• -Un ajustement posologique de Lyfnua en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Parmi tous les patients traités par Lyfnua pendant des études de phase 3 (n = 1369), 476 patients (35%) avaient 65 ans ou plus, et 94 patients (7%) 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, l'efficacité et la sécurité de Lyfnua n'ont présenté aucune variation en fonction de l'âge.
• +Un ajustement posologique de Lyfnua en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Parmi tous les patients traités par Lyfnua pendant des études de phase 3 et 3b (n = 1760), 560 patients (32%) avaient 65 ans ou plus, et 108 patients (6%) 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, l'efficacité et la sécurité de Lyfnua n'ont présenté aucune variation en fonction de l'âge.
• -Lors d'une étude sur des patients atteints d'OSA modérée à sévère (n = 19) n'ayant pas reçu de ventilation en pression positive (PAP) et ne présentant pas de RCC/UCC, l'administration de 180 mg de géfapixant chaque nuit (QHS) a été associée à une SaO2 moyenne inférieure et à un pourcentage moyen du temps passé avec une SaO2< 90% plus élevé dans toutes les phases de sommeil par rapport à un placebo. Aucune différence n'a été observée concernant le critère d'évaluation principal, l'index apnée/hypopnée (AHI). Le géfapixant ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de RCC/UCC et d'OSA en comorbidité.
• +Lors d'une étude sur des patients atteints d'OSA modérée à sévère (n = 19) n'ayant pas reçu de ventilation en pression positive (PAP) et ne présentant pas de RCC/UCC, l'administration de 180 mg de géfapixant chaque nuit (QHS) a été associée à une SaO2 moyenne inférieure et à un pourcentage moyen du temps passé avec une SaO2 < 90% plus élevé dans toutes les phases de sommeil par rapport à un placebo. Aucune différence n'a été observée concernant le critère d'évaluation principal, l'index apnée/hypopnée (AHI). Le géfapixant ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de RCC/UCC et d'OSA en comorbidité.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé; il est donc essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé; c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Le métabolisme étant une voie d'élimination négligeable du géfapixant, et le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives pour le géfapixant est faible, s'il est utilisé en concomitance avec des inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou des enzymes glucuronosyltransférase (UGT) de l'acide uridine-5'-diphosphoglucuronique.
• +Le métabolisme est une voie d'élimination négligeable du géfapixant, et le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives pour le géfapixant est faible, s'il est utilisé en concomitance avec des inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou des enzymes glucuronosyltransférase (UGT) de l'acide uridine-5'-diphosphoglucuronique.
• -L'utilisation de géfapixant chez la femme enceinte n'a pas été étudiée. Des études de reproduction chez l'animal n'ont fourni aucune indication de tératogénicité ni de létalité embryofœtale (voir Données précliniques). Par mesure de précaution, l'utilisation de Lyfnua pendant la grossesse et chez des femmes en âge de procréer et ne prenant pas de contraception est déconseillée.
• +L'utilisation du géfapixant chez la femme enceinte n'a pas été étudiée. Des études de reproduction chez l'animal n'ont fourni aucune indication de tératogénicité ni de létalité embryofœtale (voir Données précliniques). Par mesure de précaution, l'utilisation de Lyfnua pendant la grossesse et chez des femmes en âge de procréer et ne prenant pas de contraception est déconseillée.
• -Résumé du profil de sécurité
• +Études groupées de 52 semaines contrôlées contre placebo visant à évaluer Lyfnua
• -Très fréquents Dysgueusie*, agueusie, hypogueusie
• +Très fréquents Dysgueusie 41%*, agueusie 15%, hypogueusie 11%
• +Autres études cliniques sur la toux chronique réfractaire ou la toux chronique inexpliquée de 12 semaines
• +La sécurité de Lyfnua a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques de phase 3b supplémentaires de 12 semaines contrôlées contre placebo, chez des patients adultes atteints de RCC ou d'UCC.
• +Dans une étude portant sur des femmes non fumeuses ayant un IMC ≤40 mg/kg² et atteintes de RCC ou d'UCC et d'incontinence urinaire d'effort induite par la toux (C-SUI), un total de 185 patientes a été traité par Lyfnua 45 mg deux fois par jour et 190 patientes par un placebo. L'âge moyen des patientes traitées par Lyfnua était de 56,2 ans (fourchette de 22 à 82 ans), environ 23% d'entre elles étant âgées de 65 ans ou plus. La plupart des patientes avaient la peau claire (74%) et ont été incluses en Europe (55%).
• +Le profil de sécurité observé lors de l'étude C-SUI de 12 semaines était généralement conforme à celui des études de phase 3 groupées de 52 semaines. Davantage d'événements indésirables liés au médicament ont été rapportés après le géfapixant (placebo 8,4% vs géfapixant 49,2%) et ils ont entraîné davantage d'arrêts du traitement (placebo 1,1% vs géfapixant 7,0%), le plus fréquemment en raison d'événements indésirables liés au goût. La fréquence des événements indésirables liés au goût était plus élevée dans le groupe géfapixant que dans le groupe placebo: agueusie: placebo 0,5% vs géfapixant 18,9%, dysgueusie: placebo 2,1% vs géfapixant 30,8%, hypogueusie: placebo 0,0% vs géfapixant 7,6%, total des événements indésirables liés au goût: placebo 2,6% vs géfapixant 54,1%. Dans l'étude C-SUI, les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥5% et plus fréquemment que sous placebo: céphalée (signalée par 7,0% des patientes traitées par géfapixant vs 2,6% de celles du groupe placebo).
• +Dans une étude portant sur des adultes atteints de RCC ou d'UCC survenu récemment (< 12 mois), un total de 206 patients a été traité par Lyfnua 45 mg deux fois par jour et 209 patients par un placebo. L'âge moyen des patients traités par Lyfnua était de 52,5 ans (fourchette de 18 à 81 ans) et environ 20% des patients ayant 65 ans ou plus. La plupart des patients étaient de sexe féminin (65%), avaient la peau claire (72%) et ont été inclus en Europe (59%).
• +Le profil de sécurité observé pendant l'étude RCC/UCC de 12 semaines était généralement conforme à celui des études de phase 3 groupées de 52 semaines. Davantage d'événements indésirables liés au médicament ont été rapportés après le géfapixant (placebo 9,6% vs géfapixant 54,4%) et ils ont entraîné davantage d'arrêts du traitement (placebo 1,9% vs géfapixant 11,2%), le plus fréquemment en raison d'événements indésirables liés au goût. La fréquence des événements indésirables liés au goût était plus élevée dans le groupe géfapixant que dans le groupe placebo: agueusie: placebo 0,0% vs géfapixant 11,7%, dysgueusie: placebo 3,3% vs géfapixant 32,0%, hypogueusie: placebo 0,5% vs géfapixant 10,7%, total des événements indésirables liés au goût: placebo 3,8% vs géfapixant 53,9%. Des céphalées ont été rapportées par 6,7% des patients du groupe placebo et 5,3% des patients du groupe géfapixant.
• +Études sur la toux chronique réfractaire ou la toux chronique inexpliquée pour l'évaluation de la fréquence de la toux objective
• -N = nombre des participants inclus dans l'analyse. IC = intervalle de confiance. * Sur la base de l'analyse longitudinale du modèle de covariance utilisant la fréquence de la toux log-transformée comme variable dépendante et en tenant compte des facteurs de groupe de traitement, de visite, d'interaction du groupe de traitement avec la visite, de sexe, de région, de valeur initiale transformée en log et d'interaction de la valeur initiale transformée en log avec la visite comme covariables. † (p < 0,05) vs placebo
• +N = nombre des participants inclus dans l'analyse. IC = intervalle de confiance. * Sur la base de l'analyse longitudinale du modèle de covariance utilisant la fréquence de la toux log-transformée comme variable dépendante et en tenant compte des facteurs de groupe de traitement, de visite, d'interaction du groupe de traitement avec la visite, de sexe, de région, de valeur initiale log-transformée et d'interaction de la valeur initiale log-transformée avec la visite comme covariables. † (p < 0,05) vs placebo
• -L'étude COUGH-2 a été conçue pour évaluer également l'influence de Lyfnua, en comparaison avec un placebo, sur la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux, mesurée à l'aide du Leicester Cough Questionnaire (LCQ) (valeurs possibles de 3 à 21 points, une valeur plus élevée indiquant une meilleure qualité de vie liée à la santé). Dans l'étude COUGH-2, le pourcentage d'amélioration ≥1,3 point de la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux dans le groupe de traitement par Lyfnua 45 mg était significativement plus élevé dans le groupe placebo (tableau 3).
• +L'étude COUGH-2 a été conçue pour évaluer également l'influence de Lyfnua, en comparaison avec un placebo, sur la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux, mesurée à l'aide du Leicester Cough Questionnaire (LCQ) (score possible de 3 à 21 points, un score plus élevé indiquant une meilleure qualité de vie liée à la santé). Dans l'étude COUGH-2, le pourcentage d'amélioration ≥1,3 point de la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux dans le groupe de traitement par Lyfnua 45 mg était significativement plus élevé que dans le groupe placebo (tableau 3).
• -IC = intervalle de confiance. LCQ = Leicester Cough Questionnaire. N = nombre de participants avec des données disponibles à la Semaine 24; (%) = pourcentage de répondeurs à la Semaine 24. * Sur la base du modèle de régression logistique. Les covariables englobent le traitement, la visite, l'interaction du traitement avec la visite, le sexe, la région, le score total au LCQ au début de l'étude et son interaction avec la visite au début de l'étude.
• +IC = intervalle de confiance. LCQ = Leicester Cough Questionnaire. N = nombre de participants avec des données disponibles à la semaine 24; (%) = pourcentage de répondeurs à la semaine 24. * Sur la base du modèle de régression logistique. Les covariables englobent le traitement, la visite, l'interaction du traitement avec la visite, le sexe, la région, le score total au LCQ au début de l'étude et son interaction avec la visite au début de l'étude.
• +
• +Études sur la toux chronique réfractaire ou la toux chronique inexpliquée pour l'évaluation des résultats rapportés par le patient
• +Toux chronique réfractaire ou toux chronique inexpliquée (RCC ou UCC) avec incontinence urinaire d'effort induite par la toux (C-SUI)
• +L'efficacité de Lyfnua en ce qui concerne la réduction de la fréquence de C-SUI chez des femmes ayant un IMC ≤40 mg/kg2 atteintes de RCC ou d'UCC a été démontrée lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (NCT04193176). L'objectif principal de l'étude C-SUI était de montrer que Lyfnua était efficace en termes de réduction de la SUI, mesurée en pourcentage de modification par rapport à la valeur initiale en ce qui concerne le nombre moyen d'épisodes de C-SUI par jour à la semaine 12. L'effet sur la fréquence de la toux n'était pas pris en compte dans l'analyse principale dans le cadre de cette étude. Les patientes ont été randomisées pour recevoir une dose de 45 mg de Lyfnua ou un placebo deux fois par jour.
• +Les patientes incluses dans l'étude étaient actuellement non fumeuses, n'avaient reçu aucun inhibiteur de l'ECA, présentaient une RCC ou UCC diagnostiquée, souffraient de toux chronique depuis plus d'un an, présentaient un score ≥40 mm à l'EVA de sévérité de la toux, étaient atteintes de symptômes de SUI depuis ≥3 mois et présentaient ≥2 épisodes de C-SUI par jour en moyenne. La plupart des patientes avaient la peau claire (74%) et étaient d'origine européenne (54%), avec un âge moyen de 56 ans (fourchette de 22 à 83 ans). Un total de 77,1% des patientes avait reçu un diagnostic de RCC, 22,9% un diagnostic d'UCC et la toux chronique persistait en moyenne depuis 5,2 ans. La durée moyenne de la SUI était de 4,0 ans.
• +Épisodes de SUI induite par la toux
• +Les patientes sous Lyfnua 45 mg deux fois par jour ont montré une réduction en pourcentage significativement supérieure du nombre moyen d'épisodes de C-SUI par jour par rapport au groupe placebo à la semaine 12 (tableau 4).
• +Tableau 4: Analyse des épisodes de C-SUI par jour sous Lyfnua 45 mg deux fois par jour
• +Traitement N Valeur initiale Moyenne (ET) Semaine 12 Moyenne (ET) Modification en % vs valeur initiale Moyenne MC (IC à 95%)*
• +Placebo 185 4,73 (4,22) 2,60 (2,24) -41,09 (-46,74, -35,45)
• +Lyfnua 183 4,73 (3,00) 2,23 (2,53) -52,76 (-58,44, -47,09)
• +Différence entre les traitements Différence estimée et (IC à 95%) Valeur de p
• +Lyfnua vs placebo -11,67 (-19,67, -3,67) 0,004
• +N = nombre des participantes incluses dans l'analyse. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type. MC = moindres carrés. SUI = incontinence d'effort. IMC = indice de masse corporelle. *Calculée selon la formule (semaine 12-valeur initiale)/valeur initiale et sur la base de l'analyse longitudinale du modèle de covariance utilisant la modification en pourcentage par rapport à la valeur initiale du nombre moyen d'épisodes de C-SUI par jour à chaque visite après le début de l'étude (jusqu'à la semaine 12) comme réponse. Le modèle inclut des termes pour traitement, visite, interaction du traitement avec la visite, IMC et nombre moyen d'épisodes de C-SUI par jour au début de l'étude.
• +
• +Figure 3: Analyse de la modification en pourcentage du nombre d'épisodes de SUI induite par la toux par jour au fil du temps
• +(image)
• +MC = moindres carrés
• +Toux chronique réfractaire ou toux chronique inexpliquée (RCC ou UCC) apparue récemment
• +L'efficacité de Lyfnua chez l'adulte présentant une RCC ou UCC apparue récemment a été démontrée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (NCT04193202). L'apparition récente est définie comme une RCC ou une UCC présente depuis moins de 12 mois.
• +Le principal objectif de l'étude était de démontrer que Lyfnua était efficace en ce qui concerne une amélioration de la qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux, mesurée par la modification par rapport à la valeur initiale du score total au Leicester Cough Questionnaire (LCQ) à 12 semaines. Les patients ont été randomisés pour recevoir Lyfnua 45 mg ou un placebo deux fois par jour.
• +Les patients inclus dans l'étude étaient actuellement non fumeurs, n'avaient reçu aucun inhibiteur de l'ECA, présentaient une RCC ou une UCC diagnostiquée, possédaient un score ≥40 mm sur l'EVA de sévérité de la toux et souffraient de toux chronique depuis < 12 mois. La plupart des patients (des deux groupes) étaient de sexe féminin (65%), avaient la peau claire (72%) et étaient d'origine européenne (59%), avec un âge moyen de 53 ans (fourchette de 18 à 83 ans). Un total de 70,8% des patients avait reçu un diagnostic de RCC, 29,2% un diagnostic d'UCC et la toux chronique persistait en moyenne depuis 7,2 mois.
• +Qualité de vie liée à la santé et spécifique à la toux
• +Les patients sous Lyfnua 45 mg deux fois par jour présentaient une amélioration significativement supérieure du score total au LCQ par rapport à la valeur initiale à la semaine 12 vs placebo (tableau 5).
• +Tableau 5: Analyse du score total au LCQ pour Lyfnua 45 mg BID
• +Traitement N Valeur initiale Moyenne (ET) Semaine 12 Moyenne (ET) Modification vs valeur initiale Moyenne MC (IC à 95%)*
• +Placebo 199 11,30 (2,80) 14,73 (3,48) 3,59 (3,09, 4,09)
• +Lyfnua 199 10,82 (3,08) 15,32 (3,91) 4,34 (3,84, 4,83)
• +Différence entre les traitements Différence estimée et (IC à 95%) Valeur de p
• +Lyfnua vs placebo 0,75 (0,06, 1,44) 0,034
• +N = nombre des participants inclus dans l'analyse. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type LCQ = Leicester Cough Questionnaire. MC = moindres carrés * Calculée selon la formule (semaine 12-valeur initiale)/valeur initiale et sur la base de l'analyse longitudinale du modèle de covariance utilisant la modification en pourcentage par rapport à la valeur initiale du score total au LCQ à chaque visite après le début de l'étude (jusqu'à la semaine 12) comme réponse. Le modèle inclut des termes pour traitement, visite, interaction du traitement avec la visite, sexe et score total au LCQ au début de l'étude.
• +
• -Le géfapixant a été administré à des rates gravides pendant la phase d'organogenèse (stade gestationnel [GT] 7-17) à des doses de 120, 300 et 675 mg/kg/jour par voie orale. À des doses de 300 mg/kg/jour maximum, correspondant à une exposition environ 6 fois supérieure à l'exposition humaine avec la RHD, aucun effet indésirable sur le développement embryofœtal n'a été constaté. À une dose de 675 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC sous la RHD), une réduction du poids fœtal (de 6–7% par rapport aux témoins), associée à une toxicité maternelle à cette dose (diminution de l'apport alimentaire et gain pondéral), a été observée.
• -Le géfapixant a été administré à des lapines gravides pendant la phase d'organogenèse (GT 7-19) à des doses de 100, 400 et 1500 mg/kg/jour par voie orale. À une dose maternelle toxique (en raison d'un apport alimentaire réduit, d'une perte de poids corporel et d'un avortement) de 1500 mg/kg/jour (environ 34 fois l'ASC sous la RHD), aucun effet indésirable n'a été observé sur le développement embryofœtal.
• -Le géfapixant a été administré à des rates pendant la phase de gestation et de lactation (du jour de gestation 6 au jour de lactation 20) à des doses de 120, 300 et 675 mg/kg/jour par voie orale. À une dose maternelle toxique (675 mg/kg/jour), correspondant à environ 11 fois l'ASC sous la RHD, aucun effet indésirable n'a été constaté sur le développement pré- et postnatal.
• +Le géfapixant a été administré à des rates gravides pendant la phase d'organogenèse (stade gestationnel [GT] 7-17) à des doses de 120, 300 et 675 mg/kg/jour par voie orale. À des doses de 300 mg/kg/jour maximum, correspondant à une exposition environ 6 fois supérieure à l'exposition humaine avec la RHD, aucun effet indésirable sur le développement embryofœtal n'a été constaté. À une dose de 675 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC avec la RHD), une réduction du poids fœtal (de 6–7% par rapport aux témoins), associée à une toxicité maternelle à cette dose (diminution de l'apport alimentaire et du gain pondéral), a été observée.
• +Le géfapixant a été administré à des lapines gravides pendant la phase d'organogenèse (GT 7-19) à des doses de 100, 400 et 1500 mg/kg/jour par voie orale. À une dose maternelle toxique (en raison d'un apport alimentaire réduit, d'une perte de poids corporel et d'un avortement) de 1500 mg/kg/jour (environ 34 fois l'ASC avec la RHD), aucun effet indésirable n'a été observé sur le développement embryofœtal.
• +Le géfapixant a été administré à des rates pendant la phase de gestation et de lactation (du jour de gestation 6 au jour de lactation 20) à des doses de 120, 300 et 675 mg/kg/jour par voie orale. À une dose maternelle toxique (675 mg/kg/jour), correspondant à environ 11 fois l'ASC avec la RHD, aucun effet indésirable n'a été constaté sur le développement pré- et postnatal.
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• +Lucerne
• -Mai 2022.
• -MK-7264-T-CCDS122020-CCDS032021-MAA/RCN000015848-CH
• +Novembre 2024.
• +MK-7264-T-CCDS012024/RCN000026534-CH