• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Mannitolum (E421), Sorbitolum (E420) (max. 10 mg bzw. max. 20 mg pro Schmelztablette), Crospovidonum (E1202), Silica colloidalis hydrica, Cellulosum microcristallinum (E460i), Silica colloidalis anhydrica (E551), Natrii metabisulfis (E223) (0.5 mg bzw. 1 mg pro Schmelztablette), Aspartamum (E951) (1.5 mg bzw. 3 mg pro Schmelztablette), Natrii stearylis fumaras, Magnesii stearas (E470b).
• -Eine Schmelztablette enthält 0.34 mg Natrium pro 5 mg bzw. 0.68 mg Natrium pro 10 mg Schmelztablette.
• +Excipients
• +Mannitolum (E421), Sorbitolum (E420) (10 mg au max. ou 20 mg au max. par comprimé orodispersible), Crospovidonum (E1202), Silica colloidalis hydrica, Cellulosum microcristallinum (E460i), Silica colloidalis anhydrica (E551), Natrii metabisulfis (E223) (0.5 mg ou 1 mg par comprimé orodispersible), Aspartamum (E951) (1.5 mg ou 3 mg par comprimé orodispersible), Natrii stearylis fumaras, Magnesii stearas (E470b).
• +Un comprimé orodispersible contient 0.34 mg (5 mg) ou 0.68 mg (10 mg) de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Symptomatische Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz vom Alzheimer-Typ.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene
• -In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich, dass Donepezil 5 mg und 10 mg, 1×/Tag eingenommen, wirksame Dosen sind. Obwohl keine statistisch signifikant grössere Wirkung mit der 10 mg Dosis nachgewiesen werden konnte, weisen die Resultate darauf hin, dass gewisse Patienten bei der höheren Dosis von einer besseren Wirkung profitieren können.
• -Die Behandlung sollte mit einer Dosis von einmal täglich 5 mg begonnen werden. Die Dosis von 5 mg täglich soll während mindestens einem Monat eingenommen werden, da erst nach einem Monat das klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und erst dann die «Steady state» Konzentration von Donepezil erreicht wird. Nach der klinischen Beurteilung der 1monatigen Therapie mit täglich 5 mg kann die einmal tägliche Dosis von 5 mg auf 10 mg gesteigert werden.
• -Die empfohlene maximale tägliche Dosis beträgt 10 mg. Tägliche Dosen über 10 mg sind in den klinischen Studien nicht untersucht worden.
• -Die Behandlung kann so lange weitergeführt werden, wie der Nutzen für den Patienten die Risiken überwiegt. Deshalb sollte das Nutzen/Risiko-Profil von Donepezil NOBEL lingual regelmässig überprüft werden unter Berücksichtigung der Kognition und der Alltagsaktivit��ten sowie der Verträglichkeit.
• -Nach Absetzen der Therapie wurde ein graduelles Abklingen der günstigen Wirkungen von Donepezil beobachtet. Es gibt keine Hinweise für eine «rebound» Wirkung nach abruptem Therapieabbruch.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung
• -Dasselbe Dosierungsschema kann bei Patienten mit Nieren- oder leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• -Bei Frauen mit kompensierter Leberzirrhose (Child Pugh A und B) beträgt die maximale Dosis 5 mg.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten kann das gleiche Dosierungsschema angewendet werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Donepezil NOBEL lingual wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Die Verabreichung von Donepezil NOBEL lingual an Kinder und Jugendliche wird daher nicht empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Donepezil NOBEL lingual sollte einmal täglich abends - unmittelbar vor dem Schlafengehen - eingenommen werden. Beim Auftreten von Schlafstörungen kann die Schmelztabletteneinnahme auf den Morgen verschoben werden, sofern dies nicht durch die cholinergen Nebenwirkungen limitiert ist.
• -Die Schmelztabletten werden auf die Zunge gelegt und nach dem Zerfall mit oder ohne Wasser geschluckt.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Piperidin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil NOBEL lingual therapiert werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Anästhesie
• -Als Cholinesterasehemmer kann Donepezil eine Muskelrelaxation vom Succinylcholin-Typ während der Narkose verstärken.
• -Herz/Kreislauf
• -Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben. Es kann dadurch beispielsweise zu einer Bradykardie kommen. Das mögliche Auftreten dieser Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit «Sick-Sinus-Syndrom» und anderen Störungen des supraventrikulären Reizleitungssystems des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.
• -Über Synkopen und epileptische Anfälle wurde berichtet. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langen Sinuspausen in Betracht gezogen werden.
• -Gastrointestinaltrakt
• -Cholinomimetika können die Magensäureproduktion erhöhen. Patienten mit einem erhöhten Risiko für Magengeschwüre wie zum Beispiel Patienten mit anamnestischer Ulkuserkrankung oder Patienten, welche gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten überwacht werden. In den klinischen Studien lag jedoch die Inzidenz der peptischen Ulzera und der gastrointestinalen Blutungen bei der Donepezil-Gruppe nicht höher als bei der Placebo-Gruppe.
• -Neurologische Zustände
• -Es wird angenommen, dass Cholinergika generalisierte Krampfanfälle auslösen können. Krampfanfälle können allerdings auch ein Zeichen der Alzheimer Krankheit sein.
• -Cholinergika verfügen möglicherweise über das Potential, extrapyramidale Symptome zu verschlechtern oder auszulösen.
• -Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
• -Es liegen sehr seltene Berichte über MNS, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, die unter anderem durch Hyperthermie, Muskelsteifheit, autonome Instabilit��t, veränderten Bewusstseinszustand und erhöhte Serumwerte von Kreatinphosphokinase gekennzeichnet ist, in Verbindung mit Donepezil vor, insbesondere bei Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Antipsychotika. Zu den weiteren Anzeichen können auch Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen zählen. Falls ein Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die ein MNS vermuten lassen, oder unerklärbares hohes Fieber ohne weitere klinische Anzeichen von MNS zeigt, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• -Lunge
• -Aufgrund ihrer cholinergen Wirkung sollten Cholinesterasehemmer an Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese nur mit Vorsicht verschrieben werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Donepezil mit anderen Acetylcholinesterase-Inhibitoren sowie Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.
• -Mortalit��t in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz
• -Es wurden drei 6-monatige klinische Studien durchgeführt mit Personen, welche die NINDS-AIREN-Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz erfüllten.
• -Die NINDS-AIREN-Kriterien dienen dazu, Patienten zu identifizieren, deren Demenz ausschliesslich auf vaskulären Ursachen zu beruhen scheint und um Patienten mit einer Alzheimer-Demenz auszuschliessen.
• -Mortalit��tsraten der drei Studien, einzeln und kombiniert:
• - Studie 1 Studie 2 Studie 3
• -Donepezil 5 mg 1.0% (2/198); p=0.17* 1.9% (4/208); p=0.37* 1.7% (11/648); p<0.02*
• -Donepezil 10 mg 2.4% (5/206); p=0.57* 1.4% (3/215); p=0.63*
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement symptomatique de la démence de type Alzheimer dans ses formes légères à modérées.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes
• +Des essais cliniques contrôlés ont montré que donépézil 5 mg et 10 mg en une seule prise quotidienne sont des doses efficaces. Bien que la dose de 10 mg ne se soit pas révélée meilleure de manière statistiquement significative, les résultats indiquent que certains patients peuvent tirer profit d'une dose plus élevée.
• +Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour en une seule prise quotidienne. La posologie de 5 mg/jour doit être maintenue pendant au moins un mois, durée nécessaire pour évaluer la réponse clinique au traitement et pour atteindre l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du donépézil. Après l'évaluation clinique de ce premier mois de traitement avec 5 mg/jour, la dose quotidienne pourra passer à 10 mg/jour en une seule prise quotidienne.
• +La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Des doses quotidiennes supérieures à 10 mg n'ont pas été étudiées.
• +Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que les bénéfices dépassent les risques pour le patient. C'est pourquoi le rapport bénéfices/risques de Donépézil NOBEL lingual doit être régulièrement évalué en prenant en compte les performances cognitives et les activit��s quotidiennes ainsi que la tolérance.
• +À l'arrêt du traitement, une atténuation progressive des effets favorables de donépézil s'observe. Aucune indication n'existe suggérant l'existence d'un effet rebond à l'arrêt subit du traitement.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et de la fonction rénale
• +Le même schéma posologique s'applique aux patients présentant une atteinte rénale ou un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (voir également «Pharmacocinétique»).
• +Chez les femmes atteintes de cirrhose hépatique compensée (Child Pugh A et B), la dose quotidienne maximale est de 5 mg.
• +Patients âgés
• +Le même schéma posologique s'applique aux sujets âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Donépézil NOBEL lingual n'ayant pas été étudiées chez les enfants et les adolescents, son administration aux enfants et aux adolescents n'est pas recommandée.
• +Mode d'administration
• +Donépézil NOBEL lingual doit être pris une fois par jour le soir, immédiatement avant le coucher. En cas de troubles du sommeil, la prise des comprimés orodispersibles peut être différée au matin, à condition que les effets indésirables cholinergiques ne limitent pas la prise matinale.
• +Les comprimés orodispersibles sont placés sur la langue, puis après leur dissolution, sont avalés avec ou sans eau.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif, aux dérivés pipéridiniques ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Donépézil NOBEL lingual ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose du foie décompensée (Child Pugh C).
• +Mises en garde et précautions
• +Anesthésie
• +En tant qu'inhibiteur du cholinestérase, le donézépil peut renforcer une relaxation musculaire de type succinylcholine lors d'une narcose.
• +Système cardio-vasculaire
• +En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque, provoquant par exemple une bradycardie. La survenue éventuelle de cet effet doit être prise en compte notamment chez les patients atteints d'un syndrome sinusal ou d'autres troubles du système de conduction cardiaque supraventriculaire, tels qu'un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.
• +Des syncopes et des crises d'épilepsie ont été rapportées. Lors de l'examen de tels patients, la possibilité d'un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales doit être prise en considération.
• +Tractus gastro-intestinal
• +Les cholinomimétiques peuvent augmenter la production d'acide gastrique. Les patients présentant un risque élevé d'ulcères gastriques, tels que les patients présentant des antécédents d'ulcères ou ceux qui suivent un traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), doivent être surveillés. Toutefois, dans les essais cliniques, l'incidence des ulcères peptiques et des hémorragies gastro-intestinales n'était pas plus élevée dans le groupe traité par donépézil que dans celui sous placebo.
• +Système nerveux
• +On admet que les cholinergiques peuvent déclencher des convulsions généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.
• +Les cholinergiques ont vraisemblablement le potentiel d'exacerber ou de déclencher des symptômes extrapyramidaux.
• +Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
• +Il existe de très rares rapports de SMN, une maladie potentiellement mortelle, caractérisée, entre autres, par une hyperthermie, une raideur musculaire, une instabilit�� autonome, une altération de l'état de conscience, une augmentation du taux de créatine-phosphokinase sérique, en lien avec le donépézil, en particulier chez des patients traités de manière concomitante par des antipsychotiques. Elle peut aussi se manifester par d'autres signes: myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aigüe. Si un patient développe des signes ou des symptômes suggérant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée sans autres signes cliniques d'un SMN, le traitement doit être interrompu.
• +Poumons
• +Étant donné leur effet cholinergique, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec prudence aux patients présentant des antécédents d'asthme ou d'autres pneumopathies obstructives.
• +L'administration concomitante de donézépil avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, ainsi qu'avec des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.
• +Mortalit�� lors d'études cliniques portant sur la démence vasculaire
• +Trois études cliniques de 6 mois réalisées avec des sujets remplissant les critères NINDS-AIREN de démence vasculaire probable ou possible ont été effectuées.
• +Les critères NINDS-AIREN servent à identifier les patients dont la démence semble reposer exclusivement sur des causes vasculaires et à exclure les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.
• +Taux de mortalit�� des trois études, isolées ou combinées:
• + Étude 1 Étude 2 Étude 3
• +Donépézil 5 mg 1.0% (2/198); p=0.17* 1.9% (4/208); p=0.37* 1.7% (11/648); p<0.02*
• +Donépézil 10 mg 2.4% (5/206); p=0.57* 1.4% (3/215); p=0.63*
• - Studien 1-3 kombiniert
• -Donepezil 5 mg & 10 mg 1.7% (25/1'475); p=0.35*
• + Études 1-3 combinées
• +Donépézil 5 mg & 10 mg 1.7% (25/1'475); p=0.35*
• -* Fisher's Exact Test (zweiseitig)
• -Der grösste Teil der Todesfälle bei den Patienten, die entweder Donepezil oder Placebo erhielten, scheint eine Folge von verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen zu sein, die in dieser älteren Population mit vaskulären Grundkrankheiten erwartet werden kann. Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht-fatalen und fatalen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezil-Gruppe im Vergleich zu Placebo.
• -In gepoolten Alzheimer-Studien (n = 4146) und wenn diese Studien mit anderen Demenz-Studien, einschliesslich der Studien zu vaskulärer Demenz, gepoolt werden (n = 6888), ist die Mortalit��tsrate in der Placebogruppe numerisch höher im Vergleich zu den Donepezil-Gruppen.
• -Dieses Arzneimittel enthält 1.5 mg bzw. 3 mg Aspartam pro Schmelztablette. Aspartam wird nach oraler Aufnahme im Gastrointestinaltrakt hydrolysiert. Eines der Haupthydrolyseprodukte ist Phenylalanin. Dies kann bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) schädlich sein.
• -Diese Arzneimittel enthält max. 10 mg bzw. max. 20 mg Sorbitol pro Schmelztablette. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• -Dieses Arzneimittel enthält Natriummetabisulfit (E223). Natriummetabisulfit kann in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Schmelztablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Anhand von Studien mit Cytochrom P450, welches aus menschlichen Hepatozyten gewonnen wurde, konnte gezeigt werden, dass CYP2D6 und CYP3A4 für den Metabolismus von Donepezil in vitro die wichtigsten Isoenzyme sind.
• -Der Metabolismus von Donepezil ist langsam und scheint bei therapeutischen Dosen nicht sättigbar zu sein. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, dass Donepezil und/oder irgendeiner seiner Metaboliten den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin, Digoxin, Risperidon, Sertralin oder Ketoconazol beim Menschen nicht hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Donepezil NOBEL lingual mit Digoxin, Cimetidin, Thioridazin, Risperidon, Carbidopa/Levodopa oder Sertralin wird der Metabolismus von Donepezil NOBEL lingual nicht beeinflusst. In einer Studie mit Parkinsonpatienten, welche optimal mit Carbidopa/Levodopa eingestellt waren, wurden durch die Verabreichung von Donepezil über 21 Tage die Blutspiegel von Levodopa oder Carbidopa erhöht. Bei Levodopa betrug die Erhöhung 20-30%, sie war jedoch klinisch nicht relevant. In dieser Studie wurden keine Effekte auf die motorische Aktivität beobachtet.
• -Gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Ketoconazol und Erythromycin oder CYP2D6-Inhibitoren wie Chinidin mit Donepezil kann in vitro dessen Metabolismus hemmen. In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30%. Dieser Anstieg ist wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung. Donepezil erbrachte in in vitro Studien einen kleinen oder keinen Hinweis auf eine direkte Hemmung von CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol könnten die Plasmaspiegel von Donepezil erniedrigen. Da das Ausmass der Hemmung oder Induktion unbekannt ist, sollten solche Arzneimittelkombinationen nur mit Vorsicht angewandt werden.
• -Es liegen keine Daten über Interaktionen mit Acenocoumarol und Phenprocoumon vor.
• -Es besteht jedoch die Möglichkeit einer Interaktion zwischen Donepezil und Anticholinergika sowie nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blockern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen wie Succinylcholin, welches durch die Cholinesterase metabolisiert wird, Cholinergika oder Betarezeptorenblockern, welche die kardiale Reizleitung beeinflussen, kann deren Wirkung synergistisch verstärkt werden. Eine in vitro Studie hat allerdings nur minimale Effekte von Donepezil auf die Hydrolyse von Succinylcholin gezeigt.
• -Donepezil war kein Substrat des P-Glykoproteins in einer in vitro Studie.
• -In einer Studie mit 12 gesunden Probanden beeinflusste die wiederholte Verabreichung von 5 mg Donepezil (Steadystate-Bedingungen) die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg Thioridazin nicht wesentlich.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben keine Teratogenität, jedoch bei hohen Dosen eine leichte Foetotoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Donepezil NOBEL lingual sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Donepezil in die Muttermilch übergeht. Während der Anwendung von Donepezil NOBEL lingual soll nicht gestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Alzheimer Demenz kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Ausserdem kann Donepezil insbesondere zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung zu Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfen führen. Die Fähigkeit von Alzheimer-Patienten zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen sollte regelmässig vom behandelnden Arzt beurteilt werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die häufigsten mit der Behandlung mit Donepezil NOBEL lingual in Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen sind Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen sowie Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit. Diese unerwünschten Wirkungen waren meist leichter und vorübergehender Natur und verschwanden bei fortgesetzter Therapie ohne Dosisanpassung.
• -Unerwünschte Wirkungen, die öfter als vereinzelt aufgetreten sind, sind nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen:
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10‘000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10‘000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Erkältung.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anorexie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Halluzinationen, Agitation, aggressives Verhalten, abnorme Träume und Albträume.
• -Diese unerwünschten Wirkungen verschwanden bei Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%).
• -Häufig: Synkope, Schwindel, Schlaflosigkeit, Müdigkeit.
• -Gelegentlich: Krampfanfälle.
• -Selten: Extrapyramidale Symptome.
• -Sehr selten: Malignes neuroleptisches Syndrom.
• -Bei Untersuchungen an Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Bradykardie.
• -Selten: Sinoatrialer Block, atrioventrikulärer Block.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Durchfall (10%), Übelkeit (11%).
• -Häufig: Erbrechen, Magen-Darm-Beschwerden.
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Hämorrhagie, Magen- und Duodenalulkus.
• -Leber und Gallenerkrankungen
• -Selten: Leberdysfunktion einschliesslich Hepatitis.
• -In Fällen unerklärter Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezil NOBEL lingual erwogen werden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Ausschlag, Pruritus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Muskelkrämpfe.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Harninkontinenz.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig: Schmerzen.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Geringe Erhöhung der Serumkonzentration von Muskelkreatinkinase.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Unfall.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Die geschätzte mittlere Letaldosis bei einmaliger Verabreichung von Donepezil liegt bei Mäusen bzw. Ratten bei 45 mg/kg bzw. 32 mg/kg, was einer ungefähr 225-fachen bzw. 160-fachen maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (10 mg/Tag) entspricht. Bei den Tieren waren die Toxizitätszeichen dosisabhängig. Bei toxischen Dosen wurden reduzierte Spontanbewegungen, auf dem Bauch liegende Position, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, abgeschwächte Atmung, Speichelfluss, Miosis, Faszikulation, reduzierte Körperoberflächentemperatur beobachtet.
• -Anzeichen und Symptome
• -Eine Überdosierung mit Cholinesterasehemmern kann eine cholinerge Krise auslösen. Diese manifestiert sich durch schwere Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, abgeschwächte Atmung, Kollaps und Krämpfe. Eine zunehmende Muskelschwäche ist möglich. Diese kann bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tod führen.
• -Behandlung
• -Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollten allgemeinunterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Tertiäre Anticholinergika, wie Atropin, können als Antidot bei einer Donepezil-Überdosierung eingesetzt werden. Es wird empfohlen, die intravenöse Verabreichung von Atropinsulfat bis zur wirksamen Dosis zu titrieren.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Cholinomimetika mit quaternären Anticholinergika (z.B. Glykopyrrolat) wurden atypische Reaktionen des Blutdruckes und der Herzfrequenz beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezil und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, peritoneale Dialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* test exact de Fisher (bilatéral)
• +La plus grande partie des décès observés chez les patients ayant reçu soit du donépézil, soit un placebo semble être la conséquence des différentes déficiences vasculaires prévisibles dans une population de cet âge et souffrant de maladies de fond vasculaires. Une analyse de tous les événements vasculaires graves à issue fatale ou non fatale a montré qu'il n'y avait aucune différence dans la fréquence de ces événements au sein du groupe donépézil en comparaison du groupe placebo.
• +Considérant les résultats poolés d'essais portant sur la maladie d'Alzheimer (n = 4146), ainsi que d'autres essais portant sur la démence, y compris la démence vasculaire (n = 6888), le taux de mortalit�� est numériquement plus élevé dans le groupe placebo en comparaison des groupes sous donépézil.
• +Ce médicament contient 1.5 mg resp. 3 mg d’aspartam par comprimé orodispersible.
• +L’aspartam est hydrolysé dans le tube gastrodigestif lorsqu’il est ingéré par voie orale. L’un des principaux produits de l’hydrolyse est la phénylalanine. Cela peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU).
• +Ce médicament contient 10 mg au max. ou 20 mg au max. de sorbitol par comprimé orodispersible. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
• +Ce médicament contient sodium metabisulphite (E223). Sodium metabisulphite peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé orodispersible, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Des études conduites sur le cytochrome P450 provenant d'hépatocytes humains ont démontré que le CYP2D6 et le CYP3A4 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme in vitro du donépézil.
• +Le métabolisme du donépézil est lent et ne semble pas saturable aux doses thérapeutiques administrées. Ce constat rejoint l'observation selon laquelle le donépézil et/ou un de ses quelconques métabolites n'inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine, de la digoxine, de la rispéridone, de la sertraline ou du kétoconazole chez l'être humain. Le métabolisme de Donépézil NOBEL lingual n'est pas influencé par l'administration concomitante de Donépézil NOBEL lingual et de digoxine, de cimétidine, de thioridazine, de rispéridone, de carbidopa/lévodopa ou de sertraline. Dans une étude réalisée auprès de patients parkinsoniens sous traitement optimal par carbidopa/lévodopa, l'administration de donépézil pendant 21 jours a augmenté les taux sanguins de lévodopa et de carbidopa. Dans le cas de la lévodopa, l'augmentation était de 20 à 30%, sans toutefois être cliniquement pertinente. Dans cette étude, aucun effet sur l'activité motrice n'a été observé.
• +L'administration d'inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine, ou d'inhibiteurs du CYP2D6 comme la quinidine en même temps que le donépézil peut inhiber in vitro le métabolisme de ce dernier. Dans une étude sur des volontaires sains, le kétoconazole a induit une augmentation d'environ 30% des concentrations moyennes de donépézil. Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement significative. Dans des études in vitro, le donépézil n'a montré aucun signe ou de faibles signes d'inhibition directe des CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et l'alcool pourraient abaisser les taux plasmatiques de donépézil. Comme on ignore l'ampleur de l'inhibition ou de l'induction possible, de telles associations médicamenteuses seront utilisées uniquement avec prudence.
• +Aucune donnée sur les interactions avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone n'est disponible.
• +Le donépézil a toutefois un potentiel d'interaction avec les médicaments anticholinergiques et les bloquants neuromusculaires non dépolarisants. Un traitement simultané par des substances telles que la succinylcholine, qui est métabolisée par la cholinestérase, des agonistes cholinergiques ou des bêtabloquants, qui influencent le système de conduction cardiaque, peut majorer leur effet par synergie. Une étude in vitro n'a toutefois mis en évidence que des effets minimes du donépézil sur l'hydrolyse de la succinylcholine.
• +Dans une étude in vitro, le donépézil n'était pas un substrat de la glycoprotéine P.
• +Dans une étude menée sur 12 volontaires sains, l'administration répétée de 5 mg de donépézil (à l'état d'équilibre) n'a pas influencé notablement la pharmacocinétique d'une dose unique de 50 mg de thioridazine.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez la femme enceinte. Les expériences conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais une faible toxicité fœtale avec des doses élevées a été observée (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.
• +Durant la grossesse, Donépézil NOBEL lingual ne doit pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ignore si le donépézil passe dans le lait maternel. Il ne faut pas allaiter durant le traitement par Donépézil NOBEL lingual.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +La maladie d'Alzheimer peut altérer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Par ailleurs, le donépézil peut, particulièrement au début du traitement ou lors d'une augmentation de la dose, provoquer de la fatigue, des étourdissements et des crampes musculaires. Le médecin traitant devra évaluer régulièrement l'aptitude des patients Alzheimer à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés en rapport avec le traitement par Donépézil NOBEL lingual sont: diarrhée, nausées, céphalées ainsi que crampes musculaires, fatigue, vomissements et insomnie. Ces effets indésirables ont le plus souvent été légers et passagers et ont disparu avec la poursuite du traitement sans ajustement de la dose.
• +Les effets indésirables survenus plus fréquemment que de manière isolée sont répertoriés par classes d'organes et en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1’000), «très rares» (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: refroidissement.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: anorexie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: hallucinations, agitation, comportement agressif, rêves anormaux et cauchemars.
• +Ces effets indésirables ont disparu lors d'une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (10%).
• +Fréquents: syncopes, étourdissements, insomnie, fatigue.
• +Occasionnels: convulsions.
• +Rares: symptômes extrapyramidaux.
• +Très rares: syndrome malin des neuroleptiques.
• +Lors de l'examen des patients présentant des syncopes ou des convulsions, il faut envisager la possibilité d'un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: bradycardie.
• +Rares: bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (10%), nausées (11%).
• +Fréquents: vomissements, troubles gastro-intestinaux.
• +Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastrique et duodénal.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: dysfonction hépatique y compris hépatite.
• +Dans les cas de dysfonction hépatique inexpliquée, l'arrêt de Donépézil NOBEL lingual doit être envisagé.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash, prurit.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: crampes musculaires.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: incontinence urinaire.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: douleurs.
• +Investigations
• +Occasionnels: faible augmentation de la concentration sérique de créatine kinase musculaire.
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquents: accident.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +La dose létale moyenne estimée pour une administration unique de donépézil est de 45 mg/kg chez la souris, de 32 mg/kg chez le rat, ce qui correspond approximativement à environ 225 fois et 160 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain (10 mg/jour). En expérimentation animale, les signes toxiques sont dose-dépendants. À des doses toxiques, des symptômes comme mouvements spontanés réduits, position ventrale, marche hésitante, larmoiement, convulsions cloniques, dépression respiratoire, sialorrhée, myosis, fasciculation, abaissement de la température corporelle superficielle ont été observés.
• +Signes et symptômes
• +Un surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut provoquer une crise cholinergique caractérisée par des nausées sévères, des vomissements, une sialorrhée, des sécrétions de sueur, une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible, pouvant conduire ou décès si les muscles respiratoires sont affectés.
• +Traitement
• +Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de première urgence seront mises en œuvre. Des anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent servir d'antidote en cas de surdosage de donézépil. L'administration i.v. de sulfate d'atropine en augmentant progressivement la dose jusqu'à l'obtention de l'effet désiré est recommandée.
• +Des réactions atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observées lors de l'administration concomitante d'autres cholinomimétiques et d'anticholinergiques quaternaires (tels que le glycopyrrolate). On ignore si le donépézil et/ou ses métabolites sont dialysables (par hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Donepezil ist ein spezifischer und reversibler Hemmstoff der Acetylcholinesterase, der wichtigsten Cholinesterase im Gehirn. Donepezil hemmt das Enzym Acetylcholinesterase um ein 1000-faches stärker als das Enzym Butyrylcholinesterase, welches hauptsächlich ausserhalb des Zentralnervensystems vorkommt.
• -Pharmakodynamik
• -Als AChE-Hemmer verstärkt Donepezil die cholinergen Funktionen im Zentralnervensystem, wodurch sein therapeutischer Nutzen entsteht. Da das Enzym AChE auch ausserhalb des Zentralnervensystems in den roten Blutzellen vorhanden ist, stellt die Messung der AChE-Aktivit��t in Erythrocytenmembranen einen Index für die Pharmakodynamik von Donepezil dar. Dieser Ersatzmarker wurde sowohl in einigen pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Studien am Menschen als auch in kontrollierten, klinischen Studien untersucht.
• -Die Donepezil-Plasmakonzentrationen und die Messungen der AChE Hemmung bestätigten, dass die Donepezil-Konzentrationen und pharmakodynamischen Wirkungen bei Patienten in klinischen Studien voraussagbar sind.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Einnahme von Donepezil im Steady-State zu einer Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivit��t von 63.5% bei 5 mg Dosierung, respektive 77.3% bei 10 mg Dosierung. Die Aktivit��t wurde dabei nach der Verabreichung von Donepezil in den Erythrozytenmembranen gemessen. Die durch Donepezil hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutzellen korreliert eng mit den Wirkungen in der Hirnrinde. Zusätzlich konnte eine signifikante Korrelation zwischen den Donepezil Plasmaspiegeln, der AChE-Hemmung und den Veränderungen auf der ADAScog Skala (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) gezeigt werden. Das ADAScog Testverfahren ist sensitiv und gut validiert. Es prüft gewisse kognitive Leistungen, insbesondere Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Verstand, Sprache und praktisches Verhalten.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Donepezil (5 und 10 mg 1× täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden «Untersuchungsverfahren der primären Wirkung» (ADAScog (siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der «Funktionsfähigkeit» der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivit��t im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Donepezil beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L'activité inhibitrice du donépézil sur l'acétylcholinestérase est 1000 fois supérieure à celle qu'il exerce sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase rencontrée principalement hors du système nerveux central.
• +Pharmacodynamique
• +En tant qu'inhibiteur de l'AChE, le donépézil renforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d'où son utilité thérapeutique. L'enzyme AChE se trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l'activit�� de l'AChE au niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamique du donépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l'être humain qu'au cours d'essais cliniques contrôlés.
• +Les concentrations plasmatiques de donépézil et les mesures de l'inhibition de l'AChE confirment que les taux de donépézil et les effets pharmacodynamiques sont prévisibles chez les sujets dans les essais cliniques.
• +Efficacité clinique
• +Les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont montré qu'une fois l'état d'équilibre atteint, une seule administration quotidienne de donépézil 5 mg entraîne une inhibition de l'activit�� de l'AChE de l'ordre de 63.5%, valeur qui s'élève à 77.3% pour donépézil 10 mg. L'activit�� de l'AChE était mesurée au niveau des membranes érythrocytaires après administration de donépézil. L'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) provoquée par le donépézil dans les hématies est étroitement corrélée à ses effets au niveau du cortex cérébral. En outre, une corrélation significative entre les taux plasmatiques de donépézil, l'inhibition de l'AChE et les modifications sur l'échelle d'évaluation ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) a pu être démontrée. Le test psychométrique ADAS-cog est sensible et bien validé. Il examine certaines performances cognitives, notamment la mémoire, le sens de l'orientation, l'attention, la compréhension, le langage et le comportement pratique.
• +Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entre donépézil (5 et 10 mg en une seule prise quotidienne) et le placebo sur toutes les mesures effectuées avec les deux procédés d'évaluation de l'efficacité primaire que sont l'ADAS-cog (voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l'examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activit��s de la vie quotidienne). L'analyse des variables d'efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental State Examination) et du CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d'efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l'aggravation des symptômes. Donépézil n'influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d'Alzheimer.
• +Pharmacocinétique
• -Die orale Verabreichung von Donepezil führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1× täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der «steady-state» Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des «steady states» schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34.1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60.5 ng/ml für die 10 mg Dosis.
• -Die Absorption von Donepezil ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme und der Einnahmezeit des Medikamentes (morgens oder abends).
• -Donepezil wird gut absorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Donepezil NOBEL lingual ist jedoch nicht bekannt.
• +L'administration orale de donépézil entraîne des taux plasmatiques reproductibles. La concentration maximale est atteinte 3 à 4 heures après l'administration. L'augmentation de la concentration plasmatique et de l'AUC est proportionnelle à la dose administrée. La demi-vie terminale est d'environ 70 heures, de sorte que l'administration d'une dose par jour permet d'atteindre progressivement la concentration plasmatique à l'état d'équilibre, environ 2 à 3 semaines après le début du traitement. Une fois l'état d'équilibre atteint, la concentration plasmatique du donépézil et, par conséquent, son activité pharmacodynamique ne subissent plus que d'infimes variations. La concentration maximale moyenne est de 34.1 ng/ml pour la dose de 5 mg et de 60.5 ng/ml pour la dose de 10 mg. L'absorption du donépézil n'est pas influencée par la prise d'aliments ni par le moment de la prise du médicament (matin ou soir).
• +Le donépézil est bien absorbé. Toutefois, la biodisponibilité orale absolue de Donépézil NOBEL lingual n'est pas connue.
• -Das Verteilungsvolumen im «steady state» beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2-1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivit��t unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
• -Das durchschnittliche Verhältnis Liquorkonzentration/Plasmakonzentration lag bei 15.7%.
• -Metabolismus
• -Donepezil wird hepatisch metabolisiert und die Elimination sowohl der Ausgangssubstanz als auch ihrer Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal, da 79% der wiedererhaltenen Dosis im Urin gefunden wurden und die übrigen 21% im Fäzes. Ausserdem ist die Ausgangssubstanz, Donepezil, das hauptsächliche Eliminationsprodukt im Urin. Bei den wichtigsten Metaboliten von Donepezil handelt es sich um M1 und M2 (über O-Dealkylierung und Hydroxylierung), M11 und M12 (über Glucuronidierung von M1 bzw. M2), M4 (über Hydrolyse) und M6 (über N-Oxidierung).
• -Es gibt keine Anhaltspunkte für einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezil und/oder einem seiner Metaboliten. Die Plasmakonzentration von Donepezil nimmt mit einer Halbwertszeit von ca. 70 Stunden ab.
• -Elimination
• -Siehe «Metabolismus».
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörung
• -Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT, SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe «Dosierung/Anwendung») erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil NOBEL lingual behandelt werden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Nach einer Einzeldosis und nach multiplen Dosen wird die Donepezil-Clearance bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht beeinträchtigt, weshalb keine Dosisanpassung notwendig ist.
• -Ältere Patienten
• -Die durchschnittlichen Donepezil-Plasmakonzentrationen und die durchschnittlichen Plasmaausscheidungswerte sind bei älteren Alzheimer Patienten (gemessen in therapeutischer Untersuchung) und bei jungen gesunden Versuchspersonen vergleichbar.
• -Geschlecht, Rasse, Nikotin
• -Das Geschlecht, die Rasse und der anamnestische Nikotinabusus haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Donepezil-Plasmakonzentration.
• -Präklinische Daten
• -Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im steady-state, beobachtet werden. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte beobachtet. In Langzeit-Karzinogenitätsstudien konnte bei Ratten und Mäusen kein onkogenes Potential nachgewiesen werden.
• -Anhand von teratologischen Studien an trächtigen Ratten mit einer Donepezil-Dosis, die ungefähr 80mal grösser als die Normaldosis beim Menschen war, und bei Kaninchen mit 50-facher Dosis ergaben sich keine Hinweise für ein teratogenes Potential. In einer Studie an trächtigen Ratten, die vom 17. Gestationstag bis am 20. Tag nach der Geburt ungefähr die 50-fache Dosierung wie für den Menschen empfohlen erhielten, wurde jedoch eine leichte Erhöhung der Totgeburten und eine Verringerung der Überlebensrate bis zum 4. Tage postpartum festgestellt. Bei der nächst tieferen Dosierung (ca. 15-fache für den Menschen empfohlenen Dosierung) wurde keine Beeinträchtigung festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Donepezil NOBEL lingual kann bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 12 l/kg. Le donépézil est lié à 96% environ aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine (env. 75%) et la glycoprotéine acide alpha-1 (env. 21%), à des concentrations allant de 2 à 1000 ng/ml). La distribution du donépézil dans les divers tissus de l'organisme n'a pas été étudiée de manière exhaustive. Dans une étude menée sur des sujets sains masculins volontaires, 240 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au carbone 14, 28% de la radioactivit�� n'étaient pas retrouvés, ce qui laisse présumer que le donépézil et/ou ses métabolites restent dans l'organisme pendant plus de 10 jours.
• +Le rapport moyen des concentrations entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma était de 15.7%.
• +Métabolisme
• +Le donépézil subit un métabolisme hépatique et la principale voie d'élimination, tant de la substance initiale que de ses métabolites, est rénale. En effet, 79% de la dose récupérée a été retrouvée dans les urines et les 21% restants dans les fèces. De plus, la substance initiale donépézil est le principal produit d'élimination dans l'urine. Les principaux métabolites du donépézil sont les métabolites suivants: M1 et M2 (par O-désalkylation et hydroxylation), M11 et M12 (par glucuronisation de M1 et M2), M4 (par hydrolyse) et M6 (par N-oxydation).
• +Rien n'indique une circulation entéro-hépatique du donépézil et/ou de l'un de ses métabolites. Les concentrations plasmatiques du donépézil déclinent avec une demi-vie d'environ 70 h.
• +Élimination
• +Voir «Métabolisme».
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration d'une dose unique, la clairance du donézépil est réduite d'environ 20% chez le porteur d'une cirrhose alcoolique stable (ALAT, ASAT: normal à environ quatre fois la valeur supérieure de la norme), par rapport au patient ayant une fonction hépatique intacte. Chez les femmes atteintes de cirrhose du foie stable (Child Pugh A et B), un doublement de l'ASC du donépézil a été observé. Un ajustement de la dose initiale (5 mg) n'est pas nécessaire. Une augmentation éventuelle de la dose à 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi») nécessite une surveillance particulièrement stricte. Donépézil NOBEL lingual ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose du foie décompensée (Child Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après administration d'une dose unique et de doses multiples, la clairance du donézépil ne subit pas de modification chez l'insuffisant rénal; une adaptation posologique n'est donc pas nécessaire.
• +Patients âgés
• +Chez le patient âgé atteint de la maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques moyennes de donézépil et les valeurs moyennes de l'élimination plasmatique (déterminées lors du monitoring thérapeutique) sont comparables à celles des volontaires sains jeunes.
• +Sexe, origine ethnique, nicotine
• +Ni le sexe, ni l'origine ethnique, ni des antécédents de tabagisme n'ont une influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique du donépézil.
• +Données précliniques
• +Le donépézil n'a pas montré d'action mutagène dans les tests de mutation sur des cellules de bactéries et de mammifères. Des effets clastogènes isolés ont été observés in vitro à des concentrations déjà toxiques pour les cellules et supérieures à 3000 fois les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre. Dans un modèle de micronoyau de souris, aucun effet clastogène ou autre effet génotoxique n'a été constaté in vivo. Les études de cancérogénicité de longue durée n'ont mis en évidence aucun potentiel oncogène chez le rat et la souris.
• +Des études tératologiques conduites sur des rates gravides avec une dose de donézépil environ 80 fois plus forte que la dose normale chez l'être humain, ainsi que sur des lapines avec une dose 50 fois plus forte, n'ont fourni aucun signe indiquant un éventuel effet potentiel tératogène. Toutefois, un essai conduit sur des rates gravides auxquelles environ 50 fois la dose prescrite chez l'être humain avait été administrée du 17e jour gestationnel au 20e jour suivant la mise bas, a révélé une légère augmentation du nombre des mort-nés et une diminution du taux de survie jusqu'au 4e jour après la naissance. En revanche, la dose immédiatement inférieure testée (environ 15 fois la dose recommandée chez l'être humain) n'a entraîné aucun effet de ce genre.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Donépézil NOBEL lingual ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C, dans l’emballage d’origine et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Donepezil NOBEL lingual 5 mg: 28 und 98 Schmelztabletten (B)
• -Donepezil NOBEL lingual 10 mg: 28 und 98 Schmelztabletten (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Donépézil NOBEL lingual 5 mg: 28 et 98 comprimés orodispersibles (B)
• +Donépézil NOBEL lingual 10 mg: 28 et 98 comprimés orodispersibles (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2020.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2020.