdes doit se faire sous surveillance médicale et, le cas échéant, progressivement.
• +Xolair en seringue préremplie
• +Le capuchon de protection amovible de l'aiguille de cette seringue préremplie contient un dérivé de latex de caoutchouc naturel. À ce jour, il n'a pas été détecté de latex de caoutchouc naturel dans le capuchon de protection amovible de l'aiguille. Toutefois, l'utilisation de la solution injectable de Xolair dans une seringue préremplie n'a pas été étudiée chez les personnes allergiques au latex et, par conséquent, le risque potentiel de réaction d'hypersensibilité ne peut pas être totalement exclu.
• +Interactions
• +Les enzymes du cytochrome P450, les pompes à efflux et les mécanismes liés à la fixation protéique n'interviennent pas dans la clearance de l'omalizumab; le risque d'interactions médicamenteuses est donc faible. Aucune étude d'interactions spéciale entre Xolair et des médicaments ou des vaccins n'a été effectuée. Du point de vue pharmacologique, aucun risque d'interactions entre l'omalizumab et les médicaments habituellement prescrits dans le traitement de l'asthme n'est attendu.
• +Asthme allergique
• +Lors des études cliniques, Xolair a été généralement utilisé en association avec des corticoïdes inhalés ou des corticoïdes oraux, des bêtaagonistes inhalés à courte durée d'action ou à longue durée d'action, des antagonistes du récepteur des leucotriènes, des théophyllines et des antihistaminiques oraux. Il n'a pas été mis en évidence de modification de la tolérance de Xolair en cas d'administration de ces médicaments antiasthmatiques d'utilisation courante.
• +L'efficacité du traitement par Xolair administré en association avec une immunothérapie spécifique n'a pas été établie.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Dans les essais cliniques sur l'UCS, Xolair a été utilisé en combinaison avec des antihistaminiques (anti-H1, anti-H2) et des antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA). Dans les essais de phase III Q4881g et Q4882g, tous les patients ont reçu des antihistaminiques H1 en plus de Xolair ou d'un placebo. Dans l'étude de phase III Q4883g, tous les patients ont reçu un ou plusieurs antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou un LTRA en plus de Xolair ou d'un placebo. Rien n'indiquait que la prise concomitante des substances évoquées ci-dessus modifie la sécurité de l'omalizumab par rapport à son profil de sécurité rapporté dans l'asthme allergique. De plus, une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'influence des antihistaminiques H2 et des LTRA sur la pharmacocinétique de l'omalizumab (voir «Propriétés/Effets»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas d'études cliniques bien contrôlées sur Xolair chez les femmes enceintes. Une étude prospective portant sur un registre de grossesse (EXPECT) menée sur 250 femmes enceintes asthmatiques traitées par Xolair a montré que la prévalence des anomalies congénitales majeures était similaire (8.1% vs 8.9%) chez les patientes ayant été traitées par Xolair (EXPECT) et les patientes asthmatiques (asthme modéré à sévère) n'ayant pas reçu Xolair. La proportion des enfants avec un poids à la naissance < 2.5 kg était plus élevée sous Xolair (13.7% vs 9.8%), ce qui peut toutefois également avoir été causé par des différences de degré de gravité de l'asthme. Dans l'ensemble, le risque d'anomalies congénitales ne peut pas non plus être évalué définitivement sur la base de cette étude en raison des limites méthodologiques, dont une conception non randomisée de l'étude et d'éventuelles différences entre la population du registre et le groupe comparatif (voir «Efficacité clinique»).
• +On sait que les molécules d'IgG traversent la barrière placentaire. Les expérimentations animales n'ont donné aucune indication sur la toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Risque lié à des maladies pour la mère et/ou l'embryon/le fœtus
• +Il est prouvé que chez les femmes souffrant d'asthme difficilement ou modérément contrôlé, le risque d'une pré-éclampsie de la mère et d'une naissance prématurée, d'un poids à la naissance faible ainsi que d'une taille corporelle du nouveau-né réduite par rapport à l'âge gestationnel est élevé. Par conséquent, le contrôle de l'asthme doit être étroitement surveillé chez les femmes enceintes et le traitement doit être ajusté, si besoin, afin de maintenir un contrôle optimal.
• +Allaitement
• +Bien que la présence d'omalizumab dans le lait maternel après l'administration de Xolair n'ait pas été examinée, les IgG passent dans le lait maternel et il faut donc s'attendre à ce que l'omalizumab soit présent dans le lait maternel. La fréquence d'infections chez les nourrissons qui a été observée lors de l'étude EXPECT a été évaluée comme une mesure indirecte du développement du système immunitaire après exposition pendant la grossesse ou en raison de l'allaitement. La majorité des nourrissons dans la population d'analyse primaire (77.5%, 186/240) ont été allaités.
• +Des événements indésirables graves (EIG) qui ont été classés comme «infections et infestations» ont été observés chez 11.4% (5/44) des nourrissons non allaités, chez 10.4% (16/154) des nourrissons ayant été exposés à Xolair en raison de l'allaitement et chez 12.5% (4/32) des nourrissons ayant été allaités sans être exposés à Xolair. L'étude présente des limites méthodologiques, dont une conception non randomisée de l'étude.
• +Les avantages de l'allaitement pour le développement et la santé du nourrisson doivent être évalués en tenant compte de la nécessité clinique de Xolair et d'éventuels effets indésirables de l'omalizumab ou de la maladie sous-jacente de la mère sur l'enfant allaité.
• +Fertilit��
• +Il n'existe pas de recommandations particulières pour les femmes en âge de procréer.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Les patients traités par l'omalizumab doivent être avertis que s'ils présentent des étourdissements, de la fatigue, des syncopes ou une somnolence, ils devront s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Fréquences
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).
• +Asthme allergique
• +Lors d'études cliniques réalisées chez des adultes et des adolescents de 12 ans et plus, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des céphalées et des réactions au site d'injection, y compris une douleur au site d'injection, un gonflement, un érythème et un prurit. Lors d'études cliniques réalisées chez des patients de 6 ans à moins de 12 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des céphalées, une pyrexie et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère ou modérée.
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: pharyngite.
• +Rares: infestations parasitaires.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions anaphylactiques et autres réactions allergiques telles que maladie sérique, symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, douleurs articulaires, malaise. Développement d'anticorps anti-thérapeutiques.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées**.
• +Occasionnels: étourdissements, somnolence, paresthésies, syncope.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: toux, bronchospasme allergique.
• +Rares: œdème du larynx.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales hautes*.
• +Occasionnels: nausées, diarrh��es, dyspepsie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: urticaire, rash, prurit, photosensibilit��.
• +Rares: angio-œdème.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: pyrexie*.
• +Fréquents: douleurs, érythème, prurit, gonflement.
• +Occasionnels: gain pondéral, fatigue, gonflement au niveau des bras, symptômes grippaux.
• +L'incidence des effets indésirables était comparable dans le groupe traité et le groupe témoin.
• +* chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans
• +** très fréquent chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Les annonces spontanées ont permis en premier lieu d'identifier les réactions suivantes:
• +Système immunitaire: une réaction anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées aussi bien après la première administration qu'après les suivantes (voir «Mises en garde et précautions»). Des antécédents d'anaphylaxie non associée à l'omalizumab peuvent constituer un facteur de risque d'anaphylaxie en cas d'utilisation de Xolair. Maladie sérique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles cutanés: alopécie.
• +Circulation sanguine et lymphatique: thrombopénie idiopathique sévère.
• +Organes respiratoires: syndrome de Churg-Strauss (c.-à-d. granulomatose éosinophilique avec polyangéite).
• +Troubles musculosquelettiques: arthralgie, myalgie, gonflement articulaire.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Résumé de profil de sécurité.
• +La sécurité et la tolérance de l'omalizumab aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg toutes les 4 semaines ont été étudiées chez 975 patients atteints d'UCS, dont 242 ont reçu un placebo. 733 patients ont été traités par l'omalizumab durant 12 semaines et 490 ont été traités durant 24 semaines. Respectivement 175 et 412 patients ont reçu les doses recommandées de 150 mg et 300 mg durant 12 semaines et respectivement 87 et 333 patients durant 24 semaines.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus) dans le cadre des essais cliniques étaient des céphalées et une rhinopharyngite.
• +Tableau 5: Résumé tabellaire des effets indésirables rapportés au cours des essais de phase III cumulés avec les doses recommandées de 150 mg et 300 mg (jour 1 à semaine 12).
• +Effets indésirables (MedDRA) Essais omalizumab Q4881g, Q4882g et Q4883g Données cumulées Fréquences
• +Placebo N = 242 150 mg N = 175 300 mg N = 412
• +Infections et infestations
• +Rhinopharyngite 17 (7.0%) 16 (9.1%) 27 (6.6%) Fréquents
• +Sinusite 5 (2.1%) 2 (1.1%) 20 (4.9%) Fréquents
• +Infections virales des voies respiratoires supérieures 0 4 (2.3%) 2 (0.5%) Fréquents
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 7 (2.9%) 21 (12.0%) 25 (6.1%) Très fréquents
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Arthralgies 1 (0.4%) 5 (2.9%) 12 (2.9%) Fréquents
• +
• +Autres événements rapportés à un moment quelconque durant la période de traitement entre le jour 1 et la semaine 24 (études Q4881g et Q4883g) et remplissant les critères pour des effets indésirables:
• +Infections et infestations: infections des voies respiratoires supérieures (placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), infection urinaire (placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%).
• +Affections du système nerveux: céphalées sinusales (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: myalgies (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), douleurs des extrémités (placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), douleurs musculosquelettiques (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: pyrexie (placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), les réactions au site d'injection étaient plus fréquentes chez les patients sous omalizumab que chez ceux sous placebo (2.7% sous 300 mg, 0.6% sous 150 mg, 0.8% sous placebo). Ces réactions incluaient des tuméfactions, des érythèmes, des douleurs, des hématomes, un prurit, des saignements et des réactions urticariennes.
• +Descriptions d'effets indésirables spécifiques dans l'asthme allergique et l'UCS
• +Thrombopénie
• +Lors des études cliniques, il y a eu, chez peu de patients, un nombre de thrombocytes inférieur à la limite inférieure de la valeur normale. Aucune de ces variations n'a été associée à des épisodes hémorragiques ou à une diminution du taux d'hémoglobine. Il n'a pas été observé de diminution persistante des thrombocytes chez l'homme (patients de plus de 6 ans) comme cela avait été observé chez les primates (voir «Données précliniques»). Des cas de thrombopénie ont été rapportés après la commercialisation.
• +Infections parasitaires
• +Chez des patients allergiques ayant une tendance aux infestations chroniques par les helminthes, une étude contrôlée contre placebo a montré une légère augmentation du taux d'infestation parasitaire dans le groupe traité par l'omalizumab. L'évolution, la sévérité et la réponse au traitement des infestations n'ont pas été modifiées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Malignit��s
• +Lors des premiers essais cliniques chez les adultes et les adolescents âgés d'au moins 12 ans, un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité par Xolair a été observé par rapport au groupe témoin. Des cas de cancer sont survenus occasionnellement (< 1/100) aussi bien dans le groupe actif que dans le groupe témoin. Dans une étude observationnelle ultérieure sur 5 ans ayant comparé 5007 patients traités par Xolair et 2829 patients non traités par Xolair, le risque relatif de cancers sous Xolair n'était pas accru. Le taux d'incidence de cancers primaires pour 1000 années-patients était respectivement de 16.01 (295/18426 années-patients) et de 19.07 (190/9963 années-patients), ce qui correspond à un rapport des risques de 0.84 (intervalle de confiance à 95%, 0.62–1.13). Dans une analyse prospective des études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo et menées chez 4254 patients traités par Xolair et 3178 patients sous placebo, il a été conclu sur la base des taux d'incidence pour 1000 années-patients de 4.14 (14/3382 années-patients) chez les patients sous Xolair et de 4.45 (11/2474 années-patients) chez les patients sous placebo, que le traitement par Xolair n'est pas associé à un risque accru de cancer (rapport des risques de 0.93, intervalle de confiance à 95%, 0.39–2.27). Cependant, l'ensemble des données actuellement disponibles ne permet pas encore d'exclure complètement l'éventualité d'un léger déséquilibre.
• +Le taux d'incidence global de cancers observé dans l'étude Xolair menée chez des adultes et des adolescents à partir de 12 ans a été comparable à celui rapporté dans la population générale.
• +Les patients traités par Xolair dans les études observationnelles n'ont pas montré de risque relatif de cancer augmenté (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Événements thromboemboliques artériels
• +Dans des études cliniques contrôlées et au cours des analyses intermédiaires d'une étude observationnelle, un déséquilibre numérique des événements thromboemboliques artériels a été observé. Les événements thromboemboliques artériels ont compris les accidents vasculaires cérébraux, les accidents isch��miques transitoires, les infarctus du myocarde, l'angor instable et les décès d'origine cardiovasculaire (y compris les décès de cause inconnue). Dans l'analyse finale de l'étude observationnelle, l'incidence des événements thromboemboliques artériels pour 1000 années-patients était de 7.52 (115/15286 années-patients) pour les patients traités par Xolair et de 5.12 (51/9963 années-patients) pour les patients du groupe témoin. Dans une analyse multivariée avec rectification tenant compte des facteurs de risque cardiovasculaires associés au niveau de base, le rapport des risques (hazard ratio) était de 1.32 (intervalle de confiance à 95%, 0.91–1.91).
• +Dans une analyse prospective des études cliniques regroupées, incluant toutes les études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et d'une durée de 8 semaines ou plus, l'incidence des événements thromboemboliques artériels pour 1000 années-patients était de 2.69 (5/1856 années-patients) pour les patients traités par Xolair et de 2.38 (4/1680 années-patients) pour les patients du groupe placebo (rapport des risques de 1.13, intervalle de confiance à 95%, 0.24–5.71).
• +Paramètres de laboratoire
• +Après l'administration de Xolair, les taux sériques d'IgE totales ont augmenté, à cause de la formation de complexes Xolair-IgE (voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• +La dose maximale tolérée de Xolair n'est pas établie. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 4000 mg ont été administrées à des patients sans manifestation de toxicité dose-limitante. La dose cumulée la plus élevée administrée à des patients a été de 44 000 mg (sur une période de 20 semaines) et cette dose n'a entraîné aucun effet indésirable aigu.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Omalizumab ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv an das menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet. Es handelt sich um einen IgG1-kappa-Antikörper mit einem humanen Grundgerüst, dessen komplementarit��ts-bestimmende Region muriner Herkunft ist und an humanes IgE bindet.
• -Pharmakodynamik
• -Patienten mit allergischem Asthma
• -Durch die Bindung an freies IgE verhindert Omalizumab somit die Bindung von IgE an den hochaffinen FcεRI- Rezeptor (hochaffiner IgE-Rezeptor). Die Menge an freiem IgE, das zum Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist, wird reduziert. Die Behandlung atopischer Patienten mit Omalizumab reduzierte die Anzahl an FcεRI-Rezeptoren auf den Basophilen. Ausserdem wurde die in vitro Histaminausschüttung aus Basophilen, welche von mit Xolair behandelten Patienten gewonnen wurden, nach Allergenstimulation im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung um ca. 90% gesenkt.
• -In klinischen Studien wurden die freien IgE-Werte im Serum innerhalb 1 h nach der ersten Dosis dosisabhängig reduziert und zwischen den einzelnen Dosen behalten.
• -Die durchschnittliche Reduktion des freien IgE war bei Anwendung der empfohlenen Dosen grösser als 96%. Die Gesamt-IgE-Werte im Serum (d.h. gebunden und ungebunden) stiegen nach der ersten Dosis aufgrund der Bildung von Omalizumab-IgE-Komplexen an. Die Omalizumab-IgE-Komplexe haben im Vergleich zum freien IgE eine langsamere Eliminationsrate. 16 Wochen nach der ersten Dosis waren die Gesamt-IgE-Werte 5 mal höher als die Werte bei der Vorbehandlung, wobei Standard-Assays zur Bestimmung verwendet wurden. Nach Abbruch der Xolair-Therapie waren der Anstieg des Gesamt-IgE und die Reduktion des freien IgE reversibel, ohne dass ein Rebound-Effekt der IgE-Werte nach Auswaschen von Omalizumab beobachtet wurde. Gesamt-IgE-Werte wie sie vor der Therapie waren, wurden innerhalb eines Jahres nach Abbruch der Therapie mit Xolair nicht erreicht.
• -Die Auswirkungen von Omalizumab auf IgE-tragende B-Zellen und auf die langfristige Regulation der allergenspezifischen IgE-Synthese sind unklar.
• -Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU)
• -Es bestehen mehrere Theorien für die Ätiologie der CSU, darunter eine Theorie, die einen autoimmunen Ursprung annimmt. Bei einigen Patienten mit CSU wurden Autoimmunantikörper gegen IgE und dessen Rezeptor, FcεRI, aus dem Serum isoliert. Diese Autoantikörper können basophile Granulozyten oder Mastzellen aktivieren und dadurch die Freisetzung von Histamin auslösen.
• -Eine Hypothese über den Wirkungsmechanismus von Omalizumab bei CSU besagt, dass Omalizumab die Spiegel an freiem IgE im Blut und dadurch auch in der Haut erniedrigt. Dies führt zu einer Herunterregulation von IgE-Oberflächenrezeptoren, wodurch die Downstream-Signalübertragung über den FcεRI-Signalweg vermindert wird, was eine Hemmung der Zellaktivierung und der Entzündungsreaktion bewirkt. In der Folge werden die Häufigkeit und der Schweregrad der Symptome der CSU vermindert. Eine andere Hypothese besagt, dass die Verminderung der Spiegel an freiem IgE eine rasche und unspezifische Desensibilisierung kutaner Mastzellen zur Folge hat. Die Herunterregulation von FcεRI könnte die Aufrechterhaltung dieser Reaktion unterstützen.
• -In klinischen Studien bei Patienten mit CSU bewirkte die Behandlung mit Omalizumab eine dosisabhängige Reduktion der Spiegel an freiem IgE und eine Zunahme der Gesamt-IgE-Werte im Serum, ähnlich den Beobachtungen bei Patienten mit allergischem Asthma. Die maximale Suppression des freien IgE wurde 3 Tage nach der ersten subkutanen Dosis beobachtet. Nach Mehrfachdosierung einmal alle 4 Wochen blieben die Spiegel an freiem IgE im Serum vor Dosisgabe zwischen den Wochen 12 und 24 der Behandlung stabil. Der Gesamt-IgE-Wert im Serum stieg nach der ersten Dosis infolge einer Bildung von Omalizumab-IgE-Komplexen, welche einer langsameren Eliminationsrate als freies IgE unterliegen. Nach Mehrfachdosierung von 75 mg bis 300 mg einmal 4 Wochen betrugen die mittleren Gesamt-IgE-Werte im Serum vor Dosisgabe in Woche 12 das Zwei- bis Dreifache der Werte vor Beginn der Behandlung und blieben zwischen Woche 12 und 24 der Behandlung stabil. Nach Beendigung der Behandlung mit Xolair, während einer 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase, stiegen die Spiegel an freiem IgE während Gesamt-IgE-Werte abnahmen, beide in Richtung der Werte vor der Behandlung.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Allergisches Asthma
• -Erwachsene und Jugendliche (≥12 Jahre)
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Xolair wurden in einer 28-wöchigen Placebo-kontrollierten pivotalen Studie (Studie 5) bei 419 Patienten mit schwerem allergischem Asthma im Alter zwischen 12 und 79 Jahren nachgewiesen, die eine eingeschränkte Lungenfunktion (angenommener Forced Expiratory Volume/1 second: FEV1 40-80%) aufwiesen und deren Symptomatik auf Behandlung mit >1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder gleichwertig) und langwirkenden Beta2-Agonisten schlecht ansprach. Die zur Studie zugelassenen Patienten hatten im Verlauf des letzten Jahres mehrere Asthma-Exazerbationen erlitten, deren Behandlung eine systemische Gabe von Kortikosteroiden erforderte, wurden stationär im Spital behandelt oder hatten wegen schwerer Asthma-Exazerbation trotz kontinuierlicher Behandlung mit hochdosierten inhalierten Kortikosteroiden und langwirkenden Beta2-Agonisten eine Notfallbehandlung beansprucht. Xolair oder Placebo wurden subkutan als Zusatztherapie zu >1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder gleichwertig) und langwirkenden Beta2-Agonisten verabreicht. Weiterhin erhielten die Patienten eine Dauertherapie von oralen Kortikosteroiden (22%), Theophyllin (27%) und Leukotrienantagonisten (35%). Während der Behandlungsphase wurde die begleitende Asthmatherapie nicht geändert.
• -Den primären Endpunkt stellt die Rate der Asthma-Exazerbationen dar, bei denen eine Akut-Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig war. Omalizumab reduzierte die Rate der Asthma-Exazerbationen um 19% (p=0.153). Weitere Auswertungen, die statistische Signifikanz (p=0.05) zu Gunsten von Xolair zeigten, beinhalten die Reduzierung von schweren Exazerbationen (bei denen die Lungenfunktion des Patienten auf weniger als 60% des persönlichen Bestwertes reduziert war und systemische Kortikosteroide benötigt wurden) und Asthma-bedingtes Aufsuchen einer Notfallambulanz (einschliesslich Hospitalisierung, Notfallambulanz und nicht geplante Arztbesuche) sowie Verbesserung der ärztlichen Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung, der Lebensqualit��t bezüglich Asthma (AQL), der Asthmasymptome und der Lungenfunktion.
• -In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten mit einem IgE-Wert von ≥76 I.E./ml vor der Behandlung war ein klinisch bedeutsamer Nutzen von Xolair wahrscheinlicher. Bei diesen Patienten der Studie 1 reduzierte Xolair die Anzahl der Asthma-Exazerbationen um 40% (p=0.002). Zusätzlich zeigten im Studienprogramm zu Xolair bei schwerem Asthma in der Population mit einem IgE-Gesamtwert ≥76 I.E./ml mehr Patienten ein klinisch relevantes Ansprechen (s. Tabelle 6).
• -In vier weiteren grossen Placebo-kontrollierten unterstützenden Studien mit einer Dauer von 28 bis 52 Wochen mit 1'722 Erwachsenen und Jugendlichen (Studien 3, 4, 5, 6) wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair bei Patienten mit schwerem persistierenden Asthma untersucht. Die meisten Patienten waren ungenügend kontrolliert, erhielten jedoch weniger Begleitmedikation für Asthma als Patienten in Studie 1 oder 2. Die Studien 3–5 hatten Exazerbationen als primären Endpunkt, wogegen Studie 6 primär das Einsparen von inhalativen Kortikosteroiden ermittelte.
• -In der Studie 2 wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab an 312 Patienten mit schwerem allergischem Asthma, welche der Population der Studie 1 entsprachen, nachgewiesen. Behandlung mit Xolair in dieser open-label-Studie führte zu 61% Reduktion der klinisch signifikanten Asthma-Exazerbations-Rate verglichen mit der aktuellen Asthma-Therapie alleine.
• -In den Studien 3, 4 und 5 hatten die mit Xolair behandelten Patienten jeweils Reduktionen der Asthma-Exazerbations-Rate um 37.5% (p=0.027), 40.3% (p<0.001) und 57.6% (p<0.001) im Vergleich zu Placebo.
• -In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischem Asthma in der Lage ohne Verschlechterung der Asthma-Kontrolle mit Xolair ihre Fluticason-Dosis auf ≤500 µg/Tag zu reduzieren (60.3%), im Vergleich zur Placebo-Gruppe (45.8%, p<0.05).
• -Tabelle 6: Resultate der Studie
• - Gesamtpopulation der Studie
• - Xolair N=209 Placebo N=210
• -Asthma-Exazerbationen
• -Häufigkeit pro 28 Wochen 0.74 0.92
• -% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 19.4%, p = 0.153
• -Schwere Asthma-Exazerbationen
• -Häufigkeit pro 28 Wochen 0.24 0.48
• -% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 50.1%, p = 0.002
• -Notfallambulanzbesuche
• -Häufigkeit pro 28 Wochen 0.24 0.43
• -% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 43.9%, p = 0.038
• -��rztliche Gesamtbewertung
• -% Responder* 60.5% 42.8%
• -p-Wert** <0.001
• -AQL***-Verbesserungen
• -% Patienten mit einer Verbesserung ≥0.5 60.8% 47.8%
• -p-Wert 0.008
• -* merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle ** p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung *** Asthma Quality of Life
• -
• -Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren
• -Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multizentrischen Studie (Studie 7).
• -Studie 7 war eine Placebo-kontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (N=235) von Patienten nach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg Fluticason-Äquivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.
• -Eine klinisch signifikante Exazerbation wurde definiert als eine vom Prüfarzt klinisch beurteilte Verschlechterung der Asthmasymptome, die eine Verdopplung der Ausgangsdosis des inhalativen Kortikosteroids für mindestens 3 Tage und/oder einer Notfallbehandlung mit systemischem (oral oder intravenös) Kortikosteroid für mindestens 3 Tage erforderte.
• -Bei der spezifischen Subgruppe von Patienten, die hoch dosierte inhalative Kortikosteroide erhielten, zeigte die Omalizumab-Gruppe eine statistisch signifikant niedrigere Rate an Asthma-Exazerbationen als die Placebo-Gruppe. Nach 24 Wochen wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 34% (Verhältnis der Raten 0.662, p=0.047) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt. Im zweiten doppelblinden, 28-wöchigen Behandlungszeitraum wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 63% (Verhältnis der Raten 0.37, p<0.001) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt.
• -Während der 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung (bestehend aus der 24-wöchigen Phase mit konstanter Steroid-Dosis und der 28-wöchigen Phase mit angepasster Steroid-Dosis) zeigten die Differenzen der Raten zwischen den Behandlungsgruppen eine 50%ige (Verhältnis der Raten 0.504, p<0.001) Abnahme der Exazerbationen für Omalizumab-Patienten.
• -Die Omalizumab-Gruppe zeigte am Ende der 52-wöchigen Behandlung eine grössere Abnahme des Gebrauchs von Beta-Agonisten als Notfallmedikation als die Placebo-Gruppe, auch wenn der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant war. In der Gesamtauswertung der Wirksamkeit nach 52-wöchiger, doppelblinder Behandlung war in der Untergruppe der schwer erkrankten Patienten mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und gleichzeitigen langwirksamen Beta-Agonisten der Anteil der Patienten mit «exzellentem» Behandlungserfolg bei der Omalizumab-Gruppe höher als bei der Placebo-Gruppe. Die Anteile der Patienten mit «moderatem» oder «schlechtem» Behandlungserfolg waren in der Omalizumab-Gruppe geringer als bei der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant (p <0.001). Bei den subjektiven Patientenbewertungen ihrer Lebensqualität gab es keine Unterschiede zwischen der Omalizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm bei CSU umfasste drei randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien: Q4881g, Q4882g und Q4883g.
• -Untersucht wurden Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit CSU während ≥6 Monaten (6 Monate bis 66 Jahre, durchschnittliche 6 Jahre) mit ständigen Schüben trotz Antihistaminika in zugelassenen Maximaldosen (UAS 7≥16/42 während ≥8 nacheinander folgenden Tagen).
• -Studien Q4881g und Q4882g dienten zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der Verabreichung von 75 mg, 150 mg oder 300 mg Xolair alle 4 Wochen während 24 bzw. 12 Wochen mit einer 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase bei Patienten (12-75 Jahre) mit refraktärer CSU trotz Behandlung mit H1-Antihistaminen.
• -Studie Q4883g diente zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von 300 mg Xolair, verabreicht alle 4 Wochen, während 24 Wochen mit einer 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase bei Patienten (12-75 Jahre) mit refraktärer CSU trotz Behandlung mit H1- und/oder H2-Antihistaminen und/oder Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA).
• -Tabelle 7 Endpunkte betreffend der Wirksamkeit
• -Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores (ISS, Bereich 0-21) in Woche 12 gegenüber Baseline Primärer Endpunkt in Studien Q4881g und Q4882g Sekundärer Endpunkt in der Sicherheitsstudie Q4883g
• -Zeit bis zu einem MID a-Ansprechen (Verringerung um ≥5 Punkte gegenüber Baseline) des wöchentlich erhobenen ISS bis Woche 12 Sekundäre Endpunkte in allen drei Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g
• -Veränderung des über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivit��ts-Scores (UAS7 b, Bereich 0-42) in Woche 12 gegenüber Baseline
• -Anteil der Patienten mit einem über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivit��ts-Score ≤6 (UAS7 b ≤6) in Woche 12
• -Anteil der Patienten mit einem über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivit��ts-Score = 0 (UAS7 b = 0) in Woche 12 c
• -Veränderung des wöchentlich erhobenen Scores für die Anzahl der Quaddeln in Woche 12 gegenüber Baseline
• -Veränderung des Gesamtscores des Dermatologischen Lebensqualit��ts-Index (DLQI) in Woche 12 gegenüber Baseline
• -Anteil der Patienten mit Angioödem-freien Tagen zwischen Woche 4 und Woche 12 d
• -a MID: Geringster relevanter Unterschied (Minimally Important Difference) b UAS7: Zusammengesetzt aus dem Schweregrad des Juckreizes und der Anzahl der Quaddeln; Summe der an 7 aufeinanderfolgenden Tagen gemessenen Scores c Post-hoc-Analyse für Studie Q4882g d Der mittlere Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und Woche 12 wurde für die gesamte Studienpopulation einschliesslich der Patienten ohne Symptome eines Angioödems berechnet.
• -
• -Die 75 mg-Dosis erreichte in den Studien Q4881g und Q4882g weder konsistent den primären Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores (ISS) in Woche 12 gegenüber Baseline) noch mehrere sekundäre Endpunkte. Daher wurde diese Dosis als nicht wirksam erachtet und wird daher nicht weiter dargestellt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, die Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores in Woche 12 gegenüber Baseline, wurde in den Studien Q4881g und Q4882g sowohl mit der 150 mg-Dosis als auch mit der 300 mg-Dosis und in Studie Q4883g mit der 300 mg-Dosis erreicht (sekundärer Endpunkt; siehe Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores in Woche 12 gegenüber Baseline, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g (mITT-Population*)
• +Mécanisme d'action
• +L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technique dite de l'ADN recombinant, qui se fixe de manière sélective aux immunoglobulines E (IgE) humaines. L'anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d'une région d'origine humaine avec des régions de complémentarit�� se fixant aux IgE humaines et provenant d'un anticorps murin.
• +Pharmacodynamique
• +Patients souffrant d'asthme allergique
• +En se liant aux IgE libres, l'omalizumab inhibe la liaison des IgE au récepteur FcεRI de haute affinité (récepteur aux IgE de haute affinité). La quantité d'IgE libres pouvant déclencher la chaîne de réactions allergiques est réduite. Le traitement des sujets atopiques par l'omalizumab a entraîné la diminution du nombre de récepteurs FcεRI présents à la surface des basophiles. Par ailleurs, la libération d'histamine in vitro à partir de basophiles isolés chez des patients traités par Xolair a été réduite d'environ 90% après stimulation par un allergène par rapport aux valeurs pré-thérapeutiques.
• +Dans les études cliniques, les taux sériques d'IgE libres ont subi une diminution dose-dépendante dans l'heure suivant la première dose et se sont maintenus entre les différentes doses.
• +Lors de l'utilisation des doses recommandées, la réduction moyenne des IgE libres a été supérieure à 96%. Les taux sériques d'IgE totales (c.-à-d. liées et non liées) ont augmenté après la première dose en raison de la formation de complexes omalizumab-IgE. Les complexes omalizumab-IgE ont un taux d'élimination plus lent que les IgE libres. 16 semaines après la première dose, les taux d'IgE totales ont été 5 fois plus élevés que ceux observés lors du traitement préalable, des tests standard ayant été utilisés pour leur mesure. Après l'interruption du traitement par Xolair, l'augmentation des IgE totales et la réduction des IgE libres ont été réversibles, sans qu'un effet rebond des taux d'IgE n'ait été observé après l'élimination de l'omalizumab. Les taux d'IgE totales existant avant le traitement n'ont pas été atteints dans l'année suivant l'interruption du traitement par Xolair.
• +Les effets de l'omalizumab sur les cellules B porteuses d'IgE et sur la régulation à long terme de la synthèse des IgE spécifiques de l'allergène ne sont pas clairement connus.
• +Patients avec urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Plusieurs théories sont proposées à propos de l'étiologie de l'UCS. L'une d'entre elles postule l'existence d'un mécanisme auto-immun. Des auto-anticorps anti-IgE et contre le récepteur FcεRI de ceux-ci ont été isolés dans le sérum. Ces auto-anticorps sont capables d'activer des granulocytes basophiles ou des mastocytes avec pour effet une libération d'histamine.
• +Une autre hypothèse relative au mécanisme d'action de l'omalizumab dans l'UCS avance une diminution des taux d'anticorps IgE libres dans le sang et par conséquent aussi dans la peau. Ceci induirait une régulation négative des récepteurs de surface des IgE avec diminution de la transmission des signaux descendants par la voie FcεRI et inhibition de l'activation cellulaire et de la réaction inflammatoire. Il en résulterait une diminution de la fréquence et de la sévérité de symptômes de l'UCS. Une autre hypothèse repose sur une diminution des taux d'IgE libre qui aurait pour conséquence une désensibilisation non spécifique rapide des mastocytes cutanés. La régulation négative de la voie FcεRI pourrait favoriser le maintien de cette réaction.
• +Dans les essais cliniques conduits auprès de patients atteints d'UCS, le traitement d'omalizumab a induit une diminution dose-dépendante des taux d'IgE libre et une augmentation des taux sériques d'IgE totale, comme c'était le cas chez les patients avec asthme allergique. La suppression maximale de l'IgE libre a été observée 3 jours après la dose sous-cutanée initiale. Après des doses multiples une fois toutes les 4 semaines, les taux sériques d'IgE libre mesurés avant l'administration sont restés stables de la semaine 12 à la semaine 24. Les taux sériques d'IgE totale ont augmenté après la dose initiale à la suite de la formation de complexes omalizumab-IgE, dont la vitesse d'élimination est inférieure à celle de l'IgE libre. Après des doses multiples de 75 mg à 300 mg toutes les 4 semaines, les taux d'IgE totale moyens mesurés dans le sérum avant la dose de la semaine 12 étaient deux à trois fois supérieurs à ceux mesurés avant le début du traitement et sont restés stables de la semaine 12 à la semaine 24. À la fin du traitement par Xolair, les taux d'IgE libre ont augmenté au cours d'une période de suivi de 16 semaines sans traitement, tandis que les taux d'IgE totale ont diminué, tous deux en direction des valeurs observées avant le traitement.
• +Efficacité clinique
• +Asthme allergique
• +Adultes et adolescents (≥12 ans)
• +L'efficacité et la sécurité de Xolair ont été démontrées dans une étude pivot de 28 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 5) conduite chez 419 patients atteints d'asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, ayant une réduction de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal pendant la 1ère seconde: VEMS 40–80% des valeurs prédites) et dont les symptômes de l'asthme étaient mal contrôlés en dépit d'un traitement de > 1000 µg de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) et de bêta2agonistes à longue durée d'action. Les patients éligibles avaient présenté de multiples exacerbations de l'asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique avaient été hospitalisés ou s'étaient présentés dans un service d'urgences en raison d'une exacerbation sévère de l'asthme au cours de l'année précédente malgré un traitement continu par corticothérapie inhalée à fortes doses et de bêta2agonistes à longue durée d'action. Xolair ou un placebo a été administré par voie sous-cutanée en addition à un traitement par > 1000 μg de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) et de bêta2agonistes à longue durée d'action. Les traitements de fond par corticoïde oral (22% des patients), théophylline (27%) et anti-leucotriènes (35%) étaient autorisés. Durant la phase de traitement, les thérapies additives contre l'asthme sont restées inchangées.
• +Le critère primaire représente le taux d'exacerbations de l'asthme ayant nécessité un traitement aigu par des corticostéroïdes systémiques. L'omalizumab a réduit le taux d'exacerbations de l'asthme de 19% (p = 0.153). Les autres évaluations ayant présenté une significativité statistique (p = 0.05) en faveur de Xolair, comprennent la réduction des exacerbations sévères (dans lesquelles la fonction pulmonaire du patient a été réduite à moins de 60% de la meilleure valeur personnelle et des corticostéroïdes systémiques ont été nécessaires), les consultations au service des urgences en relation avec l'asthme (y compris hospitalisation, consultation au service des urgences et consultations médicales non prévues) ainsi que l'amélioration de l'évaluation générale par le médecin de l'efficacité du traitement, de la qualit�� de vie en rapport avec l'asthme (AQL), des symptômes de l'asthme et de la fonction pulmonaire.
• +Dans une analyse de sous-groupe, la probabilité de tirer un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Xolair a été plus élevée chez les patients avec des taux pré-thérapeutiques d'IgE totales ≥76 UI/ml. Chez les patients de l'étude 1, Xolair a réduit de 40% (p = 0.002) la fréquence des exacerbations de l'asthme. Par ailleurs, les patients de la population avec des IgE totales ≥76 UI/ml de l'ensemble du programme de Xolair dans l'asthme sévère ont été plus nombreux à présenter des réponses cliniquement significatives (voir tableau 6).
• +Quatre autres larges études secondaires contrôlées contre placebo d'une durée de 28 à 52 semaines conduites chez 1722 adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6) ont évalué l'efficacité et la tolérance de Xolair chez des patients atteints d'asthme persistant sévère. La plupart des patients étaient insuffisamment contrôlés, mais ils recevaient un traitement antiasthmatique concomitant plus léger que les patients des études 1 ou 2. Les études 3–5 ont utilisé les exacerbations comme critère principal d'évaluation, tandis que l'étude 6 a principalement évalué l'épargne des corticoïdes inhalés.
• +L'étude 2 a évalué l'efficacité et la sécurité de l'omalizumab dans une population de 312 patients atteints d'asthme allergique sévère présentant des caractéristiques proches de celles de la population de l'étude 1. Le traitement par Xolair dans cette étude en ouvert a entraîné une réduction de 61% de la fréquence des exacerbations de l'asthme, réduction cliniquement significative par rapport au traitement antiasthmatique en cours administré seul.
• +Dans les études 3, 4 et 5, les patients traités par Xolair ont présenté une réduction de la fréquence des exacerbations de l'asthme respectivement de 37.5% (p = 0.027), 40.3% (p < 0.001) et 57.6% (p < 0.001) par rapport au placebo.
• +Dans l'étude 6, un nombre significativement supérieur de patients atteints d'asthme allergique sévère ont pu réduire leur dose de fluticasone à ≤500 µg/jour sans détérioration du contrôle de l'asthme par Xolair (60.3%), et ce par rapport aux patients du groupe placebo (45.8%, p < 0.05).
• +Tableau 6: résultats de l'étude
• + Ensemble de la population de l'étude
• + Xolair (N = 209) Placebo (N = 210)
• +Exacerbations de l'asthme
• +Taux par période de 28 semaines 0.74 0.92
• +% de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 19.4%, p = 0.153
• +Exacerbations sévères de l'asthme
• +Taux par période de 28 semaines 0.24 0.48
• +% de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 50.1%, p = 0.002
• +Visites d'urgence
• +Taux par période de 28 semaines 0.24 0.43
• +% de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 43.9%, p = 0.038
• +��valuation globale du médecin
• +% de répondeurs* 60.5% 42.8%
• +Valeur de p** < 0.001
• +Amélioration à l'AQL***
• +% de patients ≥0.5 d'amélioration 60.8% 47.8%
• +Valeur de p 0.008
• +* amélioration marquée ou contrôle complet ** valeur de p pour la distribution globale de l'évaluation *** Asthma Quality of Life
• +
• +Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans
• +Les principales données concernant la sécurité et l'efficacité de Xolair dans le groupe d'âge de 6 ans à moins de 12 ans sont issues d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude 7).
• +L'étude 7 était une étude contrôlée contre placebo comprenant un sous-groupe spécifique (N = 235) de patients dont le diagnostic correspondait à l'indication actuelle et qui étaient traités par des corticostéroïdes inhalés à forte dose (≥500 μg d'équivalent fluticasone/jour) et des bêtaagonistes de longue durée d'action.
• +Une exacerbation cliniquement significative était définie selon le jugement clinique de l'investigateur comme une aggravation des symptômes asthmatiques nécessitant le doublement de la dose initiale du corticostéroïde inhalé pendant au moins 3 jours et/ou un traitement d'urgence par des corticostéroïdes systémiques (oraux ou intraveineux) pendant au moins 3 jours.
• +Dans le sous-groupe spécifique de patients traités par des corticostéroïdes inhalés à forte dose, le groupe omalizumab a présenté une incidence des exacerbations de l'asthme statistiquement inférieure à celle dans le groupe placebo. À la semaine 24, le taux d'incidence chez les patients traités par l'omalizumab a été inférieur de 34% à celui sous placebo (rapport des taux 0.662; p = 0.047). Pendant la seconde période de traitement en double aveugle de 28 semaines, le taux d'incidence chez les patients traités par l'omalizumab a été inférieur de 63% à celui sous placebo (rapport des taux 0.37; p < 0.001).
• +Pendant la période de traitement en double aveugle de 52 semaines (comprenant la phase de corticothérapie à posologie fixe de 24 semaines et la phase d'adaptation de la posologie des corticoïdes de 28 semaines), les différences des taux d'incidence entre les groupes de traitement ont révélé une diminution des exacerbations de 50% chez les patients traités par l'omalizumab (rapport des taux 0.504; p < 0.001).
• +Par rapport au groupe placebo, le groupe omalizumab s'est caractérisé à la fin de la période de traitement de 52 semaines par une diminution plus importante de l'utilisation de bêtaagonistes en tant que traitement d'urgence, bien que la différence entre les groupes de traitement n'ait pas été statistiquement significative. En ce qui concerne l'évaluation globale de l'efficacité du traitement à la fin de la période de traitement en double aveugle de 52 semaines et en ce qui concerne le sous-groupe des patients aux troubles sévères recevant des corticoïdes inhalés à forte dose et des bêtaagonistes à longue durée d'action, la proportion des patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été jugée «excellente» a été plus élevée dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. Les proportions des patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été jugée «modérée» ou «faible» ont été plus faibles dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes ont été statistiquement significatives (p < 0.001). Aucune différence n'a été constatée entre les groupes omalizumab et placebo en ce qui concerne les évaluations subjectives faites par les patients au sujet de leur qualité de vie.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS):
• +Le programme de développement clinique de phase III dans l'UCS comprenait trois études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles: Q4881g, Q4882g et Q4883g.
• +Les observations ont porté sur des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus) avec UCS depuis ≥6 mois (de 6 mois à 66 ans, 6 ans en moyenne) et souffrant de poussées récurrentes malgré les antihistaminiques aux doses maximales admises (USA 7 ≥16/42 durant ≥8 jours consécutifs).
• +Les études Q4881g et Q4882g avaient pour but de tester l'efficacité et la sécurité d'un traitement de 75 mg, 150 mg ou 300 mg de Xolair toutes les 4 semaines durant 24 ou 12 semaines avec une période de suivi sans traitement de 16 semaines chez des patients (12–75 ans) atteints d'une UCS réfractaire malgré l'administration d'antihistaminiques H1.
• +L'étude Q4883g avait pour objectif de tester l'efficacité et la sécurité de 300 mg de Xolair, administrés toutes les 4 semaines durant 24 semaines avec une période de suivi sans traitement de 16 semaines chez des patients (12–75 ans) atteints d'une UCS réfractaire malgré l'administration d'antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou des antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA).
• +Tableau 7 Critères d'efficacité
• +Modification de l'Itch Severity Score (ISS, échelle 0–21) hebdomadaire à la semaine 12 versus valeur initiale Principal critère d'évaluation des études Q4881g et Q4882g Critère d'évaluation secondaire de l'étude de sécurité Q4883g
• +Délai jusqu'à une réponse MID a (diminution de ≥5 points versus valeurs initiales) du score ISS hebdomadaire jusqu'à la semaine 12 Critères d'évaluation secondaires des trois essais Q4881g, Q4882g et Q4883g
• +Modification du score d'activit�� de l'urticaire (UAS7 b, échelle 0–42) mesuré sur une période de 7 jours à la semaine 12 versus valeur initiale
• +Proportion des patients avec un score d'activit�� de l'urticaire ≤6 (UAS7 b ≤6) mesuré sur 7 jours à la semaine 12
• +Proportion des patients avec un score d'activit�� de l'urticaire = 0 (UAS7 b = 0) mesuré sur 7 jours à la semaine 12 c
• +Modification du score hebdomadaire des papules à la semaine 12 versus valeur initiale
• +Modification du score global de l'indice de qualit�� de vie dermatologique (DLQI) à la semaine 12 versus valeur initiale
• +Proportion des patients avec journées sans angio-œdème entre la semaine 4 et la semaine 12 d
• +aMID: différence minimale significative (Minimally Important Difference) b UAS7: combinaison de l'intensité du prurit et du nombre de papules; somme des scores mesurés lors de 7 jours consécutifs c Analyse post-hoc de l'étude Q4882g d La proportion moyenne des jours sans angio-œdème entre la semaine 4 et la semaine 12 a été calculée pour l'ensemble de la population de l'étude, y compris les patients sans symptômes d'angio-œdème.
• +
• +Dans les essais Q4881g et Q4882g, la dose de 75 mg n'a atteint de manière consistante ni le principal critère d'efficacité [modification de l'Itch Severity Score (ISS) hebdomadaire à la semaine 12 versus valeur initiale] ni plusieurs des critères secondaires. Cette dose a par conséquent été considérée comme non efficace et ces résultats ne sont pas présentés ci-dessous.
• +Le principal critère d'efficacité, la modification de l'Itch Severity Score hebdomadaire de la semaine 12 versus valeur initiale, a été atteint aussi bien avec la dose de 150 mg qu'avec la dose de 300 mg dans les études Q4881g et Q4882g et il a été atteint avec la dose de 300 mg dans l'étude Q4883g (critère d'évaluation secondaire; voir Tableau 8).
• +Tableau 8: Modification de l'Itch Severity Score hebdomadaire à la semaine 12 versus valeur initiale, études Q4881g, Q4882g et Q4883g (population mITT*)
• -Studie Q4881g
• +Étude Q4881g
• -Mittelwert (SD) -3.63 (5.22) -6.66 (6.28) -9.40 (5.73)
• -Difference in LS means vs. placebo1 - -2.95 -5.80
• -95% CI for difference - −4.72,−1.18 −7.49,−4.10
• -P-value vs. placebo2 - 0.0012 <0.0001
• -Studie Q4882g
• +Moyenne (SD) -3.63 (5.22) -6.66 (6.28) -9.40 (5.73)
• +Différence des LS means vs placebo1 - -2.95 -5.80
• +IC à 95% pour la différence - -4.72, -1.18 -7.49, -4.10
• +Valeur de p vs placebo2 - 0.0012 < 0.0001
• +Étude Q4882g
• -Mittelwert (SD) -5.14 (5.58) -8.14 (6.44) -9.77 (5.95)
• -Difference in LS means vs. placebo1 - -3.04 -4.81
• -95% CI for difference - −4.85,−1.24 −6.49,−3.13
• -P-value vs. placebo2 - 0.0011 <0.0001
• -Studie Q4883g
• +Moyenne (SD) -5.14 (5.58) -8.14 (6.44) -9.77 (5.95)
• +Différence des LS means vs placebo1 - -3.04 -4.81
• +IC à 95% pour la différence - -4.85, -1.24 -6.49, -3.13
• +Valeur de p vs placebo2 - 0.0011 < 0.0001
• +Étude Q4883g
• -Mittelwert (SD) -4.01 (5.87) - -8.55 (6.01)
• -Difference in LS means vs. placebo1 - - -4.52
• -95% CI for difference - - −5.97, −3.08
• -P-value vs. placebo2 - - <0.0001
• -* Modifizierte Intent-to-Treat (mITT)-Population: umfasst alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments erhalten hatten Zur Kalkulation fehlender Daten wurde das BOCF (Baseline Observation Carried Forward)-Verfahren angewendet. 1 Der LS-Mittelwert wurde unter Anwendung eines ANCOVA-Modells berechnet. Stratifizierungsfaktoren waren der Ausgangswert des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores (< 13 vs. ≥13) und das Ausgangsgewicht (< 80 kg vs. ≥80 kg). 2 p-Werte entstammen dem ANCOVA t-Test.
• -
• -In Abbildung 1 ist der mittlere wöchentlich erhobene ISS im Zeitverlauf in Studie Q4881g dargestellt. Der mittlere wöchentlich erhobene Itch Severity Score nahm in beiden Behandlungsgruppen signifikant ab. Die maximale Wirkung wurde ungefähr in Woche 12 erreicht und blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase bestehen. In den Studien Q4883g (300 mg über eine 24-wöchige Behandlungsphase) und Q4882g (150 mg oder 300 mg über eine 12-wöchige Behandlungsphase) waren die Resultate ähnlich wie in Studie Q4881g.
• -In allen drei Studien (siehe Abbildung 1 für Studie Q4881g) stieg der mittlere wöchentlich erhobene Itch Severity Score für beide Dosierungen während der 16-wöchigen behandlungsfreien Phase allmählich an, parallel zum Wiederauftreten der Symptome. Am Ende der Nachbeobachtungsphase waren die Mittelwerte mit denen der Placebo-Gruppe vergleichbar, jedoch niedriger als die entsprechenden mittleren Ausgangswerte.
• -Abbildung 1: Mittlerer wöchentlich erhobener Itch Severity Score im Zeitverlauf, Studie Q4881g (BOCF, mITT-Population)
• +Moyenne (SD) -4.01 (5.87) - -8.55 (6.01)
• +Différence des LS means vs placebo1 - - -4.52
• +IC à 95% pour la différence - - -5.97, -3.08
• +Valeur de p vs placebo2 - - < 0.0001
• +* Population Intent-to-Treat modifiée (mITT): englobe tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La méthode BOCF (Baseline Observation Carried Forward) a été appliquée pour le calcul des valeurs manquantes. 1 La moyenne des LS a été calculée à l'aide d'un modèle d'ANCOVA. Les critères de stratification étaient la valeur initiale de l'Itch Severity Score hebdomadaire (< 13 vs ≥13) et le poids initial (< 80 kg vs ≥80 kg). 2 Les valeurs de p proviennent du t-test ANCOVA.
• +
• +La figure 1 illustre l'évolution temporelle de l'ISS hebdomadaire moyen au cours de l'étude Q4881g. L'Itch Severity Score hebdomadaire moyen a significativement diminué dans les deux groupes de traitement. L'effet maximal a été atteint environ à la semaine 12, puis est resté constant durant la phase de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4883g (300 mg durant une période de traitement de 24 semaines) et Q4882g (150 mg ou 300 mg durant une période de traitement de 12 semaines), les résultats étaient semblables à ceux de l'étude Q4881g.
• +Dans les trois essais (voir figure 1 pour l'étude Q4881g), l'Itch Severity Score hebdomadaire moyen a augmenté dans les deux groupes de dosage de manière progressive et parallèlement aux symptômes au cours de la phase de suivi de 16 semaines. À l'issue de la phase de suivi, les valeurs moyennes étaient comparables à celles du groupe placebo, mais inférieures aux valeurs moyennes initiales correspondantes.
• +Figure 1: Évolution temporelle de l'Itch Severity Score hebdomadaire moyen dans l'étude Q4881g (BOCF, population mITT)
• -BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = modifizierte Intent-to-Treat-Population
• -Zeit bis zu einem MID-Ansprechen des wöchentlich erhobenen ISS bis Woche 12
• -In den Studien Q4881g und Q4882g betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen eines MID des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores von 5 Punkten bei Patienten in der Behandlungsgruppe mit 150 mg 2 Wochen (p=0.0301 in Studie Q4881g; p=0.0101 in Studie Q4882g) und bei Patienten in der Behandlungsgruppe mit 300 mg 1 Woche (p<0.0001), verglichen mit 4 Wochen bei Patienten in den Placebo-Gruppen. Vergleichbare Resultate wurden in Studie Q4883g mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen eines MID von 2 Wochen in der Behandlungsgruppe mit 300 mg (p<0.0001) vs. 5 Wochen in der Placebo-Gruppe beobachtet.
• -Veränderung des UAS7 in Woche 12 gegenüber Baseline
• -In den Phase-III-Studien wiesen die Behandlungsgruppen mit 150 mg und 300 mg Omalizumab im Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung des UAS7 in Woche 12 gegenüber Baseline auf (Abbildung 2 für Studie Q4881g). Statistische Signifikanz (p<0.0001) wurde in allen drei Studien in der Behandlungsgruppe mit 300 mg sowie in den Studien Q4881g (p=0.0008) und Q4882g (p=0.0001) in der Behandlungsgruppe mit 150 mg erreicht.
• -In Abbildung 2 ist der mittlere UAS7 im Zeitverlauf in Studie Q4881g dargestellt, der in beiden Behandlungsgruppen eine signifikante Abnahme gegenüber Baseline bei einer maximalen Wirkung um Woche 12 herum aufwies. Die Stärke dieser Wirkung blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase bestehen. In den Studien Q4882g (150 mg und 300 mg während einer 12-wöchigen Behandlungsphase) und Q4883g (300 mg während einer 24-wöchigen Behandlungsphase) waren die Resultate mit denen von Studie Q4881g vergleichbar.
• -In allen drei Studien (siehe Abbildung 2 für Studie Q4881g) stieg der UAS7 in beiden Omalizumab-Behandlungsgruppen während der 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase allmählich an, parallel zum Wiederauftreten der Symptome. Am Ende der Nachbeobachtungsphase waren die Mittelwerte mit denen der Placebo-Gruppe vergleichbar, jedoch niedriger als die entsprechenden Ausgangswerte.
• -Abbildung 2: Mittlerer UAS7 im Zeitverlauf, Studie Q4881g (BOCF, mITT-Population)
• +BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = population Intent-to-Treat-modifiée
• +Délai jusqu'à l'apparition d'une réponse MID de l'ISS hebdomadaire jusqu'à la semaine 12
• +Dans les études Q4881g et Q4882g, le délai médian jusqu'à l'obtention d'un MID de 5 points de l'ISS hebdomadaire était de 2 semaines chez les patients du groupe recevant 150 mg (p = 0.0301 dans l'étude Q4881g; p = 0.0101 dans l'étude Q4882g) et de 1 semaine chez les patients sous 300 mg (p < 0.0001) versus 4 semaines chez les patients des groupes placebo. Des résultats comparables ont été rapportés dans l'étude Q4883g avec un délai médian de 2 semaines jusqu'à l'obtention d'un MID dans le groupe sous 300 mg (p < 0.0001) contre 5 semaines dans le groupe placebo.
• +Modification de l'UAS7 à la semaine 12 versus valeur initiale:
• +Dans les essais de phase III, les groupes traités par 150 mg et 300 mg d'omalizumab différaient de manière statistiquement significative du groupe placebo en termes de modification moyenne de l'UAS7 à la semaine 12 versus valeur initiale (figure 2 pour l'étude Q4881g). Le seuil de signification statistique (p < 0.0001) a été atteint dans les trois études pour le groupe recevant 300 mg et dans les études Q4881g (p = 0.0008) et Q4882g (p = 0.0001) dans le groupe recevant 150 mg.
• +La figure 2 représente l'évolution temporelle moyenne de l'UAS7 dans l'étude Q4881g. Celle-ci était marquée par une diminution significative par rapport à la valeur initiale dans les deux groupes de traitement avec un effet maximal aux alentours de la semaine 12. Cet effet est resté constant durant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4882g (150 mg et 300 mg au cours d'une période de traitement de 12 semaines) et Q4883g (300 mg au cours d'une phase de traitement de 24 semaines), les résultats étaient comparables à ceux observés dans l'étude Q4881g.
• +Dans les trois études (voir figure 2 pour l'étude Q4881g), l'UAS7 a progressivement augmenté au cours des 16 semaines de suivi sans traitement dans les deux groupes sous omalizumab avec une réapparition parallèle des symptômes. À la fin de la phase de suivi, les valeurs moyennes étaient comparables à celles sous placebo, mais inférieures aux valeurs initiales correspondantes.
• +Figure 2: Évolution temporelle moyenne de l'UAS7, étude Q4881g (BOCF, population mITT)
• -BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = modifizierte Intent-to-Treat-Population
• -UAS7 = Über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessener Urtikaria-Aktivitäts-Score
• -Anteil der Patienten mit einem UAS7 ≤6 in Woche 12
• -Der Anteil der Patienten mit einem UAS7 ≤6 in Woche 12 ist in Abbildung 3 dargestellt. Die Ansprechraten waren alle statistisch signifikant und lagen zwischen 52% und 66% (300 mg-Dosis; p<0.0001) bzw. zwischen 40% und 43% (150 mg-Dosis; p<0.001) im Vergleich zu 11-19% in der Placebo-Gruppe.
• -Abbildung 3: Anteil der Patienten mit einem UAS7 ≤6 in Woche 12, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g
• +BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = population Intent-to-Treat modifiée;
• +UAS7 = score d'activité de l'urticaire sur une période de 7 jours
• +Proportion de patients avec un UAS7 ≤6 à la semaine 12
• +La proportion des patients ayant un UAS7 ≤6 à la semaine 12 est représentée dans la figure 3. Les taux de réponse étaient tous statistiquement significatifs, se situant entre 52% et 66% (dose de 300 mg; p < 0.0001), ou entre 40% et 43% (dose de 150 mg; p < 0.001) contre 11–19% dans le groupe placebo.
• +Figure 3: Proportion des patients avec UAS7 ≤6 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• -Anteil der Patienten mit einem UAS7 = 0 in Woche 12
• -Der Anteil der Patienten mit einem vollständigen Ansprechen gemäss einem UAS7 = 0 in Woche 12 betrug 34-44% (300 mg-Dosis, statistisch signifikant, alle p<0.0001) bzw. 15-22% (150 mg-Dosis) im Vergleich zu 5-9% in der Placebo-Gruppe (Abbildung 4).
• -Abbildung 4: Anteil der Patienten mit einem UAS7 = 0 in Woche 12, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g
• +Proportion des patients avec un UAS7 = 0 à la semaine 12
• +La proportion des patients ayant présenté une réponse complète, autrement dit un UAS7 = 0 à la semaine 12 était de 34–44% (dose de 300 mg, statistiquement significatif, tous p < 0.0001), ou 15–22% (dose de 150 mg) versus 5–9% dans le groupe placebo (figure 4).
• +Figure 4: Proportion des patients avec un UAS7 = 0 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• -Prospektive Analyse in den Studien Q4881g und Q4883g und als Post-hoc-Analyse in Studie Q4882g
• -Veränderung des wöchentlich erhobenen Scores für die Anzahl der Quaddeln in Woche 12 gegenüber Baseline
• -Die mittlere Veränderung des wöchentlich erhobenen Scores für die Anzahl der Quaddeln in Woche 12 gegenüber Baseline war in allen drei Phase-III-Studien in der Behandlungsgruppe mit 300 mg statistisch signifikant (p<0.001) und zeigte eine Verminderung der Anzahl der Quaddeln im Vergleich zu Placebo (-11.35 in Q4881g, -11.97 in Q4882g und -10.46 in Q4883g versus -4.37, -5.22 bzw. -4.49 in den entsprechenden Placebo-Gruppen). In der Behandlungsgruppe mit 150 mg betrug die mittlere Veränderung -7.78 (p=0.0017) in Q4881g und -9.75 (p<0.0001) in Q4882g.
• -Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12
• -In allen drei Phase-III-Studien erreichten die Behandlungsgruppen mit 300 mg durchgängig den höchsten mittleren Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12 (91-96%). Die Zunahme des Anteils der Angioödem-freien Tage war im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (p<0.001) (Abb. 5). In der Behandlungsgruppe mit 150 mg betrug der mittlere Anteil der Angioödem-freien Tage über den gleichen Zeitraum 89.6% in Studie Q4881g und 91.6% in Studie Q4882. Die entsprechenden Placebo-Werte der betreffenden Studien betrugen 88.2% bzw. 89.2%. In beiden Studien erreichten die Unterschiede zwischen der 150 mg-Dosis und Placebo keine statistische Signifikanz.
• -Abbildung 5: Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g
• +Analyse prospective dans les études Q4881g et Q4883g et analyse post-hoc dans l'étude Q4882g
• +Modification du score hebdomadaire relatif au nombre de papules à la semaine 12 versus valeur initiale
• +Dans les trois essais de phase III, le changement moyen du score hebdomadaire relatif au nombre de papules à la semaine 12 versus valeur initiale était statistiquement significatif dans le groupe traité par 300 mg (p < 0.001) avec une diminution du nombre de papules par rapport au placebo (-11.35 dans Q4881g, -11.97 dans Q4882g et -10.46 dans Q4883g versus respectivement -4.37, -5.22 et -4.49 dans les groupes placebo correspondants). Dans le groupe traité par 150 mg, le changement moyen était de -7.78 (p = 0.0017) dans Q4881g et de -9.75 (p < 0.001) dans Q4882g.
• +Proportion des jours sans angio-œdème de la semaine 4 à la semaine 12
• +Les groupes traités par 300 mg ont bénéficié dans les trois essais de phase III de la plus grande proportion moyenne de jours sans angio-œdème entre les semaines 4 et 12 (91–96%). L'augmentation de la proportion de jours sans angio-œdème était statistiquement significative par rapport au placebo (p < 0.001) (fig. 5). Dans le groupe traité par 150 mg, la proportion moyenne de jours sans angio-œdème pendant le même laps de temps était de 89.6% dans l'étude Q4881g et de 91.6% dans l'étude Q4882g. Les valeurs correspondantes sous placebo étaient de 88.2% et 89.2% dans les deux essais concernés. Les différences entre les groupes sous 150 mg et sous placebo n'ont atteint le seuil de signification statistique dans aucune de ces deux études.
• +Figure 5: Proportion des jours sans angio-œdème de la semaine 4 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• -Veränderung des Gesamtscores des Dermatologischen Lebensqualit��ts-Index (DLQI) in Woche 12 gegenüber Baseline
• -In allen drei Phase-III-Studien war die mittlere Veränderung des DLQI-Gesamtscores in Woche 12 gegenüber Baseline in der Behandlungsgruppe mit 300 mg statistisch signifikant (p<0.001) grösser als unter Placebo. Die Behandlungsgruppe mit 150 mg Omalizumab wies in Studie Q4882g einen statistisch signifikanten (p=0.022) Unterschied gegenüber Placebo auf (Abbildung 6).
• -Abbildung 6: Veränderung des Gesamtscores des Dermatologischen Lebensqualit��ts-Index in Woche 12 gegenüber Baseline, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g
• +Modification du score global de l'indice de la qualit�� de vie dermatologique (DLQI) à la semaine 12 versus valeur initiale
• +Dans les trois essais de phase III, le changement moyen du score global DLQI entre la semaine 12 et la valeur initiale était statistiquement significativement supérieur dans le groupe traité par 300 mg (p < 0.001) à celui du groupe placebo. Dans l'étude Q4882g, le groupe traité par 150 mg d'omalizumab présentait une différence statistiquement significative (p = 0.022) versus placebo (figure 6).
• +Figure 6: Modification du score global de l'indice de la qualit�� de vie dermatologique à la semaine 12 versus valeur initiale dans les études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• -Wirksamkeit nach 24-wöchiger Behandlung
• -In Tabelle 9 sind die Resultate nach 24-wöchiger Behandlung dargestellt. Die Grössenordnungen des Ansprechens sind ähnlich denen, die nach 12 Wochen beobachtet wurden.
• -Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse nach 24-wöchiger Behandlung, Studien Q4881g und Q4883g (mITT-Population*)
• -Studienparameter Woche Placebo Omalizumab 150 mg Omalizumab 300 mg
• -Änderung gegenüber Baseline des wöchentlichen Itch Severity Scores (BOCF), Mittelwert
• -Studie Q4881g Woche 24 −5.41 −6.47 −9.84**
• -Studie Q4883g Woche 24 −4.03 NA −8.60**
• -Änderung gegenüber Baseline des UAS7 (BOCF), Mittelwert
• -Studie Q4881g Woche 24 −11.73 −14.21 −22.11**
• -Studie Q4883g Woche 24 −8.85 NA −19.15**
• -Anteil der Patienten mit UAS7 ≤6, % Patienten
• -Studie Q4881g Woche 24 25.0 36.3 61.7**
• -Studie Q4883g Woche 24 16.9 NA 55.6**
• -Anteil der Patienten mit UAS7 = 0, % Patienten
• -Studie Q4881g Woche 24 12.5 20.0 48.1**
• -Studie Q4883g Woche 24 3.6 NA 42.5**
• -* Modifizierte Intent-to-Treat (mITT)-Population: umfasst alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments erhalten hatten. ** p-Wert ≤0.0001 im jeweiligen statistischen Test zwischen der Behandlung und Placebo NA: Nicht zutreffend (Not Applicable). BOCF: Baseline Observation Carried Forward.
• -
• -Die prospektive Schwangerschaftsregisterstudie (EXPECT)
• -Eine von 2006 bis 2018 in den USA durchgeführte prospektive Schwangerschaftsregisterstudie (EXPECT) umfasste 250 schwangere Frauen mit Asthma, die mit Xolair behandelt wurden. 246 der Frauen waren im ersten Schwangerschaftstrimester mit Xolair behandelt worden, und 78.4% (196/250) der Frauen waren in jedem der 3 Schwangerschaftstrimester mindestens einmal mit Xolair behandelt worden, wobei die gesamte Expositionsdauer im Median 8,7 Monate betrug. Die EXPECT-Ergebnisse bei den relevanten Mutter- und Säuglingsuntergruppen wurden mit den altersangepassten Häufigkeiten in einer krankheitsangepassten externen Kohorte von 1'153 schwangeren Frauen mit Asthma (ohne Behandlung mit Xolair) verglichen, die aus Gesundheitsdatenbanken von Einwohnern der kanadischen Provinz Quebec ermittelt und als Quebec External Comparator Cohort (QECC) bezeichnet wurde.
• -Bei den Säuglingen aus EXPECT, die mit Säuglingen aus der QECC (n=223) verglichen wurden, lag die Prävalenz von relevanten kongenitalen Fehlbildungen bei 8.1% und war damit vergleichbar mit der bei den Säuglingen aus der QECC (8.9%). Bei den Schwangerschaften aus EXPECT, die zum Vergleich mit der QECC (n=230) herangezogen wurden, führten 99.1% zu Lebendgeburten; ähnlich den 99.3% aus den QECC Schwangerschaften.
• -In einer Substudie von EXPECT wurden die Spiegel der Blutplättchen bei 51 Säuglingen untersucht, die von Frauen, mit Exposition gegenüber Xolair, geboren wurden; diese Spiegel lagen alle im Normbereich.
• -Pharmakokinetik
• +Efficacité à l'issue de 24 semaines de traitement
• +Le tableau 9 présente les résultats après 24 semaines de traitement. Les ordres de grandeur de la réponse sont comparables à ceux observés après 12 semaines de traitement.
• +Tableau 9: Efficacité après 24 semaines de traitement dans les études Q4881g et Q4883g (population mITT *)
• +Paramètre de l'étude Semaine Placebo Omalizumab 150 mg Omalizumab 300 mg
• +Changement vs ligne de base du Severity Score (BOCF) hebdomadaire, valeur moyenne
• +Étude Q4881g Semaine 24 -5.41 −6.47 -9.84**
• +Étude Q4883g Semaine 24 -4.03 NA -8.60**
• +Changement vs ligne de base de l'UAS7 (BOCF), valeur moyenne
• +Étude Q4881g Semaine 24 -11.73 -14.21 -22.11**
• +Étude Q4883g Semaine 24 -8.85 NA -19.15**
• +Proportion des patients avec UAS7 ≤6, % de patients
• +Étude Q4881g Semaine 24 25.0 36.3 61.7**
• +Étude Q4883g Semaine 24 16.9 NA 55.6**
• +Proportion des patients avec UAS7 = 0, % de patients
• +Étude Q4881g Semaine 24 12.5 20.0 48.1**
• +Étude Q4883g Semaine 24 3.6 NA 42.5**
• +* Population Intent-to-Treat modifiée (mITT): englobe tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude ** valeur de p ≤0.0001 dans le test statistique correspondant entre la substance active et le placebo NA: ne s'applique pas (Not Applicable). BOCF: Baseline Observation Carried Forward
• +
• +Étude prospective portant sur un registre de grossesse (EXPECT)
• +Une étude prospective portant sur un registre de grossesse menée de 2006 à 2018 aux États-Unis (EXPECT) a porté sur 250 femmes enceintes asthmatiques ayant été traitées par Xolair. 246 d'entre elles avaient été traitées par Xolair au cours du premier trimestre de grossesse et 78.4% (196/250) des femmes avaient été traitées au moins une fois par Xolair au cours de chacun des 3 trimestres de grossesse, la durée totale d'exposition étant de 8.7 mois (médiane). Les résultats de l'étude EXPECT dans les sous-groupes concernés de mères et de nourrissons ont été comparés aux fréquences ajustées en fonction de l'âge dans une cohorte externe de 1153 femmes enceintes asthmatiques (sans traitement par Xolair) ajustée en fonction de la maladie, la cohorte ayant été déterminée à partir de banques de données du domaine de la santé d'habitants de la province canadienne de Québec et désignée comme Quebec External Comparator Cohort (QECC).
• +Chez les nourrissons de l'étude EXPECT ayant été comparés à des nourrissons de la QECC (n = 223), la prévalence d'anomalies congénitales majeures était de 8.1% et était ainsi comparable à celle des nourrissons de la QECC (8.9%). Dans le cas des grossesses de l'étude EXPECT utilisées pour la comparaison avec la QECC (n = 230), 99.1% ont donné lieu à des naissances vivantes; il en a été de même pour 99.3% des grossesses de la QECC.
• +Dans une sous-étude d'EXPECT, les taux de plaquettes ont été examinés chez 51 nourrissons nés de mères exposées à Xolair; tous ces taux étaient dans les limites normales.
• +Pharmacocinétique
• -Nach subkutaner Injektion beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Omalizumab 62%. Nach einmaliger subkutaner Verabreichung bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten wurde Omalizumab langsam absorbiert. Die maximale Serumkonzentration wurde nach durchschnittlich 7-8 Tagen erreicht. Bei Dosierungen über 0.5 mg/kg verläuft die Pharmakokinetik von Omalizumab linear.
• -Nach Mehrfachdosierung von Omalizumab war die AUC (im steady state zwischen Tag 0 und Tag 14) bis zu 6-fach höher als nach der ersten Verabreichung.
• +Après administration sous-cutanée, l'omalizumab est absorbé avec une biodisponibilité absolue moyenne de 62%. Après l'administration d'une dose sous-cutanée unique chez des patients asthmatiques adultes ou adolescents, l'omalizumab a été absorbé lentement, les concentrations sériques maximales étant atteintes en 7 à 8 jours en moyenne. La pharmacocinétique de l'omalizumab est linéaire aux doses supérieures à 0.5 mg/kg.
• +Après administration de doses répétées d'omalizumab, les aires sous la courbe de la concentration sérique (à l'état d'équilibre entre J0 et J14) ont été jusqu'à 6 fois supérieures à celles observées après l'administration de la première dose.
• -In vitro bildet Omalizumab mit IgE Komplexe mit begrenztem Molekulargewicht. Ausfallende Komplexe oder Komplexe mit einem Molekulargewicht von mehr als 1'000'000 Da konnten weder in vitro noch in vivo beobachtet werden. Das apparente Verteilungsvolumen bei Patienten nach subkutaner Verabreichung betrug 78±32 ml/kg.
• -Metabolismus
• -Es liegen für die Anwendung keine relevanten Daten vor.
• -Elimination
• -Die Clearance von Omalizumab schliesst sowohl IgG-Clearanceprozesse als auch Clearance durch spezifische Bindung und Komplexbildung mit dem Zielliganden, IgE, ein. Die Ausscheidung von IgG über die Leber beinhaltet den Abbau im retikuloendothelialen System (RES) und in Endothelialzellen. Intaktes IgG wird auch über die Galle ausgeschieden. Bei Asthmapatienten liegt die durchschnittliche Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab aus dem Serum bei 26 Tagen, wobei die durchschnittliche apparente Clearance 2.4±1.1 ml/kg/Tag beträgt.
• -Eine Verdoppelung des Körpergewichtes führte zu einer ungefähren Verdoppelung der apparenten Clearance.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Bei Dosierungen über 0.5 mg/kg verläuft die Pharmakokinetik von Omalizumab linear.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Analysen der Pharmakokinetik in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index ergaben, dass bei diesen Patientengruppen keine Dosisanpassung (6-76 Jahre) vorgenommen werden muss.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Körpergewicht, Body Mass Index, IgE-Basiswert, anti-FcεRI-Autoantikörper, Begleitmedikationen
• -Die Auswirkungen demographischer Kovariaten und anderer Faktoren auf die Exposition gegenüber Omalizumab wurden mittels populationspharmakokinetischer Verfahren beurteilt. Zusätzlich wurden die Auswirkungen der Kovariaten durch die Analyse des Verhältnisses zwischen den Omalizumab-Konzentrationen und dem klinischen Ansprechen beurteilt. Diese Analysen lassen darauf schliessen, dass bei Patienten mit CSU keine Dosisanpassungen in Abhängigkeit von Alter (12 bis 75 Jahre), ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, Körpergewicht, Body Mass Index, IgE-Basiswert, anti-FcεRI-Autoantikörper oder gleichzeitiger Anwendung von H2-Antihistaminen oder Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA) erforderlich sind.
• -Präklinische Daten
• -Die Verabreichung von Xolair bei adulten und juvenilen Cynomolgusaffen gab keinerlei Anzeichen einer systemischen anaphylaktoiden Reaktion infolge von Mastozyten-Degranulation.
• -In allen Studien an Affen wurden zirkulierende Omalizumab-IgE-Antikörperkomplexe gefunden, es gab jedoch in keinem Organ (auch nicht in der Niere) Anzeichen für eine immunkomplex-vermittelte Reaktion nach Gabe von Omalizumab. Omalizumab-IgE-Komplexe können weder Komplement binden noch komplement-abhängige Zytotoxizität vermitteln.
• -Bei einigen Affen wurden nach subkutaner oder intravenöser Verabreichung Antikörper gegen Omalizumab gefunden. Nach Verabreichung eines heterologen Proteins konnte ein solcher Befund erwartet werden. Einige Tiere konnten wegen hoher Omalizumab-Serumkonzentrationen, hohen IgE-Werten oder beidem nicht ausgewertet werden. Die Tiere wiesen jedoch über die ganze Behandlungsdauer der Studien hohe Omalizumab-Serumkonzentrationen auf, und es traten keine offensichtlichen Toxizitäten infolge der Anti-Omalizumab-Antikörper auf.
• -Gewebsdistributionsstudien an Cynomolgusaffen zeigten keine spezifische Aufnahme von 125I-Omalizumab durch irgendein Organ oder Gewebe.
• -In Studien an Mäusen und Affen wurden die Omalizumab-IgE-Komplexe durch Interaktion mit den Fcγ-Rezeptoren im RES eliminiert mit Abbauraten, die im Allgemeinen schneller als die IgG-Clearance waren.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Langzeitverabreichung von Omalizumab bei Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (maximal zulässige klinische Dosis in Asthma oder CSU gemäss den Empfehlungen 15 mg/kg) wurde von Primatenaffen (sowohl adulte als auch juvenile Tiere) gut vertragen. Eine Ausnahme bildete eine dosisabhängige Abnahme der Blutplättchenzahl bei mehreren Primatenaffen mit Serumkonzentrationen, die im Allgemeinen über den maximalen Expositionswerten beim Menschen in den pivotalen klinischen Studien lagen. Juvenile Affen waren für Blutplättcheneffekte empfindlicher als adulte Affen. Zusätzlich wurden an den Einstichstellen bei Cynomolgusaffen akute Blutungen und Entzündungen beobachtet; diese Erscheinungen sind vereinbar mit einer lokalisierten Immunantwort auf wiederholte subkutane Verabreichung eines heterologen Proteins.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine eigentlichen Studien zur Karzinogenität von Omalizumab durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden Reproduktionsstudien mit Omalizumab bei Cynomolgusaffen durchgeführt. Subkutane Dosen von Omalizumab bis zu 75 mg/kg pro Woche (das ungefähr 17-fache Expositionsverhältnis gegenüber der MRHD über einen Zeitraum von 4 Wochen) während der Organogenese verabreicht, zeigten keine Toxizität bei den Muttertieren, Embryotoxizität oder Teratogenität. Ausserdem wurden bei einer Verabreichung während der Gestation, Geburt oder des Stillens keine nachteiligen Effekte auf das foetale oder neonatale Wachstum beobachtet.
• -Die Exkretion von Omalizumab in die Milch wurde bei weiblichen Cynomolgusaffen untersucht, welche subkutane Dosen von 75 mg/kg/Woche verabreicht erhielten. Die Serum Omalizumabspiegel beim Neugeborenen nach in utero-Exposition und 28-tägigem Stillen lagen zwischen 11% und 94% des Serumspiegels der Mutter. Omalizumabspiegel in der Milch betrugen 0.15% der mütterlichen Serumkonzentration.
• -Fertilit��t
• -Es gibt keine Daten für Omalizumab zur Beeinflussung der Fertilit��t beim Menschen. Bei spezifisch angelegten nicht-klinischen Studien zur Fertilit��t, einschliesslich Paarungsuntersuchungen, wurde nach wiederholter Gabe von Omalizumab bei Dosen von bis zu 75 mg/kg keine Störung der männlichen oder weiblichen Fertilität festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung:
• -Xolair sollte mit keinem anderen Medikament oder anderem Lösungsmittel als Wasser für Injektionszwecke gemischt werden.
• -Injektionslösung in einer Fertigspritze
• -Xolair darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Steriles Pulver zur Rekonstitution (75 mg und 150 mg Durchstechflasche):
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität des rekonstituierten Produkts wurde für 8 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) und für 4 Stunden bei 30°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 8 Std. bei 2 - 8°C und 2 Std. bei 25°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Nicht verwendete rekonstituierte Lösung oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.
• -Xolair 75 mg und 150 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird in einer Stechampulle zur Einzeldosierung geliefert.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Die Fertigspritze darf nicht länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Anweisungen zur Verwendung und Handhabung von Xolair Durchstechflaschen mit Pulver
• -Das lyophilisierte Produkt löst sich normalerweise in 15-20 Minuten auf; manchmal dauert es länger. Das vollständig rekonstituierte Produkt erscheint klar oder leicht opak und kann am Rande der Stechampulle kleine Luftbläschen oder Schaum aufweisen. Da das rekonstituierte Produkt leicht viskos ist, muss darauf geachtet werden, dass das Produkt vollständig aus der Stechampulle entnommen wird, bevor Luft oder überschüssige Lösung aus der Spritze ausgestossen wird, damit die vollständige Dosis von 0.6 ml resp. 1.2 ml erhalten werden kann.
• -Vorbereitung der Injektionslösung (Rekonstitution)
• -75 mg resp. 150 mg Stechampulle
• -1.Ziehen Sie 0.9 ml (75 mg) resp. 1.4 ml (150 mg) Wasser für Injektionszwecke aus der Ampulle in eine Spritze auf, die mit einer Nadel mit grossem Innendurchmesser (18-gauge) versehen ist.
• -2.Führen Sie die Nadel in die auf einer geraden Fläche stehende Stechampulle mit Omalizumab ein und geben Sie das Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung der üblichen aseptischen Verfahren in diese Stechampulle direkt auf das Pulver.
• -3.Halten Sie die Stechampulle aufrecht und bewegen Sie diese kreisförmig (nicht schütteln) während ca. 1 Minute, um das Pulver gleichmässig zu benetzen.
• -4.Um das Auflösen allfälliger noch vorhandener Feststoffe zu erleichtern, bewegen Sie nach Beendigung von Schritt 3 die Stechampulle etwa alle 5 Minuten für 5-10 Sekunden vorsichtig im Kreis.* Beachten Sie, dass das vollständige Auflösen des Pulvers manchmal länger als 20 Minuten dauert. In diesem Fall wiederholen Sie Schritt 4 bis keine sichtbaren gel-ähnlichen Partikel mehr in der Lösung vorhanden sind.Wenn das Produkt vollständig aufgelöst ist, sollten keine sichtbaren gel-ähnlichen Partikel mehr in der Lösung vorhanden sein. Es kann sein, dass kleine Luftblasen oder Schaum am Rand der Stechampulle vorhanden sind. Die komplett rekonstituierte Injektionslösung ergibt eine klare bis leicht opake Flüssigkeit. Nicht anwenden falls Fremdstoffe vorhanden sind.
• -5.Drehen Sie die Stechampulle für 15 Sekunden auf den Kopf, so dass die Lösung zum Stopfen fliessen kann. Unter Verwendung einer neuen 2-oder 5-ml-Spritze mit einer Nadel mit grossem Innendurchmesser (18-gauge), stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Stechampulle. Positionieren Sie die Nadelspitze während des Aufziehens der Lösung so, dass diese im Bereich des Stopfens gerade in die Lösung eintaucht. Bevor sie die Nadel aus der Stechampulle entfernen, ziehen Sie den Kolben der Spritze bis zum Ende des Spritzenzylinders, um die Lösung vollständig aus der umgedrehten Stechampulle zu entnehmen.
• -6.Ersetzen Sie die 18-gauge-Nadel durch eine 25-gauge-Nadel für die subkutane Injektion.
• -7.Stossen Sie Luft, grosse Luftblasen und allfällig überschüssige Lösung aus, um die erforderliche Dosis von 0.6 ml (75 mg) resp. 1.2 ml (150 mg) zu erhalten. Es ist möglich, dass oberhalb der Lösung in der Spritze eine dünne Schicht kleiner Luftbläschen übrig bleibt. Da die Lösung leicht viskös ist, kann die Injektion 5-10 Sekunden dauern. Die Lösung in der Stechampulle ergibt 0.6 ml (75 mg) resp. 1.2 ml (150 mg) Xolair.Für eine 75 mg-Dosis können Sie auch 0.6 ml der Lösung einer 150 mg Stechampulle in die Spritze aufziehen und den Rest verwerfen.
• -8.Die Injektion erfolgt subkutan in der Deltaregion des Armes oder am Oberschenkel.
• -Anweisungen zur Verwendung und Handhabung von Xolair Injektionslösung in der Fertigspritze
• -Jede Xolair Packung enthält eine Fertigspritze in einer Plastikverpackung.
• -Teile der Fertigspritze
• -Abbildung 1
• +In vitro, l'omalizumab forme des complexes à poids moléculaire limité avec les IgE. Il n'a pas été observé, in vitro ou in vivo, de complexes précipitants ni la formation de complexes de poids moléculaire supérieur à 1 000 000 de daltons. Le volume apparent de distribution observé chez les patients après l'administration sous-cutanée a été de 78 ± 32 ml/kg.
• +Métabolisme
• +Il n'existe aucune donnée pertinente concernant l'utilisation.
• +Élimination
• +L'élimination de l'omalizumab fait intervenir des processus d'élimination des IgG ainsi qu'une élimination par une fixation spécifique et la formation de complexes avec le coordinat cible, l'IgE. L'élimination hépatique des IgG fait intervenir une dégradation par le système réticulo-endothélial (SRE) et les cellules endothéliales. Les IgG intacts sont également éliminées dans la bile. Chez les patients asthmatiques, la demi-vie d'élimination sérique de l'omalizumab a été en moyenne de 26 jours, avec une élimination apparente de 2.4 ± 1.1 ml/kg/jour en moyenne.
• +Par ailleurs, à un poids corporel double correspond à peu près une élimination apparente double.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +La pharmacocinétique de l'omalizumab suit une courbe linéaire pour les doses supérieures à 0.5 mg/kg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Les analyses de pharmacocinétique en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et de l'indice de masse corporelle suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces groupes de patients (6–76 ans).
• +On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Âge, provenance ethnique, sexe, poids corporel, indice de masse corporel, valeur initiale de l'IgE, auto-anticorps anti-FcεRI, médicaments concomitants
• +Les effets de certaines covariables démographiques et de toute une série d'autres facteurs sur l'exposition à l'omalizumab ont été examinés à l'aide de méthodes de pharmacocinétique de populations. De plus, les effets des covariables ont été testés par l'analyse de la relation entre les concentrations de l'omalizumab et la réponse clinique. Ces analyses suggèrent qu'aucune adaptation des doses n'est requise chez les patients avec UCS en fonction de l'âge (12 à 75 ans), de la provenance ethnique, du sexe, du poids corporel, de l'indice de masse corporel, de la valeur initiale de l'IgE, des auto-anticorps anti-FcεRI ou de la prise concomitante d'antihistaminiques H2 ou d'antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA).
• +Données précliniques
• +Il n'a pas été mis en évidence de réponse anaphylactique par dégranulation des mastocytes lors de l'administration de Xolair chez les singes Cynomolgus adultes et juvéniles.
• +Toutes les études d'administration d'omalizumab chez le singe ont montré la présence de complexes d'anticorps IgEomalizumab circulants, sans pour autant qu'une réaction de complexes immuns puisse être détectée dans un organe quelconque (même dans les reins). Les complexes omalizumab-IgE ne peuvent pas se lier au complément ni développer de cytotoxicité dépendante du complément.
• +Des anticorps dirigés contre l'omalizumab ont été détectés chez certains singes après administration sous-cutanée ou intraveineuse réitérée. Après l'administration d'une protéine hétérologue, on pouvait s'attendre à un tel effet. Certains animaux n'ont pas pu être évalués à cause de concentrations sériques d'omalizumab trop élevées, de taux d'IgE élevés, ou les deux à la fois. Pendant toute la durée du traitement lors de l'étude, les animaux ont présenté des concentrations sériques d'omalizumab élevées, et il n'y a pas eu de toxicité manifeste suite à la présence des anticorps anti-omalizumab.
• +Les études de distribution tissulaire menées chez le singe Cynomolgus n'ont pas montré d'absorption spécifique de l'omalizumab marqué à l'l125 par un organe ou un tissu quelconque.
• +Dans les études réalisées chez la souris et le singe, les complexes omalizumab-IgE ont été éliminés par interaction avec les récepteurs Fcγ dans le SRE, avec des taux de dégradation généralement plus rapides que la clearance des IgG.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Chez les singes (aussi bien adultes que juvéniles), l'administration à long terme de l'omalizumab à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg (dose clinique maximale autorisée pour l'asthme ou l'UCS selon les recommandations: 15 mg/kg) a été bien tolérée, à l'exception d'une diminution dose-dépendante des plaquettes chez plusieurs primates ayant une concentration sérique généralement supérieure à la dose maximale d'exposition chez l'homme lors d'études cliniques pivots. Les singes juvéniles ont été plus sensibles aux effets sur les thrombocytes que les singes adultes. Par ailleurs, une hémorragie aiguë et une inflammation ont été observées au site d'injection chez le singe Cynomolgus. Ces événements sont liés à une réponse immunitaire localisée en réponse à des administrations répétées d'une protéine hétérologue par voie sous-cutanée.
• +Carcinogénicité
• +En fait, aucune étude conventionnelle de carcinogénicité n'a été conduite avec l'omalizumab.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans les études de reproduction conduites chez le singe Cynomolgus, des doses sous-cutanées d'omalizumab allant jusqu'à 75 mg/kg par semaine (rapport d'exposition augmenté d'un facteur 17 environ par rapport à la DMRH sur une période de 4 semaines) n'ont pas provoqué de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité en cas d'administration pendant toute la durée de l'organogenèse et il n'a pas été mis en évidence d'effets délétères sur la croissance fœtale ou néonatale en cas d'administration pendant la gestation, pendant la mise bas et pendant l'allaitement.
• +L'excrétion d'omalizumab dans le lait de singe Cynomolgus soumis à des administrations sous-cutanées de 75 mg/kg/semaine a été étudiée. Le taux sérique d'omalizumab chez le nouveau-né après exposition in utero et 28 jours d'allaitement était entre 11 et 94% du taux sérique de la mère. Les taux d'omalizumab retrouvés dans le lait ont représenté 0.15% de la concentration sérique maternelle.
• +Fertilit��
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant l'influence de l'omalizumab sur la fertilit�� chez l'être humain. Au cours des études non cliniques spécialement conçues pour évaluer la fertilit��, y compris des essais concernant l'accouplement, aucun trouble de la fertilité masculine ou féminine n'a été constaté après l'administration de doses répétées d'omalizumab allant jusqu'à 75 mg/kg.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Poudre et solvant pour solution injectable:
• +Xolair ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou avec d'autres solvants que de l'eau pour préparations injectables.
• +Solution injectable en seringue préremplie
• +Xolair ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Poudre stérile pour reconstitution (flacons de 75 mg et 150 mg)
• +La préparation ne contient pas de conservateur. La stabilité chimique et physique «in use» du produit reconstitué a été démontrée pendant 8 heures en cas de stockage au réfrigérateur (2–8 °C) et pendant 4 heures à 30 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne doit pas dépasser 8 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C et 2 heures à 25 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Toute solution reconstituée non utilisée et tout déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
• +La poudre Xolair 75 mg et 150 mg pour solution injectable est livrée dans une ampoule perforable à usage unique.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière (et/ou de l'humidité).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +La seringue préremplie ne doit pas être conservée plus de 4 heures à température ambiante (25 °C).
• +Remarques concernant la manipulation
• +Instructions d'utilisation et de manipulation de la poudre Xolair en flacon
• +Il faut habituellement 15–20 minutes pour dissoudre totalement le produit lyophilisé, mais dans certains cas, cela peut prendre plus de temps. Le produit ainsi reconstitué est limpide ou légèrement opaque et il peut se former quelques petites bulles ou un peu de mousse à proximité du bord de l'ampoule. Compte tenu de la légère viscosité du produit reconstitué, il faudra veiller à aspirer tout le produit contenu de l'ampoule avant d'expulser les bulles d'air ou excédent de solution éventuellement présents dans la seringue afin d'obtenir la dose pleine de 0.6 ml ou 1.2 ml.
• +Préparation de la solution à injecter (reconstitution)
• +Ampoule perforable de 75 mg ou 150 mg:
• +1.Prélever 0.9 ml (75 mg) ou 1.4 ml (150 mg) d'eau pour préparations injectables dans l'ampoule à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille de calibre 18.
• +2.L'ampoule placée bien droite sur une surface plate, insérer l'aiguille et transférer l'eau pour préparations injectables dans le flacon contenant la poudre lyophilisée dans des conditions aseptiques standard, en dirigeant l'eau pour préparations injectables directement sur la poudre.
• +3.Tout en maintenant l'ampoule bien droite, l'agiter par rotation (ne pas secouer) pendant 1 minute environ afin de mouiller la poudre de manière homogène.
• +4.Pour favoriser la dissolution après l'étape 3, agiter doucement l'ampoule par rotation pendant 5 à 10 secondes environ toutes les 5 minutes afin de dissoudre les résidus solides éventuels.* À noter que dans certains cas, il faudra plus de 20 minutes pour parvenir à la dissolution complète de la poudre. Dans ce cas, répéter l'étape 4 jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de particules gélatineuses visibles dans la solution.Lorsque le produit est complètement dissous, il ne doit y avoir aucune particule gélatineuse visible dans la solution. La présence de petites bulles ou de mousse à proximité du bord de l'ampoule est courante. Le produit reconstitué a un aspect limpide ou légèrement opaque. Ne pas utiliser en présence de corps étrangers.
• +5.Retourner l'ampoule pendant au moins 15 secondes afin de permettre à la solution de s'écouler vers le bouchon. Prendre une nouvelle seringue de 2 ou 5 ml munie d'une aiguille de calibre 18 et insérer l'aiguille dans l'ampoule retournée. Tout en maintenant l'ampoule retournée, placer l'extrémité de l'aiguille au niveau le plus bas de la solution dans l'ampoule pendant l'aspiration de la solution dans la seringue. Avant de retirer l'aiguille de l'ampoule, tirer le piston jusqu'au bout du corps de la seringue pour aspirer toute la solution contenue dans l'ampoule retournée.
• +6.Remplacer l'aiguille de calibre 18 par une aiguille de calibre 25 pour l'injection sous-cutanée.
• +7.Expulser l'air, les grosses bulles et tout excédent éventuel de solution afin d'obtenir la dose requise de 0.6 ml (75 mg) ou 1.2 ml (150 mg). Il est possible qu'une fine couche de petites bulles demeure en haut de la solution dans la seringue. Comme la solution est légèrement visqueuse, l'administration de la solution par injection sous-cutanée peut prendre 5 à 10 secondes. L'ampoule délivre 0.6 ml (75 mg) ou 1.2 ml (150 mg), de Xolair.Pour administrer une dose de 75 mg, il est également possible de prélever 0.6 ml de solution d'une ampoule de 150 mg dans la seringue et de jeter le reste.
• +8.Les injections sont administrées par voie sous-cutanée dans la région deltoïde du bras ou dans la cuisse.
• +Instructions d'utilisation et de manipulation de la solution injectable de Xolair dans la seringue préremplie
• +Chaque boîte de Xolair contient une seringue préremplie dans un emballage plastique.
• +Éléments de la seringue préremplie
• +Figure 1
• -Vorbereitung der Fertigspritze für die Durchführung der Injektion
• -Achtung: Vermeiden Sie bis zum Abschluss der Injektion den Kontakt mit den Aktivierungsclips (Abbildung 1), damit ein vorzeitiges Umschliessen der Nadel mit dem Nadelschutz verhindert wird.
• -1.Nehmen Sie die Packung mit der Spritze aus dem Kühlschrank und lassen Sie sie dann etwa 20 Minuten liegen, damit sie Raumtemperatur erreicht (lassen Sie die Spritze dabei in der Packung, um sie vor Licht zu schützen).
• -2.Bei Bedarf kann die Spritze zur späteren Verwendung in den Kühlschrank zurückgelegt werden, dies darf jedoch nicht mehr als einmal geschehen. Die Spritze darf nicht länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.
• -3.Nehmen Sie die Plastikschale aus der Packung, ziehen Sie das Papier ab und entnehmen Sie die Spritze.
• -4.Sehen Sie sich die Spritze genau an. NICHT VERWENDEN, wenn die Spritze beschädigt ist oder wenn die Flüssigkeit schlierig oder trübe aussieht oder Partikel enthält.
• -5.Halten Sie die Spritze waagrecht (siehe unten) und überprüfen Sie im Sichtfenster die Dosis (75 mg oder 150 mg) des Arzneimittels und das Verfalldatum auf dem Etikett. Hinweis: Drehen Sie den inneren Teil der Spritze wie in Abbildung 2 dargestellt, damit das Etikett im Sichtfenster gelesen werden kann.
• -Abbildung 2
• +Préparation de la seringue préremplie pour la réalisation de l'injection
• +Attention: évitez le contact avec les clips d'activation (figure 1) jusqu'à ce que l'injection soit terminée afin d'empêcher que l'aiguille ne soit recouverte plus tôt que prévu par le dispositif de protection de l'aiguille.
• +1.Sortez l'emballage contenant la seringue du réfrigérateur, puis laissez-le environ 20 min pour qu'il atteigne la température ambiante (laissez la seringue dans l'emballage pour la protéger de la lumière).
• +2.Si besoin, la seringue peut être replacée au réfrigérateur pour être utilisée ultérieurement; toutefois, cela ne doit pas se produire plus d'une fois. La seringue ne doit pas être conservée plus de 4 heures à température ambiante (25 °C).
• +3.Sortez le plateau en plastique de l'emballage, retirez le papier et prenez la seringue.
• +4.Regardez attentivement la seringue. NE PAS UTILISER si la seringue est endommagée ou si le liquide a l'air visqueux ou trouble ou s'il contient des particules.
• +5.Tenez la seringue en position horizontale (voir ci-dessous) et vérifiez la dose (75 mg ou 150 mg) du médicament à travers la fenêtre de visualisation et la date de péremption sur l'étiquette. Remarque: tournez la partie intérieure de la seringue comme indiqué dans la figure 2 pour pouvoir lire l'étiquette dans la fenêtre de visualisation.
• +Figure 2
• -NICHT VERWENDEN, wenn das Verfalldatum des Arzneimittels überschritten oder die Dosis falsch ist.
• -Abbildung 3
• +NE PAS UTILISER si la date de péremption du médicament est dépassée ou si la dose est incorrecte.
• +Figure 3
• -6.Halten Sie die Spritze senkrecht mit dem Kolben nach oben und klopfen Sie mit dem Finger seitlich an die Spritze, damit die Luftblase aufsteigt.
• -7.Überprüfen Sie, ob der Flüssigkeitsspiegel an oder über der Linie für die minimale Füllmenge steht (Abbildung 3). Falls der Flüssigkeitsspiegel unter der Fülllinie steht darf die Fertigspritze nicht verwendet werden.
• -Wie wird die Spritze angewendet?
• - (image) SCHRITT 1: Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben, ziehen Sie die Nadelkappe vorsichtig von der Spritze ab und entsorgen Sie sie. Berühren Sie die ungeschützte Nadel nicht. Klopfen Sie dann vorsichtig mit dem Finger auf die Spritze, bis die Luftblase zum oberen Ende der Spritze aufsteigt. Drücken Sie den Kolben langsam nach oben, um die Luftblase aus der Spritze zu drücken, ohne versehentlich die Lösung auszustossen.
• - (image) SCHRITT 2: Heben Sie mit einer Hand die Haut an der Injektionsstelle leicht an. Führen Sie die Nadel in die Hautfalte ein.
• - (image) SCHRITT 3: Halten Sie den Finger fest auf der Fingerauflage und drücken Sie den Kolben langsam ganz nach unten, bis die ganze Lösung injiziert ist. Falls Injektionslösung an der Injektionsstelle ausläuft, stechen Sie die Nadel tiefer ein.
• - (image) SCHRITT 4: Nachdem die gesamte Dosis injiziert ist, ziehen Sie die Nadel aus der Haut. Halten Sie dabei den Kolben nach unten.
• - (image) SCHRITT 5: Lassen Sie den Kolben vorsichtig los und den Nadelschutz automatisch die Nadel umhüllen.
• -HINWEIS: Falls der Nadelschutz nicht automatisch ausfährt, drücken Sie fest auf den Kolben. Lassen Sie den Kolben vorsichtig los und den Nadelschutz automatisch die Nadel umschliessen. Halten Sie für ungefähr 30 Sekunden lang einen Tupfer auf die Injektionsstelle.
• - (image) SCHRITT 6: Entsorgen Sie die benutzte Spritze umgehend in einem Behälter für spitze Gegenstände oder nach den lokalen Bestimmungen.
• +6.Tenez la seringue en position verticale avec le piston vers le haut et tapotez sur le côté de la seringue avec le doigt pour faire remonter la bulle d'air.
• +7.Vérifiez que le niveau du liquide se trouve sur ou au-dessus de la ligne indiquant la quantité minimale de remplissage (figure 3). Si le niveau du liquide se trouve en dessous de la ligne de remplissage, la seringue préremplie ne doit pas être utilisée.
• +Comment utiliser la seringue?
• + (image) ÉTAPE 1: tenez la seringue avec l'aiguille vers le haut, retirez prudemment le capuchon de l'aiguille de la seringue et jetez-le. Ne touchez pas l'aiguille non protégée. Tapotez prudemment sur la seringue avec le doigt jusqu'à ce que la bulle d'air remonte à l'extrémité supérieure de la seringue. Poussez lentement le piston vers le haut afin de faire sortir la bulle d'air de la seringue sans éjecter la solution par inadvertance.
• + (image) ÉTAPE 2: avec une main, pincez légèrement la peau au site d'injection. Introduisez l'aiguille dans le pli de peau.
• + (image) ÉTAPE 3: maintenez fermement le doigt sur la collerette et poussez lentement le piston jusqu'au fond pour injecter toute la solution. Si de la solution injectable s'écoule au site d'injection, insérez l'aiguille plus profondément.
• + (image) ÉTAPE 4: une fois que la dose complète a été injectée, retirez l'aiguille de la peau en continuant à tenir le piston enfoncé.
• + (image) ÉTAPE 5: relâchez prudemment le piston et laissez le dispositif de protection de l'aiguille recouvrir automatiquement l'aiguille.
• +REMARQUE: si le dispositif de protection de l'aiguille ne sort pas automatiquement, poussez fermement le piston. Relâchez avec précaution le piston et laissez le dispositif de protection de l'aiguille recouvrir automatiquement l'aiguille. Appuyez pendant environ 30 secondes sur le site d'injection avec un tampon.
• + (image) ÉTAPE 6: jetez immédiatement la seringue usagée dans un récipient pour objets tranchants ou éliminez-la selon les dispositions locales.
• -Zulassungsnummer
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Stechampulle zu 75 mg Omalizumab mit 1 Lösungsmittelampulle zu 2 ml. [B]
• -1 Stechampulle zu 150 mg Omalizumab mit 1 Lösungsmittelampulle zu 2 ml. [B]
• -1 Injektionslösung in Fertigspritze zu 75 mg Omalizumab zu 0.5 ml [B]
• -1 Injektionslösung in Fertigspritze zu 150 mg Omalizumab zu 1.0 ml [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Stand der Information
• -März 2021
• +Présentation
• +1 ampoule perforable de 75 mg d'omalizumab avec 1 ampoule de solvant de 2 ml. [B]
• +1 ampoule perforable de 150 mg d'omalizumab avec 1 ampoule de solvant de 2 ml. [B]
• +1 solution injectable en seringue préremplie de 75 mg d'omalizumab dans 0.5 ml [B]
• +1 solution injectable en seringue préremplie de 75 mg d'omalizumab dans 1.0 ml [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2021