• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Idebenon.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (48 mg), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Povidon K25, Magnesiumstearat, wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid. Gehalt an Natrium: 2,49 mg.
• -Ãœberzug: Macrogol 3350, Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid, Gelborange S (E110) (1,275 mg).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Idébénone.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: lactose monohydraté (48 mg), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K25, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Teneur en sodium: 2.49 mg.
• +Pelliculage: macrogol 3350, poly(alcool vinylique), talc, dioxyde de titane, jaune orangé S (E110) (1.275 mg).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Raxone wird zur Behandlung von Sehstörungen bei jugendlichen Patienten ab 12 Jahren und erwachsenen Patienten mit Leberscher Hereditärer Optikusneuropathie (LHON) angewendet (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte durch einen in der Behandlung von LHON erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Wirkung des Medikaments sollte regelmässig vom behandelnden Arzt überwacht werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 900 mg/Tag Idebenon (300 mg, dreimal täglich).
• -Daten zur kontinuierlichen Behandlung mit Idebenon über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten liegen aus einer offenen, kontrollierten klinischen Verlaufsstudie vor.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Für die Behandlung von LHON bei älteren Patienten ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit Erhöhungen der Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT)) über das Dreifache der oberen Normgrenze wurden von der offenen Post-Zulassungsstudie LEROS ausgeschlossen, während eine sehr begrenzte Anzahl von Patienten mit Hepatopathie im Rahmen der nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung PAROS untersucht wurde. Es können jedoch keine spezifischen Dosierungsempfehlungen festgelegt werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, da Nebenwirkungen von Raxone in klinischen Studien zur vorübergehenden Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung geführt haben. Patienten mit Transaminasenerhöhungen über dem Dreifachen der oberen Normgrenze sollten diese Behandlung nicht erhalten, da die Anwendung bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit einem Kreatininanstieg, der mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze betrug, wurden von der offenen Post-Zulassungsstudie LEROS ausgeschlossen, während eine sehr begrenzte Anzahl von Patienten mit Nierenversagen im Rahmen der nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung PAROS untersucht wurde. Es können jedoch keine spezifischen Dosierungsempfehlungen festgelegt werden. Bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten, da Nebenwirkungen während der klinischen Studien zur vorübergehenden Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung geführt haben. Patienten mit Kreatininerhöhungen, die mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze betragen, sollten diese Behandlung nicht erhalten, da die Anwendung bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raxone bei LHON-Patienten unter zwölf Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht angegeben werden.
• -Art der Anwendung
• -Raxone Filmtabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt oder gekaut werden. Raxone sollte mit Nahrung eingenommen werden, weil Nahrung die Bioverfügbarkeit von Idebenon erhöht.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberwachung
• -Es wird empfohlen, die Sehschärfe der Patienten und ihr Ansprechen auf die Behandlung regelmässig zu überwachen (z.B. alle 3 bis 6 Monate im ersten Jahr und danach alle 6 bis 12 Monate). Es wird empfohlen, bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen die Laborwerte der Leberfunktion (siehe Abschnitt «Patienten mit Leberfunktionsstörungen») und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die Laborwerte der Nierenfunktion (siehe Abschnitt «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen») zu überwachen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen nur begrenzte Daten aus Interventionsstudien mit Idebenon bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. In der offenen Post-Zulassungsstudie LEROS wurden Patienten mit einem Anstieg der Transaminasen um mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze ausgeschlossen. Idebenon wird vor der Ausscheidung vollständig metabolisiert, weshalb sich Störungen der Leberfunktion auf die Plasmaspiegel von Idebenon und seinen Metaboliten auswirken können. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Idebenon behandelt werden. Eine spezifische Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden. Aus diesem Grund wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Raxone die Transaminasenwerte (ALT und AST) zu bestimmen (siehe Abschnitt «Überwachung»). Patienten mit Transaminasenerhöhungen, die mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze betragen, sollten die Behandlung nicht erhalten, da die Anwendung bei diesen Patienten nicht untersucht wurde.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen nur begrenzte Daten aus Interventionsstudien mit Idebenon bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. In der offenen Post-Zulassungsstudie LEROS wurden Patienten mit einem Anstieg des Kreatininwerts um mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze ausgeschlossen. Idebenon wird nicht unverändert im Urin ausgeschieden, sodass eine Niereninsuffizienz keine grösseren Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Idebenon haben dürfte. Da die Konzentrationen der Metaboliten jedoch ansteigen können, ist Vorsicht geboten, wenn Idebenon Patienten mit Niereninsuffizienz verabreicht wird. Eine spezifische Anpassung der Dosis kann nicht empfohlen werden. Aus diesem Grund wird empfohlen, die Kreatininwerte vor Beginn der Behandlung mit Raxone zu bestimmen (siehe Abschnitt «Überwachung»). Patienten mit einem Anstieg, der mehr als das Dreifache des normalen Grenzwertes beträgt, sollten die Behandlung nicht erhalten, da die Anwendung bei diesen Patienten nicht untersucht wurde.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Raxone est indiqué dans le traitement des troubles de la vision chez les patients adolescents à partir de 12 ans et les patients adultes atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la NOHL. L'effet du médicament doit être régulièrement surveillé par le médecin traitant.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est de 900 mg/jour d'idébénone (300 mg, 3 fois par jour).
• +Des données concernant le traitement continu à l'idébénone pendant une période allant jusqu'à 24 mois sont disponibles dans le cadre d'un essai clinique d'histoire naturelle ouvert et contrôlé.
• +Populations particulières
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire pour le traitement de la NOHL chez les patients âgés.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les patients présentant des élévations des transaminases (aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT)) plus de trois fois la limite supérieure normale ont été exclus de l'étude ouverte post-approbation LEROS tandis qu'un nombre très limité de patients présentant une hépatopathie a été étudié dans le cadre de l'étude non interventionnelle de sécurité post-autorisation PAROS. Cependant, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être établie. La prudence est recommandée pour le traitement des patients présentant des troubles de la fonction hépatique, car des effets indésirables de Raxone ont entraîné l'interruption temporaire ou l'arrêt du traitement pendant des études cliniques. Les patients présentant des élévations des transaminases plus de trois fois la limite supérieure normale ne devraient pas recevoir ce traitement, car son utilisation chez ces patients n'a pas été étudiée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les patients présentant une élévation de la créatinine plus que trois fois la limite supérieure normale ont été exclus de l'étude ouverte post-approbation LEROS tandis qu'un nombre très limité de patients présentant une insuffisance rénale a été étudié dans le cadre de l'étude non interventionnelle de sécurité post-autorisation PAROS. Cependant, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être établiée. La prudence est recommandée pour le traitement des patients présentant des troubles de la fonction rénale, car des effets indésirables ont entraîné l'interruption temporaire ou l'arrêt du traitement pendant les études cliniques. Les patients présentant des élévations de la créatinine plus de trois fois la limite supérieure normale ne devraient pas recevoir ce traitement, car son utilisation chez ces patients n'a pas été étudiée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Raxone chez les patients atteints de NOHL âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés pelliculés de Raxone doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés. Raxone doit être administré avec de la nourriture parce que les aliments augmentent la biodisponibilité de l'idébénone.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Surveillance
• +Il est recommandé de surveiller régulièrement l'acuité visuelle des patients et leur réponse au traitement (par exemple, tous les 3 à 6 mois pendant la première année et tous les 6 à 12 mois par la suite). Il est recommandé de surveiller les évaluations en laboratoire de la fonction hépatique chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir la section «Patients présentant des troubles de la fonction hépatiques») et les évaluations en laboratoire de la fonction rénale chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir la section «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les données d'études interventionnelles avec l'idébénone chez les patients atteints des troubles de la fonction hépatique sont limitées. Dans l'étude ouverte post-approbation LEROS, les patients présentant une élévation de plus de trois fois la limite supérieure normale de transaminases étaient exclus. L'idébénone est complètement métabolisée avant d'être excrétée et, par conséquent, des troubles de la fonction hépatique peuvent avoir un effet sur les niveaux plasmatiques de l'idébénone et de ses métabolites. La prudence est de mise lorsque des patients atteints par des troubles de la fonction hépatique sont traités par l'idébénone. Une recommandation de dosage spécifique ne peut pas être donnée. Pour cette raison, il est recommandé d'évaluer les valeurs des transaminases (ALT et AST) avant de commencer le traitement par Raxone (voir paragraphe «surveillance»). Les patients présentant des élévations des transaminases plus de trois fois la limite supérieure normale ne doivent pas recevoir ce traitement, car son utilisation chez ces patients n'a pas été étudiée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les données d'études interventionnelles avec l'idébénone chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. Dans l'étude ouverte post-approbation LEROS, les patients présentant une élévation de plus de trois fois la limite supérieure normale de créatinine étaient exclus. L'idébénone n'est pas excrétée sous forme inchangée dans l'urine et l'insuffisance rénale ne devrait donc pas avoir d'impact majeur sur les concentrations plasmatiques d'idébénone. Cependant, comme les niveaux de métabolites peuvent augmenter, la prudence est de mise lorsque l'idébénone est administrée à des patients souffrant d'insuffisance rénale. Un ajustement spécifique de la dose ne peut pas être recommandé. Pour cette raison, il est recommandé d'évaluer les valeurs de créatinine avant de commencer le traitement par Raxone (voir paragraphe «surveillance»). Les patients présentant une élévation plus de trois fois supérieures à la limite normale ne doivent pas recevoir ce traitement, car son utilisation chez ces patients n'a pas été étudiée.
• -Die Metaboliten von Idebenon sind farbig und können Chromaturie, d.h. eine rötlich-braune Färbung des Urins, verursachen. Dieser Effekt ist ungefährlich, geht nicht mit einer Hämaturie einher und erfordert weder eine Dosisanpassung noch das Absetzen der Behandlung. Es muss jedoch sichergestellt werden, dass durch die Chromurie keine auf andere Gründe zurückzuführenden farblichen Veränderungen (z.B. Erkrankungen der Nieren oder des Blutes) verschleiert werden.
• +Les métabolites de l'idébénone sont colorés et peuvent entraîner une chromaturie, c'est-à-dire une coloration rougeâtre marron des urines. Cet effet est sans danger, n'est pas associé à une hématurie, et ne nécessite pas d'adaptation posologique ni l'arrêt du traitement. Toutefois, il est nécessaire de s'assurer que la chromaturie ne masque pas de modification de la couleur des urines qui aurait une autre origine (par exemple, des troubles rénaux ou des anomalies sanguines).
• -Raxone enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Raxone nicht einnehmen.
• -Gelborange S
• -Raxone enthält Gelborange S (E110), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.
• -Natrium
• -Dieses Medikament enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette , d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Die Aktivität von Idebenon als reversibler, zeitabhängiger Cytochrom-P450-Hemmer wurde in menschlichen Lebermikrosomen untersucht, und Idebenon erwies sich als mässig starker reversibler Hemmer aller untersuchten Cytochrom-P450-Isoformen, aber es gab keinen Nachweis für eine zeitabhängige Hemmung. Die Reihenfolge der Hemmkraft vom höchsten zum niedrigsten war wie folgt: CYP2B6> CYP1A2> CYP3A4 (Midazolam) > CYP2C19> CYP3A4 (Testosteron) > CYP2C8> CYP2C9> CYP2D6 (die Werte für die IC50 variierten von 3,06 bis 13,5 μM).
• -Unter den aktuellen Testbedingungen mit den in dieser Studie verwendeten In-vitro-Testsystemen wurde festgestellt, dass Idebenon den durch BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2 vermittelten Transport des Sondensubstrats hemmt, wobei der Bereich der IC50-Werte von 2,36 μM (OCT2) bis 27,8 μM (OATP1B3) reichte.
• -In vivo ist Idebenon ein schwacher CYP3A4-Hemmer. Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit 32 gesunden Probanden zeigen, dass sich der Metabolismus des CYP3A4-Substrats Midazolam am ersten Tag einer oralen Anwendung von Idebenon in einer Dosis von 3 x 300 mg/d nicht veränderte, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Nach wiederholter Gabe nahm die Cmax von Midazolam um 28 %, die AUC um 34 % zu, wenn Midazolam in Kombination mit 3 x 300 mg/d Idebenon verabreicht wurde. CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Alfentanil, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Ciclosporin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus oder Ergotalkaloide wie Ergotamin und Dihydroergotamin) sollten daher bei Patienten, die Idebenon erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Idebenon kann in vivo auch CYP2D6 oder CYP2C19 schwach hemmen.
• -In-vivo-Untersuchungen haben bestätigt, dass Idebenon keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fluvoxamin, Lithium und Donepezil hat.
• -Fluvoxamin, ein starker CYP1A2-Inhibitor, beeinflusste das metabolische Profil von Idebenon nicht. Donepezil verursachte einen leichten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Idebenon, der jedoch nicht als klinisch relevant angesehen wird.
• -Aufgrund der Ergebnisse einer Studie an gesunden Freiwilligen können geringfügige, aber höchstwahrscheinlich irrelevante Veränderungen der Pharmakokinetik des Amitriptylinikums, die durch die gleichzeitige Verabreichung von Idebenon verursacht werden, nicht vollständig ausgeschlossen werden. Die hohe Inzidenzrate von Nebenwirkungen wurde hauptsächlich durch Berichte über Müdigkeit verursacht, ein Symptom, das am häufigsten nach einer Behandlung mit Amitriptylin beobachtet wurde.
• -Idebenon allein war gleichwertig mit Idebenon, das zusammen mit Donepezil verabreicht wurde, wie die AUC0-24H und Cmax für die Hauptmetaboliten konjugiertes Idebenon und konjugiertes QS-10 zeigen. Die AUC0-24H und die Cmax von nicht konjugiertem Idebenon waren nach der gleichzeitigen Verabreichung etwas höher. Allein verabreichtes Donepezil war nach AUC0-24H und Cmax gleichwertig zu Donepezil, das zusammen mit Idebenon verabreicht wurde. Insgesamt wiesen die Nebenwirkungen und sonstigen sicherheitsrelevanten Beobachtungen nicht auf signifikante Werte und Trends, was mit den früheren Ergebnissen des Arzneimittels in klinischen Studien und den Erfahrungen nach der Markteinführung übereinstimmt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die Sicherheit von Idebenon bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Studien an Tieren haben keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Fortpflanzung gezeigt. Idebenon sollte schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden könnten, nur dann verabreicht werden, wenn davon ausgegangen wird, dass der Nutzen der therapeutischen Wirkung die potenziellen Risiken überwiegt.
• -Stillzeit
• -Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass Idebenon in die Milch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit Raxone zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über die Auswirkungen einer Exposition gegenüber Idebenon auf die menschliche Fertilität vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurde keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Idebenon bei Patienten über 12 Jahren sind: Kopfschmerzen (12%), Rhinopharyngitis (11%), leichte bis mittelschwere Diarrhöe (die normalerweise nicht zum Abbruch der Behandlung führt) (8%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (7%) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (5%).
• -Im Folgenden werden Nebenwirkungen aufgeführt, die in den klinischen Studien (RHODOS, LEROS und PAROS) und/oder im Rahmen der Post-Marketing-Prüfung (PMS) bei LHON-Patienten ab 12 Jahren auftraten. Insgesamt wurden 476 Probanden im Rahmen der klinischen Studien mit Idebenon gegen LHON behandelt, darunter 411 Erwachsene und 65 Personen im Alter von 12 bis 18 Jahren.
• -Die Häufigkeitsgruppen sind nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), Häufigkeit nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
• -Häufig: Neutrophilenzahl erniedrigt, Leukozytenzahl erhöht.
• -Gelegentlich: Anämie, makrozytäre Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytenzahl erniedrigt.
• -Erkrankungen des Herzens
• -Gelegentlich: Erkrankung der Koronararterie.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Ohrschmerzen.
• -Gelegentlich: Vertigo.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Rhinopharyngitis.
• -Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Grippe.
• -Gelegentlich: Ohreninfektion.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Sehverschlechterung, Augenschmerzen.
• -Gelegentlich: Photopsie, Photophobie, okuläre Hyperämie, Bindehauthyperämie, Glaukom, Katarakt, trockenes Auge, Konjunktivitis
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie.
• -Gelegentlich: Hitzewallung.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Folatmangel, Vitamin-B12-Mangel, Vitamin-D-Mangel, Cholesterin im Blut erhöht, Triglyzeride im Blut erhöht.
• -Gelegentlich: Harnsäure im Blut erhöht.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufig: Schwindelgefühl.
• -Gelegentlich: Epilepsie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustkorbs und des Mediastinums
• -Häufig: Husten, verstopfte Nase, oropharyngeale Schmerzen.
• -Gelegentlich: Epistaxis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Erbrechen, Ãœbelkeit, Zahnschmerzen.
• -Gelegentlich: Gastritis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht.
• -Gelegentlich: Cholelithiasis, hepatozelluläre Insuffizienz, Lebersteatose, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Bilirubin im Blut erhöht.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hepatische Zytolyse*.
• -Ermittlungen
• -Häufigkeit nicht bekannt: Laktatdehydrogenase im Blut erhöht*.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Ausschlag.
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom oder DRESS (Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
• -Erkrankungen des Muskel- und Skelettsystems und des Bindegewebes
• -Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Sjögren Syndrom, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
• -Gelegentlich: Myalgie.
• -Erkrankungen der Niere und der Harnwege
• -Häufig: Chromaturie, erhöhter Blutkreatininwert.
• -Allgemeine Beschwerden und Anomalien am Verabreichungsort
• -Häufig: Unwohlsein, Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung, Fieber.
• -Gelegentlich: Schüttelfrost, Schmerzen.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Anpassungsstörung mit depressiver Verstimmung, Depression, Angst, Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Selbstmordversuch, Panikattacke, Halluzination.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Suizid*.
• -Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Tumore (inkl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Anogenitalwarzen, chronische myeloische Leukämie, leukämische Retinopathie, Prostatakrebs Stadium IV, Papillom der Haut, Karzinom der Tonsillen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Zystisches Adenokarzinom *, Bösartige Neubildung unbekannter Primaerlokalisation *, Lungenmetastasen*.
• -*Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) wurden ausschliesslich im Rahmen des Post-Marketing-(PMS) berichtet. Ihre Häufigkeit ist nicht bekannt.
• -Insgesamt ist das Sicherheitsprofil von Raxone bei Patienten mit LHON, wenn die Behandlung unter den Bedingungen der klinischen Routineversorgung, die in der Langzeitsicherheitsstudie PAROS beobachtet wurden, angewendet wird, ähnlich wie in einer früheren offenen Studie (der LEROS-Studie) und es wurden keine neuen Sicherheitsprobleme festgestellt.
• -Friedreich Ataxie
• -Raxone wurde auch in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, pivotalen klinischen Studien (IONIA, MICONOS, NICOSIA) bei Patienten mit Friedreich-Ataxie (FA) geprüft, einer in der Schweiz nicht zugelassenen Indikation.Nachfolgend werden unerwünschte Wirkungen in Programmen zur Unterstützung von Patienten aufgeführt.
• -In der IONIA-Studie wurden insgesamt 70 Probanden im Alter von ≥8 und <18 Jahren bei Studienbeginn rekrutiert und im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, wobei 22 Probanden 450/900 mg/Tag Idebenon, 24 Probanden 1350/2250 mg Idebenon und 24 Probanden ein Placebo erhielten. Die durchschnittliche Exposition war in den drei Gruppen ähnlich und reichte von 168,8 Tagen bis 169,9 Tagen. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren: Oberbauchschmerzen (sechs Probanden; 13 %), Ãœbelkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen (jeweils fünf Probanden; 10,8 %), Diarrhö (vier Probanden; 8,7 %), (drei Probanden; 6,5 %) und Bauchschmerzen, Schwindelgefühl und Pollakisurie (jeweils zwei Probanden; 4,34 %). Insgesamt wurden behandlungsbedingte Nebenwirkungen häufiger unter 1350/2250 mg/Tag Idebenon (58,3 % der Probanden) als unter 450/900 mg/Tag Idebenon (27,3 %) oder Placebo (45,8 %) berichtet, was keinen direkten Zusammenhang mit der verabreichten Dosis erkennen lässt.
• -In der NICOSIA-Studie wurden 48 Probanden im Alter von ≥9 Jahren und <18 Jahren bei Studienbeginn rekrutiert und 1:1:1:1 in eine von 4 Behandlungsgruppen randomisiert: niedrige Idebenon-Dosis (60 mg × 1 TID), 12 Probanden; mittlere Idebenon-Dosis (150 mg × 1 TID), 13 Probanden; hohe Idebenon-Dosis (150 mg × 3 TID), 12 Probanden; und Placebo, 11 Probanden. Die Behandlungsdauer betrug 171 bis 192 Tage in der Gruppe, die die Idebenon-Kombination erhielt. Die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung in der mit Idebenon-Kombination behandelten Gruppe waren Kopfschmerzen, die von insgesamt 10 Probanden (27 %) empfunden wurden. Die anderen am häufigsten beobachteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen in der mit Idebenon-Kombinationspräparat behandelten Gruppe waren Diarrhö, Ãœbelkeit (jeweils 6 Probanden, 16,2 %) und Dyspepsie (jeweils 4 Probanden, 10,8 %).
• -In der MICONOS-Studie wurden insgesamt 232 Probanden im Alter von 8 Jahren oder älter im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, wobei 57 Probanden auf 180/360 mg/Tag Idebenon (niedrige Dosis) randomisiert wurden, 57 Probanden auf 450/900 mg/Tag Idebenon (mittlere Dosis) randomisiert wurden, 59 Probanden auf 1350/2250 mg Idebenon (hohe Dosis) randomisiert wurden und 59 Probanden in die Placebogruppe randomisiert wurden. Die mittlere Gesamtexposition (SD) für alle Probanden betrug 354,7 (54,9) Tage. Die am häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren (in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit in allen Idebenon-Behandlungsgruppen) Kopfschmerzen (25 Probanden, 14,5 %), Diarrhö (22 Probanden, 12,7 %), Ãœbelkeit (19 Probanden, 11,0 %), Erbrechen (11 Probanden, 6,4 %), Nasopharyngitis (9 Probanden, 5,2 %) und Oberbauchschmerzen, Rückenschmerzen und Husten (jeweils 8 Probanden, 4,6 %).
• -Insgesamt wurden 256 Patienten im Alter von 8 Jahren oder älter mit einer bestätigten AF-Diagnose Idebenon-Dosen von bis zu 2250 mg/Tag, aufgeteilt in drei orale Dosen, ausgesetzt.
• -Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit dem in der LHON-Population beobachteten überein.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie, Anämie mikrozytär, Lymphadenopathie, Hämoglobin im Blut erniedrigt, weisse Blutzellen erniedrigt.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Angina pectoris, Arrhythmie.
• -Infektionen und Parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen der unteren Atemwege, Grippe.
• -Häufig: Pharyngitis, Tonsillitis, Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie, Virusinfektion, virale Gastroenteritis.
• -Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung
• -Häufig: Appetit vermindert, Muskelspasmen.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeit.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdüse
• -Häufig: Dysmenorrhoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö, Ãœbelkeit, Erbrechen, Schmerzen Oberbauch.
• -Häufig: Gastritis, Oesophagitis, Flatulenz.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Bilirubin im Blut erhöht.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hepatitis fulminant verlaufend*, hepatische Zytolyse*, (okulaerer) Ikterus*, Cholestase*.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ausschlag makulo-papulös, Pruritus, Dermatitis allergisch.
• -Gelegentlich: Angioödem.
• -Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmassen.
• -Häufig: Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ermüdung.
• -Häufig: Brustkorbschmerzen, Asthenie, Schmerzen, Oedem.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindelgefühl, Migräne, Synkope.
• -Gutartige, bösartige, nicht spezifizierte Neubildungen
• -Gelegentlich: Fibroadenom der Brustdrüse, Schilddrüsenkrebs, Neubildung der Schilddrüse, Uterusleiomyom.
• -* Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen verschiedener «Patientenunterstützungsprogramme» berichtet.
• -Pädiatrische Population
• -Die Verträglichkeit von Raxone in einer Dosis von 900 mg/Tag, aufgeteilt in drei orale Dosen, wurde in drei klinischen Studien (RHODOS, LEROS und PAROS) an 65 pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit NOHL untersucht oder ausschliesslich im Rahmen des Post-Marketing (PMS) berichtet. Die folgenden Nebenwirkungen wurden in dieser/diesen Studie(n) häufiger berichtet als in der allgemeinen NOHL-Population, die mit Raxone behandelt wurde:
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Makrozytose, Leukopenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl erhöht, Eozinophilenzahl erhöht.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Linksherzhypertrophie.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Innenohrerkrankungen, Vertigo.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig : Hordeolum, okuläre Hyperaemie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Virale Gastroenteritis, abdominale Migräne, Fehlstellung der Zähne.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Endobrachyoesophagus (Barrett-Ulkus)*, Eosinophile Oesophagitis*
• -Leber- und Gallen Erkrankungen
• -Häufig: Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase erhöht.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Brustkorbschmerz.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Anaphylaktischer Schock, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Hypogammaglobulinämie, jahreszeitbedingte Allergie.
• -Infektionen und Parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Pharyngitis durch Streptokokken, Vulvovaginitis, Virusinfektion.
• -Untersuchung
• -Häufig: Appetit vermindert.
• -Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
• -Häufig: Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Nackenschmerzen. Schmerz in einer Extremität, Myalgie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Migräne, Krampfanfall, Somnolenz, Synkope, Tremor.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Suizidversuch, Suizidgedanken, Reizbarkeit.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Dysmenorrhoe.
• -Erkrankungen der Nieren und der Harnwege
• -Häufig: Proteinurie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Lungenstauung, Kongestion der oberen Atemwege, allergische Bronchitis, Dyspnoe, keuchende Atmung.
• -*Diese Nebenwirkungen wurden ausschliesslich im Rahmen des Post-Marketings (PMS) berichtet. Ihre Häufigkeit ist nicht bekannt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raxone bei LHON-Patienten unter 12 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen. Aufgrund der Seltenheit der Krankheit konnten keine ausreichenden Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit Idebenon bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren mit LHON gewonnen werden.
• -Raxone wurde auch in klinischen Studien bei Patienten mit Friedreich-Ataxie (FA) (Indikation in der Schweiz nicht mehr zugelassen) in Dosen von bis zu 2250 mg/Tag, aufgeteilt in drei orale Dosen, bei 293 pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren und 38 Patienten unter 12 Jahren mit FA bewertet. Das Sicherheitsprofil von Raxone in der pädiatrischen Population ist mit dem der allgemeinen Population von Patienten mit FA vergleichbar, mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen:
• -Patienten ab 12 Jahren:
• -Sehr häufig: Fieber, Myalgie und Schwindelgefühl.
• -Patienten unter 12 Jahren:
• -Sehr häufig: Gastroenteritis, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Bauchschmerzen, Fieber, Schmerzen, Ohreninfektion, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Schwindelgefühl, Chromaturie Kehlkopfschmerz und Ausschlag.
• -Häufig: Enteritis, Pharyngitis durch Streptokokken
• -Pharmakokinetische Studien an Patienten ab 8 Jahren mit Friedreich-Ataxie (FA) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Idebenon in der pädiatrischen Population.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In den Studien RHODOS und PAROS wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet.
• -Insgesamt traten während der Erfahrungen nach der Markteinführung bei der Behandlung von LHON drei Fälle auf, wobei die maximale Ãœberdosierung zwischen 1050 mg/Tag und 1500 mg/Tag lag, die versehentlich über mehrere Wochen eingenommen wurden. Alle Ereignisse waren nicht schwerwiegend und nicht mit klinischen Symptomen verbunden. Es gibt kein spezifisches Antidot für Idebenon. Falls erforderlich, wird eine unterstützende symptomatische Behandlung empfohlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Raxone contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Raxone.
• +Jaune orangé S
• +Raxone contient du jaune orangé S (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé , c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium »
• +Interactions
• +L'activité de l'idébénone en tant qu'inhibiteur réversible et dépendant du temps du cytochrome P450 a été étudiée dans des microsomes hépatiques humains et l'idébénone s'est révélée être un inhibiteur réversible modérément puissant de toutes les isoformes du cytochrome P450 étudiées, mais il n'y avait aucune preuve d'inhibition dépendante du temps. L'ordre du pouvoir inhibiteur, du plus grand au plus petit, était le suivant: CYP2B6> CYP1A2> CYP3A4 (midazolam) > CYP2C19> CYP3A4 (testostérone) > CYP2C8> CYP2C9> CYP2D6 (les valeurs de la CI50 varient de 3,06 à 13,5 μM).
• +Dans les conditions actuelles d'essai avec les systèmes d'essai in vitro utilisés dans cette étude, l'idébénone a été déterminée comme étant un inhibiteur du transport du substrat de la sonde médié par la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT2, avec une gamme de valeurs IC50 allant de 2,36 μM (OCT2) à 27,8 μM (OATP1B3).
• +In vivo, l'idébénone est un faible inhibiteur du CYP3A4. Les données, issues d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez 32 volontaires sains, indiquent que le premier jour d'administration de 300 mg d'idébénone 3 fois par jour, par voie orale, le métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A4, reste inchangé même en cas d'administration concomitante des deux médicaments. Après administration répétée, les paramètres Cmax et l'ASC du midazolam ont augmenté de 28% et 34 %, respectivement, lorsque le midazolam était administré en association avec 300 mg d'idébénone 3 fois par jour. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'idébénone et de substrats du CYP3A4 connus pour avoir un index thérapeutique étroit, tels l'alfentanil, l'astémizole, la terfénadine, le cisapride, ciclosporine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine).
• +L'idébénone peut également inhiber faiblement le CYP2D6 ou le CYP2C19 in vivo.
• +Des études in vivo ont confirmé l'absence d'effet de l'idébénone sur la pharmacocinétique de la fluvoxamine, du lithium et du donépézil.
• +La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2, n'a pas affecté le profil métabolique de l'idébénone. Le donépézil a provoqué une légère augmentation des concentrations plasmatiques d'idébénone, qui n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
• +Les résultats d'une étude menée chez des volontaires sains ne permettent pas d'exclure complètement des modifications mineures, mais très probablement non pertinentes, de la pharmacocinétique de l'amitriptylinique causées par l'administration simultanée d'idébénone. Le taux d'incidence élevé des effets indésirables a été principalement causé par des rapports de fatigue, un symptôme le plus souvent observé après un traitement par l'amitriptyline.
• +L'idébénone administrée seule était équivalente à l'idébénone administrée conjointement avec le donépézil, comme le montrent l'ASC0-24H et la Cmax pour les principaux métabolites que sont l'idébénone conjuguée et le QS-10 conjugué. L'ASC0-24H et la Cmax de l'idébénone non conjuguée étaient légèrement plus élevées après la co-administration. Le donépézil administré seul était équivalent au donépézil co-administré avec l'idébénone, d'après l'ASC0-24H et la Cmax. Dans l'ensemble, tous les effets indésirables et les autres observations relatives à la sécurité ont présenté des taux et des tendances non significatifs, conformément aux résultats antérieurs du médicament dans les essais cliniques et à l'expérience post-commercialisation.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +La sécurité de l'idébénone chez la femme enceinte n'a pas été établie. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. L'idébénone ne doit être administrée à des femmes enceintes ou à des femmes en âge de procréer susceptibles de devenir enceintes que s'il est estimé que les bénéfices de l'effet thérapeutique sont supérieurs aux risques potentiels.
• +Allaitement
• +Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de l'idébénone dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données relatives à l'effet de l'exposition à l'idébénone sur la fertilité humaine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'idébénone parmi les patients agés de plus de 12 ans sont: céphalées (12%), rhinopharyngite (11%), diarrhées légères à modérées (ne nécessitant habituellement pas l'interruption du traitement) (8%), alanine aminotransférase augmentée (7%) et gamma-glutamyltransférase augmentée (5%).
• +Les effets indésirables émergeant des essais cliniques (RHODOS, LEROS et PAROS) et/ou dans le cadre de la post-commercialisation (PMS) chez les patients atteints de NOHL à partir de 12 ans sont présentés ci-dessous. Au total, 476 sujets ont été traités par l'idébénone pour la NOHL au cours des essais cliniques, dont 411 adultes et 65 personnes âgées de 12 à 18 ans.
• +Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: neutrophiles diminués, globules blancs augmentés
• +Occasionnel: anémie, anémie macrocytaire, thrombopénie, diminution du nombre de leucocytes
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: maladie de l'artère coronaire
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: douleur auriculaire
• +Occasionnel: vertige
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: rhinopharyngite
• +Fréquent: bronchite, gastroentérite, sinusite, infections des voies aériennes supérieures, infections des voies urinaires, grippe
• +Occasionnel: infection de l'oreille
• +Affections oculaires
• +Fréquent: défauts visuels, douleur oculaire
• +Occasionnel: photopsie, photophobie, hyperémie oculaire, hyperémie conjonctivale, glaucome, cataracte, sécheresse oculaire, conjonctivite
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypertension
• +Occasionnel: bouffée de chaleur
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: déficience en folates, déficience en vitamine B12, déficience en vitamine D, cholestérol sanguin augmenté, triglycérides sanguins augmentés
• +Occasionnel: acide urique sanguin augmenté
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalée
• +Fréquent: Sensation vertigineuse
• +Occasionnel: épilepsie
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: toux, congestion nasale, douleur oropharyngée
• +Occasionnel: épistaxis
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: diarrhée, douleur abdominale, douleur abdominale haute, constipation, dyspepsie, vomissement, nausée, douleur dentaire
• +Occasionnel: gastrite
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée
• +Occasionnel: lithiase biliaire, insuffisance hépatocellulaire, stéatose hépatique, phosphatase alcaline sanguine augmentée, bilirubine sanguine augmentée
• +Fréquence inconnue: cytolyse hépatique*
• +Investigations
• +Fréquence inconnue: lactate déshydrogénase sanguine augmentée*
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: rash
• +Occasionnel: hypersensibilité, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: dorsalgie, arthralgie, syndrome de Gougerot-Sjögren, créatine phosphokinase sanguine augmentée
• +Occasionnel: myalgie
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: chromaturie, créatinine sanguine augmentée
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: malaise, fatigue, syndrome grippal, fièvre
• +Occasionnel: frissons, douleurs
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: trouble de l'adaptation avec humeur dépressive, dépression, anxiété, insomnie
• +Occasionnel: tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
• +Fréquence inconnue: suicide*
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnel: végétations anogénitales, leucémie myéloïde chronique, rétinopathie leucémique, cancer de la prostate stade IV, papillome cutané, cancer de l'amygdale
• +Fréquence inconnue: carcinome adénoïde kystique*, tumeur maligne de site primitif inconnu*, métastases pulmonaires*
• +*Ces effets indésirables des médicaments (EIM) étaient rapportés exclusivement dans le cadre de la post-commercialisation (PMS). Leur fréquence est inconnue.
• +Dans l'ensemble, le profil de sécurité de Raxone chez les patients atteints de NOHL, lorsque le traitement est utilisé dans les conditions de soins cliniques de routine observées dans l'étude de sécurité à long terme PAROS, est similaire à celui d'une précédente étude ouverte (l'étude LEROS) et aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.
• +Ataxie de Friedreich (FA)
• +Raxone a également été évalué dans trois études cliniques pivotales randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo (IONIA, MICONOS, NICOSIA) menées chez des patients atteints de l'ataxie de Friedreich (FA) qui est une indication non autorisée en Suisse. Cependant, des effets indésirables rapportés dans des programmes de support aux patients sont présentés.
• +Dans l'étude IONIA, un total de 70 sujets âgés de ≥8 et <18 ans au début de l'étude ont été recrutés et randomisés dans un rapport 1:1:1, avec 22 sujets recevant 450/900 mg/jour d'idébénone, 24 sujets recevant 1350/2250 mg d'idébénone et 24 sujets recevant un placebo. L'exposition moyenne était similaire dans les trois groupes, allant de 168,8 jours à 169,9 jours. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient les suivants: douleur abdominale haute (six sujets; 13 %), nausées, fatigue et céphalées (cinq sujets chacun; 10,8 %), diarrhée (quatre sujets; 8,7 %), chromaturie (trois sujets; 6,5 %), et douleur abdominale, sensation vertigineuse et pollakiurie (deux sujets chacun; 4,34 %). Dans l'ensemble, les effets indésirables liés au traitement ont été plus fréquemment rapportés avec 1350/2250 mg/jour d'idébénone (58,3 % des sujets) qu'avec 450/900 mg/jour d'idébénone (27,3 %) ou avec le placebo (45,8 %), ce qui ne montre pas de relation directe avec la dose administrée.
• +Dans l'étude NICOSIA, 48 sujets âgés de ≥9 ans et <18 ans au début de l'étude ont été recrutés et randomisés 1:1:1:1 dans l'un des 4 groupes de traitement: faible dose d'idébénone (60 mg ×1 TID), 12 sujets; dose moyenne d'idébénone (150 mg × 1 TID), 13 sujets; forte dose d'idébénone (150 mg × 3 TID), 12 sujets; et placebo, 11 sujets. La durée du traitement a été de 171 à 192 jours pour le groupe ayant reçu l'association d'idébénone. L'effet indésirable lié au traitement le plus fréquent dans le groupe traité par l'idébénone combiné était la céphalée, ressenti par un total de 10 sujets (27 %). Les autres effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment observés dans le groupe traité par l'idébénone combiné étaient la diarrhée, les nausées (6 sujets chacun, 16,2 %) et la dyspepsie (4 sujets chacun, 10,8 %).
• +Dans l'étude Miconos, un total de 232 sujets âgés de 8 ans ou plus ont été randomisés dans un rapport 1:1:1:1, avec 57 sujets randomisés à 180/360 mg/jour d'idébénone (faible dose), 57 randomisés à 450/900 mg/jour d'idébénone (dose moyenne), 59 sujets randomisés à 1350/2250 mg d'idébénone (forte dose) et 59 sujets randomisés dans le groupe placebo. L'exposition moyenne globale (SD) pour tous les sujets était de 354,7 (54,9) jours. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés étaient (par ordre de fréquence décroissante dans l'ensemble des groupes de traitement à l'idébénone) les céphalées (25 sujets, 14,5 %), la diarrhée (22 sujets, 12,7 %), les nausées (19 sujets, 11,0 %), les vomissements (11 sujets, 6,4 %), la rhinopharyngite (9 sujets, 5,2 %) et les douleurs abdominales hautes, la dorsalgie et la toux (huit sujets chacun, 4,6 %).
• +Au total, 256 patients âgés de 8 ans ou plus et présentant un diagnostic confirmé de FA ont été exposés à des doses d'idébénone allant jusqu'à 2250 mg/jour, réparties en 3 doses orales.
• +Le profil de sécurité observé chez ces patients était cohérent avec celui observé dans la population LHON.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: Anémie, anémie microcytaire, lymphadénopathie, hémoglobine sanguine diminuée, globules blancs diminués
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: angine de poitrine, arythmie
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: infections des voies aériennes inférieures, grippe
• +Fréquent: pharyngite, amygdalite, infections des voies aériennes supérieures, pneumonie, infection virale, gastroentérite virale
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: appétit diminué, contractures musculaires
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent: hypersensibilité
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquent: dysménorrhée
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale haute
• +Fréquent: gastrite, oesophagite, flatulence
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: bilirubine sanguine augmentée,
• +Inconnu: hépatite fulminante*, cytolyse hépatocellulaire*, ictère (oculaire)*, cholestase*
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: rash maculopapuleux, prurit, dermatite allergique
• +Occasionnel: angio-oedème
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: dorsalgie, extrémités douloureuses
• +Fréquent: douleur musculosquelettique du thorax, douleur musculosquelettique, myalgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: fatigue
• +Fréquent: douleur thoracique, asthénie, douleur, oedème
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: sensation vertigineuse, migraine, syncope
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Occasionnel: Adénofibrome du sein, cancer de la thyroïde, tumeur thyroïdienne, léiomyome utérin
• +* Ces effets indésirables étaient rapportés dans le cadre de différents « programme de support aux patients ».
• +Population pédiatrique
• +La tolérance de Raxone à une dose de 900mg/jour divisée en trois doses orales a été étudiée dans trois études cliniques (RHODOS, LEROS et PAROS) sur 65 patients pédiatriques à partir de 12 ans atteints de NOHL ou a été rapportée exclusivement dans le cadre de la post-commercialisation (PMS). Les effets indésirables suivants ont été signalés dans cette/ces étude(s) plus souvent que dans la population NOHL générale traitée par Raxone:
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: macrocytose, leucopénie, neutropénie, neutrophiles augmentés, éosinophiles augmentés
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: hypertrophie ventriculaire gauche
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: affections de l'oreille interne, vertige
• +Affections oculaires
• +Fréquent: orgelet, hyperémie oculaire
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: gastroentérite virale, migraine abdominale, dents mal positionnées
• +Fréquence inconnue: endobrachyoesophage (oespophage de Barrett)*, oesophagite éosinophilique *
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: bilirubine sanguine augmentée, phosphatase alcaline augmentée
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: douleur thoracique
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent: choc anaphylactique, hypersensibilité médicamenteuse, hypogammaglobulinémie, allergie saisonnière
• +Infections and infestations
• +Fréquent: pharyngite streptococcique, vulvovaginite, infection virale
• +Investigations
• +Fréquent: appétit diminué
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: douleur musculosquelettique du thorax, cervicalgie, extrémités douloureuses, myalgie
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: migraine, convulsions, somnolence, syncope, tremblement
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: tentative de suicide, idées suicidaires, irritabilité
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquent: dysménorrhée
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: protéinurie
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: congestion pulmonaire, congestion des voies aériennes supérieures, bronchite allergique, dyspnée, respiration sifflante
• +*Ces effets indésirables étaient rapportés exclusivement dans le cadre de la post-commercialisation (PMS). Leur fréquence est inconnue.
• +La sécurité et l'efficacité de Raxone chez les patients atteints de NOHL âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. En raison de la rareté de la maladie, il n'a pas été possible d'obtenir suffisamment de données issues d'essais cliniques contrôlés avec l'idébénone chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans atteints de NOHL.
• +Raxone a également été évalué dans des études cliniques menées chez des patients atteints de l'ataxie de Friedreich (FA) (indication non plus autorisée en Suisse) à des doses allant jusqu'à 2250 mg/jour divisées en 3 doses orales sur 293 patients pédiatriques à partir de 12 ans et 38 patients à moins de 12 ans atteints de la FA. Le profile de sécurité du Raxone dans la population pédiatrique est comparable à celui de la population générale des patients atteints de la FA à l'exception des effets indésirables suivants:
• +Patients à partir de 12 ans:
• +Très fréquent: fièvre, myalgie et vertige
• +Patients à moins de 12 ans:
• +Très fréquent: gastroentérite, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, douleur abdominale, fièvre, douleur, infection de l'oreille, arthralgie, crampe musculaire, vertige, chromaturie, douleur pharyngolaryngée et rash.
• +Fréquent: entérite, pharyngite streptococcique
• +Les études pharmacocinétiques menées chez des patients âgés de 8 ans et plus atteints de l'ataxie de Friedreich (FA) n'ont pas révélé de différences significatives dans la pharmacocinétique de l'idébénone dans la population pédiatrique.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études RHODOS et PAROS.
• +Dans l'ensemble, trois cas sont survenus au cours de l'expérience post-commercialisation pour le traitement de NOHL, avec un surdosage maximal compris entre 1050 mg/jour et 1500 mg/jour, pris par erreur pendant plusieurs semaines. Tous les événements étaient sans gravité et n'étaient pas associés à des symptômes cliniques. Il n'existe pas d'antidote spécifique à l'idébénone. Si nécessaire, il est recommandé d'instaurer un traitement symptomatique de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Idebenon, ein kurzkettiges Benzochinon, ist ein Antioxidans, von dem angenommen wird, dass es Elektronen direkt an den Komplex III der mitochondrialen Elektronentransportkette (Atmungskette) übertragen und somit Komplex I umgehen und die Gewinnung von zellulärer Energie (ATP) unter experimentellen Bedingungen eines Komplex-I-Defekts wiederherstellen kann. In ähnlicher Weise kann Idebenon bei Patienten mit LHON Elektronen direkt auf den Komplex III der Elektronentransportkette übertragen und somit Komplex I , der von allen drei primären LHON verursachenden mtDNA-Mutationen betroffen ist, umgehen und die ATP-Gewinnung in den Zellen wiederherstellen.
• -Pharmakodynamik
• -Gemäss dieser biochemischen Wirkungsweise kann Idebenon die retinalen Ganglienzellen (RGCs) reaktivieren, die bei Patienten mit LHON lebensfähig, aber inaktiv sind. Abhängig von der seit Einsetzen der Symptome verstrichenen Zeit und dem Anteil der bereits betroffenen RGCs kann Idebenon zur Wiederherstellung der Sehkraft bei Patienten mit Verlust der Sehfähigkeit beitragen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die klinische Wirksamkeit von Idebenon bei der Behandlung von LHON wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (RHODOS) untersucht. Die langfristige Wirksamkeit wurde in einer offenen Post-Approval-Studie (LEROS) untersucht.
• -Im Rahmen der RHODOS-Studie wuden insgesamt 85 LHON-Patienten im Alter von 14-66 Jahren mit einer beliebigen der drei primären mtDNA-Mutationen (G11778A, G3460A oder T14484C) und einer Krankheitsdauer von maximal fünf Jahren aufgenommen. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 24 Wochen (sechs Monaten) entweder 900 mg Raxone pro Tag oder Placebo. Raxone wurde in drei Dosen zu je 300 mg täglich zusammen mit den Mahlzeiten verabreicht.
• -Der primäre Endpunkt „beste Verbesserung der Sehschärfe („Visual Acuity“, VA)“ war definiert als das Ergebnis des Auges mit der deutlichsten Verbesserung der Sehschärfe vom Studienbeginn bis zu Woche 24, bestimmt anhand von ETDRS-Tafeln. Der wichtigste sekundäre Endpunkt «Veränderung der besten Sehschärfe» wurde gemessen an der Veränderung der besten Sehschärfe entweder im linken oder im rechten Auge zwischen Studienbeginn und Woche 24 (Tabelle 1).
• -Tableau 1: RHODOS: Beste VA-Erholung und Veränderung der besten VA zwischen Einschluss und Woche 24
• -Kriterium der Bewertung (ITT) Raxone (N = 53) Placebo (N = 29)
• -Primärer Endpunkt: Bessere Erholung von AV (Mittelwert ± SE; 95% KI) logMAR* -0,135 ± 0,041 logMAR -0,071 ± 0,053
• -logMAR -0,064, 3 Buchstaben (-0,184; 0,055) p = 0,291
• -Wichtigster sekundärer Endpunkt: Veränderung der besten VA (Mittelwert ± SE; 95% KI) logMAR -0,035 ± 0,046 logMAR 0,085 ± 0,060
• -logMAR -0,120, 3 Buchstaben (-0,255; 0,014) p = 0,078
• +Mécanisme d'action
• +L'idébénone, une benzoquinone à chaîne courte, est un antioxydant supposé être capable de transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons mitochondriale, évitant ainsi le complexe I et restaurant la production d'énergie cellulaire (ATP) dans des conditions expérimentales de déficience du complexe I. De même, chez les patients atteints de NOHL, l'idébénone peut transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons, court-circuitant ainsi le complexe I qui est affecté par les trois principales mutations de l'ADN mitochondrial causant la NOHL, et restaurant la production d'énergie cellulaire ATP.
• +Pharmacodynamique
• +Selon ce mode d'action biochimique, l'idébénone peut réactiver les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) qui sont viables mais inactives chez les patients atteints de NOHL. En fonction du temps écoulé depuis le début des symptômes et de la proportion de CGR déjà affectées, l'idébénone peut favoriser la récupération de la vision chez les patients qui présentent une perte de vision.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité clinique de l'idébénone dans le traitement de la NOHL a été évaluée dans une étude en double insu, randomisée, contrôlée contre placebo (RHODOS). L'efficacité à long terme a été étudiée dans une étude ouverte post-autorisation (LEROS).
• +Dans le cadre de l'étude RHODOS, un total de 85 patients atteints de NOHL, âgés de 14 à 66 ans, présentant l'une des 3 principales mutations de l'ADN mitochondrial (G11778A, G3460A ou T14484C) et dont la durée de la maladie n'était pas supérieure à 5 ans ont été inclus dans l'étude RHODOS. Les patients ont reçu soit 900 mg/jour de Raxone soit un placebo pendant une période de 24 semaines (6 mois). Raxone a été administré en 3 doses quotidiennes de 300 mg au cours des repas.
• +Le critère principal d'évaluation «meilleure récupération d'acuité visuelle (AV)» a été défini comme le résultat de l'oeil qui subissait la meilleure amélioration de l'AV entre l'inclusion et la 24e semaine mesurée avec l'échelle ETDRS. Le critère d'évaluation secondaire «variation de la meilleure AV» a été mesuré comme la différence entre la meilleure AV de l'oeil droit ou de l'oeil gauche à 24 semaines et celle à l'inclusion (Tableau 1).
• +Tableau 1: RHODOS: Meilleure récupération d'AV et variation de la meilleure AV entre l'inclusion et la 24e semaine
• +Critère d'évaluation (ITT) Raxone (N = 53) Placebo (N = 29)
• +Critère principal d'évaluation: Meilleure récupération d'AV (moyenne ± SE; IC à 95 %) logMAR* -0,135 ± 0,041 logMAR -0,071 ± 0,053
• +logMAR -0,064, 3 lettres (-0,184; 0,055) p = 0,291
• +Critère d'évaluation secondaire: Variation de la meilleure AV (moyenne ± SE; IC à 95 %) logMAR -0,035 ± 0,046 logMAR 0,085 ± 0,060
• +logMAR -0,120, 6 lettres (-0,255; 0,014) p = 0,078
• -In einer im Anschluss an RHODOS durchgeführten Beobachtungsstudie mit einmaliger Studienvisite konnte anhand von Untersuchungen bei 58 Patienten, die im Durchschnitt 131 Wochen nach Absetzen der Behandlung durchgeführt wurden, gezeigt werden, dass die Wirkung von Raxone möglicherweise aufrechterhalten werden kann.
• -Im Rahmen der LEROS-Studie wurden insgesamt 199 Patienten mit LHON in diese offene Studie aufgenommen. Mehr als die Hälfte (112 [56,6 %]) wiesen die Mutation G11778A auf, während 34 (17,2 %) die Mutation T14484C und 35 (17,7 %) die Mutation G3460A aufwiesen. Das Durchschnittsalter zu Studienbeginn betrug 34,2 Jahre. Die Patienten erhielten 900 mg/Tag Raxone über einen Zeitraum von 24 Monaten. Raxone wurde in drei Dosen zu 300 mg pro Tag verabreicht, jeweils zu den Mahlzeiten. Eine externe LHON-Kontrollkohorte auf der Grundlage der Verlaufskontrolle (Natural History (NH)) wurde aus den retrospektiven Daten von zwei LHON-Fallstudienerhebungen erstellt.
• -Die ITT-Population von LEROS wurde zur Bewertung der Wirksamkeitskriterien herangezogen, für die kein Vergleich mit der NH-Kohorte vorgenommen wurde. Wenn direkte Vergleiche angestellt wurden, wurde die modifizierte ITT-Population (mITT; n=181) verwendet, die nur Patienten mit einer der drei «gemeinsamen» pathogenen Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) einschloss. Durch Anwendung der Ein- und Ausschlusskriterien der mITT-Studie auf die NH-Kohorte kamen 372 Patienten für den Vergleich in Frage. Ein von der Europäischen Arzneimittelbehörde (European Medicines Agency (EMA)) genehmigter Vergleichsalgorithmus stellte sicher, dass die Zeit zwischen dem Beginn der Symptome und der Basisbeurteilung zwischen dem endgültigen NH-Kontrolldatensatz und dem Datensatz der mITT-Studie an jedem Analysepunkt vergleichbar war.
• -Der primäre Endpunkt der LEROS-Studie war der Anteil der Augen mit einem klinisch relevanten Nutzen (Clinically Relevant Benefit (CRB)) (d.h. eine klinisch signifikante Erholung (Clinically Relevant Recovery (CRR)) der VA vom Basiswert oder eine klinisch signifikante Stabilisierung (Clinically Relevant Stabilisation (CRS)) im 12. Monat bei Patienten, die die Behandlung mit Raxone ≤1 Jahr nach Beginn der Symptome begonnen hatten, im Vergleich zu den Augen der Patienten einer externen Kontrollgruppe, die auf dem natürlichen Verlauf (NH) basiert.
• -Ein CRB wurde bei 42,3 % der Augen der LEROS-Patienten beobachtet, verglichen mit 20,7 % der Augen der NH-Patienten. Der geschätzte Unterschied zwischen Behandlung und Kontrolle war statistisch signifikant (p-Wert 0,0020) zugunsten von Raxone mit einem Odds Ratio (OR) von 2,286 (95% Konfidenzgrenzen 1,352, 3,884).
• -Einer der sekundären Endpunkte der LEROS-Studie war der Anteil der Augen mit einem CRB bei Patienten, die mehr als ein Jahr nach Auftreten der Symptome mit Raxone behandelt wurden, mit einer CRR der VA über der Basislinie oder einer CRS, bei der eine Basis-VA über 1,0 logMAR in Monat 12 erhalten blieb, im Vergleich zu einer externen NH-Kontrollgruppe. CRB wurde bei 50,3 % der Augen der LEROS-Patienten und 38,6 % der Augen der NH-Patienten beobachtet. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch signifikant zugunsten von Raxone mit einem p-Wert von 0,0087 und einem OR [95%-KI] von 1,925 [1,179, 3,173].
• -In der Langzeitsicherheitsstudie PAROS erhielten insgesamt 224 LHON-Patienten mit einem medianen Ausgangsalter von 32,2 Jahren eine Behandlung mit Raxone und wurden in die Sicherheitspopulation aufgenommen. Mehr als die Hälfte der Patienten (52,2%) wiesen die G11778A-Mutation auf. 17,9% die T14484C-Mutation, 14,3% die G3460A-Mutation und 12,1% andere Mutationen.
• -Pädiatrie
• -In der RHODOS-Studie und dem Erweiterten Zugangsprogramm (EAP) zu LHON erhielten insgesamt 3 Patienten im Alter von 9 bis 11 Jahren und 27 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren Idebenon in einer Dosis von 900 mg/Tag über einen Zeitraum von bis zu 33 Monaten.
• -In die PAROS-Studie wurden neun Patienten unter 14 Jahren eingeschlossen, die Raxone in einer Dosis von 900 mg/Tag erhielten.
• -Aufgrund der Seltenheit der Krankheit konnten keine ausreichenden Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit Idebenon bei pädiatrischen Patienten mit LHON gewonnen werden.
• -Pharmakokinetik
• +Dans une étude observationnelle de suivi (visite unique) de RHODOS, les évaluations de l'AV de 58 patients obtenues sur une moyenne de 131 semaines après l'interruption du traitement indiquent que l'effet de Raxone peut être maintenu.
• +Dans le cadre de l'étude LEROS, un total de 199 patients atteints de LHON ont été recrutés dans cette étude ouverte. Plus de la moitié (112 [56,6 %]) présentaient la mutation G11778A, tandis que 34 (17,2 %) présentaient la mutation T14484C et 35 (17,7 %) la mutation G3460A. L'âge moyen au départ était de 34,2 ans. Les patients ont reçu 900 mg/jour de Raxone pendant une période de 24 mois. Raxone a été administré en 3 doses de 300 mg par jour, chacune pendant les repas. Une cohorte externe de contrôle NOHL basée sur l'histoire naturelle (Natural History (NH)) a été créée à partir des données rétrospectives de deux enquêtes sur les études de cas de LHON.
• +La population ITT de LEROS a été utilisée pour évaluer les critères d'efficacité pour lesquels aucune comparaison n'a été faite avec la cohorte NH. Lorsque des comparaisons directes ont été effectuées, la population ITT modifiée (mITT; n=181) a été utilisée, qui n'incluait que les patients porteurs de l'une des trois mutations pathogènes «communes» de l'ADN mitochondriale (ADNmt). En appliquant les critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude mITT à la cohorte NH, 372 patients étaient éligibles pour la comparaison. Un algorithme de comparaison, approuvé par l'Agence Européenne des Médicaments (European Medicines Agency (EMA)), a garanti que le temps écoulé entre le début des symptômes et l'évaluation de base était comparable entre l'ensemble de données de contrôle NH final et celui de l'étude mITT à chaque point d'analyse.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude LEROS était la proportion d'yeux présentant un bénéfice cliniquement significatif (Clinically Relevant Benefit (CRB)) (c'est-à-dire une récupération cliniquement significative (Clinically Relevant Recovery (CRR)) de la VA par rapport à la valeur de base ou une stabilisation cliniquement significative (Clinically Relevant Stabilisation (CRS)) au 12e mois chez les patients ayant commencé le traitement par Raxone ≤1 an après le début des symptômes, par rapport aux yeux des patients d'un groupe témoin externe basé sur l'histoire naturelle (NH).
• +La CRB a été observée dans 42,3 % des yeux des patients LEROS, contre 20,7 % des yeux des patients NH. La différence estimée entre le traitement et le contrôle était statistiquement significative (valeur p de 0,0020) en faveur de Raxone présentant un Odds Ratio (OR) de 2,286 (limites de confiance à 95% 1,352, 3,884).
• +L'un des critères d'évaluation secondaires de l'étude LEROS était la proportion d'yeux présentant un CRB chez les patients traités par Raxone plus d'un an après l'apparition des symptômes, avec un CRR de la VA par rapport à la ligne de base ou un CRS dans lequel une VA de base supérieure à 1,0 logMAR était maintenue au 12e mois, par rapport à un groupe témoin NH externe. Le CRB a été observé dans 50,3 % des yeux des patients LEROS et 38,6 % des yeux des patients NH. La différence entre les deux groupes était statistiquement significative en faveur de Raxone avec une valeur p de 0,0087 et un OR [IC 95%] de 1,925 [1,179, 3,173].
• +Dans l'étude de sécurité à long terme PAROS, un total de 224 patients atteints de NOHL dont l'âge médian était de 32,2 ans au départ, ont recu des traitements par Raxone et ont été inclus dans la population de sécurité. Plus de la moitié des patients (52,2%) présentaient la mutation G11778A. 17.9% la mutation T14484C, 14,3% la mutation G3460A et 12,1 % d'autres mutations.
• +Pédiatrie
• +Dans l'étude RHODOS et le Programme d'Accès Elargi (PAE) sur la NOHL, un total de 3 patients âgés entre 9 et 11 ans et de 27 patients âgés entre 12 et 17 ans ont reçu de l'idébénone à une dose de 900 mg/jour pendant une durée qui pouvait aller jusqu'à 33 mois.
• +Dans l'étude PAROS, neuf patients de moins de 14 ans ont été inclus et ont reçu Raxone à une dose de 900 mg/jour.
• +En raison de la rareté de la maladie, il n'a pas été possible d'obtenir suffisamment de données issues d'essais cliniques contrôlés avec l'idébénone chez les patients pédiatriques atteints de LHON.
• +Pharmacocinétique
• -Die Bioverfügbarkeit von Idebenon wird durch Nahrung etwa um das 5- bis 7-Fache erhöht; daher sollte Raxone stets mit Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten sollten nicht zerteilt oder gekaut werden. Nach Einnahme von Raxone wird Idebenon schnell resorbiert. Bei wiederholter Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen von Idebenon im Durchschnitt innerhalb von einer Stunde erreicht (Median: 0,67 Stunden; Bereich: 0,33-2,00 Stunden).
• +Les aliments augmentent la biodisponibilité de l'idébénone d'environ 5-7 fois. Par conséquent, Raxone doit toujours être administré avec de la nourriture. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés.
• +Après administration orale de Raxone, l'idébénone est rapidement absorbé. Lors d'administrations répétées, les concentrations plasmatiques maximales d'idébénone sont atteintes en moyenne en 1 heure (médiane: 0,67 h, intervalle: 0,33-2,00 h).
• -Anhand experimenteller Daten konnte gezeigt werden, dass Idebenon die Blut-Hirn-Schranke überwindet und in signifikanten Konzentrationen im Hirngewebe verteilt wird. Nach oraler Verabreichung sind pharmakologisch relevante Konzentrationen von Idebenon im Kammerwasser des Auges nachweisbar.
• -Metabolismus
• -In einer Studie zur Beurteilung des Metabolismus und der Elimination von Idebenon bei gesunden männlichen Probanden nach oraler Einnahme einer Einzeldosis des Arzneimittels durchlief Idebenon einen erheblichen First-Pass-Metabolismus. Zu den wichtigsten Stoffwechselwegen gehörten die oxidative Spaltung der Seitenkette und die Konjugation mit Glucuronsäure und Sulfat.
• -Die wichtigsten Stoffwechselwege von Idebenon sind die Chinonreduktion von Idebenon durch das zytoplasmatische Enzym NADH-Chinon-Oxidoreduktase (NQO) zu Hydrochinon (Ide-HQ) und die Oxidation zu QS10, die entweder durch CYP-Enzyme oder durch die Alkoholdehydrogenase (ADH) und die nachfolgende Aldehyddehydrogenase (ALDH) erfolgen kann. QS10 wird in einen Acyl-CoA-Thioester umgewandelt, der eine β-Oxidation von Fettsäuren durchläuft, um den Acyl-CoA-Thioester der kurzkettigen Metaboliten QS8, QS6 und QS4 zu ergeben. Keiner dieser Metaboliten ist aktiv. Ide-HQ, QS10, QS8, QS6 und QS4 werden weiterhin durch Konjugation metabolisiert. Die wichtigsten menschlichen Metaboliten im Plasma sind die Ide-HQ-Konjugate und im Urin die QS4-Konjugate. Die konjugierten Metaboliten weisen erheblich höhere Plasmakonzentrationen auf als das Muttermolekül Idebenon. Sie werden langsamer ausgeschieden und akkumulieren mässig bei wiederholter Verabreichung (1,2 bis 1,7 Mal).
• -Elimination
• -Idebenon wird vollständig metabolisiert, bevor es über den Urin (79,8 %) und die Fäzes (7,1 %) ausgeschieden wird. Die Hauptmetaboliten im Urin sind die QS4-Konjugate, die 60 % der verabreichten Idebenon-Dosis ausmachen. In einer Studie zur Beurteilung des Metabolisums und der Elimination von Idebenon bei gesunden, erwachsenen männlichen Probanden nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis des Arzneimittels könnten auch die Gallensekretion und der enterohepatische Kreislauf eine wichtige Rolle bei der Ausscheidung von Idebenon gespielt haben.
• -Linearität/Nichtlinearität
• -In Phase-I-Studien zur Pharmakokinetik wurde ein proportionaler Anstieg der Plasmakonzentrationen von Idebenon bei Dosierungen von 150 mg bis 1050 mg beobachtet. Weder bei Idebenon noch bei seinen Metaboliten konnte eine zeitabhängige Pharmakokinetik beobachtet werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberinsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik der Metaboliten von Idebenon wurde bei 12 männlichen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=5 Child-Pugh Score A, n=7 Child-Pugh Score B) und 31 gesunden Probanden vergleichbaren Alters untersucht. Die Studie bestätigte, dass die Patienten in der Lage waren, Idebenon zu metabolisieren, und es wurde ein moderater Anstieg der Idebenon-Konjugate und eine Verlängerung der Halbwertszeit beobachtet. Die Plasmaspiegel der QS10-Konjugate waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich erhöht und die Halbwertszeit dieser Metaboliten wurde um etwa das Dreifache verlängert.
• -Niereninsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik der Metaboliten von Idebenon wurde bei 12 männlichen Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <40 ml/min/1,73 m2), 2 männlichen Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, und 41 gesunden Probanden mit vergleichbarem Alter wie die Patienten untersucht. Die Patienten mit Niereninsuffizienz wiesen im Vergleich zu den gesunden Freiwilligen mässig höhere Spiegel von Idebenon-Konjugaten auf, und die Hämodialysepatienten wiesen sehr ähnliche Plasmakonzentrationen dieser Metaboliten auf wie die gesunden Freiwilligen. Die QS-Konjugatspiegel waren in den untersuchten Populationen im Allgemeinen vergleichbar, wobei die AUC-Werte bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hämodialysepatienten im Vergleich zu gesunden Probanden etwas höher waren.
• -Kinder und Jugendliche
• -Zwar sind die Daten aus klinischen Studien in der pädiatrischen Population unter 12 Jahren begrenzt, die pharmakokinetischen Daten aus populationspharmakokinetischen Studien, die pädiatrische Patienten mit Friedreich-Ataxie im Alter von 8 Jahren und älter einschlossen, zeigten jedoch keine signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Idebenon.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahren.
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Les données expérimentales ont montré que l'idébénone traverse la barrière hémato-encéphalique et est distribuée à de fortes concentrations dans le tissu cérébral. Après administration orale, des concentrations d'idébénone pharmacologiquement actives sont détectables dans l'humeur aqueuse de l'oeil. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,5 %.
• +Métabolisme
• +Dans une étude visant à évaluer le métabolisme et l'élimination de l'idébénone chez des volontaires masculins en bonne santé après l'administration orale d'une dose unique du médicament, l'idébénone a subi un métabolisme de premier passage important. Les principales voies métaboliques comprenaient le clivage oxydatif de la chaîne latérale et la conjugaison avec l'acide glucuronique et le sulfate.
• +Les principales voies métaboliques de l'idébénone sont la réduction quinonique de l'idébénone par l'enzyme cytoplasmique NADH-quinone oxydoréductase (NQO) pour former l'hydroquinone (Ide-HQ) et l'oxydation pour former le QS10, qui peut se faire soit par les enzymes CYP, soit par l'alcool déshydrogénase (ADH) et l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH) qui suit. Le QS10 est converti en un thioester d'acyl-CoA qui subit une β-oxydation des acides gras pour donner le thioester d'acyl-CoA des métabolites à chaîne courte QS8, QS6 et QS4. Aucun de ces métabolites n'est actif. L'Ide-HQ, QS10, QS8, QS6 et QS4 sont encore métabolisés par conjugaison. Les principaux métabolites humains dans le plasma sont les conjugués Ide-HQ et dans l'urine les conjugués QS4. Les métabolites conjugués présentent des concentrations plasmatiques considérablement plus élevées que la molécule mère, l'idébénone. Ils sont éliminés plus lentement et s'accumulent modérément lors d'administrations répétées (1,2 à 1,7 fois).
• +Élimination
• +L'idébénone est complètement métabolisée avant d'être excrétée dans l'urine (79,8 %) et les fèces (7,1 %). Les principaux métabolites dans l'urine sont les conjugués QS4, qui représentent 60 % de la dose d'idébénone administrée. Dans une étude visant à évaluer le métabolisme et l'élimination de l'idébénone chez des volontaires masculins adultes et en bonne santé après l'administration orale d'une dose unique du médicament, la sécrétion biliaire et la circulation entérohépatique peuvent également avoir joué un rôle important dans l'élimination de l'idébénone.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Dans les études de pharmacocinétique de phase I, des augmentations proportionnelles des concentrations plasmatiques d'idébénone ont été observées pour des doses allant de 150 mg à 1050 mg. Ni l'idébénone ni ses métabolites n'ont montré de pharmacocinétique temps-dépendante.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique des métabolites de l'idébénone a été étudiée chez 12 patients masculins présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (n=5 Child-Pugh Score A, n=7 Child-Pugh Score B) et 31 sujets sains d'âge comparable. L'étude a confirmé que les patients étaient capables de métaboliser l'idébénone et une augmentation modérée des conjugués de l'idébénone et une prolongation de sa demi-vie ont été observées. Les niveaux plasmatiques des conjugués de QS10 étaient clairement augmentés chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique et la demi-vie de ces métabolites a été prolongée d'environ 3 fois.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique des métabolites de l'idébénone a été étudiée chez 12 patients de sexe masculin présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <40 ml/min/1,73 m2), 2 patients de sexe masculin présentant une insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse, et 41 sujets sains d'âge comparable à celui des patients. Les patients souffrant d'insuffisance rénale ont montré des niveaux modérément plus élevés de conjugués d'idébénone par rapport aux volontaires sains et les patients sous hémodialyse ont montré des concentrations plasmatiques de ces métabolites très similaires à celles des volontaires sains. Les niveaux de conjugué QS étaient en général comparables dans les populations étudiées avec des valeurs d'ASC légèrement plus élevées chez les patients atteints d'insuffisance rénale et sous hémodialyse par rapport aux sujets sains.
• +Enfants et adolescents
• +Alors que les données des études cliniques dans la population pédiatrique en-dessous de 12 ans sont limitées, les données de pharmacocinétique provenant d'études pharmacocinétiques de population, qui comprenaient des patients pédiatriques atteints d'Ataxie de Friedreich âgés de 8 ans et plus, n'ont révélé aucune différence significative au niveau de la pharmacocinétique de l'idébénone.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25°C).
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Weisse Flaschen aus hochdichtem Polyethylen mit einem weissen kindersicheren «Vierteldreh»-Verschluss aus Polypropylen, die 180 Filmtabletten (B) enthalten.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacons blancs en polyéthylène haute-densité munis d'un bouchon sécurité-enfant «quart de tour» blanc en polypropylène, contenant 180 comprimés pelliculés (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2022