• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Hartkapselinhalt: Cellulosum microcristallinum, Mannitolum, Carmellosum natricum conexum, Povidonum, Magnesii stearas.
• -Hartkapselhülle: Gelatinum, Titanii dioxidum, Ferri oxidum nigrum (nur 25 mg und 50 mg Hartkapseln), Ferri oxidum flavum (nur 25 mg und 50 mg Hartkapseln), Ferri oxidum rubrum.
• -Drucktinte: Lacca, Titanii dioxidum, Propylenglycolum.
• -Eine 12.5 mg Hartkapsel enthält 0.42 mg Natrium.
• -Eine 25 mg Hartkapsel enthält 0.84 mg Natrium.
• -Eine 50 mg Hartkapsel enthält 1.68 mg Natrium.
• +Excipients
• +Contenu de la gélule: Cellulosum microcristallinum, Mannitolum, Carmellosum natricum conexum, Povidonum, Magnesii stearas.
• +L'enveloppe de la gélule: Gelatinum, Titanii dioxidum, Ferri oxidum nigrum (gélule de 25 mg et 50 mg uniquement), Ferri oxidum flavum (gélule de 25 mg et 50 mg uniquement), Ferri oxidum rubrum.
• +L'encre d'impression: Lacca, Titanii dioxidum, Propylenglycolum.
• +Gélule à 12.5 mg contient 0.42 mg de sodium.
• +Gélule à 25 mg contient 0.84 mg de sodium.
• +Gélule à 50 mg contient 1.68 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom (RCC).
• -Behandlung von Patienten mit malignem gastrointestinalem Stromatumor (GIST) bei Resistenz oder Intoleranz auf Imatinib.
• -Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenziertem, fortgeschrittenem und/oder metastasierendem neuroendokrinen Pankreaskarzinom (pancreatic NET).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
• -GIST und RCC
• -Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich während 4 Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause (4/2-Schema).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de patients atteints de carcinome rénal avancé et/ou métastatique (RCC).
• +Traitement de patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes (GIST) en cas de résistance ou d'intolérance à l'imatinib.
• +Traitement de patients atteints de carcinome neuro-endocrine du pancréas, non résécable, bien différencié, avancé et/ou métastatique (pancreatic NET).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des tumeurs.
• +GIST et RCC
• +La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour pendant 4 semaines, suivie d'une pause de 2 semaines (schéma 4/2).
• -Die empfohlene Dosis beträgt 37.5 mg einmal täglich ohne Pausen (continuous daily dosing).
• -Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit soll eine Dosismodifikation in Schritten von 12.5 mg vorgenommen oder eine Unterbrechung der Therapie in Betracht gezogen werden. Bei GIST und RCC kann die Dosis auf bis zu 75 mg erhöht oder auf bis zu 25 mg reduziert werden. Bei pancreatic NET beträgt die maximale Dosis 50 mg täglich.
• -Die Dosismodifikation aufgrund von Arzneimittelinteraktionen kann leicht abweichen (siehe «Interaktionen»).
• -Sunitinib Mylan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Hartkapseln sollen nicht gelutscht, zerbissen oder gekaut und auch nicht geöffnet werden.
• -Wird eine Einnahme vergessen, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Stattdessen sollte er am folgenden Tag wie üblich die verschriebene Dosis einnehmen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit milder (Child-Pugh A) oder moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Sunitinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht und soll bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ist keine Anpassung der Startdosierung erforderlich. Die Exposition ist bei Dialysepatienten auf etwa die Hälfte erniedrigt. Die klinische Wirksamkeit ist in dieser Patientengruppe nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Sunitinib Mylan bei Patienten im Alter von <18 Jahren wurden nicht ausreichend untersucht. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben; eine Dosierungsanweisung kann jedoch nicht gemacht werden.
• -Anwendung bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren
• -Dosisanpassung siehe «Interaktionen».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Sunitinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Sunitinib sollte bei gleichzeitiger Anwendung von CYP-Induktoren und CYP-Inhibitoren nur mit grosser Vorsicht angewendet werden.
• -Herzfunktion
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden kardiovaskuläre Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Myokardinfarkt und Kardiomyopathie. Sunitinib sollte bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse resp. mit entsprechender Vorgeschichte mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei ca. 2% der Patienten mit GIST wurde eine klinisch relevante Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF von ≥20% mit Unterschreiten des Normbereichs) beobachtet. In der Nierenzellkarzinom-Studie zeigten 27% der Patienten unter Sunitinib und 15% der Patienten unter Interferon alfa [IFN-α] einen LVEF-Wert unterhalb des Normbereiches. Dies erforderte im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung und besserte sich häufig mit fortschreitender Behandlung. Die Ursache der Reduktion der LVEF ist derzeit nicht geklärt.
• -Eine Herzinsuffizienz wurde bei 0.7% der Patienten unter Behandlung mit Sunitinib und bei 1% der mit Placebo behandelten Patienten mit GIST beobachtet. Ein Patient (1.2%) mit pancreatic NET erlitt unter Behandlung mit Sunitinib eine behandlungsbedingte tödliche Herzinsuffizienz. Von den klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei denen es während der letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Myokardinfarkt (einschliesslich schwerer/ instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien oder peripheren Arterien, symptomatische Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke sowie Lungenembolie. Der Arzt ist hier aufgefordert, dieses Risiko gegen den möglichen Nutzen des Arzneimittels abzuwägen. Es wird empfohlen, wie in den klinischen Studien die Herzfunktion vor Beginn und während der Behandlung regelmässig zu prüfen. Patienten mit NYHA ≥2 sollten nur mit grosser Vorsicht behandelt werden. Beim Auftreten klinischer Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird empfohlen, Sunitinib abzusetzen. Bei Patienten ohne klinische Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz, aber mit einer Ejektionsfraktion <50% und einer Abnahme >20% unter den Ausgangswert muss die Gabe von Sunitinib unterbrochen und/oder die Dosis reduziert werden.
• -QT-Verlängerung
• -Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohlenen Humandosis deuten darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation zu hemmen (Verlängerung des QTc-Intervalls).
• -Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0.5% zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 msec und bei 1.1% zu Veränderungen von mehr als 60 msec. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungen angesehen. Sunitinib verlängerte bei ungefähr zweifacher therapeutischer Konzentration das QTcF Intervall (Fridericia's Korrektur). Bei keinem Patienten gab es eine Intervall-Verlängerung grösser als Grad 2 QT/QTc. Die Verlängerung des QT-Intervalls kann das Risiko von ventrikulären Arrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes erhöhen. Torsade de Pointes wurde bis jetzt bei einem Patienten unter Sunitinib beobachtet. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, relevanter vorbestehender Herzerkrankung, Bradykardie oder Elektrolytstörungen und bei Komedikation mit Antiarrhythmika und anderen potentiell das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln sollte eine Behandlung mit Sunitinib nur mit Vorsicht erfolgen.
• -Hämorrhagie
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden hämorrhagische Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Blutungen des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns sowie Tumorblutungen. Nasenbluten war die häufigste hämorrhagische unerwünschte Wirkung und betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren.
• -Bei etwa 2% der GIST-Patienten traten behandlungsbedingte Tumorblutungen auf. Diese können plötzlich auftreten.
• -Es kam bei 18% der Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von GIST erhielten, und bei 17% der Patienten unter Placebo zu Blutungen. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms erhielten, wiesen 39% Blutungen auf im Vergleich zu 11% der Patienten unter IFN-α. Siebzehn (4.5%) der Patienten unter Sunitinib und fünf (1.7%) Patient unter IFN-α zeigten Blutungen Grad 3/4. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von pancreatic NET erhielten, wiesen 21.7% Blutungen (ohne Berücksichtigung von Epistaxis) auf im Vergleich zu 9.85% der Patienten unter Placebo.
• -Bei Komedikation mit Antikoagulantien sind die Gerinnungsparameter engmaschig zu kontrollieren.
• -Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
• -Bei jeweils 3.0% der Patienten mit GIST respektive nicht vorbehandeltem RCC traten behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse auf. Bei etwa 2.2% der Patienten mit soliden Tumoren wurde über Lungenembolie unter Behandlung mit Sunitinib berichtet.
• -Aneurysmen und Arteriendissektionen
• -Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Sunitinib Mylan sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
• -Blutgefässe/Thrombotische Mikroangiopathie
• -Während der Behandlung mit Sunitinib (als Monotherapie und Kombination mit Bevacizumab) wurden in klinischen Studien und in Post-Marketing Erfahrung seltene Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom beobachtet. Diese führte manchmal zu einem Nierenversagen oder hatte einen tödlichen Ausgang. Die Behandlung mit Sunitinib sollte bei Patienten, welche eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, unterbrochen werden. Eine Rückbildung der Auswirkungen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Behandlungsabbruch wurde beobachtet. Die Wiederaufnahme der Therapie nach Rückbildung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.
• -Hypertonie
• -Eine behandlungsbedingte Hypertonie trat sehr häufig auf. Eine zeitweilige Unterbrechung der Therapie wird für Patienten empfohlen, deren schwere Hypertonie nicht medikamentös behandelt wird. Die Therapie kann wieder aufgenommen werden, sobald die Hypertonie angemessen unter Kontrolle gebracht wurde.
• -Schilddrüsenfunktion
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde häufig eine Schilddrüsenunterfunktion beobachtet. Auch Fälle von Schilddrüsenüberfunktion, teilweise gefolgt von einer Schilddrüsenunterfunktion traten auf. Daher wird eine Bestimmung der Schilddrüsenfunktion vor und während der Behandlung empfohlen. Zusätzlich sollten die Patienten während der Behandlung mit Sunitinib engmaschig auf Symptome einer Schilddrüsendysfunktion hin kontrolliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsen-Funktionsstörung sollte diese vor der Behandlung mit Sunitinib ausgeglichen werden.
• -Myelosuppression
• -Unter Behandlung mit Sunitinib wurden Neutropenie und Thrombozytopenie Grad 3/4 beobachtet. Es wurden einige Fälle von Blutungen mit tödlichem Ausgang beobachtet, welche mit einer Thrombozytopenie assoziiert waren. Zu Beginn jedes Behandlungszyklus sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden und in Abhängigkeit des Ausmasses der Myelosuppression die Behandlung bei Bedarf verschoben werden.
• -Zentralnervensystem
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle arterieller Thromboembolien auf, teilweise mit tödlichem Ausgang, wobei cerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Hirninfarkt am häufigsten waren. Es besteht ein erhöhtes Risiko aufgrund der malignen Erkrankung, des fortgeschrittenen Alters und anderer Risikofaktoren. Eine ursächliche Rolle von Sunitinib kann aber nicht ausgeschlossen werden.
• -Krampfanfälle
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenen Hirnmetastasen Krampfanfälle beobachtet. Zudem gab es einige (<1%) Berichte von Krampfanfällen bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenem reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Krampfanfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein RPLS hinweisen (z.B. Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des Sehvermögens einschliesslich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden, einschliesslich einer Ãœberwachung des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.
• -Gastrointestinale Komplikationen
• -Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, traten schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen einschliesslich gastrointestinaler Perforationen auf, teilweise mit tödlichem Verlauf.
• -Pankreas
• -In klinischen Studien mit Sunitinib wurde über Pankreatitis berichtet. Unter Behandlung mit Sunitinib wurden erhöhte Lipase- und Amylasespiegel beobachtet. Dies war meist vorübergehender Natur und nicht von Symptomen einer Pankreatitis begleitet. Bei Symptomen einer Pankreatitis muss Sunitinib abgesetzt und die Patienten sollten entsprechend beobachtet und gegebenenfalls behandelt werden.
• -Leber
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde Hepatotoxizität beobachtet. Bei <1% der mit Sunitinib behandelten Patienten traten Fälle von Leberversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Daher wird empfohlen, vor Therapiebeginn, während jedes Behandlungszyklus sowie immer wenn klinisch indiziert, die Leberfunktion zu überprüfen (Alanin-Aminotransferase ALT, Aspartat-Aminotransferase AST, Bilirubin). Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Grad 3 oder 4) wird eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung empfohlen. Sollte sich diese nicht zurückbilden, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• -Nebennieren
• -Bei Tieren wurden Einblutungen in die Nebennieren beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In klinischen Studien wurde regelmässig ein ACTH-Stimulationstest durchgeführt, welcher in einzelnen Fällen abnormal ausfiel. Klinische Zeichen eines M. Addison wurden nicht beobachtet. Selten trat eine Hyponatriämie auf. Vor Beginn und unter Behandlung sollte sorgfältig auf Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz geachtet werden.
• -Nieren und Harnwege
• -Während der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von Proteinurie und seltene Fälle des nephrotischen Syndroms auf. Eine Harnuntersuchung vor und regelmässig während der Behandlung wird empfohlen. Die Risiken einer fortgesetzten Therapie mit Sunitinib bei Patienten mit mässiger bis schwerer Proteinurie wurden nicht systematisch untersucht. Bei nephrotischem Syndrom sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Hypoglykämie
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von Hypoglykämie auf, in einigen Fällen klinisch symptomatisch. Um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren, sollten die Blutzuckerwerte von Diabetikern regelmässig überprüft werden, da die Dosierung von Insulin oder oralen Antidiabetika möglicherweise angepasst werden muss.
• -Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib traten seltene Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichen medizinischen Standards behandelt werden.
• -Hautveränderungen
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Sunitinib auf Grund der Farbe des Arzneimittels (gelb) Hautverfärbungen auftreten können, oder dass es zu einer Depigmentierung der Haare oder der Haut kommen kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder gelegentlichen Ausschlag an der Handfläche oder den Fusssohlen umfassen.
• -Selten wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen des Medikaments, berichtet. Selten wurden schwere Hautreaktionen berichtet, einschliesslich Fälle von Erythema multiforme (EM) und Fälle, die auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z.B. progredienter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Sunitinib beendet werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika.
• -Chirurgische Eingriffe
• -Während der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von beeinträchtigter Wundheilung auf. Als Vorsichtsmassnahme sollte daher die Therapie mit Sunitinib vor grösseren chirurgischen Eingriffen vorübergehend unterbrochen werden. Die klinische Erfahrung bezüglich des Zeitpunkts der Wiederaufnahme der Therapie ist begrenzt, daher sollte dieser Entscheid basierend auf der klinischen Beurteilung der postoperativen Genesung getroffen werden.
• -Osteonekrose des Kiefers
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) berichtet. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Patienten auf, die zuvor oder begleitend eine Behandlung mit i.v. Bisphosphonaten erhielten, für die Osteonekrose des Kiefers als Risiko identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sunitinib und i.v. Bisphosphonate entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.
• -Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behandlung mit Sunitinib sollte daher eine zahnärztliche Untersuchung und entsprechende präventive Zahnsanierung erwogen werden. Bei Patienten, die zuvor oder aktuell i.v. Bisphosphonate erhalten, sollte nach Möglichkeit ein invasiver dentaler Eingriff vermieden werden.
• -Tumorlyse-Syndrom (TLS)
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle von Tumorlyse-Syndrom beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht und entsprechend der klinischen Notwendigkeit behandelt werden.
• -Nekrotisierende Fasziitis
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, einschliesslich des Perineums, teilweise mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Sunitinib-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -CYP3A4-Hemmer
• -Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Hemmer Ketoconazol verabreicht, erhöhten sich die Cmax- und AUC0-∞-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um 59% bzw. 74%. Die Gabe von Sunitinib Mylan zusammen mit anderen CYP3A4-Hemmern wie Itraconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Proteasehemmern, Cimetidin, Diltiazem, Antidepressiva (z.B. Sertralin, Paroxetin, Venlafaxin) und Grapefruitsaft könnte die Sunitinib-Konzentrationen ebenfalls erhöhen und sollten daher vermieden werden. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, sollte die Sunitinib Mylan-Dosis auf 37.5 mg (GIST und RCC) respektive 25 mg (pancreatic NET) reduziert werden.
• -CYP3A4-Induktoren
• -Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin verabreicht, verminderten sich die Cmax- und AUC0-∞-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um mehr als 56% bzw. 78%. Die Gabe von Sunitinib zusammen mit Rifampicin oder anderen CYP3A4-Induktoren wie Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) könnte die Sunitinib-Wirkung aufheben und sollten daher vermieden werden. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, kann unter sorgfältiger Beurteilung des Nutzen-Risikos die Sunitinib Mylan-Dosis in 12.5 mg Schritten bis auf 75 mg (GIST und RCC) respektive 62.5 mg (pancreatic NET) erhöht werden. Bei Absetzen der Begleitmedikation ist die Sunitinib Mylan-Dosis zu reduzieren.
• -P-Glykoprotein-Hemmer
• -Klinische Untersuchungen mit Pgp-Hemmern liegen nicht vor. Sunitinib sollte zusammen mit Pgp-Hemmern mit Vorsicht angewendet werden, da aufgrund von in vitro Daten angenommen werden kann, dass die Spiegel von Sunitinib erhöht werden können.
• -Vorsicht ist geboten bei Kombination von Sunitinib Mylan mit anderen Arzneimitteln mit proarrhythmischem Potenzial wie Chinidin, Disopyramid, Sotalol, Haloperidol, Risperidon, Indapamid, Flecainid.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Studien mit Schwangeren wurden nicht durchgeführt.
• -Sunitinib wurde trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht und zeigte Effekte auf die embryofetale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Eine entscheidende Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist die Angiogenese. Ihre Hemmung durch Sunitinib könnte somit unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben. Schwangere sollten nicht mit Sunitinib behandelt werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Sunitinib wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden. Wird Sunitinib während der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin unter Sunitinib schwanger, ist sie über die potenziellen Risiken für den Fötus in Kenntnis zu setzen.
• -Stillzeit
• -Sunitinib und/oder seine Metaboliten werden bei Ratten mit der Milch ausgeschieden. Ob Sunitinib und/oder seine Metaboliten auch über die menschliche Milch ausgeschieden werden, ist nicht bekannt. Frauen sollen während der Behandlung mit Sunitinib nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Sunitinib Schwindel, Ãœbelkeit und Erbrechen auftreten kann.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 7'000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET) sowie aus Post-Marketing Erfahrung.
• -Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (in einigen Fällen mit letalem Verlauf) unter einer Behandlung mit Sunitinib sind Infektionen, Herzinsuffizienz, Blutungen (z.B. Atemwegs-, GIT-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen), Lungenembolie, gastrointestinale Perforation, Leberversagen, Nierenversagen und Fisteln. Torsade de Pointes trat bei einem Patienten auf.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind: Ermüdung, gastrointestinale Störungen (z.B. Diarrhoe, Ãœbelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Infektionen, Appetit vermindert, Geschmackstörung, Hypertonie, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Schleimhautentzündung, Hautverfärbung, Ödem, Ausschlag.
• -Ermüdung, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Infektionen, Hypertonie und Neutropenie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3. Häufigstes unerwünschtes Ereignis mit maximal Grad 4 war Thrombozytopenie.
• -Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET (Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Die Post-Marketing Erfahrung umfasst unerwünschte und unerwartete Ereignisse, die unabhängig von ihrer Kausalität nach der Anwendung von Sunitinib aufgetreten sind.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Gravierende Infektionen (41.5%, Grad 3 7.4%, Grad 4 1.2%; mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen mit letalem Verlauf. Die am häufigsten beobachteten Infektionen sind solche, wie sie typischerweise bei Krebspatienten auftreten, z.B. Infektionen des Respirationstrakts (z.B. Pneumonie, Bronchitis), der Harnwege, der Haut (z.B. Cellulitis), Abszesse (z.B. oral, genital, anorektal, der Haut, an Extremitäten, viszeral) und Sepsis/ septischer Schock. Die Infektionen können bakteriell (z.B. intraabdominal, Osteomyelitis), viral (z.B. Nasopharyngitis, oraler Herpes) oder fungal (z.B. orale oder ösophageale Candidose) sein.
• -Post-Marketing Erfahrung: Seltene Fälle von nekrotisierender Fasziitis (einschliesslich Fälle mit Beteiligung des Perineums), in einigen Fällen mit letalem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (23.9%, Grad 3 6.5%, Grad 4 1.4%), Thrombozytopenie (22.0%, Grad 3 6.5%, Grad 4 1.6%), Neutropenie (17.2%, Grad 3 6.8%, Grad 4 0.6%), Leukopenie (10.2%, Grad 3 2.0%, Grad 4 0.1%).
• -Häufig: Lymphopenie.
• -Gelegentlich: Febrile Neutropenie.
• -Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisches urämisches Syndrom, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit.
• -Selten: Angioödem.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Hypothyreose (12.5%).
• -Gelegentlich: Hyperthyroidismus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Thyreotropin im Blut erhöht.
• -Selten: Thyroiditis.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Appetit vermindert (37.2%).
• -Häufig: Dehydratation, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Gewicht erniedrigt.
• -Gelegentlich: Natrium im Blut erniedrigt.
• -Selten: Tumorlysesyndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10.7%).
• -Häufig: Depression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Geschmackstörung (28.8%), Kopfschmerz (19.8%).
• -Häufig: Schwindelgefühl, Parästhesie.
• -Gelegentlich: apoplektischer Insult (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), transitorische ischämische Attacke, Hirnblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Hirninfarkt, reversible posteriore Leukoenzephalopathie.
• -Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Ageusie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Tränensekretion verstärkt, Periorbitalödem, Augenlidödem.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie, linksventrikuläre Ejektionsfraktion erniedrigt, myokardiale Ischämie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Myokardinfarkt (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Herzinsuffizienz (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Stauungsinsuffizienz, Elektrokardiogramm QT verlängert, Kardiomyopathie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Linksherzinsuffizienz, Kreatinphosphokinase vom Muscle-Brain-Typ im Blut erhöht, Troponin I erhöht.
• -Selten: Torsade de Pointes.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie (28.0% Grad 3 7.1%, Grad 4 0.2%).
• -Häufig: Thromboembolisches Ereignis.
• -Gelegentlich: Tumorblutung (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aneurysmen und Arteriendissektionen.
• -Post-Marketing Erfahrung: Arterielle Thromboembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dyspnoe (20.3%; einschliesslich Belastungsdyspnoe), Epistaxis (15.2%).
• -Häufig: Schmerzen im Oropharynx (einschliesslich pharyngolaryngeale Schmerzen), Hämoptoe (einschliesslich Lungenblutung; Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Pleuraerguss (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Lungenembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (52.4%, Grad 3 6.0%, Grad 4 0.2%), Ãœbelkeit (42.7%, Grad 3 3.5%, Grad 4<0.1%), Erbrechen (34.0%, Grad 3 4.0%, Grad 4 0.2%), Abdominalschmerz (30.4%, Grad 3 5.7%, Grad 4 0.5%; einschliesslich Schmerzen Unter- und Oberbauch), Stomatitis (28.3%), Obstipation (23.2%), Dyspepsie (22.0%).
• -Häufig: Mundschmerzen, Flatulenz, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxerkrankung, Bauch aufgetrieben, Glossodynie, Zahnfleischbluten, Ösophagitis, Gastrointestinalblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Lipase erhöht, Amylase erhöht.
• -Gelegentlich: Pankreatitis, gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• -Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Fisteln (enterokutan, anal, gastrointestinal), teilweise assoziiert mit Tumornekrose und/oder Regression, in einigen Fällen mit letalem Verlauf.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Cholezystitis, hauptsächlich nicht-steinbedingt; Leberversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (27.9%, Grad 3 7.7%, Grad 4<0.1%), Hautverfärbung (24.8%; einschliesslich gelbe Hautfarbe und Pigmentierungsstörungen), Ausschlag (22.4%), Änderungen der Haarfarbe (12.1%), trockene Haut (11.3%).
• -Häufig: Alopezie, Erythem, Pruritus, Exfoliation der Haut, Blase, Hautläsion, Hautreaktion, Nagelerkrankung.
• -Gelegentlich: Dermatitis exfoliativa.
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von Epidermolysis acuta toxica, Pyoderma gangraenosum (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Schmerz in einer Extremität (17.4%), Arthralgie (14.4%).
• -Häufig: Myalgie.
• -Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Osteonekrose des Kiefers (ONJ). (Die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v. Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Fistel (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• -Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akutem Nierenversagen, in einigen Fällen mit letalem Verlauf. (Die meisten dieser Patienten wiesen entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche mit diesen unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht wird).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Nierenversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Chromurie, Proteinurie.
• -Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Harnwegsblutung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Nephrotisches Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ermüdung (66.7%, Grad 3 17.0%, Grad 4 1.2%; einschliesslich Asthenie), Schleimhautentzündung (27.1%), Ödem (24.2%; einschliesslich Gesichtsödem und peripheres Ödem), Fieber (17.6%).
• -Häufig: Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung.
• -Langzeit-Sicherheit bei Patienten mit RCC
• -Die Langzeit-Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit metastasierendem RCC wurde in mehreren klinischen Studien analysiert. Die abschliessende Analyse berücksichtigte 5'739 Patienten, von denen 807 (14%) ≥2 bis 6 Jahre lang behandelt wurden. Die prolongierte Behandlung mit Sunitinib war nicht mit neuartigen oder schwereren behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen assoziiert und ausser bei Hypothyreose, war die Toxizität nicht kumulativ.
• -Kinder und Jugendliche
• -Daten zur Sicherheit von Sunitinib wurden wie nachfolgend beschrieben aus drei Phase-I/II-Studien, in denen insgesamt 63 Kinder und Jugendliche mit Sunitinib behandelt wurden, und aus Publikationen abgeleitet.
• -Bei allen Studienteilnehmern traten unerwünschte Wirkungen auf, von denen die meisten einen schweren Intensitätsgrad (Grad ≥3) aufwiesen und kardiale toxische Reaktionen miteinschlossen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Toxizität, verringerte Leukozytenzahl, Neutropenie, Ermüdung, Kopfschmerzen und ALT-Anstieg. Das Risiko für kardiale unerwünschte Wirkungen schien bei pädiatrischen Patienten mit vorheriger Behandlung mit kardialer Strahlentherapie oder Anthrazyklinen höher zu sein als bei Patienten ohne vorherige Behandlung.
• -In einer Studie mit Patienten mit ZNS-Tumoren traten intrakranielle Blutungen bei 3 Patienten [10.3%] auf.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung von Sunitinib gibt es kein Antidot. Es wurden Fälle von Ãœberdosierung berichtet; einige Fälle waren mit Nebenwirkungen assoziiert, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sunitinib übereinstimmen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +La dose recommandée est de 37.5 mg une fois par jour sans pause (continuous daily dosing).
• +En fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles, la dose devra être modifiée par paliers de 12.5 mg ou une interruption du traitement devra être envisagée. En cas de GIST et de RCC, la dose peut être augmentée jusqu'à 75 mg ou réduite jusqu'à 25 mg. En cas de pancreatic NET, la dose maximale s'élève à 50 mg par jour.
• +La dose pourra être légèrement modifiée en raison d'interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).
• +Sunitinib Mylan peut être pris avec ou indépendamment des repas. Les gélules ne doivent pas être sucées, croquées ou mâchées ni ouvertes.
• +Si la prise d'une gélule a été oubliée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. Il prendra comme d'habitude la dose prescrite le jour suivant.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors de l'utilisation du sunitinib chez les patients atteints de troubles légers (Child-Pugh A) ou modérés (Child-Pugh B) de la fonction hépatique. Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C) et ne devra donc être utilisé qu'avec prudence chez ces patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère ainsi que chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale. L'exposition est diminuée de moitié env. chez les patients dialysés. L'efficacité clinique n'a pas été étudiée dans ce groupe de patients.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sunitinib Mylan n'ont pas été suffisamment étudiées chez les patients de <18 ans. Les données actuellement disponibles sont rapportées dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• +Administration en cas de prise simultanée d'inducteurs/d'inhibiteurs du CYP3A4
• +Ajustement de la dose, voir «Interactions»
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au sunitinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Le sunitinib doit être administré uniquement avec une grande prudence en cas d'utilisation simultanée d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP.
• +Fonction cardiaque
• +Des événements cardiovasculaires, parfois d'issue fatale, dont une insuffisance cardiaque, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et une cardiomyopathie, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Chez les patients présentant un risque de tels événements ou ayant des antécédents correspondant à ces événements, le sunitinib doit être utilisé avec prudence. Chez environ 2% des patients atteints de GIST, une diminution cliniquement pertinente de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG ≥20% avec baisse en dessous des limites normales) a été observée. Dans l'étude sur le carcinome rénal, 27% des patients sous sunitinib et 15% des patients sous interféron alpha [IFN-α] ont présenté une FEVG en dessous des limites normales. Cette baisse n'a en général pas nécessité l'interruption du traitement et la situation s'est souvent rétablie à la poursuite du traitement. La cause à l'origine de la baisse de la FEVG est pour l'instant inconnue.
• +Une insuffisance cardiaque a été observée chez 0.7% des patients sous traitement par sunitinib et chez 1% des patients atteints de GIST sous traitement par placebo. Un patient (1.2%) atteint d'un pancreatic NET et traité par le sunitinib a souffert d'une insuffisance cardiaque mortelle liée au traitement. Les patients ayant présenté des événements cardiaques au cours des 12 mois précédant les études cliniques sur le sunitinib en ont été exclus. Ces événements comprenaient l'infarctus du myocarde (dont l'angor grave/instable), les chirurgies de pontage des artères coronaires ou périphériques, l'insuffisance cardiaque symptomatique, l'accident cérébrovasculaire ou l'accident ischémique transitoire ainsi que l'embolie pulmonaire. Dans de telles situations, le médecin devra mettre en balance ce risque et le bénéfice potentiel du médicament. Il est recommandé, comme pendant les études cliniques, de contrôler régulièrement la fonction cardiaque avant le début du traitement et pendant le traitement. Une grande prudence est de rigueur lors du traitement de patients avec insuffisance cardiaque de la classe ≥2 selon la NYHA. Si des signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée apparaissent, il est recommandé d'arrêter la prise de sunitinib. Chez les patients exempts de signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée mais présentant une fraction d'éjection <50% et une baisse >20% par rapport à la valeur de départ, la prise de sunitinib doit être interrompue et/ou la dose doit être réduite.
• +Allongement du QT
• +Selon des données provenant d'études cliniques et non cliniques (in vitro et in vivo) utilisant des doses supérieures aux doses humaines recommandées, des indices montrent que le sunitinib a le potentiel d'inhiber la repolarisation cardiaque (allongement de l'intervalle QTc).
• +Sur 450 patients présentant des tumeurs solides, un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 500 msec s'est produit chez 0.5% des patients et des modifications supérieures à 60 msec chez 1.1%. Ces deux paramètres ont été considérés comme potentiellement significatifs. Le sunitinib a allongé l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) à une concentration égale environ au double de la concentration thérapeutique. Une augmentation du rapport QT/QTc de grade supérieur au grade 2 n'a été observée chez aucun patient. L'allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque d'arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. À ce jour, un seul cas de torsade de pointes a été observé chez un patient traité par le sunitinib. La prudence est de rigueur lors du traitement par le sunitinib chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT à l'anamnèse, une affection cardiaque préexistante significative, une bradycardie ou des troubles électrolytiques et en cas de comédication par des antiarrythmiques ou autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
• +Hémorragies
• +Des événements hémorragiques, parfois d'issue fatale, dont des hémorragies du tractus gastro-intestinal, des voies respiratoires, des voies urinaires et du cerveau ainsi que des hémorragies tumorales, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Les saignements de nez ont été l'effet indésirable hémorragique le plus fréquent. Ils représentaient environ la moitié des événements hémorragiques chez les patients présentant des tumeurs solides.
• +Des hémorragies tumorales liées au traitement sont survenues chez environ 2% des patients avec GIST. Elles peuvent survenir de manière soudaine.
• +Des hémorragies ont été observées chez 18% des patients prenant du sunitinib en tant que traitement des GIST et chez 17% des patients sous placebo. 39% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un carcinome rénal ont présenté des hémorragies, contre 11% des patients sous IFN-α. Dix-sept (4.5%) patients sous sunitinib ont présenté des hémorragies de grade 3-4, contre cinq (1.7%) sous IFN-α. 21.7% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un pancreatic NET ont présenté des hémorragies (sans tenir compte des épistaxis), contre 9.85% des patients sous placebo.
• +Les paramètres de la coagulation doivent être étroitement surveillés chez les patients sous anticoagulants.
• +Evénements thromboemboliques veineux (ETV)
• +Chez 3.0% des patients atteints de GIST ou de RCC non traité auparavant, des événements thromboemboliques veineux associés au traitement sont survenus. Chez environ 2.2% des patients présentant des tumeurs solides, on a signalé une embolie pulmonaire sous traitement par sunitinib.
• +Anévrismes et dissections artérielles
• +Chez les patients avec ou sans hypertension, l'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Sunitinib Mylan, il convient d'évaluer ce risque avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
• +Vaisseaux sanguins/Microangiopathie thrombotique
• +Au cours d'études cliniques et pendant l'expérience post-marketing, une microangiopathie thrombotique, y compris un purpura thrombotique thrombocytopénique et un syndrome hémolytique et urémique ont été observés dans de rares cas au cours du traitement par le sunitinib (en monothérapie ou en association avec du bévacizumab). Ceux-ci ont parfois mené à une insuffisance rénale ou ont eu une issue fatale. Le traitement par le sunitinib doit être interrompu chez des patients qui développent une microangiopathie thrombotique. Une disparition des effets d'une microangiopathie thrombotique a été observée après l'arrêt du traitement. La reprise du traitement après la disparition des troubles est laissée à l'appréciation du médecin traitant.
• +Hypertension
• +Une hypertension liée au traitement est apparue très souvent. Une interruption momentanée du traitement est recommandée chez les patients dont l'hypertension grave ne peut pas être traitée par des médicaments. Le traitement peut reprendre dès que l'hypertension est contrôlée de manière adéquate.
• +Fonction thyroïdienne
• +Une hypothyroïdie a souvent été observée lors d'un traitement par le sunitinib. Des cas d'hyperthyroïdie, en partie suivie d'une hypothyroïdie, sont également survenus. Une évaluation de la fonction thyroïdienne est donc recommandée avant et pendant le traitement. En outre, lors du traitement par sunitinib, il convient de surveiller étroitement les patients pour repérer tout symptôme de dysfonctionnement de la thyroïde. Chez les patients atteints d'un trouble de la fonction thyroïdienne, celui-ci doit être compensé avant le traitement par le sunitinib.
• +Myélosuppression
• +Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3-4 ont été observées sous traitement par sunitinib. Quelques cas d'hémorragies à l'issue fatale associées à une thrombopénie ont été observés. Une numération sanguine complète doit être effectuée au début de chaque cycle de traitement; selon l'ampleur de la myélosuppression, le traitement sera si nécessaire reporté.
• +Système nerveux central
• +Des cas de thromboembolies artérielles, en partie d'issue fatale, sont survenus au cours du traitement par le sunitinib, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents ischémiques transitoires et les infarctus cérébraux ayant été les événements plus fréquents. Le risque est accru en raison de l'affection maligne, de l'âge avancé et de la présence d'autres facteurs de risque. On ne peut cependant pas exclure un rôle causal du sunitinib.
• +Crises convulsives
• +Sous traitement par sunitinib, des convulsions ont été rapportées chez des patients présentant des métastases cérébrales documentées radiologiquement. En outre, quelques cas de convulsions (<1%), dont certains fatals, associées à des signes radiologiques d'un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les patients présentant des crises convulsives et des signes ou des symptômes suggérant un RPLS (par ex. hypertension, céphalées, diminution de l'attention, altération des fonctions mentales et perte de la vision y compris cécité corticale) doivent être placés sous surveillance médicale, notamment sous surveillance de l'hypertension. Un arrêt passager du sunitinib est recommandé. Après la disparition des troubles, la reprise du traitement pourra être laissée à l'appréciation du médecin traitant.
• +Complications gastro-intestinales
• +Chez les patients traités par sunitinib pour des tumeurs malignes intra-abdominales, des complications gastro-intestinales graves, comprenant des perforations gastro-intestinales, sont survenues et quelques-unes étaient d'issue fatale.
• +Pancréas
• +Des pancréatites ont été rapportées dans des études cliniques sur le sunitinib. Une augmentation des taux de lipase et d'amylase a été observée sous sunitinib. Cette augmentation était généralement passagère et sans symptômes de pancréatite. L'apparition de symptômes de pancréatite implique l'arrêt du traitement par sunitinib, l'observation et, si nécessaire, le traitement symptomatique des patients.
• +Foie
• +Une hépatotoxicité a été observée au cours du traitement par le sunitinib. Des cas d'insuffisance hépatique, en partie d'issue fatale, sont survenus chez <1% des patients traités par le sunitinib. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique (alanine aminotransférase ALAT, aspartate aminotransférase ASAT, bilirubine) avant le début du traitement, au cours de chaque cycle thérapeutique ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. En cas d'insuffisance hépatique sévère (grade 3 ou 4), un arrêt passager du traitement est recommandé. Le traitement doit être interrompu si celle-ci ne régresse pas.
• +Surrénales
• +Chez l'animal ont été observées des hémorragies de la glande corticosurrénale (voir «Données précliniques»). Dans le cadre des essais cliniques, un test de stimulation d'ACTH a été régulièrement effectué; il s'est révélé anormal dans des cas isolés. Aucun signe clinique de la maladie d'Addison n'a été observé. La survenue d'une hyponatrémie est rare. L'apparition de signes d'une insuffisance corticosurrénale doit être soigneusement observée avant et pendant le traitement.
• +Reins et voies urinaires
• +Des cas de protéinurie et de rares cas de syndrome néphrotique sont survenus pendant le traitement par le sunitinib. Il est recommandé de procéder à un examen d'urine avant et régulièrement pendant le traitement. Les risques de la poursuite du traitement par le sunitinib chez les patients présentant une protéinurie modérée à sévère n'ont pas fait l'objet d'études systématiques. Le traitement doit être interrompu en cas de syndrome néphrotique.
• +Hypoglycémie
• +Sous traitement par sunitinib, des cas d'hypoglycémie sont apparus, dont certains cliniquement symptomatiques. Afin de réduire le risque d'hypoglycémie, les glycémies des patients diabétiques doivent être mesurées régulièrement, car la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux doit potentiellement être adaptée.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +De rares cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë sont survenus lors du traitement par sunitinib, quelques-uns d'issue fatale. Les patients présentant de symptômes de toxicité musculaire doivent être traités conformément aux standards médicaux habituels.
• +Modifications cutanées
• +Il convient d'informer les patients d'une éventuelle coloration de la peau en raison de la couleur du médicament (jaune), ou d'une éventuelle dépigmentation des cheveux ou de la peau pendant le traitement par sunitinib. D'autres effets cutanés peuvent être les suivants: sécheresse, épaississement ou fissures de la peau, ampoules ou éruptions cutanées occasionnelles sur la paume des mains ou la plante des pieds.
• +Quelques rares cas de pyoderma gangraenosum généralement réversibles à l'arrêt du médicament ont été rapportés. Des rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés, notamment des cas d'érythème polymorphe (EP) et des cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ, dont certains cas d'issue fatale) ou une nécrolyse épidermique toxique (NET). En cas d'apparition de signes ou de symptômes de SSJ, de NET ou d'EP (par ex. rash cutané évolutive, souvent accompagné d'ampoules ou de lésions muqueuses), le traitement par sunitinib doit être interrompu. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement ne doit pas être réintroduit. Dans certains cas de suspicion d'EP, la réintroduction du sunitinib à dose plus faible après la disparition de la réaction a été bien tolérée. Certains de ces patients ont également reçu un traitement concomitante par corticostéroïdes ou antihistaminiques.
• +Interventions chirurgicales
• +Des cas de troubles de la cicatrisation sont survenus au cours du traitement par le sunitinib. Par mesure de précaution, il convient donc d'interrompre passagèrement le traitement par le sunitinib avant une intervention chirurgicale majeure. L'expérience clinique concernant le moment de la reprise du traitement étant limitée, cette décision devra être prise sur la base de l'évaluation clinique du rétablissement postopératoire.
• +Ostéonécrose de la mâchoire
• +Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ, osteonecrosis of the jaw) ont été rapportés au cours du traitement par le sunitinib. La majorité des cas sont survenus chez des patients qui avaient auparavant reçu ou qui reçoivent un traitement associé par des bisphosphonates par voie i.v., pour lesquels un risque d'ostéonécrose de la mâchoire a été identifié. La prudence est donc recommandée lorsque le sunitinib et les bisphosphonates i.v. sont administrés simultanément ou l'un après l'autre.
• +Les interventions dentaires invasives sont également identifiées comme facteur de risque. Avant le traitement par le sunitinib, un examen dentaire et une restauration dentaire préventive appropriée doivent donc être envisagés. Il faut dans la mesure du possible éviter toute intervention dentaire invasive chez les patients traités actuellement ou auparavant par des bisphosphonates par voie i.v.
• +Syndrome de lyse tumorale (SLT)
• +De rares cas de syndrome de lyse tumorale, en partie d'issue fatale, ont été observés au cours du traitement par le sunitinib. Les patients à risque sont ceux présentant une charge tumorale élevée avant le début du traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités en fonction de la nécessité clinique.
• +Fasciite nécrosante
• +Sous traitement par sunitinib, de rares cas de fasciite nécrosante ont été observés, y compris du périnée, dont quelques-uns d'issue fatale. Chez les patients qui développent une fasciite nécrosante, il faut arrêter le traitement par sunitinib et entreprendre immédiatement un traitement approprié.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à du kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a provoqué chez les volontaires sains une augmentation de la Cmax du sunitinib de 59% et de son AUC0-∞ de 74%. L'administration concomitante de sunitinib et d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase, la cimétidine, le diltiazem, les antidépresseurs (par ex. sertraline, paroxétine, venlafaxine) et le jus de pamplemousse pourrait également augmenter les concentrations de sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sunitinib Mylan sera réduite respectivement à 37.5 mg (GIST et RCC) et à 25 mg (pancreatic NET).
• +Inducteurs du CYP3A4
• +L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a provoqué chez des volontaires sains une baisse de la Cmax du sunitinib de plus de 56% et de son AUC0-∞ de 78%. L'administration concomitante de sunitinib et de rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 comme la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou les produits à base de millepertuis (Hypericum perforatum) pourrait annuler l'effet du sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sunitinib Mylan sera augmentée par paliers de 12.5 mg jusqu'à respectivement 75 mg (GIST et RCC) et 62.5 mg (pancreatic NET) après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. La dose de Sunitinib Mylan sera réduite lors de l'arrêt de la comédication.
• +Inhibiteurs de la glycoprotéine P
• +Aucune étude clinique avec les inhibiteurs de la PgP n'est disponible. La prudence est de rigueur en cas d'administration simultanée de sunitinib et d'inhibiteurs de la PgP, car des données in vitro laissent supposer que le taux de sunitinib peut augmenter.
• +La prudence est de rigueur lors de l'association de Sunitinib Mylan et d'autres médicaments présentant un potentiel proarythmique, tels que quinidine, disopyramide, sotalol, halopéridol, rispéridone, indapamide et flécaïnide.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Aucune étude n'a été effectuée chez les femmes enceintes.
• +Le sunitinib a été administré à des rates et à des lapines en gestation pendant l'organogenèse; des effets négatifs sur le développement fÅ“to-embryonnaire sont apparus (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse est une composante essentielle du développement embryonnaire et fÅ“tal. Son inhibition par le sunitinib peut donc avoir des conséquences néfastes sur la grossesse. Le sunitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'indication est impérative. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par le sunitinib. Si le sunitinib est utilisé au cours de la grossesse ou si une grossesse survient en cours de traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +Le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. On ignore si le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Les femmes doivent renoncer à allaiter pendant le traitement par le sunitinib.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas fait l'objet d'études. Les patients doivent être informés que le traitement par le sunitinib peut provoquer des vertiges, des nausées et des vomissements.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants proviennent d'études cliniques menées chez plus de 7'000 patients (RCC, GIST, pancreatic NET) ainsi que de l'expérience post-marketing.
• +Les effets indésirables graves les plus importants (dans certains cas d'évolution fatale) sous traitement par le sunitinib sont: infections, insuffisance cardiaque, hémorragies (par ex. des voies respiratoires, du tractus gastro-intestinal, des tumeurs, des voies urinaires ou du cerveau), embolie pulmonaire, perforation gastro-intestinale, insuffisance hépatique, insuffisance rénale et fistule. Une torsade de pointes est apparue chez un patient.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont: fatigue, affections gastro-intestinales (par ex. diarrhée, nausée, stomatite, dyspepsie et vomissements), infections, appétit diminué, dysgueusie, hypertension, érythrodysesthésie palmo-plantaire, inflammation muqueuse, altération de la couleur cutanée, Å“dème, rash.
• +Fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire, infections, hypertension et neutropénie étaient les événements indésirables de degré de sévérité 3 les plus fréquents. L'événement indésirable le plus fréquent de grade maximal 4 était la thrombopénie.
• +Les effets indésirables apparus au cours des programmes d'études cliniques RCC, GIST et pancreatic NET (en monothérapie) sont répertoriées ci-dessous, indépendamment de leur cause, selon les classes d'organes et la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +«Expérience post-marketing»: Les données concernant l'expérience post-marketing décrivent les effets indésirables survenus dans le monde entier qui ont été notifiés spontanément, décrits dans la littérature ou déclarés par les autorités. L'expérience post-marketing comprend les événements indésirables et inattendus qui, indépendamment de leur causalité, se sont produits après l'utilisation du sunitinib.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infections graves (41.5%, 7.4% de grade 3, 1.2% de grade 4, avec ou sans neutropénie), dans quelques cas d'évolution fatale. Les infections le plus fréquemment observées étaient similaires à celles qu'on observe typiquement chez les patients atteints d'un cancer, par ex. des infections respiratoires (par ex. pneumonie, bronchite), urinaires, cutanées (par ex. cellulite), des abcès (par ex. oraux, génitaux, ano-rectaux, cutanés, des extrémités, viscéraux) et une septicémie/un choc septique. Les infections peuvent être bactériennes (par ex. intra-abdominales, ostéomyélite), virales (par ex. nasopharyngite, herpès oral) ou fongiques (par ex. candidose orale ou Å“sophagienne).
• +Expérience post-marketing: rares cas de fasciite nécrosante (y compris des cas impliquant le périnée), dont quelques-uns d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (23.9%, 6.5% de grade 3, 1.4% de grade 4), thrombopénie (22.0%, 6.5% de grade 3, 1.6% de grade 4), neutropénie (17.2%, 6.8% de grade 3, 0.6% de grade 4), leucopénie (10.2%, 2.0% de grade 3, 0.1% de grade 4).
• +Fréquents: lymphopénie.
• +Occasionnels: neutropénie fébrile.
• +Rares: microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique et urémique, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité.
• +Rares: angioÅ“dème.
• +Affections endocriniennes
• +Très fréquents: hypothyroïdie (12.5%).
• +Occasionnels: hyperthyroïdie (voir «Mises en garde et précautions»), TSH sanguine augmentée.
• +Rares: thyroïdite.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: appétit diminué (37.2%).
• +Fréquents: déshydratation, hypoglycémie, hyperuricémie, poids diminué.
• +Occasionnels: sodium sanguin diminué.
• +Rares: syndrome de lyse tumorale (dont quelques-uns d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (10.7%).
• +Fréquents: dépression.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: dysgueusie (28.8%), céphalée (19.8%).
• +Fréquents: sensation vertigineuse, paresthésie.
• +Occasionnels: accident cérébrovasculaire (y compris des cas d'évolution fatale), accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: infarctus cérébral, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.
• +Expérience post-marketing: cas d'agueusie.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: augmentation de la sécrétion lacrymale, Å“dème périorbitaire, Å“dème palpébral.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: tachycardie, fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée, ischémie myocardique (y compris des cas d'évolution fatale), voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: infarctus du myocarde (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), insuffisance cardiaque (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, cardiomyopathie (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance ventriculaire gauche, créatine phosphokinase MB sanguine augmentée et troponine I augmentée.
• +Rares: torsade de pointes.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (28.0%, 7.1% de grade 3, 0.2% de grade 4).
• +Fréquents: événement thromboembolique.
• +Occasionnels: hémorragie tumorale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), anévrismes et dissections artérielles.
• +Expérience post-marketing: thromboembolie artérielle (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: dyspnée (20.3%, y compris dyspnée d'effort), épistaxis (15.2%).
• +Fréquents: douleur oropharyngée (y compris douleur pharyngolaryngée), hémoptysie (y compris hémorragie pulmonaire; cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), épanchement pleural (y compris des cas d'évolution fatale), embolie pulmonaire (y compris des cas d'évolution fatale).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (52.4%, 6.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), nausée (42.7%, 3.5% de grade 3, <0.1% de grade 4), vomissement (34.0%, 4.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), douleur abdominale (30.4%, 5.7% de grade 3, 0.5% de grade 4; y compris douleur abdominale haute et douleur abdominale basse), stomatite (28.3%), constipation (23.2%), dyspepsie (22.0%).
• +Fréquents: douleur buccale, flatulence, bouche sèche, reflux gastro-Å“sophagien, distension abdominale, glossodynie, saignement gingival, Å“sophagite, hémorragie gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), lipase augmentée, amylase augmentée.
• +Occasionnels: pancréatite, perforation gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale).
• +Expérience post-marketing: cas de fistule (entérocutanées, anales, gastro-intestinales), en partie associées à une nécrose tumorale et/ou une régression, dans certains cas d'évolution fatale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: cholécystite, principalement non liée à des calculs, insuffisance hépatique (y compris des cas d'évolution fatale).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: érythrodysesthésie palmo-plantaire (27.9%; 7.7% de grade 3, <0.1% de grade 4), altération de la couleur cutanée (24.8%, y compris coloration jaune de la peau et trouble pigmentaire), rash (22.4%), couleur des cheveux ou des poils modifiée (12.1%), sécheresse cutanée (11.3%).
• +Fréquents: alopécie, érythème, prurit, exfoliation cutanée, bulle, lésion de la peau, réaction cutanée, trouble unguéal.
• +Occasionnels: dermatite exfoliatrice.
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Expérience post-marketing: rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyoderma gangraenosum (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: extrémités douloureuses (17.4%), arthralgie (14.4%).
• +Fréquents: myalgie.
• +Occasionnels: créatinine phosphokinase sanguine augmentée, ostéonécrose de la mâchoire (ONJ). (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque d'ONJ, notamment une exposition à des bisphosphonates par voie i.v. et/ou des antécédents d'affections dentaires qui avaient nécessité une intervention dentaire invasive (voir «Mises en garde et précautions»), fistule (y compris des cas d'évolution fatale).
• +Rares: cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, dans certains cas associés à une insuffisance rénale aiguë, dans certains cas d'évolution fatale. (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque préexistants et/ou recevaient une médication associée mise en rapport avec ces effets indésirables.)
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: insuffisance rénale (y compris des cas d'évolution fatale), chromaturie, protéinurie.
• +Occasionnels: atteinte de la fonction rénale, hémorragie des voies urinaires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: syndrome néphrotique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (66.7%, 17.0% de grade 3, 1.2% de grade 4; y compris asthénie), inflammation muqueuse (27.1%), Å“dème (24.2%, y compris Å“dème de la face et Å“dème périphérique), fièvre (17.6%).
• +Fréquents: douleur thoracique, frissons, syndrome grippal.
• +Sécurité à long terme chez les patients atteints de RCC
• +La sécurité à long terme du sunitinib chez les patients atteints d'un RCC métastatique a été analysée dans plusieurs études cliniques. L'analyse finale a pris en compte 5'739 patients, parmi lesquels 807 (14%) avaient reçu le traitement pendant ≥2 à 6 ans. La prolongation du traitement par sunitinib n'était pas associée à des effets indésirables liés au traitement d'un nouveau type ou plus sévères et, sauf en cas d'hypothyroïdie, la toxicité n'était pas cumulative.
• +Enfants et adolescents
• +Les données sur la sécurité d'emploi du sunitinib proviennent de trois études de phase I/II décrites ci-dessous, dans lesquelles 63 enfants et adolescents ont été traités par sunitinib, ainsi que de publications.
• +Tous les sujets ont présenté des effets indésirables, dont la plupart étaient graves (grade ≥3) et comprenaient des réactions toxiques cardiaques. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la toxicité gastro-intestinale, la diminution du nombre de leucocytes, la neutropénie, la fatigue, les céphalées et l'augmentation de l'ALAT. Le risque d'effets indésirables cardiaques semblait plus élevé chez les patients pédiatriques ayant déjà reçu une radiothérapie cardiaque ou des anthracyclines que chez ceux qui n'en avaient jamais reçu.
• +Dans une étude portant sur des patients atteints de tumeurs du SNC, des hémorragies intracrâniennes sont survenues chez 3 patients [10.3%].
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage de sunitinib, il n'existe pas d'antidote. Des cas de surdosage ont été rapportés; certains cas étaient associés à des effets indésirables correspondant au profil de sécurité connu du sunitinib.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamik
• -Sunitinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase von verschiedenen Rezeptoren, nämlich PDGFRα und PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R und RET. Die Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität dieser Rezeptortyrosinkinasen wurde in vitro nachgewiesen. Sunitinib hemmte in verschiedenen Nagetier-Tumor-Modellen das Tumorwachstum. Weiterhin wurde die PDGFRβ- und VEGFR2-abhängige Tumorangiogenese gehemmt. Als Zielkonzentration wurde aufgrund präklinischer Daten eine Plasmakonzentration von mindestens 50 ng/ml festgelegt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
• -In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sunitinib oder Placebo behandelt (207 Patienten erhielten Sunitinib, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time to progression (TTP). Die mediane TTP für Sunitinib betrug 28.9 Wochen (95% Konfidenzintervall [CI] 21.3, 34.1) und 27.3 Wochen (95% CI 16.0, 32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4, 10.1) nach Auswertung der Prüfärzte und 6.4 Wochen (95% CI 4.4, 10.0) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Ãœberlebensrate fiel statistisch zu Gunsten von Sunitinib aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29, 0.83).
• -Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde die Studie auf Empfehlung des Data Monitoring Boards entblindet und den Patienten im Placebo-Arm eine nicht verblindete Behandlung mit Sunitinib angeboten. In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sunitinib, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren. Die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase bestätigten die Ergebnisse der Zwischenauswertung.
• -Metastasierendes Nierenzellkarzinom (RCC)
• -In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie wurden 750 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom entweder mit Sunitinib 50 mg täglich über 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause (6 Zyklen) oder IFN-α s.c. an drei nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche (Tagesdosis 3 Mio. IE in der ersten Woche, 6 Mio. IE in der zweiten Woche und 9 Mio. IE ab der dritten Woche) behandelt. 90% der Patienten hatten eine partielle oder totale Nephrektomie. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 11.1 Monate (Range: 0.4-46.1) für Sunitinib und 4.1 Monate (Range: 0.1-45.6) für IFN-α.
• -Im primären Endpunkt progressionsfreies Ãœberleben (Progression Free Survival, PFS) fand sich mit 47.3 Wochen vs. 22 Wochen ein statistisch signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber IFN-α, Hazard Ratio 0.42 (95% CI 0.32, 0.54; p<0.001). Die Ansprechrate betrug 27.5% vs. 5.3%. Auch im Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) zeigte sich ein Vorteil zu Gunsten von Sunitinib mit einer Hazard Ratio von 0.65 (95% CI 0.45, 0.94; p<0.02). Bei Patienten ohne vorausgehende Nephrektomie sind die Erfahrungen limitiert.
• -Neuroendokrine Karzinome des Pankreas (pancreatic NET)
• -In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 171 Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenzierten, fortgeschrittenen und/oder metastasierenden neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit Progression innerhalb der letzten 12 Monate aufgenommen. Die Patienten hatten zur Hälfte nicht funktionelle Tumoren, bei funktionellen Tumoren vornehmlich Gastrinome, weiterhin Insulinome, Glucagonome, Vipome und andere. Der ECOG Status lag zwischen 0-1. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor. Die Zeit seit Diagnose betrug im Median 2.4 Jahre. Behandelt wurde mit 37.5 mg Sunitinib täglich bis zur Progression oder mit Placebo. Bei Progression wurde entblindet und mit Sunitinib weiter behandelt. Die Studie wurde bei Erreichen des Studienziels auf Empfehlung des Data Monitoring Boards geschlossen.
• -Im primären Endpunkt PFS zeigt sich ein signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber Placebo mit einem medianen PFS von 11.4 Monaten vs. 5.5 Monaten (HR 0.418 (95% CI 0.263, 0.662), p=0.0001, einer objektiven Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) mit 9.3% vs. 0% und im OS HR 0.409 (95% CI 0.187, 0.894), p=0.02.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Erfahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine Phase-I/II-Studie zu oralem Sunitinib an 6 Kindern und Jugendlichen mit GIST im Alter von 13–16 Jahren, die Sunitinib nach dem 4/2-Schema in Dosen zwischen 15 mg/m2/d und 30 mg/m2/d erhielten, zeigte bei je 3 von 6 Patienten eine Krankheitsstabilisierung bzw. eine Krankheitsprogression. Ein in einer weiteren Studie aufgenommener Patient mit GIST wurde mit einer Dosis-Konzentration von 15 mg/m2 behandelt, ohne Nachweis eines Nutzens.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Le sunitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de divers récepteurs, notamment PDGFRα et PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R et RET. L'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase au niveau de ces récepteurs tyrosine kinase a été prouvée in vitro. Le sunitinib a inhibé la croissance tumorale dans différents modèles de tumeur chez les rongeurs. De plus, l'angiogenèse tumorale dépendant du PDGFRβ et du VEGFR2 a été inhibée. Sur la base des données précliniques, une concentration plasmatique d'au moins 50 ng/ml a été définie comme concentration cible.
• +Efficacité clinique
• +Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
• +Une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo et à double insu a été conduite chez 312 patients avec GIST qui n'avaient pas toléré l'imatinib ou dont la tumeur avait continué à progresser pendant ou après le traitement par imatinib. Ces patients ont reçu soit 50 mg de sunitinib, soit un placebo (207 patients ont reçu sunitinib, 105 patients un placebo). Le critère d'évaluation principal de l'étude était le temps jusqu'à la progression (time to progression = TTP). Le TTP médian pour sunitinib a été de 28.9 semaines (intervalle de confiance [IC] à 95% 21.3, 34.1) et de 27.3 semaines (IC à 95% 16.0, 32.1) dans une revue indépendante et était donc statistiquement supérieur au TTP pour le placebo qui était de 5.1 semaines (IC à 95% CI 4.4, 10.1) d'après l'évaluation des médecins investigateurs et de 6.4 semaines (IC à 95% 4.4, 10.0) dans la revue indépendante. Le taux de survie global était statistiquement favorable à sunitinib (Hazard Ratio: 0.49, IC à 95% 0.29, 0.83).
• +Après l'évaluation intermédiaire de l'efficacité et de la tolérance, il a été procédé à une levée de l'aveugle, sur la recommandation du Data Monitoring Boards, et un traitement en ouvert par le sunitinib a été proposé aux patients du bras placebo. Au total, 255 patients ont reçu sunitinib durant la phase de traitement en ouvert, dont 99 avaient été traités auparavant par le placebo. L'analyse des critères d'évaluation principaux et secondaires dans la phase ouverte a confirmé les résultats de l'évaluation intermédiaire.
• +Carcinome rénal métastatique (RCC)
• +Dans une étude comparative et randomisée de phase III, 750 patients atteints de carcinome rénal localement avancé ou métastatique ont été traités soit par 50 mg de sunitinib par jour pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de pause (6 cycles), soit par l'IFN-α par voie s.c. pendant 3 jours non consécutifs par semaine (dose journalière de 3 millions d'UI pendant la première semaine, de 6 millions d'UI pendant la deuxième semaine et de 9 millions d'UI à partir de la troisième semaine). 90% des patients avaient eu une néphrectomie partielle ou totale. La durée moyenne du traitement a été de 11.1 mois (fourchette: 0.4-46.1) pour sunitinib et de 4.1 mois (fourchette: 0.1-45.6) pour l'IFN-α.
• +Un avantage statistiquement significatif quant au critère d'évaluation primaire (Progression Free Survival, PFS), la survie sans progression, s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport à l'IFN-α (Hazard Ratio 0.42 [IC 95% 0.32, 0.54; p<0.001]), à savoir une survie de 47.3 semaines versus 22 semaines. Le taux de réponse a été de 27.5% vs 5.3%. Un avantage en faveur du sunitinib a aussi été constaté quant à la survie globale (Overall Survival, OS), avec un Hazard Ratio de 0.65 (IC à 95% 0.45, 0.94; p<0.02). L'expérience est limitée chez les patients non néphrectomisés.
• +Carcinome neuro-endocrine du pancréas (pancreatic NET)
• +171 patients atteints d'un carcinome neuro-endocrine du pancréas, non résécable, bien différencié, avancé et/ou métastatique et ayant présenté une progression dans les 12 derniers mois, ont été inclus dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo. La moitié des patients avaient des tumeurs non fonctionnelles; les tumeurs fonctionnelles étaient principalement des gastrinomes, mais aussi des insulinomes, des glucagonomes, des vipomes et autres. Le statut de performance ECOG était compris entre 0 et 1. Des métastases ont été retrouvées chez 95% des patients. La durée depuis le diagnostic était en moyenne de 2.4 ans. Les patients ont été traités par 37.5 mg de sunitinib par jour ou par un placebo jusqu'à la progression. En cas de progression, il a été procédé à une levée de l'aveugle et le traitement a été poursuivi par le sunitinib. Sur la recommandation du Data Monitoring Board, l'étude a été clôturée lors de l'atteinte de l'objectif de l'étude.
• +Concernant le critère d'évaluation principal (PFS), un avantage significatif s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport au placebo, à savoir une PFS médiane de 11.4 mois vs. 5.5 mois (HR 0.418 (IC à 95% 0.263, 0.662), p=0.0001, un taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) de 9.3% vs. 0% et un hazard ratio de 0.409 (IC à 95% 0.187, 0.894), p=0.02, concernant la survie globale.
• +Enfants et adolescents
• +L'expérience de l'utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques est limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une étude de phase I/II sur le sunitinib administré par voie orale à 6 enfants et adolescents atteints de tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), âgés de 13 à 16 ans, qui ont reçu du sunitinib selon le schéma 4/2 à des doses comprises entre 15 mg/m2/j et 30 mg/m2/j a révélé une stabilisation ou une progression de la maladie chez 3 patients sur 6. Un patient atteint de GIST recruté dans une autre étude a été traité à une concentration de 15 mg/m2 sans aucune preuve d'effet bénéfique.
• +Pharmacocinétique
• -Sunitinib wird nach oraler Gabe zu etwa 70% resorbiert. Die Tmax beträgt 6-12 Stunden. Bei Mehrfachgabe kommt es zu einer 3-4-fachen Akkumulation von Sunitinib und einer 7-10-fachen Akkumulation seines primären aktiven Metaboliten. Steady-State-Konzentrationen werden innert 10-14 Tagen erreicht. Die Nahrungsaufnahme hat auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib keinen Einfluss.
• +Après administration orale, le sunitinib est absorbé à raison d'environ 70%. Le Tmax est de 6-12 heures. L'administration multiple conduit à une accumulation du sunitinib d'un facteur 3-4 et d'un facteur 7-10 pour le métabolite primaire actif. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 10-14 jours. La prise de nourriture n'influence pas la biodisponibilité du sunitinib.
• -Die Plasmaproteinbindung von Sunitinib und seines primären aktiven Metaboliten beträgt 95% bzw. 90%. Sunitinib hat ein grosses apparentes Verteilungsvolumen (V/F) von 2'230 l. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.
• -Metabolismus
• -Sunitinib wird über CYP3A4 zu einem N-Desethyl-Metaboliten metabolisiert. Dieser Metabolit besitzt in präklinischen Tests die gleiche biologische Aktivität wie Sunitinib und macht 23-37% der Gesamtexposition aus. Der Metabolit wird weiter über CYP3A4 metabolisiert. Des Weiteren entsteht ein N-Oxid-Metabolit.
• -Elimination
• -Sunitinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Fäzes (61%) und in geringem Ausmass über die Nieren ausgeschieden (16%). Die totale orale Clearance (CL/F) beträgt 34-62 l/h. Die Eliminationshalbwertszeiten von Sunitinib und N-Desethylsunitinib betragen etwa 40-60 h bzw. 80-110 h.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Zur Pharmakokinetik bei Kindern <6 Jahren und geriatrischen Patienten liegen keine Daten vor.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Sunitinib und seine primären Metaboliten werden hauptsächlich durch die Leber metabolisiert. Nach einer Sunitinib-Einmaldosis war die systemische Exposition bei Patienten mit milder (Child-Pugh A) und moderater (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz vergleichbar mit derjenigen bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde Sunitinib nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz wurde in einer offenen Parallelgruppen-Studie (n=24) nach einer Einzeldosis von 50 mg Sunitinib untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz war die systemische Exposition von Sunitinib um 14% und die des aktiven Metaboliten (N-Desethylsunitinib) um 24% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse war die systemische Exposition von Sunitinib um 47% und die des aktiven Metaboliten um 31% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Sunitinib und der aktive Metabolit werden nicht durch Dialyse entfernt. Die orale Clearance von ungebundenem Sunitinib war bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse verdoppelt.
• -Präklinische Daten
• -Langzeittoxizität
• -In bis zu 9 Monate dauernden Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen sowie in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen), Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten; zystische Degeneration bei Ratten), hämatolymphopoetisches System (Knochenmark-Hypozellularität, Anstieg von Adipozyten in Bereichen reduzierter Zelldichte im Knochenmark sowie lymphoide Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), exokrine Bauchspeicheldrüse (Degranulierung der Azinuszellen mit Einzelzellnekrose), Speicheldrüse (Hypertrophie der Azinuszellen), knöcherner Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), Uterus (Atrophie), Ovar (verminderte Follikelentwicklung) und Hoden (tubuläre Atrophie). Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte betrafen die Zunahme der mesangialen Matrix sowie eine chronisch-progrediente Nephropathie (CPN), Hyperparathyreoidismus und Mineralisierung des Drüsenepithels im Magen als Folge der CPN, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut, Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen und eine erhöhte Inzidenz von Zahnverletzungen von wachsenden Schneidezähnen. Die Veränderungen an Uterus (Atrophie des Endometriums) und Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder Knorpeldysplasie) sowie den wachsenden Schneidezähnen werden mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib in Zusammenhang gebracht. Die meisten Befunde bildeten sich nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen zurück. Die Toxizität nahm mit steigender Anzahl Behandlungszyklen zu. Die Exposition im No-observed-adverse-effect level (NOAEL)-Bereich lag bei Ratten und Affen unter der systemischen Exposition bei Patienten.
• -Genotoxizität
• -Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht. Sunitinib war in Bakterien nicht mutagen (metabolische Aktivierung durch Rattenleber). Sunitinib bewirkte in menschlichen Lymphozyten im peripheren Blut in vitro keine strukturellen Chromosomenaberrationen. Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurden in menschlichen Lymphozyten im peripheren Blut in vitro beobachtet, sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung. Sunitinib wirkte im Knochenmark der Ratte in vivo nicht klastogen. Eine Untersuchung des wichtigsten aktiven Metaboliten auf genetische Toxizität fand nicht statt.
• -Kanzerogenität
• -Das kanzerogene Potential von Sunitinib wurde an rasH2-transgenen Mäusen untersucht. Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hämangiosarkomen der Milz und Uterus, und/oder Magenschleimhaut-Hyperplasien wurden bei oralen Dosen ≥25 mg/kg/d nach ein- oder sechsmonatiger Dauer (7.3-Faches der AUC (area under the curve) bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis von 50 mg verabreicht wurde) beobachtet. Es wurden keine proliferativen Veränderungen in rasH2-trangenen Mäusen bei Dosen von 8 mg/kg/d (0.7-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) beobachtet.
• -In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten stieg die Inzidenz von benignen und malignen Phäochromozytomen bei männlichen Ratten, die oral über ein Jahr 3 mg/kg/d erhielten an (7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Karzinome im proximalen Duodenum (beschränkt auf die gastroduodenale Verbindung und hauptsächlich die Brunner'schen Drüsen aber auch das übergelagerte intestinale Mucosa-Epithel betreffend) traten bei weiblichen Ratten bei 1 mg/kg/d, bei männlichen Ratten bei 3 mg/kg/d auf (0.9- und 7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Die Mehrzahl dieser Karzinome wurde zwischen dem 394. bis 729. Behandlungstag gefunden. Hyperplasien wurden bei mit 3 mg/kg/d behandelten männlichen Ratten in folgenden Geweben beobachtet: schleimbildende Zellen im Drüsenmagen oder Nebennierenmark sowie parathormonproduzierende Hauptzellen der Nebenschilddrüse. Die entsprechenden Sicherheitsabstände betragen das 5.4-7.8-Fache bezogen auf Patienten denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Die erhöhte Inzidenz und/oder Ausprägung der beobachteten Hyperplasien/Karzinome sowie der nicht-neoplastische Veränderungen bei männlichen Tieren ging mit einer im Vergleich zu weiblichen Tieren bis zu 2-fach höheren systemischen Exposition des aktiven Hauptmetaboliten von Sunitinib einher. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• -Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen über 58 Tage Dosen von bis zu 10 mg/kg/d erhielten, waren keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit festzustellen. Fertilität, Kopulation, Konzeptionsindices und Spermaparameter (Morphologie, Konzentration und Motilität) wurden von Sunitinib bei Dosen ≤10 mg/kg/d nicht beeinflusst. Die 10 mg/kg-Dosis führte zu einer mittleren AUC, die etwa dem 25.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten mit einer Dosierung von 50 mg/d entspricht. Weibliche Ratten erhielten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen über 14 Tage Dosen von bis zu 5 mg/kg/d. Bei Tieren, die eine Dosis von ≤5 mg/kg/d erhielten, zeigten sich keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• -Bei Ratten, die eine Dosis von 5 mg/kg/d erhielten, zeigten sich Embryoletalität und Entwicklungsanomalien; die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Verzögerungen der Verknöcherung wurden bei der Dosierung von 3 mg/kg/d beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosierung lag noch um den Faktor 2.2 über der systemischen Exposition bei Patienten. Bei Kaninchen lag die Exposition im NOAEL-Bereich deutlich unter der Exposition bei Patienten.
• -Sunitinib wurde in einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie in trächtigen Ratten bei Dosen von 0.3, 1.0 (0.9-fache Exposition (AUC) beim Menschen bei empfohlener Tagesdosierung) und 3.0 mg/kg/d (2.3-fache Exposition (AUC) beim Menschen bei empfohlener Tagesdosierung) untersucht. Bei >1 mg/kg/d war die maternale Gewichtszunahme während Gestation und Laktation reduziert, es wurde hingegen bei bis zu 3 mg/kg/d keine maternale Reproduktionstoxizität festgestellt. Eine Dosierung von 3 mg/kg/d führte vor wie auch nach der Entwöhnung zu reduziertem Gewicht der Nachkommen; bei 1 mg/kg/d wurde keine Entwicklungstoxizität festgestellt.
• -Effekte auf das weibliche Reproduktionssystem wurden in einer über 3 Monate laufenden toxikologischen Studie am Affen untersucht. Dabei wurden bei einer Dosis von 12 mg/kg/d ovarielle Veränderungen beobachtet (verminderte Follikelentwicklung). Die 12-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.1-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Veränderungen des Uterus (Atrophie des Endometriums) wurden bei Dosen ≥2 mg/kg/d festgestellt. Die 2-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.4-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Die uterinen und ovariellen Effekte wurden in einer neunmonatigen Untersuchung am Affen mit einer Dosis von 6 mg/kg/d reproduziert, wobei sich zusätzlich vaginale Atrophie einstellte. Die 6 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison aux protéines plasmatiques est de 95% pour le sunitinib et de 90% pour son métabolite primaire actif. Le sunitinib a un grand volume apparent de distribution (V/F) de 2'230 l. Aucune donnée concernant le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'est disponible.
• +Métabolisme
• +Le sunitinib est métabolisé par le CYP3A4 en un métabolite N-déséthylé. Dans les tests précliniques, ce métabolite a montré la même activité biologique que le sunitinib et il est responsable de 23-37% de l'exposition totale. Le métabolite est lui-même métabolisé par le CYP3A4. On observe en outre la formation d'un métabolite N-oxyde.
• +Élimination
• +Le sunitinib et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les fèces (61%) et dans une moindre mesure par les reins (16%). La clairance orale totale (CL/F) est de 34-62 l/h. Les demi-vies d'élimination du sunitinib et du sunitinib N-déséthylé s'élèvent à environ 40-60 h et 80-110 h.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant <6 ans et chez le patient âgé.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le sunitinib et ses métabolites primaires sont essentiellement métabolisés par le foie. Après une dose unique de sunitinib, l'exposition systémique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) a été comparable à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale a été étudiée dans une étude ouverte en groupes parallèles (n=24) après une dose unique de 50 mg de sunitinib. En cas d'insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique au sunitinib a été de 14% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif (N-deséthylsunitinib) de 24% inférieure à celle-ci. Chez les volontaires hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale, l'exposition systémique au sunitinib a été de 47% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif de 31% inférieure à celle-ci. Le sunitinib et le métabolite actif ne sont pas éliminés par dialyse. La clearance orale du sunitinib non lié a été multipliée par deux chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale.
• +Données précliniques
• +Toxicité à long terme
• +Au cours des études de toxicité à doses répétées, d'une durée allant jusqu'à 9 mois et réalisées chez le rat et le singe, ainsi qu'au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, les principaux effets ont été constatés au niveau des organes cibles suivants: tractus gastro-intestinal (vomissements et diarrhée chez le singe), surrénales (congestion et/ou hémorragie dans la corticosurrénale chez le rat et le singe, avec nécroses suivies de fibroses chez le rat; dégénérescence kystique chez le rat), système hématolymphopoïétique (hypocellularité médullaire, augmentation des adipocytes dans les zones de densité cellulaire réduite de la moelle osseuse, ainsi que déplétion lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques), pancréas exocrine (dégranulation des cellules acineuses avec nécrose de cellules isolées), glande salivaire (hypertrophie des cellules acineuses), jonctions osseuses (épaississement du cartilage de conjugaison), utérus (atrophie), ovaire (diminution du développement folliculaire) et testicules (atrophie tubulaire). Les autres effets observés dans d'autres études ont été une augmentation de la matrice mésangiale ainsi qu'une néphropathie chronique progressive (CPN), une hyperparathyroïdie et une minéralisation de l'épithélium glandulaire gastrique secondaire à la CPN, des hémorragies gastro-intestinales et de la muqueuse buccale, une hypertrophie des cellules du lobe antérieur de l'hypophyse et une incidence accrue de traumatismes des incisives en phase de croissance. Les modifications de l'utérus (atrophie de l'endomètre), du cartilage de conjugaison (épaississement du cartilage ou dysplasie du cartilage) et des incisives en phase de croissance ont été mises en relation avec l'effet pharmacologique du sunitinib. La plupart des observations ont régressé après 2 à 6 semaines sans traitement. La toxicité a augmenté avec le nombre de cycles de traitement. L'exposition correspondant au niveau auquel aucun effet indésirable n'est observé (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) chez le rat et le singe a été inférieure à l'exposition systémique chez les patients.
• +Génotoxicité
• +Le potentiel génotoxique du sunitinib a été étudié in vitro et in vivo. Le sunitinib ne s'est pas révélé mutagène dans le milieu bactérien (activation métabolique par du foie de rat). Dans des lymphocytes humains du sang périphérique, le sunitinib n'a pas provoqué d'aberrations chromosomiques structurelles in vitro. Des polyploïdies (aberrations chromosomiques numéraires) ont été observées in vitro dans les lymphocytes humains du sang périphérique, aussi bien avec que sans activation métabolique. Le sunitinib n'a pas eu d'effet clastogène in vivo dans la moelle osseuse du rat. L'étude de la génotoxicité des métabolites actifs les plus importants n'a pas été effectuée.
• +Carcinogénicité
• +Le potentiel carcinogène du sunitinib a été étudié chez des souris transgéniques rasH2. Des carcinomes gastroduodénaux, une augmentation de l'incidence des hémangiosarcomes de la rate et de l'utérus et/ou des hyperplasies de la muqueuse gastrique ont été observés à des doses orales ≥25 mg/kg/j après une durée d'un ou de six mois (7.3 fois l'AUC (aire sous la courbe, area under the curve) chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée de 50 mg a été administrée). Aucune modification proliférative n'a été observée chez les souris transgéniques rasH2 à la posologie de 8 mg/kg/j (0.7 fois l' AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée).
• +Au cours d'une étude de carcinogénicité de deux ans chez le rat, l'incidence des phéochromocytomes bénins et malins a augmenté chez les rats mâles ayant reçu par voie orale une dose de 3 mg/kg/j pendant un an (7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). Des carcinomes du duodénum proximal (limités à la jonction gastroduodénale et principalement aux glandes de Brunner mais touchant aussi l'épithélium adjacent de la muqueuse intestinale) sont survenus chez les rats femelles à la posologie de 1 mg/kg/j et chez les rats mâles à la posologie de 3 mg/kg/j (0.9 et 7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). La majorité de ces carcinomes ont été identifiés entre le 394e et le 729e jour du traitement. Chez les rats mâles traités à une posologie de 3 mg/kg/j, des hyperplasies ont été observées dans les tissus suivants: cellules productrices de mucus de l'estomac glandulaire ou de la médullosurrénale ainsi que cellules principales de la parathyroïde sécrétant la parathormone. Les intervalles de sécurité correspondants ont été de 5.4 à 7.8 fois plus élevés que chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée. L'augmentation de l'incidence et/ou de la gravité des hyperplasies/carcinomes observés ainsi que des modifications non néoplasiques chez les mâles s'est accompagnée d'une exposition systémique au principal métabolite actif du sunitinib jusqu'à 2 fois plus élevée chez les mâles que chez les femelles. La pertinence de ces observations pour l'être humain n'est pas clairement établie.
• +Toxicité sur la reproduction et toxicité sur le développement
• +Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez le rat mâle ayant reçu des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 58 jours avant l'accouplement avec des femelles non traitées. La fertilité, l'accouplement, l'indice de conception et les paramètres concernant les spermatozoïdes (morphologie, concentration et mobilité) n'ont pas été influencés par les doses de sunitinib ≤10 mg/kg/j. La dose quotidienne de 10 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 25.8 fois l'exposition systémique des patients obtenue avec la posologie de 50 mg/j. Les rats femelles ont reçu des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/j pendant 14 jours avant l'accouplement avec des mâles non traités. Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez les animaux ayant reçu une dose ≤5 mg/kg/j. La dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5 fois l'exposition systémique des patients.
• +Une létalité embryonnaire et des anomalies du développement ont été observées chez les rats ayant reçu une dose de 5 mg/kg/j; la dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.5 fois l'exposition systémique des patients. Des retards dans la formation osseuse ont été observés à la posologie de 3 mg/kg/j. L'exposition à cette posologie était encore 2.2 fois supérieure à l'exposition systémique des patients. Chez le lapin, l'exposition correspondant aux valeurs NOAEL était nettement inférieure à l'exposition des patients.
• +Le sunitinib a été évalué dans une étude du développement pré- et postnatal chez des rates gravides à des doses de 0.3, 1.0 (0.9 fois l'exposition (AUC) chez l'être humain à la posologie recommandée quotidienne) et 3.0 mg/kg/j (2.3 fois l'exposition (AUC) chez l'être humain à la posologie recommandée quotidienne). Aux doses >1 mg/kg/j, la prise de poids maternelle a été réduite pendant la gestation et la lactation; aucune toxicité sur la reproduction n'a par contre été constatée chez les mères jusqu'à une dose de 3 mg/kg/j. Une dose de 3 mg/kg/j a entraîné une réduction du poids de la progéniture, avant et après le sevrage; aucune toxicité sur le développement n'a été constatée à la dose de 1 mg/kg/j.
• +Une étude toxicologique de 3 mois menée chez le singe a étudié les effets sur le système reproductif femelle. A la dose de 12 mg/kg/j ont été observées des modifications ovariennes (développement folliculaire réduit). La dose quotidienne de 12 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.1 fois l'exposition systémique des patients. Les modifications utérines (atrophie de l'endomètre) ont été constatées à des doses ≥2 mg/kg/j. La dose quotidienne de 2 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.4 fois l'exposition systémique des patients. Les effets utérins et ovariens ont été reproduits dans une étude de 9 mois menée chez le singe avec la dose de 6 mg/kg/j avec, en plus, l'apparition d'une atrophie vaginale. La dose de 6 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.8 fois l'exposition systémique des patients.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au dessus de 25 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Sunitinib Mylan Hartkapseln 12.5 mg: 28. [A]
• -Sunitinib Mylan Hartkapseln 25 mg: 28. [A]
• -Sunitinib Mylan Hartkapseln 50 mg: 28. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Stand der Information
• -Mai 2021.
• -[Version 102 D]
• +Présentation
• +Sunitinib Mylan gélules à 12.5 mg: 28. [A]
• +Sunitinib Mylan gélules à 25 mg: 28. [A]
• +Sunitinib Mylan gélules à 50 mg: 28. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Mise à jour de l’information
• +Mai 2021
• +[Version 102 F]