• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tafasitamab (in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt).
• -Hilfsstoffe
• -Natriumcitrat (Ph.Eur.), Citronensäure-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.), Polysorbat 20
• -Eine Durchstechflasche MINJUVI enthält 7,4 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tafasitamab (produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par technologie d’ADN recombinant.)
• +Excipients
• +Citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20
• +Un flacon de MINJUVI contient 7,4 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -MINJUVI wird angewendet in Kombination mit Lenalidomid gefolgt von einer MINJUVI-Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), nach mindestens einer vorherigen systemischen Behandlungslinie, einschliesslich eines CD20-gerichteten Antikörpers, für die eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) nicht infrage kommt.
• -Dosierung/Anwendung
• -MINJUVI muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten hat.
• -Pr��medikation
• -Eine Prämedikation zur Verringerung des Risikos von infusionsbedingten Reaktionen sollte 30 Minuten bis 2 Stunden vor der MINJUVI-Infusion verabreicht werden. Bei Patienten, bei denen während der ersten 3 Infusionen keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten, ist die Prämedikation bei nachfolgenden Infusionen optional.
• -Die Prämedikation kann Antipyretika (z. B. Paracetamol), Histamin-H1-Rezeptorenblocker (z. B. Diphenhydramin), Histamin-H2-Rezeptorenblocker (z. B. Cimetidin) oder Glukokortikosteroide (z. B. Methylprednisolon) umfassen.
• -Behandlung infusionsbedingter Reaktionen
• -Wenn eine infusionsbedingte Reaktion auftritt (Grad 2 und höher), ist die Infusion zu unterbrechen. Darüber hinaus ist eine angemessene medizinische Behandlung der Symptome durch die Verabreichung eines Antihistaminikums und/oder Paracetamol oder Methylprednisolon (oder einem Äquivalent) und, falls erforderlich, anderer Medikamente (z. B. Epinephrin, Bronchodilatator) einzuleiten. Nach dem Abklingen oder der Verringerung der Anzeichen und Symptome auf Grad 1 kann die MINJUVI-Infusion mit reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Im Falle einer infusionsbedingten Reaktion vom Grad 4 sollte die Infusion sofort gestoppt und die Behandlung mit MINJUVI dauerhaft abgebrochen werden (siehe Tabelle 1).
• -Wenn bei einem Patienten eine infusionsbedingte Reaktion von Grad 1 bis 3 aufgetreten ist, sollte vor den nachfolgenden MINJUVI-Infusionen eine Prämedikation verabreicht werden.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg MINJUVI pro kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion gemäss dem folgenden Zeitplan. Jeder Zyklus dauert 28 Tage.
• -•Zyklus 1: Verabreichung der Infusion an Tag 1, 4, 8, 15 und 22 des Zyklus.
• -•Zyklen 2 und 3: Verabreichung der Infusion an Tag 1, 8, 15 und 22 jedes Zyklus.
• -•Zyklus 4 bis zur Krankheitsprogression: Verabreichung der Infusion an Tag 1 und 15 jedes Zyklus.
• -Zusätzlich sollten Patienten Lenalidomid-Kapseln in der empfohlenen Initialdosis von 25 mg täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-tägigen Zyklus einnehmen. Die Initialdosis und die nachfolgenden Dosen können gemäss der Fachinformation von Lenalidomid angepasst werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Therapiedauer
• -MINJUVI in Kombination mit Lenalidomid wird für bis zu zwölf Zyklen von je 28 Tagen verabreicht.
• -Nach maximal zwölf Zyklen der Kombinationstherapie ist die Behandlung mit Lenalidomid zu beenden und die MINJUVI-Infusionen als Einzelwirkstoff an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus fortzusetzen, bis Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Tabelle 1 zeigt die Dosisanpassungen im Fall von unerwünschten Wirkungen. Dosisanpassungen für Lenalidomid entnehmen Sie bitte auch der Fachinformation von Lenalidomid.
• -Tabelle 1: Dosisanpassungen im Fall von unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad Anpassung der Dosierung
• -Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion [Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen] Grad 2 (mittelschwer) ·Die MINJUVI-Infusion sofort unterbrechen und Anzeichen und Symptome behandeln. ·Sobald die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind oder sich auf Grad 1 verringert haben, die MINJUVI-Infusion bei einer Infusionsrate von nicht mehr als 50 % der Rate, bei der die Reaktion aufgetreten ist, fortsetzen. Wenn bei dem Patienten keine weitere Reaktion innerhalb von 1 Stunde auftritt und die Vitalzeichen stabil sind, kann die Infusionsrate alle 30 Minuten je nach Verträglichkeit bis zu der Rate erhöht werden, bei der die Reaktion aufgetreten ist.
• -Grad 3 (schwer) ·Die MINJUVI-Infusion sofort unterbrechen und Anzeichen und Symptome behandeln. ·Sobald die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind oder sich auf Grad 1 verringert haben, die MINJUVI-Infusion bei einer Infusionsrate von nicht mehr als 25 % der Rate, bei der die Reaktion aufgetreten ist, fortsetzen. Wenn bei dem Patienten keine weitere Reaktion innerhalb von 1 Stunde auftritt und die Vitalzeichen stabil sind, kann die Infusionsrate alle 30 Minuten je nach Verträglichkeit bis zu maximal 50 % der Rate erhöht werden, bei der die Reaktion aufgetreten ist. ·Wenn nach Reexposition die Reaktion erneut auftritt, ist die Infusion sofort zu beenden.
• -Grad 4 (lebensbedrohlich) ·Die Infusion sofort beenden und MINJUVI dauerhaft absetzen.
• -Myelosuppression [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen] Thrombozytenzahl geringer als 50.000/µl ·MINJUVI und Lenalidomid aussetzen und das grosse Blutbild wöchentlich überwachen, bis die Thrombozytenzahl 50.000/µl oder höher beträgt. ·MINJUVI in der gleichen Dosis und Lenalidomid in einer geringeren Dosis wieder aufnehmen. Entnehmen Sie Dosisanpassungen der Fachinformation von Lenalidomid.
• -Neutrophilenzahl geringer als 1.000/µl für mindestens 7 Tage ODER Neutrophilenzahl geringer als 1.000/µl mit einem Anstieg der Körpertemperatur auf 38 °C oder höher ODER Neutrophilenzahl geringer als 500/µl ·MINJUVI und Lenalidomid aussetzen und das grosse Blutbild wöchentlich überwachen, bis die Neutrophilenzahl 1.000/µl oder höher beträgt. ·MINJUVI in der gleichen Dosis und Lenalidomid in einer geringeren Dosis wieder aufnehmen. Entnehmen Sie Dosisanpassungen der Fachinformation von Lenalidomid.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +MINJUVI est indiqué en association avec le lénalidomide, suivi par MINJUVI en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) en rechute ou réfractaire après au moins une ligne de traitement systémique à base d’anticorps ciblant le CD20, qui ne sont pas éligibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +MINJUVI doit être administré par un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer.
• +Pr��médication
• +Administrer une prémédication afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion 30 minutes à 2 heures avant la perfusion de MINJUVI. La prémédication est facultative pour les perfusions ultérieures chez les patients qui ne présentent pas de réaction liée à la perfusion au cours des 3 premières perfusions.
• +La prémédication peut inclure des antipyrétiques (par ex. paracétamol), des antagonistes des récepteurs H1 de l'histamine (par ex. diphénhydramine), des antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine (par ex. cimétidine), ou des glucocorticostéroïdes (par ex. méthylprednisolone).
• +Traitement des réactions liées à la perfusion
• +Si une réaction liée à la perfusion se produit (de Grade 2 et plus), interrompre la perfusion. En outre, instaurer un traitement médical approprié des symptômes par l’administration d’un antihistaminique et/ou de paracétamol ou de méthylprednisolone (ou équivalent) et, si nécessaire, d’autres médicaments (par ex., épinéphrine, bronchodilatateur). Une fois que les signes et symptômes sont résolus ou ont diminués au grade 1, la perfusion de MINJUVI peut être reprise à un débit de perfusion réduit. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 4, la perfusion doit être immédiatement arrêtéeet le traitement par MINJUVI interrompu définitivement (voir le Tableau 1).
• +Si un patient a présenté une réaction liée à la perfusion de Grade 1 à 3 auparavant, une prémédication doit être administrée avant les perfusions de MINJUVI.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est de 12 mg de MINJUVI par kg de poids corporel administrée par perfusion intraveineuse selon le schéma posologique suivant. Chaque cycle comporte 28 jours.
• +•Cycle 1 : administrer la perfusion les jours 1, 4, 8, 15 et 22 du cycle.
• +•Cycles 2 et 3 : administrer la perfusion les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle.
• +•Cycle 4 jusqu’à progression de la maladie : administrer la perfusion les jours 1 et 15 de chaque cycle.
• +En outre, les patients devront s’auto-administrer les gélules de lénalidomide à la dose initiale recommandée de 25 mg par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose initiale et les doses ultérieures peuvent être ajustées conformément à l’information professionnelle sur le lénalidomide.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Durée du traitement
• +MINJUVI plus lénalidomide en association est administré pendant un maximum de douze cycles de 28 jours.
• +Après un maximum de douze cycles de traitement combiné, arrêter le traitement par lénalidomide et continuer les perfusions de MINJUVI en tant qu'agent unique les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
• +Le Tableau 1 présente les modifications de la dose en cas de réactions indésirables. Pour les modifications de la dose concernant le lénalidomide, veuillez consulter également l’information professionnelle sur le lénalidomide.
• +Tableau 1: Modifications de la dose en cas de réactions indésirables
• +Réaction indésirable Gravité Modification de la dose
• +Réactions liées à la perfusion [Voir les Mises en garde et précautions] Grade 2 (modérée) ·Interrompre la perfusion de MINJUVI immédiatement et prendre en charge les signes et symptômes. ·Une fois les signes et symptômes résolus ou diminués au Grade 1, reprendre la perfusion de MINJUVI à 50 % au maximum du débit auquel la réaction est survenue. Si le patient ne présente pas de réaction supplémentaire dans l'heure qui suit et si les signes vitaux sont stables, le débit de perfusion peut être augmenté toutes les 30 minutes selon la tolérance au débit auquel la réaction est survenue.
• +Grade 3 (grave) ·Interrompre la perfusion de MINJUVI immédiatement et prendre en charge les signes et symptômes. ·Une fois les signes et symptômes résolus ou diminués au Grade 1, reprendre la perfusion de MINJUVI à 25 % au plus du débit auquel la réaction est survenue. Si le patient ne présente pas de réaction supplémentaire dans l'heure qui suit et si les signes vitaux sont stables, le débit de perfusion peut être augmenté toutes les 30 minutes selon la tolérance jusqu'à 50 % au maximum du débit auquel la réaction est survenue. ·Si, après la reprise du traitement la réaction réapparaît, arrêter la perfusion immédiatement.
• +Grade 4 (met en jeu le pronostic vital) ·Arrêtez la perfusion immédiatement et interrompre définitivement MINJUVI.
• +Myélosuppression [Voir les Mises en garde et précautions] Numération plaquettaire inférieure à 50 000/µl ·Interrompre MINJUVI et le lénalidomide et surveiller la numération sanguine (NFS) chaque semaine jusqu’à ce que la numération plaquettaire soit de 50 000/µl ou supérieure. ·Reprendre MINJUVI à la même dose et le lénalidomide à une dose réduite. Se reporter à l’information professionnelle sur le lénalidomide pour les modifications posologiques.
• +Numération des neutrophiles inférieure à 1 000/µl pendant au moins 7 jours, OU Numération des neutrophiles inférieure à 1 000/µl avec augmentation de la température corporelle à 38 °C ou plus OU Numération des neutrophiles inférieure à 500/µl ·Interrompre MINJUVI et le lénalidomide et surveiller la NFS chaque semaine jusqu’à ce que la numération des neutrophiles soit de 1 000/µl ou supérieure. ·Reprendre MINJUVI à la même dose et le lénalidomide à une dose réduite. Se reporter à l’information professionnelle sur le lénalidomide pour les modifications posologiques.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung wurden nicht formal in spezifischen klinischen Studien untersucht; es wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tafasitamab bei leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ normale Obergrenze [upper limit of normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN, oder Gesamtbilirubin 1- bis 1,5-fache ULN und jegliche AST) beobachtet. Die Auswirkung einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN und jegliche AST) ist unbekannt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung wurden nicht formal in spezifischen klinischen Studien untersucht; es wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tafasitamab bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [creatinine clearance, CrCL] ≥ 30 und < 90 ml/min, geschätzt mittels Cockcroft-Gault-Formel) beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung oder terminalen Niereninsuffizienz (CrCL < 30 ml/min) ist unbekannt.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von 81 Patienten, die in der L-MIND-Studie behandelt wurden, waren 56 (69 %) der Patienten > 65 Jahre alt. Bei Patienten > 65 Jahre lag eine zahlenmässig höhere Inzidenz von schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (treatment emergent adverse events, TEAEs) (55 %) vor, als bei Patienten ≤ 65 Jahre (44 %).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von MINJUVI bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -MINJUVI ist zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung bestimmt.
• -•Bei der ersten Infusion von Zyklus 1 sollte die intravenöse Infusionsrate während der ersten 30 Minuten 70 ml/h betragen. Danach sollte die Rate erhöht werden, um die erste Infusion innerhalb eines Zeitraums von 2,5 Stunden abzuschliessen.
• -•Alle nachfolgenden Infusionen sollten innerhalb eines Zeitraums von 1,5 bis 2 Stunden verabreicht werden.
• -•MINJUVI darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
• -MINJUVI darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
• -Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen Tafasitamab oder einen der Hilfsstoffe, die unter «Zusammensetzung» aufgeführt sind.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Infusionsbedingte Reaktionen können auftreten und wurden häufiger bei der Erstinfusion berichtet; siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen». Die Patienten müssen während der gesamten Infusion engmaschig überwacht werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich an ihr medizinisches Fachpersonal zu wenden, wenn bei ihnen innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag oder Atembeschwerden auftreten.
• -Verabreichen Sie den Patienten eine Prämedikation, bevor Sie mit der Infusion von MINJUVI beginnen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sind während der Infusion engmaschig zu überwachen. Basierend auf der Schwere der infusionsbedingten Reaktion ist die MINJUVI-Behandlung zu unterbrechen oder abzubrechen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine angemessene medizinische Behandlung ist einzuleiten.
• -Myelosuppression
• -Die Behandlung mit MINJUVI kann zu schwerwiegender und/oder schwerer Myelosuppression, einschliesslich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie, führen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Überwachen Sie das grosse Blutbild während der gesamten Behandlung und vor der Verabreichung jedes Behandlungszyklus. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Reaktion sollte MINJUVI ausgesetzt werden (siehe Tabelle 1).
• -Entnehmen Sie Dosisanpassungen der Fachinformation von Lenalidomid.
• -Neutropenie
• -Neutropenie, einschliesslich febriler Neutropenie, wurde während der Behandlung mit MINJUVI berichtet. Die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (granulocyte colony-stimulating factors, G-CSF) sollte in Betracht gezogen werden. Jegliche Symptome oder Anzeichen einer sich entwickelnden Infektion sollten antizipiert, beurteilt und behandelt werden.
• -Thrombozytopenie
• -Thrombozytopenie wurde während der Behandlung mit MINJUVI berichtet. Das Aussetzen von Begleitmedikationen, die das Blutungsrisiko erhöhen können (z. B. Thrombozytenhemmer, Antikoagulanzien), sollte in Betracht gezogen werden.
• -Weisen Sie Patienten darauf hin, Anzeichen oder Symptome von Blutergüssen oder Blutungen sofort zu melden.
• -Infektionen
• -Tödlich verlaufende und schwerwiegende Infektionen, einschliesslich opportunistische Infektionen, traten bei Patienten während der Behandlung mit MINJUVI auf. Verabreichen Sie MINJUVI an Patienten mit einer aktiven Infektion nur dann, wenn die Infektion angemessen behandelt und gut kontrolliert ist. Bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Vorgeschichte kann ein erhöhtes Infektionsrisiko vorliegen, sie sollten angemessen überwacht werden.
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich an ihr medizinisches Fachpersonal zu wenden, wenn sich Fieber oder andere Hinweise auf eine mögliche Infektion, wie Schüttelfrost, Husten oder Schmerzen beim Wasserlassen, entwickeln.
• -Tumorlysesyndrom
• -Patienten mit hoher Tumorlast und hoch proliferativen Tumoren können ein erhöhtes Risiko für ein Tumorlysesyndrom (TLS) aufweisen. Tumorlysesyndrom wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL während der Behandlung mit MINJUVI beobachtet. Entsprechende Massnahmen/Prophylaxe in Übereinstimmung mit lokalen Richtlinien sollten vor der Behandlung mit MINJUVI erfolgen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit MINJUVI engmaschig auf ein TLS überwacht werden.
• -Immunisierungen
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen nach einer Therapie mit MINJUVI wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen während einer Therapie mit MINJUVI wird nicht empfohlen.
• -Verlängerung des QTc-Intervalls
• -Während der Behandlung mit Tafasitamab wurde über eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet.
• -Synkope
• -Während der Behandlung mit Tafasitamab wurden Fälle von Synkope berichtet.
• -CAR-T Zellen
• -Bisher sind nur begrenzte Daten verfügbar, die zeigen, ob eine Behandlung mit anti-CD19 CAR-T-Zellen nach einer vorherigen Behandlung mit Tafasitamab sicher und wirksam ist.
• -Hilfsstoff
• -Dieses Arzneimittel enthält 37,0 mg Natrium pro 5 Durchstechflaschen (die Dosis für einen Patienten mit einem Gewicht von 83 kg), entsprechend 1,85 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Tafasitamab durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenalidomid wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tafasitamab beobachtet.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Die Behandlung mit Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid darf bei Patientinnen nur begonnen werden, wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde. Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Lenalidomid.
• -Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Tafasitamab kann eine Immuntoxizität bei Neugeborenen nicht ausgeschlossen werden, insbesondere die Möglichkeit einer B-Zell-Depletion. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Tafasitamab wird in Kombination mit Lenalidomid für bis zu 12 Zyklen verabreicht. Lenalidomid kann eine embryofetale Schädigung verursachen und ist in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle Bedingungen des Lenalidomid-Schwangerschaftsverhütungsprogramms sind erfüllt.
• -Bisher liegen keine Daten über die Anwendung von Tafasitamab bei Schwangeren vor. Es wurden keine Tierversuche zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tafasitamab durchgeführt. IgG ist jedoch bekanntermassen plazentagängig und Tafasitamab kann aufgrund seines Wirkmechanismuses zu einer fetalen B-Zell-Depletion führen. Im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft sollten Neugeborene auf B-Zell-Depletion überwacht werden und Impfungen mit Lebendimpfstoffen sollten verschoben werden, bis sich die Zellzahl der B-Zellen beim Neugeborenen erholt hat.
• -MINJUVI sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Tafasitamab.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tafasitamab in die Muttermilch übergeht. Mütterliche IgG werden jedoch bekanntermassen in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des möglichen Auftretens von unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen durch Tafasitamab sind Frauen darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Tafasitamab und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
• -Fertilit��t
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der potenziellen Wirkungen von Tafasitamab auf die Fertilit��t durchgeführt. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung bei Tieren wurden jedoch keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -MINJUVI hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Insgesamt wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms mehr als 500 Patienten mit MINJUVI behandelt, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen. Die in dieser Rubrik beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung von 239 Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) festgestellt, darunter 81 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die für eine Transplantation nicht in Frage kamen, aus der pivotalen Studie MOR208C203 (L-MIND), in der Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid eingesetzt wurde.
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 39 % der Patienten mit NHL auf, die Tafasitamab erhielten. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (die bei ≥ 3 % der Patienten mit NHL auftraten) gehörten febrile Neutropenie (6,7 %) und Pneumonie (4,2 %). Bei 3,3 % der Patienten mit NHL, die Tafasitamab erhielten, traten tödlich verlaufende unerwünschte Wirkungen auf, wobei Infektionen und parasitäre Erkrankungen am häufigsten waren (2,1 %).
• -Bei 11 % der Patienten wurde Tafasitamab aufgrund einer unerwünschten Wirkung dauerhaft abgesetzt. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu dauerhaftem Absetzen von Tafasitamab führten, waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (3,8 %), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (1,3 %) und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (1,3 %).
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen und ihre aus der gepoolten Sicherheitspopulation von Patienten mit NHL, die Tafasitamab erhielten, abgeleiteten Häufigkeiten sind unten aufgeführt. Die Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen basieren auf den Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen jeglicher Ursache, wobei einem Teil der unerwünschten Wirkungsereignisse andere Ursachen als das Arzneimittel, wie die Erkrankung, andere Arzneimittel oder unabhängige Ursachen, zugrunde liegen können.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• -„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -„sehr selten“ (<1/10‘000)
• -„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit geordnet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Bakterielle, Virus- und Pilzinfektionen+, einschliesslich opportunistische Infektionen mit tödlichem Ausgang (z. B. bronchopulmonale Aspergillose, Bronchitis, Pneumonie und Harnwegsinfektion) [51 %]
• -Häufig: Sepsis++
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Basalzellkarzinom
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (39 %)+, Anämie (29 %)+, Thrombozytopenie (19 %)+ und Leukopenie (11 %)+
• -Häufig: Febrile Neutropenie+, Lymphopenie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Hypogammaglobulin��mie, C-reaktives Protein erhöht
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypokali��mie (15 %), Appetit vermindert (10 %)
• -Häufig: Hypomagnesiämie, Gewicht erniedrigt, Hypokalzämie
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (10 %)
• -Häufig: Parästhesie, Dysgeusie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (15 %)
• -Häufig: Dyspnoe, Nasenverstopfung und Exazerbation einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (23 %), Übelkeit (17 %), Obstipation (15 %), Erbrechen (12 %)
• -Häufig: Abdominalschmerz
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Transaminasen erhöht+++, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Hyperbilirubin��mie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (11 %)++++
• -Häufig: Pruritus, Alopezie, Hyperhidrosis und Erythem
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (13 %)
• -Häufig: Muskelspasmen, Schmerz in den Extremit��ten und Arthralgie
• -Gelegentlich: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Kreatinin im Blut erhöht
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Asthenie (einschliesslich Unwohlsein) (19 %), Ermüdung (15 %), peripheres Ödem (12 %) und Fieber (14 %)
• -Häufig: Schleimhautentzündung
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Sehr häufig: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (13 %)+
• -+ Weitere Informationen zu dieser unerwünschten Wirkung finden sich im nachfolgenden Text.
• -++ Sepsis umfasst Sepsis, medizinproduktbedingte Sepsis, Escherichia-Sepsis, Klebsiella-Sepsis, neutropenische Sepsis, Streptokokkensepsis und Urosepsis
• -+++ Transaminasen erhöht umfasst Transaminasen erhöht, ALT erhöht und AST erhöht
• -++++ Ausschlag umfasst Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag und pustulöser Ausschlag
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Die spezifischen unerwünschten Wirkungen werden für die Pivotalstudie MOR208C203 (L-MIND) beschrieben.
• -Myelosuppression
• -Die Behandlung mit Tafasitamab kann zu schwerwiegender oder schwerer Myelosuppression, einschliesslich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie, führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Studie MOR208C203 trat bei 49 % der Patienten, die mit Tafasitamab und Lenalidomid behandelt wurden, eine Neutropenie auf.
• -Unerwünschte Wirkungen der Kategorie „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ von Grad 3 oder höher traten bei 53 % der Patienten auf und umfassten Neutropenie (47 %), Thrombozytopenie (16 %), febrile Neutropenie (12 %), Leukopenie (9,9 %) und Anämie (7,4 %). Unerwünschte Wirkungen der „Kategorie Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ vom Grad 4 traten bei 31 % der Patienten auf und umfassten Neutropenie (einschliesslich Agranulozytose), Thrombozytopenie, febrile Neutropenie und Leukopenie.
• -Wenn Patienten der Studie MOR208C203 von der Kombinationstherapiephase mit Tafasitamab und Lenalidomid zur verlängerten Monotherapiephase mit Tafasitamab allein umgestellt wurden, verringerten sich die die Inzidenzen der Ereignisse der Kategorie „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie um mindestens 20 %; unter der Monotherapie mit Tafasitamab wurde kein Auftreten von febriler Neutropenie berichtet.
• -Infektionen
• -Bakterielle Infektionen, Pilzinfektionen und neue oder reaktivierte Virusinfektionen können während und nach der Behandlung mit Tafasitamab auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Studie MOR208C203 trat bei 73 % der Patienten, die mit Tafasitamab und Lenalidomid behandelt wurden, eine Infektion auf. Die Inzidenz von Infektionen Grad 3 oder 4 lag bei 30 % der Patienten, die mit Tafasitamab und Lenalidomid behandelt wurden. Die am häufigsten berichteten Infektionen Grad 3 oder höher waren Pneumonie (9,9 %), Sepsis (einschliesslich Klebsiella-Sepsis, neutropenische Sepsis und Streptokokkensepsis (4,9 %), Infektionen der oberen und unteren Atemwege und Harnwegsinfektionen (2,5 %). Die Infektion nahm bei 1,2 % der Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Behandlung einen tödlichen Verlauf.
• -Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
• -In der MOR208C203-Studie traten bei 6,2 % der Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Achtzig Prozent dieser Reaktionen traten während Zyklus 1 oder 2 auf. Sie waren alle Grad 1 und klangen am Tag des Auftretens ab. Zu den Symptomen gehörten Schüttelfrost, Flush, Dyspnoe und Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Immunogenität
• -Die Immunogenität von Tafasitamab ist noch nicht vollständig charakterisiert worden.
• -Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität der Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich der Testmethodik, der Probenhandhabung, des Zeitpunkts der Probenahme, der Begleitmedikation und der zugrunde liegenden Erkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Tafasitamab mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder gegen andere Medikamente irreführend sein.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet werden. Ggf. sollte eine unterstützende Behandlung erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L’effet de l’insuffisance hépatique n’a pas été formellement évalué dans les essais cliniques spécifiques au médicament, toutefois, aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du tafasitamab n'a été observée lors d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN, ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois la LSN et valeur quelconque de l'ASAT). L’effet d'une insuffisance hépatique modérée à grave (bilirubine totale > 1,5 fois la LSN et valeur quelconque de l'ASAT) est inconnu.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L’effet de l’insuffisance rénale n’a pas été formellement évalué dans les essais cliniques spécifiques au médicament, toutefois, aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du tafasitamab n'a été observée lors d'une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 et < 90 ml/min estimée par la formule de Cockcroft et Gault). L’effet d'une insuffisance rénale grave à une maladie rénale au stade terminal (ClCr < 30 ml/min) est inconnu.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients âgés (≥ 65 ans). Parmi les 81 patients traités dans l’étude L-MIND, 56 (69 %) étaient âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés de plus de 65 ans avaient une incidence numériquement supérieure d’événements indésirables graves survenus au cours du traitement (55 %) que les patients dont l’âge est ≤ 65 ans (44 %).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas étudiées. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +MINJUVI est administré par perfusion après reconstitution et dilution.
• +•Pour la première perfusion du cycle 1, le débit de la perfusion intraveineuse doit être de 70 ml/h durant les 30 premières minutes. Ensuite, augmenter le débit afin de terminer la première perfusion dans un délai de 2,5 heures.
• +•Toutes les perfusions ultérieures doivent être administrées sur une période de 1,5 à 2 heures.
• +•Ne pas co-administrer avec d’autres médicaments dans la même ligne de perfusion.
• +Ne pas administrer MINJUVI par injection rapide intraveineuse ou bolus intraveineux.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration, voir les Instructions pour la reconstitution et la dilution.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au tafasitamab ou à l’un des excipients énumérés dans la section Composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Des réactions liées à la perfusion peuvent survenir et ont été signalées plus fréquemment lors de la première perfusion ; voir « Effets indésirables ». Les patients doivent être étroitement surveillés tout au long de la perfusion. Recommander aux patients de contacter leurs professionnels de santé s’ils présentent des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion comprenant fièvre, frissons, éruption cutanée ou problèmes respiratoires au cours des 24 heures suivant la perfusion.
• +Administrer une prémédication aux patients avant de commencer la perfusion de MINJUVI (voir « Posologie/Mode d’emploi »). Surveiller les patients fréquemment pendant la perfusion. Selon la gravité de la réaction liée à la perfusion, interrompre la perfusion ou arrêter le traitement par MINJUVI (voir « Posologie/ Mode d’emploi »). Instaurer une prise en charge médicale adéquate.
• +Myélosuppression
• +Le traitement par MINJUVI peut provoquer une myélosuppression sérieuse et/ou grave, y compris une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (voir « Effets indésirables »). Surveiller les numérations sanguines tout au long du traitement et avant l’administration de chaque cycle de traitement. Interrompre MINJUVI selon la gravité de la réaction indésirable (voir le Tableau 1).
• +Se reporter à l’information professionnelle sur le lénalidomide pour les modifications posologiques.
• +Neutropénie
• +Des neutropénies, y compris une neutropénie fébrile, ont été signalées durant le traitement par MINJUVI. L'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) peut être envisagée. Anticiper, évaluer et traiter les symptômes ou signes de développement d'une infection.
• +Thrombocytopénie
• +Des thrombocytopénies ont été signalées durant le traitement par MINJUVI. Envisager l'interruption des traitements concomitants qui peuvent augmenter le risque de saignement (par ex., inhibiteurs plaquettaires, anticoagulants).
• +Recommander aux patients de signaler les signes ou symptômes quelconques d’hématomes ou de saignement immédiatement.
• +Infections
• +Des infections fatales et graves, y compris des infections opportunistes, sont survenues chez les patients durant le traitement par MINJUVI. Administrer MINJUVI aux patients présentant une infection active uniquement si l’infection est traitée de façon appropriée et bien contrôlée. Les patients qui ont des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques peuvent présenter un risque accru d’infection et doivent être surveillés de façon appropriée.
• +Recommander aux patients de contacter leurs professionnels de santé en cas d'apparition de fièvre ou d'autres signes d’une infection éventuelle tels que frissons, toux ou douleur à la miction.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Les patients présentant une lourde charge tumorale et une tumeur à prolifération rapide pourraient avoir un risque accru de syndrome de lyse tumorale (SLT). Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été observé durant le traitement par MINJUVI chez des patients atteints d'un DLBCL. Des mesures ou une prophylaxie appropriée selon les recommandations locales doivent être utilisées avant le traitement par MINJUVI. Les patients doivent être étroitement surveillés pour l'apparition éventuelle du SLT durant le traitement par MINJUVI.
• +Immunisations
• +La sécurité d’emploi d'une vaccination par des vaccins vivants suite à un traitement par MINJUVI n’a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins vivants n’est pas recommandée en concomitance avec un traitement par MINJUVI.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés durant le traitement par le tafasitamab.
• +Syncope
• +Des cas de syncope ont été rapportés durant le traitement par le tafasitamab.
• +Cellules CAR-T
• +A ce jour peu de données sont disponibles pour indiquer si un traitement à base de CAR-T anti CD19 est sûr et efficace après un traitement par le tafasitamab.
• +Excipient
• +Ce médicament contient 37,0 mg de sodium pour 5 flacons (la dose pour un patient pesant 83 kg), équivalent à 1,85 % de la consommation quotidienne maximale recommandée par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec le tafasitamab. Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du tafasitamab n'a été observée en cas d'utilisation concomitante avec le lénalidomide.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Le traitement par tafasitamab associé au lénalidomide ne doit pas être instauré chez les patients de sexe féminin, sauf si une grossesse a été exclue. Veuillez également consulter l’information professionnelle sur le lénalidomide.
• +Selon le mécanisme d’action du tafasitamab, une immunotoxicité ne peut être exclue chez le nouveau-né, en particulier la possibilité d’une déplétion des lymphocytes B. Recommander aux femmes aptes à procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par tafasitamab et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement.
• +Grossesse
• +Le tafasitamab est administré en association avec le lénalidomide pendant 12 cycles au maximum. Le lénalidomide peut causer des dommages embryo-fœtaux et est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse pour le lénalidomide sont satisfaites.
• +Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation du tafasitamab chez les femmes enceintes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n’a été menée sur l’animal avec le tafasitamab. Cependant, on sait que les IgG traversent le placenta et le tafasitamab pourrait provoquer une déplétion des lymphocytes B fœtaux sur la base de son mécanisme d’action En cas d’exposition pendant la grossesse, les nouveau-nés doivent être surveillés pour déceler une déplétion à lymphocytes B et les vaccinations avec des vaccins à virus vivant doivent être reportées jusqu'à ce que la numération des lymphocytes B du nourrisson soit rétablie.
• +MINJUVI ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les conditions cliniques de la femme nécessitent un traitement par le tafasitamab.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le tafasitamab est excrété dans le lait maternel chez l'être humain. Cependant, on sait que les IgG maternelles sont excrétées dans le lait maternel chez l'être humain. En raison du potentiel de réactions indésirables chez les nourrissons allaités dues au tafasitamab, recommander aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par tafasitamab et jusqu’à au moins 3 mois après la dernière dose.
• +Fertilit��
• +Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer les effets potentiels du tafasitamab sur la fertilit��. Cependant, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé dans une étude de toxicité à doses répétées chez les animaux.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +MINJUVI a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Au total, plus de 500 patients ont été exposés au tafasitamab dans le cadre du programme de développement clinique de Minjuvi, soit en monothérapie, soit en association avec d’autres médicaments. Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés au cours du traitement de 239 patients atteints d’un lymphome non Hodgkinien (NHL), y compris 81 patients atteints d'un DLBCL en rechute ou réfractaire non-éligible à une autogreffe de cellules souches de l'étude pivot MOR208C203 (L-MIND), dans laquelle le tafasitamab a été utilisé en association avec le lénalidomide.
• +Des événements indésirables graves sont survenus chez 39 % des patients atteints d’un NHL ayant reçu le tafasitamab. Les événements indésirables graves (survenant chez ≥ 3 % des patients atteints d’un NHL) comprenaient une neutropénie fébrile (6,7 %) et une pneumonie (4,2 %). Des événements indésirables fatals sont survenus chez 3,3 % des patients atteints d’un NHL ayant reçu le tafasitamab, les plus fréquents étant des infections et infestations (2,1%).
• +L'interruption définitive du tafasitamab en raison d’un événement indésirable est survenu chez 11 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’interruption définitive du tafasitamab correspondaient à des infections et infestations (3,8 %), des affections hématologiques et du système lymphatique (1,3 %), et des affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (1,3 %).
• +Les effets indésirables observés et les fréquences dérivées de l’analyse groupée des patients atteints d’un NHL ayant reçu le tafasitamab sont énumérés ci-dessous. Les fréquences des effets indésirables sont basées sur la fréquence des événements indésirables toutes causes confondues, où une proportion des événements indésirables peut avoir d’autres causes que le médicament, tels que la maladie, d’autres médicaments ou des causes non apparentées.
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
• +« très fréquents » (≥1/10),
• +« fréquents » (≥1/100 à <1/10),
• +« occasionnels » (≥1/1000 à <1/100),
• +« rares » (≥1/10 000 à <1/1000),
• +« très rares » (<1/10 000).
• +« Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de fréquence.
• +Infections et infestations
• +Très fréquent : Infections bactériennes, virales et fongiques+, dont infections opportunistes avec issue fatale (par ex., aspergillose broncho-pulmonaire, bronchite, pneumonie et infection des voies urinaires) [51 %]
• +Fréquent : Septicémie++
• +Néoplasmes bénins, malins et non précisés (dont kystes et polypes)
• +Occasionnel : Carcinome basocellulaire
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent : Neutropénie (39 %)+, anémie (29 %)+, thrombocytopénie (19 %)+, et leucopénie (11 %)+
• +Fréquent : Neutropénie fébrile+, lymphopénie
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent : Hypogammaglobulin��mie, augmentation du taux de protéine C réactive
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent : Hypokali��mie (15 %), diminution de l’appétit (10 %)
• +Fréquent : Hypomagnésémie, perte de poids, hypocalcémie
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent : Céphalées (10 %)
• +Fréquent : Paresthésie, dysgueusie
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent : Toux (15 %)
• +Fréquent : Dyspnée, congestion nasale, et exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent : Diarrhée (23 %), nausées (17 %), constipation (15 %), vomissements (12 %)
• +Fréquent : douleur abdominale
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent : Augmentation des transaminases+++, de la gamma-glutamyltransférase, et hyperbilirubin��mie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent : Éruption cutanée (11 %)++++
• +Fréquent : Prurit, alopécie, hyperhidrose, et érythème
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquent : Douleur dorsale (13 %)
• +Fréquent : Spasmes musculaires, douleur dans les extrémit��s, et arthralgie
• +Occasionnel : Douleur musculosquelettique
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent : Augmentation de la créatinine sanguine
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent : Asthénie (y compris malaise) (19 %), fatigue (15 %), œdème périphérique (12 %), et pyrexie (14 %)
• +Fréquent : Inflammation des muqueuses
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Très fréquent : Réaction liée à la perfusion (13 %)+
• ++ Des informations supplémentaires sur cette réaction indésirable sont fournies dans la section ci-dessous
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Les effets indésirables spécifiques sont décrits pour l’étude pivot MOR208C203 (L-MIND).
• +Myélosuppression
• +Le traitement par tafasitamab peut provoquer une myélosuppression sérieuse ou grave, y compris une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (voir « Mises en garde et précautions »). Dans l’étude MOR208C203, 49% des patients traités par le tafasitamab et le lénalidomide ont eu une neutropénie. Les effets indésirables hématologiques et du système lymphatique de grade 3 ou plus sont survenus chez 53 % des patients et comprenaient une neutropénie (47 %), une thrombocytopénie (16 %), une neutropénie fébrile (12 %), une leucopénie (9,9%) et une anémie (7,4 %). Les effets indésirables hématologiques et du système lymphatique de grade 4 sont survenus chez 31 % des patients et comprenaient une neutropénie (dont une agranulocytose), une thrombocytopénie, une neutropénie fébrile et une leucopénie.
• +Lorsque les patients de l'étude MOR208C203 sont passés du tafasitamab plus lénalidomide dans la phase de traitement combiné au tafasitamab seul dans la phase de monothérapie prolongée, les incidences des effets hématologiques et du système lymphatique ont diminuées d’au moins 20 % pour la neutropénie, l'anémie et la thrombocytopénie ; aucune incidence de neutropénie fébrile n'a été signalée avec le tafasitamab en monothérapie.
• +Infections
• +Des infections bactériennes, fongiques, et une nouvelle ou une réactivation d'une infection virale peuvent survenir pendant et après le traitement par tafasitamab (voir « Mises en garde et précautions »). Dans l’étude MOR208C203, 73 % des patients traités par le tafasitamab et le lénalidomide ont présenté une infection. Des infections de grade 3 ou plus sont survenues chez 30 % des patients traités par tafasitamab et lénalidomide. Les infections de grade 3 ou plus les plus fréquemment signalées étaient une pneumonie (9,9 %), une septicémie (y compris septicémie à Klebsiella, septicémie neutropénique, et septicémie à streptocoque (4,9%) ; une infection des voies respiratoires hautes et basses, une infection des voies urinaires (2,5 %). Un décès dû à une infection a été déclaré chez 1,2 % des patients dans les 30 jours suivant le dernier traitement.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Dans l’étude MOR208C203, 6,2 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion. Quatrevingts pour cent de ces réactions se sont produites lors du cycle 1 ou 2 ; toutes étaient de grade 1 et ont disparu le jour de leur survenue. Les symptômes comprenaient des frissons, des bouffées vasomotrices, une dyspnée et une hypertension (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Immunogénicité
• +L'immunogénicité du tafasitamab n'a pas encore été entièrement caractérisée.
• +La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité des essais. Par ailleurs, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie de l’essai, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants, et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le tafasitamab avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou à d'autres médicaments peut induire en erreur.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdose, les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes ou symptômes de réactions indésirables, et des soins de soutien doivent être administrés, le cas échéant.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Tafasitamab ist ein Fc-modifizierter monoklonaler Antikörper, der gegen das CD19-Antigen auf der Oberfläche von Prä-B-Zellen und reifen B-Lymphozyten gerichtet ist.
• -Nach Bindung an CD19 vermittelt Tafasitamab B-Zell-Lyse durch:
• -•Bindung von Immun-Effektorzellen wie natürlichen Killerzellen, γδ-T-Zellen und Phagozyten
• -•direkte Induktion des Zelltods (Apoptose)
• -Die Fc-Modifikation führt zu einer verstärkten antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität und antikörperabhängiger zellulärer Phagozytose.
• -Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid führte in vitro zu einer stärkeren Erhöhung der Zytotoxizität als die Wirkung eines der beiden Wirkstoffe allein.
• -Pharmakodynamik
• -Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL führte Tafasitamab zu einer Reduktion der B-Zellzahl im peripheren Blut. In der MOR208C203-Studie (L-MIND) erreichte die relative Reduktion der B-Zellzahl gegenüber Baseline nach acht Behandlungstagen 97 %. Die maximale B-Zell-Reduktion von ca. 100 % (Median) wurde innerhalb von 16 Behandlungswochen erreicht.
• -Obwohl die Depletion von B-Zellen im peripheren Blut eine messbare pharmakodynamische Wirkung darstellt, ist sie nicht direkt mit der Depletion von B-Zellen in soliden Organen oder malignem Gewebe korreliert.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid gefolgt von einer Tafasitamab-Monotherapie wurde in der MOR208C203 (L-MIND)-Studie, einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie, untersucht. Diese Studie wurde bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL nach 1 bis 3 vorherigen systemischen DLBCL-Therapien durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Studie keine Kandidaten für eine Hochdosischemotherapie gefolgt von einer ASZT waren. Eine der vorherigen systemischen Therapien musste eine gegen CD20 gerichtete Therapie beinhalten. Patienten mit bekannter Vorgeschichte eines DLBCL mit «Double-/Triple-Hit»-Genetik wurden vom Studieneintritt ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin im Serum > 3 mg/dl) und Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CrCL < 60 ml/min) sowie Patienten mit Vorgeschichte oder Nachweis einer klinisch signifikanten kardiovaskulären, ZNS- und/oder anderen systemischen Erkrankung ausgeschlossen.
• -Lenalidomid erhöht das Risiko thrombotischer Ereignisse bei Patienten mit hohem Thromboserisiko; daher wurden in der Studie auch Patienten mit einer Vorgeschichte von oder einem hohen Risiko für thromboembolische Ereignisse ausgeschlossen, die nicht bereit/fähig waren, während des gesamten Behandlungszeitraums eine Prophylaxe gegen venöse Thromboembolien zu nehmen.
• -Bei den ersten drei Zyklen erhielten die Patienten 12 mg/kg Tafasitamab als Infusion an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-tägigen Zyklus, plus eine Aufsättigungsdosis an Tag 4 von Zyklus 1. Danach wurde Tafasitamab an den Tagen 1 und 15 jedes Zyklus bis zur Krankheitsprogression verabreicht. Prämedikation, einschliesslich Antipyretika, Histamin-H1- und Histamin-H2-Rezeptorenblocker und Glukokortikosteroide, wurde 30 bis 120 Minuten vor den ersten drei Tafasitamab-Infusionen verabreicht.
• -Die Patienten nahmen 25 mg Lenalidomid täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-tägigen Zyklus bis zu 12 Zyklen lang selbst ein.
• -Insgesamt wurden 81 Patienten in die Studie aufgenommen. Das mediane Alter betrug 72 Jahre (Bereich: 41 bis 86 Jahre) ; 89 % waren weiss und 54 % waren männlich. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien betrug zwei (Bereich: 1 bis 4), wobei 40 Patienten (49,4 %) eine vorherige Therapie erhalten hatten, und 35 Patienten (43,2 %) zwei vorherige Behandlungen erhalten hatten. Fünf Patienten (6,2 %) hatten 3 vorherige Therapien und 1 Patient (1,2 %) hatte 4 vorherige Therapien erhalten. Alle Patienten hatten zuvor eine CD20-haltige Therapie erhalten. Bei acht Patienten wurde ein DLBCL diagnostiziert, das aus einem niedriggradigen Lymphom hervorgegangen war. Fünfzehn Patienten (18,5 %) hatten eine primär refraktäre Erkrankung (d. h. sie zeigten innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Erstlinientherapie weniger als ein teilweises Ansprechen auf die Erstlinientherapie oder ein Wiederauftreten/Progression der Erkrankung), 36 (44,4 %) sprachen auf ihre letzte vorherige Therapie nicht an und 34 (42,0 %) waren Rituximab-refraktär. Neun Patienten (11,1 %) hatten zuvor eine ASZT erhalten. Die Hauptgründe, aus denen Patienten (gesamte Analysegruppe) keine Kandidaten für eine ASZT waren, umfassten Alter (45,7 %), refraktär gegenüber einer Salvage-Chemotherapie (23,5 %), Begleiterkrankungen (13,6 %) und Ablehnung einer Hochdosischemotherapie/ASZT (16,0 %). Ein Patient erhielt Tafasitamab, aber kein Lenalidomid. Die übrigen 80 Patienten erhielten mindestens eine Dosis Tafasitamab und Lenalidomid. Alle Patienten, die in die L-MIND-Studie aufgenommen wurden, hatten eine auf lokaler Pathologie basierende DLBCL-Diagnose. Allerdings konnten 10 Patienten nach der zentralen pathologischen Untersuchung nicht als DLBCL klassifiziert werden. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Tafasitamab und Lenalidomid betrug 9,2 Monate (Bereich: 0,23 bis 54,67 Monate). Zweiunddreissig (39,5 %) Patienten schlossen 12 Behandlungszyklen mit Tafasitamab ab. Dreissig (37,0 %) Patienten schlossen 12 Behandlungszyklen mit Lenalidomid ab.
• -Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf der besten objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als Anteil der vollständigen und partiellen Responder und der Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR), gemäss Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkomission, bewertet auf Grundlage der Beurteilungskriterien der internationalen Arbeitsgruppe 2007. Die anderen Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• -Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3 : Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom in der MOR208C203- (L-MIND) Studie
• -Wirksamkeitsparameter Tafasitamab + Lenalidomid (N = 81 [ITT]*)
• -Primärer Endpunkt
• -Beste objektive Ansprechrate (laut unabhängiger Prüfkomission)
• -Gesamtansprechrate, n (%) (95 %-KI) 46 (56,8) (45,3; 67,8)a
• -Vollständige Ansprechrate, n (%) (95 %-KI) 32 (39,5) (28,8; 51,0)
• -Partielle Ansprechrate, n (%) (95 %-KI) 14 (17,3) (9,8, 27,3)a
• -Wichtigste sekundäre Endpunkte
• -Gesamtdauer des Ansprechens (vollständiges + partielles Ansprechen)a
• -Median, Monate (95 %-KI) 43,9 (26,1, n. e.)
• -Progressionsfreies Überlebena
• -Median, Monate (95 %-KI) 11,6 (5,7 – 45,7)
• -Gesamtüberlebena
• -Median, Monate (95 %-KI) 31,6 (18,3, n. e.)
• +Mécanisme d’action
• +Le tafasitamab est un anticorps monoclonal à fragment Fc modifié qui cible l’antigène CD19 exprimé à la surface des précurseurs des lymphocytes B et des lymphocytes B matures.
• +Suite à sa liaison au CD19, le tafasitamab stimule la lyse des cellules B en :
• +•recrutant les cellules immunitaires effectrices telles que les cellules tueuses naturelles, les cellules T γδ et les phagocytes
• +•induisant directement la mort cellulaire (apoptose)
• +La modification du fragment Fc entraîne une augmentation de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et de la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps.
• +Le tafasitamab associé au lénalidomide a mené à une augmentation de la cytotoxicité in vitro plus importante que les effets de l’un des deux agents seul.
• +Pharmacodynamique
• +Chez les patients atteints d'un DLBCL en rechute ou réfractaire, le tafasitamab a mené à une diminution de la numération des lymphocytes B du sang périphérique. La diminution par rapport à la numération des lymphocytes B de référence a atteint 97 % après huit jours de traitement dans l’étude MOR208C203 (L-MIND). La diminution maximale du nombre de lymphocytes B à environ 100 % (médiane) a été atteinte au cours des 16 semaines de traitement.
• +Bien que la déplétion des lymphocytes B dans le sang périphérique soit un effet pharmacodynamique mesurable, elle n’est pas directement corrélée avec la déplétion des lymphocytes B dans les organes solides ou les tissus malins.
• +Efficacité clinique
• +Le tafasitamab associé au lénalidomide, suivi de tafasitamab en monothérapie a été évalué dans le cadre de l'étude MOR208C203 (L-MIND), une étude multicentrique en ouvert à bras unique. Cette étude a été menée chez des patients adultes atteints d'un DLBCL en rechute ou réfractaire après 1 à 3 traitements systémiques antérieurs pour le DLBCL, qui, au moment de l’essai, n’étaient pas candidats à une chimiothérapie à haute dose suivie d'une AGCS. L’un des traitements systémiques antérieurs devait inclure une thérapie ciblant le CD20. L’étude excluait les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (bilirubine sérique totale > 3 mg/dl) et les patients insuffisants rénaux (CrCL < 60 ml/min), ainsi que les patients présentant des antécédents ou preuve de maladie cardiovasculaire, maladie du SNC et/ou toute autre maladie systémique cliniquement significative. Les patients ayant des antécédents connus de DLBCL « double/triple-hit » étaient également exclus de l’entrée dans l’étude.
• +Le lénalidomide augmente le risque d'événements thrombo-emboliques chez les patients à haut risque de thrombose ; par conséquent, l'étude a également exclu les patients ayant des antécédents ou à haut risque d'événement thromboembolique qui n'étaient pas disposés/capables de prendre une prophylaxie antithrombotique durant toute la période de traitement.
• +Lors des trois premiers cycles, les patients ont reçu 12 mg/kg de tafasitamab par perfusion les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours, plus une dose de charge le jour 4 du cycle 1. Par la suite, le tafasitamab a été administré les jours 1 et 15 de chaque cycle jusqu’à la progression de la maladie. Une prémédication comprenant des antipyrétiques, des inhibiteurs des récepteurs H1 et H2 de l’histamine et des glucocorticostéroïdes a été administrée 30 à 120 minutes avant les trois premières perfusions de tafasitamab.
• +Les patients se sont auto-administrés 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant un maximum de 12 cycles.
• +Au total, 81 patients ont été inclus dans l’étude. L’âge médian était de 72 ans (intervalle : 41 à 86 ans) ; 89 % étaient de race blanche et 54 % des hommes. Le nombre médian de traitements antérieurs était de deux (intervalle : 1 à 4), avec 40 patients (49,4 %) ayant reçu une thérapie antérieure et 35 patients (43,2 %) ayant reçu 2 lignes antérieures de traitement. Cinq patients (6,2 %) avaient eu 3 lignes antérieures de traitement et 1 patient (1,2 %) avait eu 4 lignes antérieures de traitement. Tous les patients avaient reçu un traitement précédent à base de CD20. Huit patients présentaient un diagnostic de DLBCL transformé à partir d’un lymphome de bas grade. Quinze patients (18,5 %) présentaient une maladie réfractaire primaire (c'est-à-dire ont montré une réponse inférieure à une réponse partielle au traitement de première intention ou une récidive/progression de la maladie dans les 6 mois suivant la fin du traitement de première intention), 36 (44,4 %) étaient réfractaires à leur dernière thérapie antérieure et 34 (42,0 %) étaient réfractaires au rituximab. Neuf patients (11,1 %) avaient reçu une AGSC au préalable. Les raisons principales pour lesquelles les patients (ensemble complet d’analyse) n'étaient pas candidats à une AGSC comprenaient l’âge (45,7 %), le caractère réfractaire de la maladie à une chimiothérapie de rattrapage (23,5 %), des comorbidités (13,6 %) et le refus d’une chimiothérapie à haute dose/une AGCS (16,0 %). Un patient a reçu le tafasitamab, mais pas le lénalidomide. Les 80 autres patients ont reçu au moins une dose de tafasitamab et de lénalidomide. Tous les patients inclus dans l’étude L-MIND présentaient un diagnostic de DLBCL établi par un examen anatomopathologique local. Toutefois, chez 10 patients, l’examen anatomopathologique central n’a pas permis de confirmer la présence d’un DLBCL. La durée médiane de l’exposition au tafasitamab et au lénalidomide était de 9,2 mois (intervalle : 0,23 à 54,67 mois). Trente-deux (39,5 %) patients ont terminé 12 cycles de traitement par tafasitamab. Trente (37,0 %) patients ont terminé 12 cycles de traitement par lénalidomide.
• +L’évaluation de l’efficacité était basée sur le meilleur taux de réponse objective (TRO), défini comme la proportion de répondeurs complets et partiels, et la durée de réponse (DdR), évaluée par un comité d’examen indépendant selon les critères d’évaluation de la réponse 2007 du groupe de travail international. Les autres critères d’évaluation de l’efficacité étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).
• +Les principaux résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 3.
• +Tableau 3 : Résumé des résultats d’efficacité chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire dans l’étude MOR208C203 (L-MIND)
• +Paramètre d'efficacité Tafasitamab + lénalidomide (n = 81 [ITT]*)
• +Critère d’évaluation principal
• +Meilleur taux de réponse objective (selon le comité d’examen indépendant)
• +Taux de réponse globale, n (%) (IC à 95 %) 46 (56,8) (45,3 ; 67,8)a
• +Taux de réponse complète, n (%) (IC à 95 %) 32 (39,5) (28,8 ; 51,0)
• +Taux de réponse partielle, n (%) (IC à 95 %) 14 (17,3) (9,8, 27,3)a
• +Critères d’évaluation secondaires
• +Durée de réponse globale (réponse complète + partielle)a
• +Médiane, mois (IC à 95 %) 43.9 (26,1, pas atteinte)
• +Survie sans progressiona
• +Médiane, mois (IC à 95 %) 11.6 (5.7 – 45.7)
• +Survie globalea
• +Médiane, mois (IC à 95 %) 31,6 (18,3, pas atteinte)
• -ITT = Intention-to-Treat-Population; n. e. = nicht erreicht
• -*Ein Patient erhielt nur Tafasitamab
• -KI: Binomiales exaktes Konfidenzintervall unter Verwendung der Clopper-Pearson-Methode
• -a Kaplan-Meier-Schätzungen
• -Von den acht Patienten mit einem transformierten DLBCL eines früher indolenten Lymphoms hatten sieben Patienten ein objektives Ansprechen (drei Patienten ein vollständiges Ansprechen, vier Patienten ein partielles Ansprechen) und ein Patient eine stabile Erkrankung als das beste Ansprechen auf die Behandlung mit Tafasitamab + Lenalidomid.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel MINJUVI befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Pharmakokinetik
• +ITT = intention de traiter ; NA = non atteinte
• +*Un patient a reçu du tafasitamab uniquement
• +IC : intervalle de confiance binomal exact utilisant la méthode de Clopper Pearson
• +a Estimations de Kaplan Meier
• +Parmi les huit patients qui avaient un DLBCL transformé provenant d’un lymphome indolent antérieur, sept patients ont présenté une réponse objective (trois patients une RC, quatre patients une RP) et un patient a présenté une maladie stable, comme meilleure réponse au traitement par tafasitamab + lénalidomide.
• +Autorisation à durée limitée
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament MINJUVI est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Pharmacocinétique
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid betrugen die durchschnittlichen Serum-Talspiegel (± Standardabweichung) von Tafasitamab 179 (± 53) μg/ml während wöchentlichen intravenösen Verabreichungen von 12 mg/kg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der Zyklen 1-3 (plus einer weiteren Dosis an Tag 4 von Zyklus 1). Während der Verabreichung alle 14 Tage ab Zyklus 4 betrugen die durchschnittlichen Serum-Talspiegel 153 (± 68) μg/ml. Insgesamt betrugen die maximalen Serumkonzentrationen von Tafasitamab 483 (± 109) μg/ml.
• +Selon une analyse pharmacocinétique de la population pour le tafasitamab associé au lénalidomide, les concentrations sériques minimales moyennes de tafasitamab (± écart type) étaient de 179 (± 53) µg/ml au cours des administrations intraveineuses hebdomadaires de 12 mg/kg les jours 1, 8, 15 et 22 des cycles 1-3 (plus une dose supplémentaire le jour 4 du cycle 1). Au cours de l’administration tous les 14 jours à partir du cycle 4, les concentrations sériques minimales moyennes étaient de 153 (± 68) μg/ml. Les concentrations sériques maximales globales de tafasitamab étaient de 483 (± 109) μg/ml.
• -Das gesamte Verteilungsvolumen für Tafasitamab betrug 9,3 l.
• -Metabolismus
• -Der exakte Weg, auf dem Tafasitamab metabolisiert wird, wurde nicht charakterisiert. Es wird erwartet, dass Tafasitamab als humaner monoklonaler IgG-Antikörper auf die gleiche Weise wie endogenes IgG über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.
• -Elimination
• -Die Clearance von Tafasitamab betrug 0,41 l/Tag und die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug 16,9 Tage. Nach Langzeit-Beobachtungen wurde festgestellt, dass sich die Tafasitamab-Clearance nach zwei Jahren im Laufe der Zeit auf 0,19 l/Tag verringert hatte.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Das Körpergewicht (40 bis 163 kg) hat einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tafasitamab, wobei bei höherem Körpergewicht eine höhere Clearance und ein höheres Verteilungsvolumen zu erwarten sind. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tafasitamab in Bezug auf Alter (16 bis 90 Jahre), Geschlecht, leichte bis mittelschwere Niereninsuffizienz (CrCL 30-89 ml/min geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung) und leichte Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Gesamtbilirubin 1 bis 1,5-fache ULN und jegliche AST) beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung oder terminalen Niereninsuffizienz (CrCL < 30 ml/min), mittelschwere bis schwere Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5-faches ULN und jegliche AST) und ethnischen Abstammung/Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Tafasitamab sind unbekannt.
• -Präklinische Daten
• -Die pr��klinischen Daten lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Tafasitamab hat sich als hochspezifisch für das CD19-Antigen auf B-Zellen erwiesen. Studien zur Toxizität nach intravenöser Verabreichung an Cynomolgus-Affen zeigten keine anderen Wirkungen als die erwartete pharmakologische Depletion von B-Zellen im peripheren Blut und im Lymphgewebe. Diese Veränderungen bildeten sich nach Absetzen der Behandlung zurück.
• -Genotoxizität
• -Studien zur Beurteilung der Genotoxizität wurden mit Tafasitamab nicht durchgeführt.
• -Kanzerogenität
• -Studien zur Beurteilung der Kanzerogenität wurden mit Tafasitamab nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität sowie spezifische Studien zur Beurteilung der Wirkungen auf die Fertilit��t wurden mit Tafasitamab nicht durchgeführt.
• -In der 13-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität mit wiederholten Gaben an Cynomolgus-Affen wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis von 100 mg/kg/Woche (etwa das 8-fache des Expositionsniveaus beim Menschen, basierend auf der AUC bei der klinischen Dosis von 12 mg/kg/Woche) keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Es wurden keine Inkompatibilit��ten mit Standard-Infusionsmaterialien beobachtet.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Rekonstituierte Lösung (vor der Verdünnung)
• -Das Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Tafasitamab-Lösung unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, kann die rekonstituierte Lösung vor der Verdünnung für maximal 24 Stunden bei 2 - 25 °C aufbewahrt werden. Nicht einfrieren oder schütteln.
• -Verdünnte Lösung (Lösung für die Infusion)
• -Nach dem Verdünnen darf die Infusionslösung nicht aufbewahrt werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 36 Stunden bei 2-8 °C und 24 Stunden bei nicht mehr als 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, kann liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung/Rekonstitution ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
• -Nicht einfrieren oder schütteln.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Durchstechflasche im Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -MINJUVI wird in sterilen, konservierungsmittelfreien Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch bereitgestellt. MINJUVI muss vor der intravenösen Infusion rekonstituiert und verdünnt werden.
• -Zur Rekonstitution und Verdünnung ist ein geeignetes aseptisches Verfahren anzuwenden.
• -Hinweise zur Rekonstitution
• -•Bestimmen Sie die Tafasitamab-Dosis auf der Grundlage des Gewichts des Patienten durch Multiplikation von 12 mg mit dem Gewicht (kg) des Patienten. Anschliessend die Anzahl der benötigten Tafasitamab-Durchstechflaschen berechnen (jede Durchstechflasche enthält 200 mg Tafasitamab).
• -•Mit einer sterilen Spritze jeder Tafasitamab-Durchstechflasche vorsichtig 5,0 ml steriles Wasser für Injektionszwecke hinzufügen. Richten Sie den Flüssigkeitsstrahl gegen die Wand der einzelnen Durchstechflasche und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver.
• -•Die rekonstituierte(n) Durchstechflasche(n) vorsichtig schwenken, damit sich das lyophilisierte Pulver besser auflöst. Nicht schütteln oder heftig schwenken. Den Inhalt nicht entnehmen, bevor sich alle Feststoffe vollständig aufgelöst haben. Das lyophilisierte Pulver sollte sich innerhalb von 5 Minuten auflösen.
• -•Die rekonstituierte Lösung sollte eine farblose bis leicht gelbliche Lösung sein. Stellen Sie vor dem Fortfahren durch visuelle Überprüfung sicher, dass keine Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind. Wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, entsorgen Sie die Durchstechflasche(n).
• -Hinweise zur Verdünnung
• -•Es sollte ein Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung verwendet werden.
• -•Das benötigte Gesamtvolumen der rekonstituierten 40 mg/ml-Tafasitamab-Lösung berechnen. Dem Infusionsbeutel das entsprechende Volumen entnehmen und das entnommene Volumen entsorgen.
• -•Das gesamte berechnete Volumen (ml) der rekonstituierten Tafasitamab-Lösung aus der/den Durchstechflasche(n) aufziehen und langsam in den Infusionsbeutel mit 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung geben. Jeglichen nicht verwendeten Rest von Tafasitamab, der in der Durchstechflasche zurückgeblieben ist, entsorgen.
• -•Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 2 mg/ml und 8 mg/ml Tafasitamab betragen.
• -•Den intravenösen Infusionsbeutel langsam umdrehen, um den Inhalt vorsichtig zu mischen. Nicht schütteln.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution total pour le tafasitamab était de 9,3 l.
• +Métabolisme
• +La voie exacte par laquelle le tafasitamab est métabolisé n’a pas été caractérisée. En tant qu'anticorps monoclonal humanisé de type IgG, on s'attend à ce que le tafasitamab soit dégradé en peptides de petite taille et en acides aminés par des voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.
• +Élimination
• +La clairance du tafasitamab était de 0,41 l/jour et sa demi-vie d’élimination terminale était de 16,9 jours. Des observations à long terme ont indiqué que la clairance du tafasitamab diminuait avec le temps pour atteindre 0,19 l/jour après deux ans.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Le poids corporel (40 à 163 kg) a un effet significatif sur la pharmacocinétique du tafasitamab, avec une clairance et un volume de distribution plus élevés attendus avec un poids corporel plus élevé. Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du tafasitamab n'a été observée en fonction de l'âge (16 à 90 ans), du sexe, de l'insuffisance rénale légère à modérée (CrCL 30-89 mL/min estimé par l'équation de Cockcroft-Gault) et de l'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois ULN et toute AST). L'effet de l'insuffisance rénale sévère sur l'insuffisance rénale terminale (CrCL < 30 ml/min), l'insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 fois la LSN et toute ASAT) et la race/l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du tafasitamab sont inconnus.
• +Données précliniques
• +Les données pr��cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’être humain.
• +Tafasitamab s'est avéré hautement spécifique à l’antigène CD19 à la surface des lymphocytes B. Des études de toxicité suivant une administration intraveineuse à des singes cynomolgus n'ont montré aucun autre effet que la déplétion pharmacologique attendue des lymphocytes B dans le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Ces modifications se sont inversées après l’arrêt du traitement.
• +Génotoxicité
• +Aucune étude de génotoxicité n'a été réalisée avec tafasitamab.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec tafasitamab.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement ni d’étude de fertilit�� n’a été réalisée avec tafasitamab.
• +Dans l'étude de toxicité générale de 13 semaines à doses répétées chez le singe cynomolgus, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé jusqu’à la dose la plus élevée évaluée de 100 mg/kg/semaine (environ 8 fois le niveau d’exposition chez l'homme d'après l’ASC à la dose clinique de 12 mg/kg/semaine).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.
• +Aucune incompatibilit�� n’a été observée avec le matériel de perfusion standard.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Solution reconstituée (avant la dilution)
• +La préparation ne contient pas de conservateur.
• +D’un point de vue microbiologique, la solution de tafasitamab reconstituée doit être utilisée dès que possible après sa reconstitution. Si il n'est pas utilisé immédiatement, la solution reconstituée peut être conservée avant sa dilution pendant au maximum 24 heures entre 2 et 25 °C.
• +Ne pas congeler ou agiter.
• +Solution diluée (solution pour perfusion)
• +Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 36 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, puis 24 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Ne pas congeler ou agiter.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +MINJUVI est fourni sous forme de flacons stériles à usage unique sans agent de conservation. MINJUVI doit être reconstitué et dilué avant la perfusion intraveineuse.
• +Utiliser une technique aseptique appropriée pour la reconstitution et la dilution.
• +Instructions pour la reconstitution
• +•Déterminer la dose de tafasitamab selon le poids du patient en multipliant 12 mg par le poids du patient (kg). Calculer ensuite le nombre de flacons de tafasitamab nécessaires (chaque flacon contient 200 mg de tafasitamab).
• +•À l'aide d'une seringue stérile, ajouter délicatement 5,0 ml d’eau stérile pour injection dans chaque flacon de tafasitamab. Diriger le jet vers les parois de chaque flacon et non directement sur la poudre lyophilisée.
• +•Mélanger délicatement le ou les flacons reconstitués pour faciliter la dissolution de la poudre lyophilisée. Ne pas secouer ou agiter vigoureusement. Ne pas prélever le contenu avant que la poudre soit entièrement dissoute. La poudre lyophilisée doit se dissoudre dans les 5 minutes.
• +•La solution reconstituée doit avoir l'apparence d'une solution incolore à légèrement jaune. Avant de poursuivre, s’assurer de l'absence de particules ou de décoloration par inspection visuelle. Si la solution est trouble, décolorée ou contient des particules visibles, jeter le ou les flacons.
• +Instructions pour la dilution
• +•Une poche à perfusion contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection doit être utilisée.
• +•Calculer le volume total de solution reconstituée de tafasitamab à 40 mg/ml nécessaire. Prélever un volume égal dans la poche à perfusion et jeter le volume prélevé.
• +•Prélever le volume total calculé (ml) de solution reconstituée de tafasitamab dans le ou les flacons et l'ajouter lentement à la poche à perfusion contenant la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Jeter toute quantité inutilisée de tafasitamab restant dans le flacon.
• +•La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 2 et 8 mg/ml de tafasitamab.
• +•Mélanger doucement la poche à perfusion intraveineuse en la retournant délicatement. Ne pas agiter.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Durchstechflasche mit 200 mg: 1 [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +flacon à 200 mg : 1 [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2022