• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tibolon.
• -Hilfsstoffe
• -Lactose Monohydrat 43.15 mg, Mannitol, Kartoffelstärke, Magnesiumstearat, Ascorbylpalmitat (E 304).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tibolone
• +Excipients
• +Lactose monohydraté 43.15 mg, mannitol, amidon de pomme de terre, stéarate de magnésium, palmitate d'ascorbyle (E 304).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause (mindestens 1 Jahr zurückliegend).
• -Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.
• -Der Entscheidung über die Verschreibung von Tibolon Spirig HC sollte bei allen Frauen eine individuelle Untersuchung hinsichtlich des Gesamtrisikos vorangehen. Insbesondere bei über 60jährigen Frauen sollte das Schlaganfallrisiko berücksichtigt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Dosierung beträgt eine Tablette pro Tag.
• -Für alle Indikationen soll immer so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen für die einzelne Patientin das Risiko überwiegt.
• -Die Behandlung mit Tibolon Spirig HC darf nicht mit einem zusätzlichen Gestagen ergänzt werden.
• -Die Tabletten sollten mit etwas Wasser oder einer anderen Flüssigkeit eingenommen werden, nach Möglichkeit immer zum gleichen Zeitpunkt.
• -Beginn der Tibolon Spirig HC Einnahme
• -Die Behandlung mit Tibolon Spirig HC sollte frühestens 12 Monate nach der letzten natürlichen Menstruationsblutung beginnen. Bei einer früheren Einnahme von Tibolon Spirig HC können unregelmässige Blutungen oder Spotting häufiger auftreten. Im Falle einer Menopause infolge eines chirurgischen Eingriffs oder einer Chemotherapie kann die Behandlung mit Tibolon Spirig HC sofort beginnen.
• -Wechsel von einem anderen HRT-Präparat
• -Bei Frauen mit intaktem Uterus, die von einer Hormonsubstitution mit einem reinen Östrogen-Präparat auf Tibolon Spirig HC wechseln, sollte vor Beginn der Einnahme von Tibolon Spirig HC mittels eines Gestagen-Präparats eine Abbruchblutung eingeleitet werden. Beim Wechsel von einem sequentiellen HRT-Präparat sollte die Behandlung mit Tibolon Spirig HC direkt nach Beenden der Abbruchblutung begonnen werden. Der Wechsel von einem kombinierten HRT-Präparat zu Tibolon Spirig HC kann jederzeit stattfinden.
• -Vergessene Einnahme
• -Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte dies sobald wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, die letzte Einnahme liegt mehr als 12 Stunden zurück. In diesem Fall sollte auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und die nächste vorgeschriebene Dosis zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Geriatrische Population: Eine Anpassung der Dosis bei älteren Patientinnen ist nicht erforderlich.
• -Niereninsuffizienz: Bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Leberinsuffizienz: Tibolon ist bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz kontraindiziert.
• -Pädiatrische Population: Tibolon hat keine Indikation in der pädiatrischen Population.
• -Kontraindikationen
• -Tibolon Spirig HC sollte unter folgenden Umständen nicht eingenommen werden bzw. muss unverzüglich abgesetzt werden, wenn während der Einnahme folgende Situationen oder Erkrankungen auftreten:
• -·Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht
• -·Bestehende oder Verdacht auf hormonabhängige Tumore (z.B. Endometriumkarzinome)
• -·Nicht behandelte Endometriumhyperplasie
• -·Ungeklärte vaginale Blutungen
• -·Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• -·Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Angina pectoris, Herzinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke)
• -·Bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein C-, Protein S-, oder Antithrombin-Mangel, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, solange die Leberfunktionswerte erhöht sind
• -·Porphyrie
• -·Schwangerschaft, Stillzeit
• -·Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe von Tibolon Spirig HC
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Eine Behandlung postmenopausaler Symptome sollte nur begonnen werden, wenn dadurch die Lebensqualität beeinträchtigt ist.
• -Jeder Tibolon-Behandlung oder anderen Hormonersatztherapie sollte (unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise) eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (inkl. Beckenorgane und Mammae) vorangehen. Diese sind mindestens jährlich zu wiederholen. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen sowie im Rahmen der jährlichen Kontrolluntersuchungen erneut überprüft werden. Es sollte immer die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• -Wenn Tibolon Spirig HC oder eine andere Behandlung für die postmenopausale Frau in Erwägung gezogen wird, sollte folgendes individuell beachtet werden: therapeutische Indikation, Akzeptanz von Vaginalblutungen, mögliche Stimmungsschwankungen oder Libido-Probleme, Wirkungen auf das Brustgewebe und andere Nutzen und Risiken.
• -Jede abnorme Vaginalblutung, unabhängig ob unter einer HRT auftretend oder ohne Hormontherapie, muss vor Beginn einer Tibolon Spirig HC-Therapie abgeklärt werden, insbesondere um maligne Ursachen auszuschliessen.
• -Gründe für das sofortige Absetzen der Therapie
• -Bei Auftreten einer Kontraindikation sowie bei folgenden Situationen sollte die Therapie abgebrochen werden:
• -·Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf
• -·Erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen oder wiederholte, ungewöhnlich starke Kopfschmerzen
• -·Plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
• -·Plötzliche Hörstörung
• -·Signifikanter Blutdruckanstieg
• -·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion
• -Erkrankungen, die eine besondere Ãœberwachung erfordern
• -Sollte eine der nachfolgenden Erkrankungen oder Risiken vorliegen oder in der Vergangenheit aufgetreten sein und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgegangenen Hormontherapie verschlechtert haben, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass diese Erkrankungen bei Einnahme von Tibolon Spirig HC wiederkehren oder sich verschlechtern können. Es handelt sich insbesondere um:
• -·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Mammakarzinome bei Verwandten ersten Grades
• -·Endometriumhyperplasie in der Eigen- oder Familienanamnese (siehe unten)
• -·Leiomyome oder Endometriose
• -·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
• -·Hypertonie
• -·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• -·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• -·Erkrankungen der Leber (z.B. Leberadenom) oder der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis)
• -·Systemischer Lupus erythematodes
• -·Epilepsie
• -·Asthma
• -·Otosklerose
• -Tumorerkrankungen
• -Brustkrebs
• -Sowohl randomisierte, kontrollierte als auch epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie danach jährlich eine Brustuntersuchung durch den Arzt/die Ärztin und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust erfolgen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte ggf. zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt/Ärztin unverzüglich mitteilen.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
• -Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko RR 1,24 [95% CI 1,02-1,50]). Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [0,95% CI 0,59-1,01]).
• -Die Million Women Study (MWS), eine nicht-randomisierte Kohortenstudie (Durchschnittsalter bei Eintritt in die Studie 55,9 Jahre) fand unter der Dosierung von 2,5 mg Tibolon ein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko. In dieser Studie erhielt eine Hälfte der Frauen vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine HRT, die andere Hälfte wurde nie mit einer HRT behandelt. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie lag das relative Risiko bei 1,30 (95% CI 1,21-1,40) und für Tibolon bei 1,45 (95% CI 1,25-1,68). Eine epidemiologische Studie unter Verwendung der General Practice Research Database (GPRD) konnte diese Resultate nicht bestätigen.
• -Bei Anwenderinnen von Tibolon muss bei einer Behandlungsdauer von 5 Jahren mit 3 (95% CI 0-6) zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen gerechnet werden.
• -In einer Placebo-kontrollierten Studie (LIBERATE Studie) an n=3148 Frauen (Durchschnittsalter 52,7 Jahre) mit positiver Brustkrebs-Anamnese war das Risiko von Rezidiven des Mammakarzinoms nach dreijähriger Beobachtungsdauer unter einer Behandlung mit Tibolon (2,5 mg/Tag) gegenüber Placebo signifikant erhöht (HR 1,40, 95% CI 1,14-1,70). Tibolon ist daher bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom in der Anamnese kontraindiziert.
• -Endometriumhyperplasie und -karzinom
• -Unter einer Östrogen-Monotherapie ist bei Frauen mit intaktem Uterus das Risiko eines Endometriumkarzinoms höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es wurde gezeigt, dass das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe eines Endometriumkarzinoms gilt, durch Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung reduziert werden kann.
• -Ob die Riskoerhöhung für das Endometriumkarzinom auch für Tibolon zutrifft, ist bisher nicht abschliessend geklärt, die verfügbaren Daten aus klinischen Studien sind widersprüchlich. Epidemiologische Studien deuten jedoch darauf hin, dass auch unter Tibolon das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht sein könnte. Das Risiko für maligne Endometriumveränderungen steigt mit zunehmender Anwendungsdauer.
• -Die stärkste Risikoerhöhung fand sich in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie (LIFT Studie) an n=3519 Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) ohne regelmässige Gebärmutter-Untersuchung. In dieser Studie wurden nach 2,9 Jahren in der Placebogruppe (n=1773) keinerlei Fälle von Endometriumskarzinom diagnostiziert im Vergleich zu 4 Fällen in der Tibolon-Gruppe (n=1746). Dies entspricht 0,8 zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen, welche Tibolon über 1 Jahr angewendet haben.
• -Auch in der Million Women Study fand sich ein erhöhtes Risiko für Endometriumskarzinome bei Frauen, die Tibolon anwandten (RR 1,8, 95% CI 1,4-2,3), wobei das Risiko mit zunehmender Anwendungsdauer anstieg.
• -In der transvaginalen Sonographie erhöht Tibolon die endometriale Dichte.
• -Während der ersten Behandlungsmonate können Durchbruchsblutungen und Spotting auftreten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Frauen sollten aufgefordert werden, den Arzt/die Ärztin zu informieren, falls Durchbruchsblutungen oder Spotting auch noch nach sechsmonatiger Behandlungsdauer auftreten, im Laufe der Behandlung neu auftreten oder nach Abbruch der Behandlung noch anhalten. In solchen Fällen sollte eine gynäkologische Untersuchung zum Ausschluss maligner Veränderungen des Endometriums erfolgen (einschliesslich Endometriumbiopsie).
• -Ovarialkarzinom
• -Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer. In der Million Women Study war das Risiko eines Ovarialkarzinoms unter Tibolon jenem unter anderen HRT-Präparaten vergleichbar.
• -In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie (in die keine Patientinnen unter Tibolon eingeschlossen waren) fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1,41; 95%-KI 0,75-2,66).
• -Da Ovarialkarzinome sehr viele seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• -Thromboembolische Erkrankungen
• -Koronare Herzkrankheit
• -Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen. Auch eine epidemiologische Studie basierend auf der General Practice Research Database (GPRD) ergab keine Hinweise auf einen Schutz gegen Myokardinfarkte bei postmenopausalen Frauen, die Tibolon einnahmen.
• -Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo- kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 älteren Frauen (Alter bei Studienbeginn 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, (relatives Risiko 1,81 [95% CI 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahren: relatives Risiko 0,89; Menopause 10-19 Jahre: relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20: Jahre, relatives Risiko 1,71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75-1,12]).
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 [95% CI 0,84-1,17]. Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
• -Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (nebst Tibolon Spirig HC) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits bestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Ischämischer Schlaganfall
• -Tibolon erhöht das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls ab dem ersten Behandlungsjahr. Auch in der WHI-Studie war das zerebrovaskuläre Risiko sowohl unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1.31 [95% CI 1.02-1.68] als auch unter Östrogen-Monotherapie (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]) erhöht.
• -Eine randomisierte, kontrollierte Studie an n=4506 Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) fand nach 2,9 Jahren bei Frauen, die mit Tibolon 1,25 mg behandelt wurden (28/2249), ein 2,2fach erhöhtes Schlaganfall-Risiko gegenüber Frauen unter Placebo (13/2257). In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle (80%) handelte es sich dabei um ischämische Ereignisse. Die Dosis von 2,5 mg Tibolon wurde in dieser Studie nicht untersucht.
• -Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter Tibolon (oder einer anderen HRT) mit zunehmendem Alter. Bei Frauen, die Tibolon während 5 Jahren anwenden, werden in der Altersgruppe 50-59 Jahre 4 zusätzliche Fälle pro 1000 Anwenderinnen erwartet, in der Altersgruppe 60-69 Jahre 13 zusätzliche Fälle pro 1000 Anwenderinnen.
• -Venöse Thromboembolien
• -Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden wie tiefe Venenthrombose (VTE) oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 1.3 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten haben. Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 [95% CI 1,39-3,25]. Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko für ein thromboembolisches Ereignis ist im ersten Jahr einer HRT am höchsten.
• -Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 [95% CI 0,87-2,47], jenes einer Lungenembolie 1,34 [95% CI 0,70-2,55].
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführen, wurden für die Altersgruppe 50-59 Jahre 2 bis 6 zusätzliche Fälle von VTE und für die Altersgruppe 60-69 Jahre 5 bis 15 zusätzliche Fälle von VTE pro 1000 Frauen geschätzt.
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome (zum Beispiel schmerzhaftes Anschwellen eines Beines, plötzliche Schmerzen in der Brust, Atemnot) oder Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt und der Arzt bzw. die Ärztin aufgesucht werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollten sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden, und wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, schwere Adipositas (BMI >30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
• -Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der Hormonersatztherapie kontraindiziert.
• -Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.
• -Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie in Betracht gezogen werden, bei geplanten Operationen 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
• -Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren eine Thrombose hatten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind ausserdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z.B. Antithrombin-, Protein S- oder Protein C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist Tibolon kontraindiziert.
• -Bei Frauen, welche bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung von Tibolon notwendig.
• -Demenz
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogentherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.
• -Obschon noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Tibolon Spirig HC) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Andere Erkrankungen
• -Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenerkrankungen sorgfältig überwacht werden.
• -Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.
• -Tibolon beeinflusst die Serumlipide. Basierend auf den Befunden von insgesamt 18 Studien fanden sich dabei folgende Effekte: Die Behandlung mit Tibolon resultierte in einer deutlichen, dosisabhängigen Abnahme des HDL-Cholesterins. Der HDL-Spiegel nahm nach zwei Jahren unter 0,625 mg um 14,5%, unter 1,25 mg um 16,7% und unter 2,5 mg um 21,8% ab. Gleichzeitig nahmen aber auch Gesamtcholesterin, VLDL-Cholesterin, Triglyceride und Lipoprotein(a) ab, wobei hier keine klare Dosisabhängigkeit erkennbar war. Das LDL-Cholesterin blieb hingegen unverändert. Die klinische Bedeutung dieser Resultate ist bisher nicht bekannt.
• -Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie (insbesondere familiäre Formen) müssen während der Einnahme von östrogenhaltigen oder anderen HRT-Präparaten engmaschig überwacht werden, da bei Vorliegen dieser Erkrankung in seltenen Fällen über einen sehr starken Anstieg der Triglyceride während einer Östrogentherapie berichtet wurde, der zu einer Pankreatitis führte.
• -Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
• -Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol (EE)-haltiges Kontrazeptivum anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger eine klinisch relevante Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstieg auf über das Fünffache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden. Unter Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Die limitierten Fallzahlen erlauben es jedoch nicht, ein ähnliches Risiko wie bei EE auszuschliessen. Für Tibolon liegen keine entsprechenden Daten vor. Da der Mechanismus dieser Interaktion völlig unbekannt ist, kann jedoch bisher nicht beurteilt werden, ob Tibolon – aufgrund seiner östrogenartigen Wirkung – ebenfalls von dieser Interaktion betroffen sein könnte. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tibolon Spirig HC mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir wird daher zu entsprechender Vorsicht geraten.
• -Tibolon Spirig HC hat keine kontrazeptive Wirkung.
• -Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Gluocse-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Ãœber die Ãœbertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• -Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Es liegen nur limitierte Daten betreffend pharmakokinetische Interaktionen mit Tibolon vor. Gemäss in vitro-Studien beeinflusst Tibolon die P450-Enzyme nur in sehr geringem Masse. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Tibolon ein klinisch relevanter Inhibitor der Cytochrome P450 ist.
• -In-vivo Studien haben jedoch gezeigt, dass Tibolon die Pharmakokinetik von Midazolam, welches durch CYP3A4 metabolisiert wird, in einem geringen Masse beeinflusst. Aus diesem Grund sind Wechselwirkungen mit anderen CYP3A4-Substraten möglich.
• -CYP3A4-induzierende Substanzen wie Barbiturate, Carbamazepin. Hydantoin und Rifampicin sowie pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus von Tibolon verstärken und so dessen therapeutische Wirkung beeinflussen. In der klinischen Praxis kann dies zu verminderter Wirksamkeit und/oder zu Änderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Da Tibolon zu einer Steigerung der fibrinolytischen Aktivität des Blutes führen kann (verringerte Fibrinogenspiegel; höhere AT III-, Plasminogen-, und fibrinolytische Aktivitätswerte), kann es die Wirkung von Antikoagulanzien verstärken.
• -Eine Interaktionsstudie hat gezeigt, dass Tibolon die Wirkung von Warfarin steigert. Frauen, die Tibolon Spirig HC einnehmen und gleichzeitig einer Antikoagulation bedürfen, sollen insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Tibolon Spirig HC-Einnahme entsprechend überwacht werden. Nötigenfalls sollte die Warfarin Dosis angepasst werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es existieren keine Daten über die Anwendung von Tibolon bei Schwangeren. Es gibt Hinweise auf fötale Risiken beim Tier. Da das Risiko beim Menschen unbekannt ist, ist Tibolon Spirig HC in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Das Arzneimittel sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden, da die Milchproduktion reduziert und die Qualität der Milch verändert sein kann.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurde keine diesbezügliche Studie durchgeführt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Tibolon Spirig HC einen Einfluss auf Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit hat.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Kontrollierte Studien
• -Die Sicherheit von Tibolon wurde in 21 Placebo-kontrollierten Studien untersucht. In diesen Studien wurden 3476 Frauen mit Placebo und 4079 Frauen mit 1,25 mg oder 2,5 mg Tibolon pro Tag behandelt. Die Behandlungsdauer reichte von 2 Monaten bis zu 4,5 Jahren. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in diesen Studien sowie während der Post-Marketing-Ãœberwachung beobachtet wurden.
• -Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:
• -Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der PMS, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtszunahme.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Migräne, Depression.
• -Augenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Sehstörungen (z.B. Verschwommensehen).
• -Herzerkrankungen
• -Selten: Schlaganfall.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Bauchschmerzen.
• -Nicht bekannt: Ãœbelkeit.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Leberfunktionsstörung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Hypertrichose.
• -Gelegentlich: Akne.
• -Nicht bekannt: Hautausschlag, Pruritus, Seborrhoe.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Myalgien, Arthralgien.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Endometriumhypertrophie bzw. sonographische Verdickung des Endometriums, Brustschmerzen, genitaler Pruritus, Vaginitiden, genitale Candidiasis, vaginale Blutungen (auch Schmierblutungen), Unterleibsschmerzen, Veränderungen im Zervixabstrich (einschliesslich Dysplasie), Leukorrhoe, Vulvovaginitis.
• -Gelegentlich: Brustbeschwerden, Pilzinfektion, vaginale Mykosen, Mamillarschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Nicht bekannt: Ödeme.
• -Von den genannten unerwünschten Wirkungen treten vaginale Blutungen bzw. Schmierblutungen, Bauchschmerzen und Spannungsgefühl in der Brust insbesondere während der ersten Behandlungsmonate auf und klingen anschliessend ab.
• -In Zusammenhang mit einer Östrogen-Monotherapie oder einer kombinierten HRT wurden ausserdem folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet:
• -Benigne und maligne Sexualhormon-abhängige Neoplasien, Gewichtsveränderungen, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Libidoveränderungen, Palpitationen, Blutdruckanstieg, venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Myokardinfarkt), Gallenblasenerkrankungen, cholestatischer Ikterus, Chloasma, Hirsutismus, Alopezie, Urtikaria, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Rückenschmerzen, Grössenzunahme uteriner Myome, Grössenzunahme der Brüste.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei Tieren ist die akute Toxizität von Tibolon sehr gering. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass es auch bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Tabletten nicht zu Vergiftungserscheinungen kommt. Im Falle einer akuten Ãœberdosierung kann es zu Ãœbelkeit, Erbrechen und Abbruchblutungen kommen. Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt. Sofern nötig, kann eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des symptômes de la carence en Å“strogènes consécutive à la ménopause naturelle ou artificielle (datant d'au moins un an).
• +Pour prévenir ou retarder l'apparition de l'ostéoporose induite par une carence en Å“strogènes chez les femmes ménopausées encourant un risque élevé de fractures, chez lesquelles un traitement par d'autres médicaments autorisés pour la prévention de l'ostéoporose ne peut pas être envisagé ou chez les femmes qui souffrent en même temps de symptômes de carence en Å“strogènes qui requièrent un traitement.
• +La décision de prescrire Tibolone Spirig HC doit, chez toutes les femmes, être précédée d'un examen individuel en ce qui concerne le risque global; le risque d'accident vasculaire cérébral doit être pris en considération, notamment chez des femmes de plus de 60 ans (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie est de 1 comprimé par jour.
• +Dans toutes les indications, la durée du traitement doit toujours être aussi courte que possible. Le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice l'emporte sur le risque pour la patiente considérée.
• +Le traitement par Tibolone Spirig HC ne doit pas être complété par un progestatif supplémentaire.
• +Il faut prendre les comprimés avec un peu d'eau ou un autre liquide, si possible toujours à la même heure.
• +Début de la prise de Tibolone Spirig HC
• +Le traitement par Tibolone Spirig HC doit être entrepris au plus tôt 12 mois après les dernières règles naturelles. L'instauration plus précoce d'un traitement par Tibolone Spirig HC peut augmenter la fréquence des hémorragies irrégulières ou du spotting. En cas de ménopause induite par une intervention chirurgicale ou une chimiothérapie, le traitement par Tibolone Spirig HC peut être entrepris immédiatement.
• +Remplacement d'un autre produit de THS par Tibolone Spirig HC
• +Chez les femmes à utérus intact, chez lesquelles on remplace un traitement hormonal substitutif purement Å“strogénique par Tibolone Spirig HC, il faut induire une hémorragie de privation par un progestatif avant le début de la prise de Tibolone Spirig HC. Quand on utilise Tibolone Spirig HC pour remplacer un THS séquentiel, il faut entreprendre le traitement par Tibolone Spirig HC immédiatement après la fin de l'hémorragie de privation. Le remplacement d'un THS combiné par Tibolone Spirig HC est possible à tout moment.
• +Conduite à tenir en cas d'oubli de la prise
• +Si une prise a été oubliée, il faut prendre la dose omise le plus rapidement possible, sauf si la dernière prise remonte à plus de 12 heures. Dans ce cas, il ne faut pas prendre la dose oubliée et prendre la dose suivante prescrite à l'heure habituelle.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Personnes âgées: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patientes âgées.
• +Insuffisance rénale: il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patientes dont la fonction rénale est restreinte.
• +Insuffisance hépatique: la tibolone est contre-indiquée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique.
• +Population pédiatrique: la tibolone n'est pas indiquée chez la population pédiatrique.
• +Contre-indications
• +Dans les situations suivantes ou en cas d'apparition des maladies suivantes pendant la prise de Tibolone Spirig HC, il ne faut pas prendre Tibolone Spirig HC ou il faut arrêter immédiatement le traitement:
• +·présence ou antécédents de cancer du sein, ou suspicion d'un tel cancer
• +·présence ou suspicion de tumeurs hormono-dépendantes (par exemple, cancers de l'endomètre)
• +·hyperplasie de l'endomètre non traitée
• +·hémorragies vaginales d'origine indéterminée
• +·présence ou antécédents d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• +·présence ou antécédents d'événements thromboemboliques artériels (angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire)
• +·maladies thrombophiliques connues (p.ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir sous «Mises en garde et précautions»)
• +·maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie hépatique, tant que les paramètres hépatiques sont augmentés
• +·porphyrie
• +·grossesse, allaitement
• +·hypersensibilité connue à l'un des composants de Tibolone Spirig HC
• +Mises en garde et précautions
• +Un traitement des symptômes de la ménopause ne doit être instauré que lorsque ceux-ci diminuent la qualité de vie.
• +Avant l'instauration d'un traitement par la tibolone ou d'un autre traitement hormonal substitutif, il faut (en tenant compte des contre-indications et des précautions) pratiquer un examen clinique général ainsi qu'un examen gynécologique approfondi incluant les organes pelviens et les seins. Ces examens doivent être répétés au moins une fois par an. Il faut également prendre en compte les antécédents personnels et familiaux. Il faut soigneusement peser le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement, individuellement pour chaque patiente, et le réévaluer dans le cadre des examens de contrôle annuels. Il faut toujours opter pour la durée de traitement la plus courte possible.
• +Lorsque Tibolone Spirig HC ou un autre traitement est envisagé chez la femme postménopausée, les points suivants doivent être pris en compte individuellement pour chaque patiente: indication thérapeutique, acceptation d'hémorragies vaginales, éventualité de fluctuations de l'humeur ou de troubles de la libido, effets sur le tissu mammaire et autres bénéfices et risques.
• +Toute hémorragie vaginale anormale, qu'elle survienne sous un THS ou en l'absence de traitement hormonal, nécessite une exploration avant le début d'un traitement par Tibolone Spirig HC, notamment pour exclure des causes malignes.
• +Motifs imposant l'arrêt immédiat du traitement
• +Le traitement doit être arrêté en cas de survenue d'une contre-indication et dans les situations suivantes:
• +·symptômes ou suspicion d'une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle
• +·première apparition de céphalées migraineuses ou céphalées répétées, inhabituellement intenses
• +·perte soudaine, partielle ou complète, de la vision
• +·trouble soudain de l'audition
• +·élévation significative de la pression artérielle
• +·ictère, hépatite ou détérioration de la fonction hépatique
• +Maladies qui exigent une surveillance médicale particulière
• +Si l'une des maladies ou l'un des risques suivants sont présents ou sont survenus par le passé et/ou se sont aggravés pendant une grossesse ou pendant des traitements hormonaux antérieurs, il faut étroitement surveiller la patiente. En effet, ces maladies peuvent récidiver ou s'aggraver pendant la prise de Tibolone Spirig HC. Cela vaut tout particulièrement pour les maladies suivantes:
• +·facteurs de risque de tumeurs Å“strogéno-dépendantes, p.ex. cancer du sein chez des parents du premier degré
• +·antécédents personnels ou familiaux d'hyperplasie de l'endomètre (voir ci-dessous)
• +·léiomyomes ou endométriose
• +·facteurs de risque d'affections thromboemboliques (voir ci-dessous)
• +·hypertension
• +·migraine ou (fortes) céphalées
• +·diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire
• +·affections hépatiques (par exemple adénome hépatique) ou biliaires (p.ex. cholélithiase)
• +·lupus érythémateux disséminé
• +·épilepsie
• +·asthme
• +·otosclérose
• +Maladies tumorales
• +Cancer du sein
• +Non seulement les études randomisées contrôlées mais aussi les études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un THS pendant plusieurs années. C'est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit examiner les seins avant le début d'un THS et ensuite tous les ans et les patientes doivent pratiquer des auto-examens mammaires mensuels. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, il faut aussi réaliser le cas échéant une mammographie. Les femmes doivent être informées de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin toute modification de leurs seins.
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développement d'un cancer du sein augmente en fonction de la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus, le risque relatif de développement d'un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49).
• +L'étude WHI a montré, au bout d'une durée moyenne de traitement de 5,6 ans, une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs sous THS combiné comportant des Å“strogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, comparativement au groupe placebo (risque relatif de 1,24 [IC à 95%: 1,02-1,50]). En revanche, sous Å“strogènes en monothérapie, le risque n'était pas augmenté (risque relatif 0,77 [IC à 95%: 0,59-1,01]).
• +L'étude Million Women Study (MWS), une étude de cohortes non randomisée (âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude de 55,9 ans) a mis en évidence une augmentation significative du risque de cancer du sein à la posologie de 2,5 mg de tibolone. Dans cette étude, la moitié des femmes recevait un THS avant et/ou au moment de l'inclusion dans l'étude, tandis que l'autre moitié n'avait jamais reçu de THS. Avec tous les types de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Après l'arrêt du traitement, le risque diminuait. Le risque maximal a été observé sous le traitement combiné Å“strogéno-progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88-2,12]). Pour la monothérapie par Å“strogènes, le risque relatif se situait à 1,30 (IC à 95%: 1,21-1,40) et pour la tibolone à 1,45 (IC à 95%: 1,25-1,68). Une étude épidémiologique utilisant la General Practice Research Database (GPRD) n'a pas pu confirmer ces résultats.
• +Chez les utilisatrices de tibolone, il faut s'attendre à 3 cas supplémentaires (IC à 95%: 0-6) pour 1000 femmes.
• +Dans une étude contrôlée menée comparativement à un placebo (étude LIBERATE) réalisée auprès de n=3148 femmes (âge moyen de 52,7 ans) ayant des antécédents de cancer du sein, le risque de récidives de cancer du sein était significativement accru sous tibolone (2,5 mg par jour) par rapport au placebo au bout d'une période d'observation de trois ans (HR 1,40, IC à 95%: 1,14-1,70). La tibolone est donc contre-indiquée chez les patientes ayant un antécédent de cancer du sein.
• +Hyperplasie et cancer de l'endomètre
• +Chez les femmes à utérus intact, le risque de cancer de l'endomètre est plus élevé sous traitement par des Å“strogènes en monothérapie que chez les femmes non traitées et ce risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'Å“strogènes. Le risque semble être maximal en cas d'utilisation prolongée. Il a été établi que l'adjonction d'un progestatif au traitement Å“strogénique permet de réduire le risque d'hyperplasie de l'endomètre, laquelle est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
• +Jusqu'à présent, il n'est pas établi avec certitude si l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre s'applique aussi à la tibolone. Les données disponibles émanant des études cliniques sont contradictoires. Des études épidémiologiques suggèrent cependant que le risque de cancer de l'endomètre pourrait également être accru sous tibolone. Le risque d'altérations malignes de l'endomètre augmente avec la durée d'utilisation.
• +L'augmentation maximale du risque a été observée dans une étude (étude LIFT) randomisée, menée comparativement à un placebo, portant sur n=3519 femmes (âge moyen de 68 ans) ne subissant pas d'examen régulier de l'utérus. Dans cette étude, au bout de 2,9 ans, aucun cas de cancer de l'endomètre n'a été diagnostiqué dans le groupe placebo (n=1773) par rapport à 4 cas dans le groupe tibolone (n=1746). Ceci correspond à 0,8 cas supplémentaire pour 1000 femmes qui ont utilisé la tibolone durant 1 an.
• +Dans l'étude Million Women Study, on a également observé un risque accru de cancer de l'endomètre chez les femmes qui utilisaient la tibolone (RR 1,8, IC à 95%: 1,4-2,3), le risque augmentant avec la durée d'utilisation.
• +A l'échographie transvaginale, la tibolone augmente la densité endométriale.
• +Pendant les premiers mois du traitement, des métrorragies et un spotting peuvent survenir (voir «Propriétés/Effets»). Il faut demander aux femmes d'informer leur médecin si des métrorragies ou un spotting surviennent encore après six mois de traitement, réapparaissent en cours de traitement ou persistent après l'arrêt du traitement. Dans de tels cas, un examen gynécologique doit être effectué afin d'exclure des altérations malignes de l'endomètre (y compris une biopsie de l'endomètre).
• +Cancer de l'ovaire
• +Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développement d'un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée aussi bien pour la monothérapie par Å“strogènes que pour un THS combiné. Tandis que la plupart des études faisaient apparaître une augmentation du risque uniquement lors d'une utilisation prolongée (c'est-à-dire pendant au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte 17 études prospectives et 35 études rétrospectives) n'a pas montré un tel lien avec la durée d'utilisation. Dans la Million Women Study, le risque de cancer de l'ovaire sous tibolone était comparable à celui observé sous d'autres THS.
• +Dans l'étude prospective randomisée WHI, contrôlée contre placebo (dans laquelle aucune patiente sous tibolone n'avait été incluse), une augmentation statistiquement non significative du risque (HR 1,41; IC à 95%: 0,75-2,66) a été observée.
• +Les cancers de l'ovaire étant beaucoup plus rares que les cancers du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes qui reçoivent ou qui ont reçu jusqu'à récemment un THS est faible.
• +Maladies thromboemboliques
• +Cardiopathie coronarienne
• +Le traitement hormonal substitutif ne doit pas être utilisé pour la prévention des maladies cardiovasculaires. De vastes études cliniques n'ont pas montré d'effets favorables pour la prévention primaire (étude WHI) ou la prévention secondaire (étude HERS) des maladies cardiovasculaires. De même, une étude épidémiologique basée sur la General Practice Research Database (GPRD) n'a pas mis en évidence de protection contre les infarctus du myocarde chez des femmes postménopausées qui prenaient de la tibolone.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), vaste étude prospective, randomisée, menée comparativement à un placebo, a porté sur plus de 8000 femmes assez âgées (âge au début de l'étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen de 63 ans), qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral comportant des Å“strogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d'événements cardiovasculaires, comparativement au placebo (risque relatif de 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], une augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,81 [IC à 95%: 1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif de 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif de 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif de 1,71). Dans le bras ayant reçu les Å“strogènes en monothérapie, aucun effet significatif sur le risque cardio-vasculaire n'a été observé (risque relatif de 0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]).
• +L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II) est une étude prospective, randomisée, menée comparativement à un placebo chez plus de 1300 femmes ménopausées présentant déjà une maladie coronarienne (âge moyen au moment de l'inclusion dans l'étude de 67 ans). Ces patientes ont reçu un THS oral comportant des Å“strogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, pendant une durée moyenne de 4,1 ans (étude HERS) et de 2,7 ans (étude HERS II). Ces études n'ont pas montré de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84-1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,52 [IC à 95%: 1,01-2,29]).
• +Bien que nous ne sachions pas encore pour l'instant dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d'autres principes actifs (outre Tibolone Spirig HC), le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque d'événements vasculaires cérébraux ou cardiovasculaires, il faut si possible envisager d'autres traitements
• +Accident vasculaire cérébral ischémique
• +La tibolone augmente le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique dès la première année d'utilisation. Dans l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire a également été augmenté, non seulement sous le traitement Å“stro-progestatif combiné (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68] mais aussi sous le traitement par Å“strogènes seuls (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]).
• +Une étude randomisée, contrôlée, portant sur n=4506 femmes (âge moyen de 68 ans) a mis en évidence au bout de 2,9 ans un risque d'accident vasculaire cérébral 2,2 fois plus élevé chez les femmes traitées par 1,25 mg de tibolone (28/2249) que chez les femmes sous placebo (13/2257). Dans la grande majorité des cas (80%), il s'agissait d'événements ischémiques. La dose de 2,5 mg de tibolone n'a pas été examinée au cours de cette étude.
• +Le risque relatif est indépendant de l'âge ou du délai écoulé depuis la ménopause. Comme le risque de base d'accident vasculaire cérébral dépend toutefois fortement de l'âge, le risque global augmente avec l'âge chez les femmes qui prennent la tibolone (ou un autre THS). Chez les femmes qui utilisent la tibolone durant 5 ans, on estime qu'il faut s'attendre à 4 cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices dans la tranche d'âge des 50-59 ans et à 13 cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices dans la tranche d'âge des 60-69 ans.
• +Thromboembolies veineuses
• +Le traitement hormonal substitutif est associé à un risque accru d'événements thromboemboliques veineux, tels que thrombose veineuse profonde (TEV) ou embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (études WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était 1,3 à 3 fois plus élevé chez les femmes ayant utilisé un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a montré en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. Le risque supplémentaire absolu chez les femmes ayant reçu un THS combiné était de 8 cas pour 10 000 femmes (15 versus 7) et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39-3,25). Cette augmentation du risque n'a été constatée que chez les femmes sous THS et non chez les femmes qui avaient antérieurement utilisé un THS. Le risque d'événement thromboembolique est maximal durant la première année d'un THS.
• +Dans le bras de l'étude WHI ayant reçu des Å“strogènes en monothérapie, on a aussi constaté une tendance en faveur d'une augmentation du risque de thromboembolies veineuses. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87-2,47) et celui d'embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55).
• +Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV en l'espace de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 50-59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires de TEV a été estimé entre 2 et 6 cas dans la tranche d'âge des 50-59 ans et entre 5 et 15 cas dans la tranche d'âge des 60-69 ans, pour 1000 femmes.
• +S'il apparaît des symptômes évocateurs (par exemple, gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine, détresse respiratoire) ou en cas de suspicion de maladie thromboembolique, il faut immédiatement arrêter le produit et consulter le médecin. Il faut étroitement surveiller les patientes qui présentent des facteurs de risque d'événements thromboemboliques. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué et, dans la mesure du possible, il faut envisager d'autres traitements.
• +Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses sont les suivants: antécédents personnels ou familiaux correspondants, tabagisme, obésité sévère (index de masse corporelle dépassant 30 kg/m2), lupus érythémateux disséminé et affections malignes. Le risque de thromboembolies veineuses augmente également avec l'âge. Il n'y a pas de consensus à propos du rôle éventuel des varices dans la survenue des thromboembolies veineuses.
• +S'il y a des antécédents d'avortements spontanés à répétition, il faut effectuer un bilan pour exclure une prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est posé, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée.
• +Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité élevé d'un seul facteur de risque, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Il peut en résulter, selon les circonstances, une contre-indication au traitement hormonal substitutif.
• +Le risque de thromboembolies veineuses peut être temporairement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, d'interventions chirurgicales majeures ou après un traumatisme sévère. Chez les femmes recevant un THS, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques pour éviter les thromboembolies veineuses postopératoires. Suivant la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, il faut envisager une suspension temporaire du THS, 4 à 6 semaines avant l'intervention lors d'opérations programmées. Il ne faut reprendre le traitement qu'une fois que la femme a parfaitement retrouvé sa mobilité.
• +Chez les femmes sans antécédents de TEV mais dont des parents du premier degré ont déjà eu une thrombose à un âge jeune, on peut envisager un dépistage de la thrombophilie. Si une anomalie thrombophilique est constatée et si, par ailleurs, des thromboses sont connues chez des parents de la patiente ou si l'anomalie constatée est grave (p.ex. déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ou une combinaison d'anomalies), la tibolone est alors contre-indiquée.
• +Chez les femmes qui sont déjà traitées par des anticoagulants, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque de la tibolone est nécessaire.
• +Démence
• +Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée menée comparativement à un placebo dans le cadre de l'étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale par des Å“strogènes équins conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant 4 ans en moyenne. En outre, 1464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées uniquement par des Å“strogènes équins conjugués par voie orale et ont été suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement associant Å“strogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone ni les Å“strogènes en monothérapie n'ont eu d'effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'une démence probable était même augmenté avec le THS combiné (risque relatif de 2,05 [IC à 95%: 1,21-3,48]). En nombres absolus, cela représente, par an, 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
• +Même si l'on ignore encore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d'autres principes actifs (comme Tibolone Spirig HC), le médecin doit en tenir compte quand il évalue le rapport bénéfice/risque d'un THS.
• +Autres maladies
• +Les Å“strogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. C'est pourquoi il faut étroitement surveiller les patientes présentant des maladies cardiaques ou rénales.
• +Aucun lien avéré entre l'utilisation d'un THS et la survenue d'une hypertension artérielle clinique n'a été documenté à ce jour. Une légère élévation de la pression artérielle a été observée chez des femmes sous THS, mais une élévation cliniquement importante est rare. Si, pendant le TSH, des valeurs durablement élevées de la pression artérielle sont mesurées, il faut envisager un arrêt du THS.
• +La tibolone influe sur les lipides sériques. Sur la base des résultats de 18 études au total, les effets suivants ont été observés: le traitement par la tibolone a entraîné une nette diminution dépendante de la dose du cholestérol HDL. Au bout de deux ans de traitement, le taux de HDL a baissé de 14,5% sous 0,625 mg, de 16,7% sous 1,25 mg et de 21,8% sous 2,5 mg. En même temps, le cholestérol total, le cholestérol VLDL, les triglycérides et la lipoprotéine (a) ont diminué également, bien que l'on n'ait pas pu clairement identifier ici de dépendance de la dose. En revanche, le cholestérol LDL est resté inchangé. Jusqu'à présent, l'importance clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Pendant la prise de produits contenant des Å“strogènes ou d'autres préparations de THS, il faut étroitement surveiller les femmes qui présentent une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier des formes familiales), étant donné qu'en présence de cette affection, on a signalé dans de rares cas une très forte augmentation du taux de triglycérides pendant une Å“strogénothérapie, qui a conduit à une pancréatite.
• +Si une endométriose devait être réactivée pendant un THS, il est recommandé d'arrêter le traitement.
• +Sous l'association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, une hausse cliniquement significative des ALAT (y compris des cas d'augmentation de plus de 5 fois la limite supérieure à la normale) a été observée significativement plus souvent chez les patientes atteintes d'hépatite C qui utilisaient simultanément un contraceptif à l'éthinylestradiol (EE) que chez les patientes traitées exclusivement par des substances antivirales. À l'inverse, chez les patientes utilisant d'autres Å“strogènes (estradiol et valérate d'estradiol, en particulier), l'incidence d'une augmentation des transaminases n'était pas supérieure à celle des patientes sans Å“strogénothérapie. Le nombre limité de cas ne permet cependant pas d'exclure un risque similaire à celui de l'EE. On ne dispose d'aucune donnée correspondante pour la tibolone. Le mécanisme de cette interaction étant complètement inconnu, il n'est actuellement pas possible de déterminer si la tibolone pourrait également être concernée par cette interaction en raison de son effet de type Å“strogénique. La prudence est donc de rigueur lors de l'administration concomitante de Tibolone Spirig HC avec l'association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
• +Tibolone Spirig HC n'a aucun effet contraceptif.
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les patientes atteintes de rares problèmes héréditaires de tolérance au galactose, d'une déficience en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas utiliser le médicament.
• +Les risques susmentionnés du THS ont été décrits essentiellement lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune donnée sur la possibilité d'extrapolation de ces données à des patientes qui présentent une ménopause précoce (c.-à-d. arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans révolus à la suite de maladies endocriniennes/génétiques, d'une ovariectomie, d'un traitement anticancéreux, etc.) jusqu'à ce qu'elles arrivent à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée, en tenant également compte de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgie versus autres causes).
• +Le diagnostic et l'instauration du traitement chez les patientes qui présentent une ménopause précoce doivent être réalisés, dans la mesure du possible, dans un centre spécialisé expérimenté dans le traitement de cette maladie.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +On ne dispose que de données limitées sur des interactions pharmacocinétiques avec la tibolone. D'après des études menées in vitro, la tibolone n'a qu'une très faible influence sur les enzymes du cytochrome P450. Il est donc peu probable que la tibolone soit un inhibiteur cliniquement notable du cytochrome P450.
• +Des études menées in vivo ont cependant montré que la tibolone modifiait légèrement la pharmacocinétique du midazolam, lequel est métabolisé par le CYP3A4. En conséquence, des interactions sont possibles avec d'autres substrats du CYP3A4.
• +Les inducteurs du CYP3A4 tels que barbituriques, carbamazépine, hydantoïne et rifampicine ainsi que les médicaments phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent augmenter le métabolisme de la tibolone et ainsi modifier son effet thérapeutique. Cliniquement, ceci peut entraîner une diminution de l'efficacité et/ou des changements du profil de saignements.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Comme la tibolone peut augmenter l'activité fibrinolytique du sang (diminution du taux de fibrinogène; augmentation des taux d'AT III, de plasminogène et de l'activité fibrinolytique), elle peut renforcer l'effet des anticoagulants.
• +Une étude d'interactions a montré que la tibolone augmentait l'effet de la warfarine. Il faut donc surveiller, de ce point de vue, les femmes qui prennent Tibolone Spirig HC et requièrent en même temps une anticoagulation, surtout au début de la prise de Tibolone Spirig HC et après la fin de ce traitement. En cas de nécessité, la dose de warfarine doit être adaptée.
• +Grossesse, allaitement
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la tibolone chez la femme enceinte. Des données recueillies chez l'animal indiquent un risque fÅ“tal. Etant donné que le risque pour l'être humain est inconnu, l'usage de Tibolone Spirig HC est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +Il ne faut pas prendre ce médicament pendant l'allaitement car il peut réduire la production du lait et en modifier la qualité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +On ignore si Tibolone Spirig HC a une influence sur l'attention et la capacité de concentration.
• +Effets indésirables
• +Etudes contrôlées
• +La sécurité de la tibolone a été évaluée dans 21 études menées comparativement à un placebo. Dans ces études, 3476 femmes ont reçu un placebo et 4079 femmes ont été traitées par 1,25 mg ou 2,5 mg de tibolone par jour. La durée de traitement a été comprise entre 2 mois et 4,5 ans. Les effets indésirables observés dans ces études et pendant la surveillance post-commercialisation sont indiqués ci-après par classes de systèmes d'organes et par fréquence.
• +Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit:
• +Fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), fréquence inconnue (basée essentiellement sur des rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation (PMS), la fréquence exacte ne peut donc pas être estimée).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: prise de poids.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquence inconnue: céphalées, vertige, obnubilation, migraine, dépression.
• +Affections oculaires:
• +Fréquence inconnue: troubles de la vue (p.ex. vision trouble).
• +Affections vasculaires
• +Rares: accident vasculaire cérébral.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales.
• +Fréquence inconnue: nausée.
• +Affections hépatobiliaires:
• +Fréquence inconnue: trouble de la fonction hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: hypertrichose.
• +Occasionnels: acné.
• +Fréquence inconnue: éruption cutanée, prurit, séborrhée.
• +Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquence inconnue: myalgies, arthralgies.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: hypertrophie de l'endomètre ou épaississement de l'endomètre à l'échographie, douleurs mammaires, prurit génital, vaginites, candidose génitale, hémorragies vaginales (également du spotting), douleurs pelviennes, modifications du frottis cervical (y compris dysplasie), leucorrhée, vulvovaginite.
• +Occasionnels: symptômes mammaires, mycose, mycoses vaginales, douleurs mamelonnaires.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquence inconnue: Å“dèmes.
• +Parmi les effets indésirables susmentionnés, les hémorragies vaginales ou du spotting, les douleurs abdominales, les sensations de tensions dans les seins surviennent principalement durant les premiers mois du traitement et disparaissent ensuite.
• +Les effets indésirables suivants ont en outre été observés en rapport avec des Å“strogènes en monothérapie ou un THS combiné:
• +tumeurs hormono-dépendantes, bénignes et malignes, variations pondérales, troubles du sommeil, fluctuations de l'humeur, changements de la libido, palpitations, élévation de la pression artérielle, événements thromboemboliques veineux et artériels (p.ex. thrombose veineuse profonde, infarctus du myocarde), affections de la vésicule biliaire, ictère cholestatique, chloasma, hirsutisme, alopécie, urticaire, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, douleurs dorsales, augmentation de la taille de myomes utérins, augmentation de la taille des seins.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Chez l'animal, la toxicité aiguë de la tibolone est très faible. On peut donc considérer qu'il n'y a pas de phénomènes d'intoxication, même en cas de prise concomitante de plusieurs comprimés. En cas de surdosage aigu, on peut noter des nausées, des vomissements et des hémorragies de privation. On ne connaît pas d'antidote spécifique. Si la situation l'exige, on peut instaurer un traitement symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Nach oraler Verabreichung wird Tibolon rasch zu drei verschiedenen Verbindungen metabolisiert, die zum pharmakologischen Profil von Tibolon beitragen. Zwei dieser Metaboliten (3α-OH-Tibolon und 3β-OH-Tibolon) haben eine östrogenartige Wirkung während der dritte Metabolit (Δ4-Isomer von Tibolon) gestagen- und androgenartige Wirkungen besitzt. Tibolon Spirig HC ersetzt den Verlust der Östrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen und lindert menopausale Symptome. Tibolon Spirig HC beugt dem auf die Menopause oder auf eine Ovarektomie folgenden Knochenverlust vor.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus»
• -Klinische Wirksamkeit
• -Linderung der östrogenmangelbedingten klimakterischen Beschwerden
• -·Eine Linderung der postmenopausalen Symptome tritt in der Regel in den ersten Wochen einer Behandlung auf.
• -Wirkungen auf das Endometrium und das Blutungsmuster
• -·Es gibt Berichte über Endometriumhyperplasien und Endometriumkarzinome bei Patientinnen, die mit Tibolon behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Eine Amenorrhoe wurde bei 88% der Frauen nach 12 Behandlungsmonaten mit Tibolon 2,5 mg beobachtet. Es wurde über Durchbruchblutungen und/oder Spotting bei 32,6% der Frauen während der ersten 3 Behandlungsmonate und bei 11,6% der Frauen nach 11-12 Behandlungsmonaten berichtet.
• -Osteoporose-Prophylaxe
• -·Der Östrogenmangel nach der Menopause führt zu einer Steigerung des Knochen-Turnovers und zu einem Abbau der Knochenmasse. Der Schutz durch Tibolon scheint solange gewährleistet zu sein, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung einer HRT ist der Knochenabbau mit demjenigen nicht behandelter Frauen vergleichbar.
• -·Nach zweijähriger Behandlung mit Tibolon stieg die Knochendichte der Wirbelsäule (BMD) auf 2,6 ± 3,8%. Bei 76% der Frauen konnte die Knochendichte im Wirbelsäulenbereich erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie bestätigte diese Resultate. Tibolon (2,5 mg) wirkt auch auf die Knochendichte des Hüftknochens. In einer Studie konnte nach zwei Jahren ein Anstieg von 0,7 ± 3,9% am Schenkelhals und 1,7 ± 3,0% am ganzen Hüftknochen beobachtet werden. Im Hüftknochenbereich konnte bei 72,5% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie zeigte, dass der Anstieg nach zwei Jahren 1,3 ± 5,1% am Schenkelhals und 2,9 ± 3,4% am ganzen Hüftknochen betrug. Im Hüftknochenbereich konnte bei 84,7% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden.
• -Wirkung auf die Brust
• -·Klinische Studien haben gezeigt, dass die mammographische Dichte unter Tibolon im Vergleich zu Placebo nicht erhöht wird.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Après administration orale, la tibolone est rapidement transformée en trois métabolites différents qui contribuent au profil pharmacologique de tibolone. Deux de ces métabolites (3α-OH-tibolone et 3β-OH-tibolone) exercent un effet Å“strogénique, tandis que le troisième métabolite (isomère Δ4 de la tibolone) possède des effets progestatifs et androgéniques. Chez les femmes ménopausées, Tibolone Spirig HC compense la disparition de la production d'Å“strogènes et soulage les symptômes de la ménopause. Tibolone Spirig HC prévient la déperdition osseuse due à la ménopause ou à une ovariectomie.
• +Pharmacodynamique
• +voir sous «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +Soulagement des symptômes de la ménopause liés à la carence en Å“strogènes
• +·En général, une amélioration des symptômes de la postménopause est obtenue dans les premières semaines de traitement.
• +Effets sur l'endomètre et sur les caractéristiques des hémorragies
• +·Des hyperplasies de l'endomètre et des cancers de l'endomètre ont été rapportés chez des patientes traitées par Tibolone (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +·Une aménorrhée a été observée chez 88% des femmes au bout de 12 mois de traitement par Tibolone 2,5 mg. Des métrorragies et/ou un spotting ont été rapportés chez 32,6% des femmes pendant les 3 premiers mois de traitement et chez 11,6% des femmes au bout de 11 à 12 mois de traitement.
• +Prophylaxie de l'ostéoporose
• +·La carence Å“strogénique après la ménopause entraîne une augmentation du turnover osseux et une diminution de la masse osseuse. L'effet protecteur de la tibolone semble garanti aussi longtemps que le traitement est poursuivi. Après la fin d'un THS, la résorption osseuse est comparable à celle observée chez les femmes non traitées.
• +·Après deux ans de traitement par Tibolone, la densité minérale osseuse (DMO) du rachis a augmenté de 2,6 ± 3,8%. Chez 76% des femmes, la densité osseuse rachidienne a pu être préservée ou augmentée. Une deuxième étude a confirmé ces résultats. Tibolone (2,5 mg) agit aussi sur la densité osseuse de la hanche. Une étude a montré, au bout de 2 ans, une augmentation de 0,7 ± 3,9% au niveau du col du fémur et une augmentation de 1,7 ± 3,0% dans l'ensemble de la hanche. Chez 72,5% des femmes, la densité osseuse de la hanche a pu être préservée ou augmentée. Une deuxième étude a montré qu'au bout de 2 ans, l'augmentation était de 1,3 ± 5,1% au niveau du col du fémur et de 2,9 ± 3,4% dans l'ensemble de la hanche. Chez 84,7% des femmes, la densité osseuse au niveau de la hanche a été préservée, voire augmentée.
• +Effet sur les seins
• +·Des études cliniques ont montré que la densité mammographique n'est pas plus forte sous Tibolone que sous placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung wird Tibolon schnell und weitgehend vollständig absorbiert.
• -Die Resorption wird nicht durch die Nahrung beeinflusst.
• +Après administration orale, la tibolone est rapidement et quasiment complètement absorbée. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption.
• -Keine Angaben.
• -Metabolismus
• -Aufgrund schneller Metabolisierung sind die Plasmakonzentrationen von Tibolon sehr niedrig. Auch die Plasmaspiegel des Δ4-Isomer von Tibolon sind sehr niedrig. Deshalb können einige pharmakokinetische Parameter nicht bestimmt werden.
• -Die maximalen Plasmawerte des 3-α-OH- und des 3β-Metaboliten sind höher aber eine Akkumulation tritt nicht auf.
• - Tibolon 3α-OH-Metabolit 3β-OH-Metabolit Δ4-Isomer
• -SD MD SD MD SD MD SD MD
• +Aucune donnée disponible.
• +Métabolisme
• +Du fait de la transformation métabolique rapide, les concentrations plasmatiques de tibolone sont très faibles. Les taux plasmatiques de l'isomère Δ4 de la tibolone sont également très faibles. C'est pourquoi, certains paramètres pharmacocinétiques ne peuvent pas être déterminés.
• +Les concentrations plasmatiques maximales des métabolites 3-α-OH et 3β-OH sont plus élevées, mais il ne se produit pas d'accumulation.
• + Tibolone Métabolite 3α-OH Métabolite 3β-OH Isomère Δ4
• +DU DM DU DM DU DM DU DM
• -Caverage -- -- -- 1,88 -- -- -- --
• +C moyenne -- -- -- 1,88 -- -- -- --
• -SD = single dose; MD = multiple dose
• -Elimination
• -Tibolon wird hauptsächlich in Form von konjugierten Metaboliten ausgeschieden (mehrheitlich in Form von Sulfaten). Tibolon selbst wird zu einem geringen Teil mit dem Urin, zum grössten Teil jedoch über die Galle und die Faeces ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patientinnen: Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Tibolon bei postmenopausalen Frauen zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters (45-55 Jahre versus 65-75 Jahre).
• -Nierenfunktionsstörungen: Die pharmakokinetischen Parameter des Tibolons und seiner Metaboliten sind von der Nierenfunktion unabhängig.
• -Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Tibolon bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -In Tierstudien hatte Tibolon aufgrund der hormonalen Eigenschaften antifertile und embryotoxische Aktivitäten.
• -Bei Mäusen und Ratten war Tibolon nicht teratogen. Experimentelle Daten beim Kaninchen ergaben Hinweise auf Missbildungen. Die beobachteten Wirkungen in chronischen Toxizitätsstudien und Studien zur Karzinogenese bei Ratten und Mäusen sind auf die östrogenen Eigenschaften von Tibolon zurückzuführen. Tibolon wirkt in-vivo nicht genotoxisch. Die klinische Relevanz dieser Angaben ist nicht sicher.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
• -Eine Behandlung mit Tibolon führt zu einer geringen Abnahme der Konzentrationen von Thyroxin-bindendem Globulin (TBG) und Gesamt-T4. Die Gesamtkonzentration von T3 bleibt unverändert. Tibolon reduziert die Konzentration von Bindungsproteinen der Geschlechtshormone (SHBG), während die Spiegel des Cortisol-bindenden Globulins (CBG) und des zirkulierenden Cortisols nicht beeinflusst werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -68090 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Tabletten (Kalenderpackung): 1× 28 und 3× 28 [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Stand der Information
• +DU = dose unique; DM = doses multiples
• +Élimination
• +La tibolone est principalement excrétée sous la forme de métabolites conjugués (essentiellement sous la forme de sulfates). La tibolone elle-même est excrétée en faible proportion dans les urines et en majorité dans la bile et les selles. La demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patientes âgées: la pharmacocinétique d'une dose unique de tibolone chez des femmes ménopausées n'a indiqué aucune influence cliniquement significative de l'âge (45 à 55 ans versus 65 à 75 ans).
• +Insuffisance rénale: les paramètres pharmacocinétiques de la tibolone et de ses métabolites sont indépendants de la fonction rénale.
• +Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de la tibolone n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique grave.
• +Données précliniques
• +Dans les expérimentations animales, la tibolone a perturbé la fertilité et exercé des effets embryotoxiques, ce qui s'explique par ses propriétés hormonales.
• +Chez la souris et le rat, la tibolone n'a pas eu d'effet tératogène. Les expérimentations menées chez le lapin ont montré des signes de malformations. Les effets observés dans les études de toxicité chronique et les études de cancérogénicité menées chez le rat et la souris sont imputables aux propriétés Å“strogéniques de la tibolone. In vivo, la tibolone n'a pas d'effet génotoxique. La signification clinique de ces données n'est pas formellement connue.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains examens de laboratoire tels que les paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, des glandes surrénales et de la fonction rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison et de la fraction lipidique/lipoprotéinique, les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• +Un traitement par la tibolone entraîne une faible baisse des concentrations de globuline liant la thyroxine (TBG) et de T4 totale. La concentration totale de T3 reste inchangée. La tibolone diminue la concentration totale de protéines liant les hormones sexuelles (SHBG), tandis que les taux de la globuline liant le cortisol (CBG) et du cortisol circulant ne sont pas affectés.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 °C et protéger de la lumière et de l'humidité. Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +68090 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Comprimés (plaquette calendrier): 1× 28 et 3× 28 [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Mise à jour de l’information