• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Ezetimib und Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).
• -Hilfsstoffe
• -Lactose-Monohydrat 153.79 mg bzw. 178.68 mg bzw. 230.45 mg bzw. 334 mg, Calziumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat [E 487], Croscarmellose-Natrium, Povidon K30, Hydroxypropylcellulose, Magnesium-Stearat, Polysorbat 80.
• -Natriumgehalt: Jede Tablette enthält 2.24 mg (10 mg / 10 mg) bzw. 2.77 mg (10 mg / 20 mg), 3.82 mg (10 mg / 40 mg) oder 5.92 mg (10 mg / 80 mg) Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Ézétimibe et atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).
• +Excipients
• +Lactose monohydraté 153.79 mg resp., 178.68 mg resp., 230.45 mg resp., 334 mg, carbonate de calcium, cellulose microcrystalline, laurilsulfate de sodium (E 487), croscarmellose sodique, povidone K30, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, polysorbate 80.
• +Chaque comprimé contient 2.24 mg (10 mg/10 mg) resp., 2.77 mg (10 mg/20 mg) resp., 3.82 mg (10mg/40 mg) resp., 5.92 mg (10 mg/80 mg) de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Primäre Hypercholesterinämie
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeriden sowie non-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie.
• -Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie z.B. LDL-Apherese) erhalten.
• -Dosierung/Anwendung
• -Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC fortgesetzt werden sollte. Die Dosierung sollte aufgrund der Basis-LDL-Cholesterinwerte, der empfohlenen Therapieziele und dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie individuell bestimmt werden. Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte als Einzeldosis unabhängig von der Tageszeit und der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
• -Erwachsene
• -Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
• -Der Dosierungsbereich von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC liegt zwischen 10/10 bis 10/80 mg einmal täglich. Die empfohlene Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Therapiebeginn beträgt 10/10 mg einmal täglich. Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.
• -Dosierung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
• -Die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 10/40 oder 10/80 mg einmal täglich. Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte bei diesen Patienten als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) angewendet werden oder wenn diese Behandlungen nicht verfügbar sind.
• -Kombinationstherapie
• -Gemeinsame Gabe mit Anionenaustauschern
• -Die Einnahme von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.
• -Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte HIV/HCV antivirale Arzneimittel
• -Die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte bei Patienten, die Cyclosporin oder die HIV-Proteaseinhibitoren Tipranavir plus Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir einnehmen, vermieden werden. Bei Patienten mit HIV, die Lopinavir plus Ritonavir einnehmen, sollte Ezetimib Atorvastatin Spirig HC nur mit Vorsicht verschrieben werden und die niedrigste notwendige Dosis verwendet werden. Bei Patienten, die Clarithromycin, Itraconazol, oder die antiviralen Arzneimittel gegen Hepatitis C Elbasvir, Grazoprevir einnehmen, oder bei Patienten mit HIV, die eine Kombination von Saquinavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, oder Fosamprenavir plus Ritonavir einnehmen, sollte die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC auf 10/20 mg begrenzt werden. Zudem ist eine geeignete klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin verwendet wird. Bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Boceprevir einnehmen, sollte die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC auf 10/40 mg begrenzt werden. Zudem ist eine geeignete klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin verwendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Andere gleichzeitige lipidsenkende Therapien
• -Die Kombination von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Fibraten ist nicht empfohlen, weil die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimibe in Kombination mit Fibraten (ausser Fenofibrat) nicht untersucht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Fibrate, und «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Gemfibrozil: Gemeinsame Verabreichung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC mit Gemfibrozil sollte vermieden werden.
• -Fenofibrat: Vorsicht ist geboten, wenn Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Fenofibrat verschrieben werden, da Fenofibrat, alleine verabreicht, Myopathien verursachen kann.
• -Falls bei einem Patienten, der Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Fenofibrat erhält, der Verdacht auf Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und eine alternative lipidsenkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden (siehe Arzneimittelinformation von Fenofibrat und Fenofibrinsäure).
• -Andere Fibrate: Die Koadministration von Ezetimibe mit anderen Fibraten ist nicht untersucht worden. Die gemeinsame Verabreichung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC zusammen mit anderen Fibraten ist daher nicht empfohlen.
• -Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar®, Sintrom®) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Colchicin: Bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin und Colchicin wurde über Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse berichtet; daher ist bei der gemeinsamen Verschreibung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Colchicin Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen», Andere Interaktionen).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberfunktionsstörung ist die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC nicht angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberfunktionsstörungen).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Da fortgeschrittenes Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie darstellt, sollte Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -·Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegenüber Ezetimib, Atorvastatin oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hypercholestérolémie primaire
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC diminue, lorsqu'il est utilisé en accompagnement d'un régime, les valeurs trop élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi que de cholestérol non HDL et augmente le cholestérol HDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou d'hyperlipidémie mixte.
• +Hypercholestérolémie familiale homozygote
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC diminue les valeurs trop élevées de cholestérol total et de cholestérol LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients peuvent bénéficier d'autres traitements concomitants (comme par exemple une aphérèse LDL).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le patient devrait suivre un régime hypolipémiant approprié, lequel devrait être poursuivi pendant le traitement avec Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. La posologie doit être déterminée individuellement pour chaque patient en fonction des taux initiaux de cholestérol LDL, des objectifs thérapeutiques recommandés et de la réponse du patient au traitement. Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être pris sous forme de dose unique, indépendant de l'heure du jour et des repas.
• +Adultes
• +Posologie chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire
• +La fourchette des doses d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC se situe entre 10/10 et 10/80 mg une fois par jour. La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC recommandée au début du traitement est de 10/10 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques doivent être effectués à intervalles de 4 semaines ou plus.
• +Posologie chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote
• +La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC recommandée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 ou 10/80 mg une fois par jour. Chez ces patients, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC devrait être pris en complément d'autres traitements hypolipémiants (par ex. l'aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.
• +Traitement associé
• +Administration concomitante avec des échangeurs d'anions
• +La prise d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC devra se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d'un échangeur d'anions.
• +Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains médicaments antiviraux contre le VIH ou le VHC
• +On devrait éviter le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients prenant de la ciclosporine ou des inhibiteurs de protéase du VIH tipranavir plus ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprévir. Chez les patients infectés par le VIH qui prennent du lopinavir plus ritonavir, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit être prescrit qu'avec prudence et à la plus faible dose nécessaire. Chez les patients qui prennent de la clarithromycine, de l'itraconazole ou certains médicaments contre l'hépatite C (elbasvir ou grazoprévir), ou chez les patients infectés par le VIH qui prennent une association de saquinavir plus ritonavir, de darunavir plus ritonavir, de fosamprénavir plus ritonavir ou du fosamprénavir seul, le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être limité à la dose de 10/20 mg. Il est en outre recommandé de procéder à une évaluation clinique appropriée afin de s'assurer que la plus faible dose nécessaire d'atorvastatine est utilisée. Chez les patients qui prennent l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C bocéprévir, le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être limité à la dose de 10/40 mg. Il est en outre recommandé de procéder à une évaluation clinique appropriée afin de s'assurer que la plus faible dose nécessaire d'atorvastatine est utilisée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Autres traitements hypolipémiants concomitants
• +L'association d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de fibrates n'est pas recommandée, car la sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe associé à des fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'ont pas été étudiées (voir «Mises en garde et précautions», Fibrates, et «Interactions», Autres interactions).
• +Gemfibrozil: L'administration concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de gemfibrozil doit être évitée.
• +Fénofibrate: La prudence est de mise lorsqu'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et le fénofibrate sont prescrits, car le fénofibrate administré seul peut causer des myopathies.
• +Si l'on soupçonne une cholélithiase chez un patient qui reçoit Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésicule biliaire et d'envisager un traitement hypolipémiant alternatif (voir l'information professionnelle du fénofibrate et de l'acide fénofibrique).
• +Autres fibrates: La co-administration d'ézétimibe et d'autres fibrates n'a pas été examinée. L'administration concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et d'autres fibrates n'est donc pas recommandée.
• +Anticoagulants: Lors de l'administration concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (comme Marcoumar® ou Sintrom®), le temps de Quick et l'INR doivent être étroitement déterminés (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Colchicine: Des myopathies, y compris des rhabdomyolyses, ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante d'atorvastatine et de colchicine; la prudence est donc de mise en cas de prescription concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de colchicine (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions», Autres interactions).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), un traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC n'est pas indiqué (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance hépatique).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +Étant donné que l'âge avancé (≥65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandé.
• +Contre-indications
• +·Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l'ézétimibe, à l'atorvastatine ou à l'un des excipients.
• +·Affection hépatique active ou élévation persistante et inexpliquée des transaminases sériques.
• +·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC enthält Atorvastatin. Die Einnahme von Atorvastatin kann (wie die Einnahme anderer HMG-CoA-Reduktasehemmer) das Risiko für die Entstehung einer Myalgie, Myositis oder Myopathie erhöhen. Eine Myopathie kann sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln, einer potenziell tödlichen Erkrankung, die durch eine deutliche Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) (> das 10-fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie gekennzeichnet ist und zum Nierenversagen führen kann.
• -Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Eine Rhabdomyolyse wurde jedoch sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu anderen Arzneimitteln berichtet, die für ein erhöhtes Rhabdomyolyserisiko bekannt sind.
• -Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC beginnen oder bei denen die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende Zeichen wie unklarer Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden.
• -Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM): In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• -Die Patienten sollten instruiert werden, sich bei Auftreten muskulärer Beschwerden unmittelbar zu melden, besonders wenn diese Beschwerden von Fieber und/oder Abgeschlagenheit begleitet werden oder wenn die Muskelanzeichen- und symptome nach Absetzen von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC andauern. Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte unverzüglich beendet werden, wenn signifikant erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Werte festgestellt werden oder eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht darauf besteht.
• -Vor Beginn der Therapie
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse verordnet werden. Eine Bestimmung der CPK sollte bei Vorliegen folgender Risikofaktoren vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden:
• -·eingeschränkte Nierenfunktion
• -·Hypothyreose
• -·hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese
• -·Muskelerkrankungen unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese
• -·Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder bei starkem Alkoholkonsum
• -·ältere Patienten (>70 Jahre); die Notwendigkeit einer solchen Untersuchung sollte abhängig davon, ob andere Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse vorhanden sind, in Betracht gezogen werden
• -·Umstände, die zu erhöhten Plasmaspiegeln führen können, wie Wechselwirkungen und besondere Patientengruppen einschliesslich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»)
• -In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung sowie eine klinische Ãœberwachung der betroffenen Patienten empfohlen.
• -Wenn die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung nicht begonnen werden.
• -Messungen der Kreatinphosphokinase (CPK)
• -Die Kreatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CPK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert.
• -Wenn die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5–7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.
• -Während der Behandlung
• -·Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe und Muskelschwäche unverzüglich zu melden, besonders wenn diese mit Unwohlsein und Fieber einhergehen.
• -·Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC auftreten, sollten die CPK-Werte der Patienten bestimmt werden. Wenn die CPK-Werte signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -·Bei schwerer muskulärer Symptomatik und täglichen Beschwerden sollte ein Abbrechen der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Werte weniger als auf das 5-fache des oberen Normwertes erhöht sind.
• -·Sofern die Symptome abklingen und die CPK-Werte sich normalisieren, kann die erneute Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC oder mit einem alternativen statinhaltigen Produkt in der jeweils niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Ãœberwachung in Betracht gezogen werden.
• -·Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC muss abgebrochen werden, wenn die CPK-Werte klinisch signifikant erhöht sind (> das 10-fache des oberen Normwertes) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
• -·In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Atorvastatin, über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) berichtet. IMNM ist klinisch durch proximale Muskelschwäche sowie durch Erhöhung der Kreatinkinase im Serum gekennzeichnet, die trotz des Abbruchs der Statinbehandlung fortbestehen.
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Ezetimib Atorvastatin Spirig HC dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Ãœberwachung in Betracht gezogen werden.
• -Die Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC mit verschiedenen Arzneimitteln, für welche ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Myopathie besteht, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1:
• -Arzneimittelinteraktionen von Atorvastatin, die mit einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind
• -Interagierende Substanzen Verschreibungsempfehlungen für Ezetimib Atorvastatin Spirig HC
• -Cyclosporin, HIV-Proteaseinhibitoren (Tipranavir plus Ritonavir), Hepatitis C-Proteaseinhibitor (z.B.Telaprevir), Gemfibrozil Ezetimib Atorvastatin Spirig HC vermeiden
• -Andere Fibrate (ausser Fenofibrat), Fusidinsäure Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC
• -HIV-Proteaseinhibitoren (Lopinavir plus Ritonavir), Colchicin, Niacin, Antimykotika des Azol-Typs Mit Vorsicht anwenden und niedrigste notwendige Dosis verwenden
• -Clarithromycin, Itraconazol, HIV-Proteaseinhibitoren (Saquinavir plus Ritonavir*, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir) Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C (Elbasvir, Grazoprevir) Nicht mehr als 10/20 mg Ezetimib Atorvastatin Spirig HC täglich verwenden
• -HIV-Proteaseinhibitor (Nelfinavir) Hepatitis C-Proteaseinhibitor (Boceprevir) Nicht mehr als 10/40 mg Ezetimib Atorvastatin Spirig HC täglich verwenden
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC contient de l'atorvastatine. La prise d'atorvastatine (comme la prise d'autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase) peut augmenter le risque de développer une myalgie, une myosite ou une myopathie. Une myopathie peut progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptible d'engager le pronostic vital caractérisée par un taux nettement élevé de créatine phosphokinase (CPK) (>10× LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une défaillance rénale.
• +Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association à l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres médicaments connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.
• +Tous les patients qui commencent un traitement avec Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ou chez lesquels la dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être augmentée, doivent être informés du risque de myopathie et incités à signaler immédiatement toute manifestation éventuelle de signes comme une myalgie inexpliquée, une sensibilité de la musculature ou une faiblesse musculaire.
• +Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM): de très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont un déficit musculaire proximal persistant et des taux sériques élevés de créatine kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.
• +Les patients doivent être informés qu'ils devront se manifester immédiatement lors de l'apparition de troubles musculaires, en particulier si ces troubles sont accompagnés de fièvre et/ou d'épuisement ou si les symptômes et signes musculaires persistent après l'arrêt d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. Le traitement d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être immédiatement interrompu en cas d'élévation significative des taux de créatine phosphokinase (CPK), ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie.
• +Avant le traitement
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectué avant le début du traitement en cas de facteurs de risque suivants:
• +·insuffisance rénale,
• +·hypothyroïdie,
• +·antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire,
• +·antécédents de myopathies lors du traitement par des statines ou des fibrates,
• +·antécédents d'hépatopathie et/ou consommation excessive d'alcool,
• +·chez les patients âgés (>70 ans), la nécessité du dosage de la CPK doit être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs de risque de rhabdomyolyse,
• +·situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, par exemple en raison d'interactions et dans des populations particulières incluant les sous-populations génétiques (voir «Pharmacocinétique»).
• +Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué soigneusement par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique des patients affectés est recommandée.
• +Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (>5× LSN), le traitement ne devra pas être initié.
• +Dosage de la créatine phosphokinase
• +La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de la CPK car cela rendrait l'interprétation des résultats difficile.
• +Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé (>5× LSN), il doit être contrôlé de nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.
• +Pendant le traitement
• +·Les patients doivent être incités à signaler sans délai toutes douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre.
• +·En cas de survenue de ces symptômes chez un patient pendant le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux est significativement élevé (>5× LSN), le traitement doit être arrêté.
• +·Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤5× LSN.
• +·En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CPK, la reprise du traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ou par un autre médicament contenant une statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance attentive.
• +·Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être arrêté en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (>10× LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.
• +·Il y a eu des rapports très rares d'une myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) pendant ou après le traitement avec des statines, y compris l'atorvastatine. IMNM se caractérise cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine.
• +Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• +Les recommandations posologiques concernant l'association d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC avec de divers médicaments, pour lesquels le risque de développer une myopathie est accru, sont mentionnées dans le Tableau 1.
• +Tableau 1:
• +Interactions médicamenteuses de l'atorvastatine associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse
• +Substances interagissantes Recommandations de prescription d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC
• +Ciclosporine, Inhibiteurs de protéase du VIH (tipranavir plus ritonavir), Inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C (par ex. télaprévir), Gemfibrozil Éviter Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC
• +Autres fibrates (sauf fénofibrate), acide fusidique Non recommandés en association avec Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC
• +Inhibiteurs de protéase du VIH (lopinavir plus ritonavir), Colchicine, Niacine, Antimycotiques azolés Administrer avec prudence et utiliser la plus faible dose nécessaire
• +Clarithromycine, Itraconazole, Inhibiteurs de protéase du VIH (saquinavir plus ritonavir*, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir plus ritonavir) Médicaments antiviraux contre l'hépatite C (elbasvir, grazoprévir) Ne pas utiliser plus de 10/20 mg d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC par jour
• +Inhibiteur de protéase du VIH (nelfinavir) Inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C (bocéprévir) Ne pas utiliser plus de 10/40 mg d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC par jour
• -* Mit Vorsicht und in der niedrigsten notwendigen Dosis anwenden
• -Vor Kombination von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC mit den in der Tabelle 1 erwähnten Substanzen empfiehlt sich eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko. Die Dosierungsempfehlungen in der Tabelle 1 sind zu beachten. Eine besonders strenge klinische Ãœberwachung der Patienten ist erforderlich. Eine möglichst tiefe Start- und Erhaltungsdosis soll, falls zutreffend, gewählt werden. Periodische Ãœberprüfungen der CPK können angewendet werden, bieten jedoch keine Sicherheit für das Vermeiden schwerer Myopathien.
• -Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten werden, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Leberenzyme
• -In kontrollierten Kombinationstherapiestudien, in denen die Patienten Ezetimib zusammen mit Atorvastatin erhalten hatten, wurden konsekutive Transaminase-Erhöhungen (≥3× obere Normgrenze [ULN]) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Leberfunktionstests für AST und ALT sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Verschwinden dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT oder AST auf mehr als das 3-fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC.
• -Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-fache der oberen Normgrenze) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen die Häufigkeiten dieser Vorkommnisse 0,2%, 0,2%, 0,6% und 2,3% für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter Statin berichtet. Die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC soll umgehend unterbrochen werden, wenn während der Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC soll nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol trinken und/oder Lebererkrankungen in der Anamnese aufweisen, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Auf Grund unbekannter Auswirkungen der erhöhten Ezetimib-Exposition bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, ist Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Anwendung bei Patienten mit kurz zurückliegendem Schlaganfall oder TIA
• -In einer Post-hoc-Analyse der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in der 4'731 Patienten ohne KHK und mit Schlaganfall oder TIA in den vorangegangenen 6 Monaten mit Atorvastatin 80 mg bzw. Placebo behandelt wurden, zeigte sich in der Gruppe mit Atorvastatin 80 mg eine höhere Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle gegenüber Placebo. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen Insult oder einen lakunären Infarkt erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischem Insult oder lakunärem Infarkt ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden. Die Inzidenz tödlicher hämorrhagischer Schlaganfälle fiel in den Behandlungsgruppen ähnlich aus. Nichttödliche hämorrhagische Schlaganfälle traten in der Atorvastatin-Gruppe signifikant häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.
• -Augen
• -Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Katarakt erwartet werden. Klinische Daten geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Atorvastatin auf die Linse des menschlichen Auges.
• -Diabetes mellitus
• -Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen können und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Ãœbereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
• -Creatinphosphokinase-Bestimmung
• -Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollten zur Ãœberprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.
• -Untersuchung vor Behandlungsbeginn
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:
• -·Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
• -·Hypothyreose,
• -·erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
• -·muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
• -·Alkoholmissbrauch,
• -·ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.
• -In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Ãœberwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.
• -Ãœberwachung während der Therapie
• -Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.
• -Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Ãœberwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.
• -Hinweise zu den Hilfsstoffen
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC
• -Es wurde keine klinisch bedeutsame pharmakokinetische Interaktion festgestellt, wenn Ezetimib zusammen mit Atorvastatin verabreicht wurde.
• -Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Atorvastatin-Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
• -Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente, um mehr Informationen über ihre potentiellen Interaktionen mit Atorvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.
• -CYP3A4 Interaktionen
• -Inhibitoren von Cytochrom P3A4 erhöhen das Myopathierisiko, indem sie die Elimination der Atorvastatin-Komponente von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse):
• -Erythromycin/Clarithromycin: Die AUC von Atorvastatin war nach gleichzeitiger Gabe von 80 mg Atorvastatin und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) gegenüber der AUC bei alleiniger Gabe von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Patienten unter Behandlung mit Clarithromycin nur vorsichtig angewandt und die Ezetimib Atorvastatin Spirig HC-Dosis 10/20 mg nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren).
• -Kombination von Proteaseinhibitoren: Die AUC von Atorvastatin war bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin mit verschiedenen Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren, sowie mit dem Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir gegenüber der AUC bei alleiniger Anwendung von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte die Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir erhalten, vermieden werden. Die Verschreibung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Lopinavir/Ritonavir erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Zudem sollte die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden. Bei Patienten unter Behandlung mit den HIV-Proteaseinhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC 10/20 mg nicht übersteigen und mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren). Bei Patienten, die mit dem HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder dem Hepatitis C-Protease-Inhibitor Boceprevir behandelt werden, sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC 10/40 mg nicht übersteigen. Darüber hinaus wird zu einer engmaschigen klinischen Ãœberwachung geraten.
• -Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol 200 mg war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, sollte die tägliche Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC 10/20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• -Grapefruitsaft: Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP 3A4 hemmen und kann daher die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, vor allem bei übermässigem Konsum von Grapefruitsaft (>1,2 Liter pro Tag) (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• -Cyclosporin: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cyclosporin und Ezetimib wurden bei nierentransplantierten Patienten sowohl erhöhte Ezetimib-Spiegel (im Durchschnitt 3,4-fach, bei einem Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis 12-fach) als auch erhöhte Cyclosporinspiegel bei gesunden Probanden (+15%, nach Mehrfachdosis mit 20 mg Ezetimib) beobachtet.
• -Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• -Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosis von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• -In präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass Ezetimib keine Arzneimittel-metabolisierenden Cytochrom-P450-Enzyme induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimib weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.
• -OATP1B1-Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer von OATP1B1 (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5,2 mg/kg/Tag Cyclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 8,7 siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Cyclosporin sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Weitere Interaktionen
• -Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• -Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führte zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe Tabelle 7: Maalox TC «Pharmakokinetik»). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• -Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glukuronid) um ca. 55%. Die Einnahme von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• -Fibrate (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Fibrate):
• -Gemfibrozil: Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Da das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gemeinsamer Anwendung von HMG-CoA-Reduktasehemmern mit Gemfibrozil erhöht ist, sollte eine simultane Gabe von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC und Gemfibrozil vermieden werden.
• -In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1,7-fache.
• -Fenofibrat: Da bekannt ist, dass das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern steigt, wenn gleichzeitig Fenofibrat verabreicht wird, sollte Ezetimib Atorvastatin Spirig HC nur mit Vorsicht gemeinsam mit Fenofibrat angewendet werden.
• -In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Fenofibrat die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1,5-fache.
• -Andere Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Die Kombination von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC mit anderen Fibraten wird nicht empfohlen.
• -Systemische Fusidinsäurepräparate:
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Ezetimib Atorvastatin Spirig HC erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• -Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) hatte in einer Studie mit 12 gesunden erwachsenen Männern keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Ezetimib zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, über erhöhte INR-Werte berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung», Antikoagulantien).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und des INR gemeldet.
• -Patienten unter Warfarin sollten weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Ezetimib Atorvastatin Spirig HC-Therapie begonnen wird.
• -Die Wirkung von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC auf die Prothrombinzeit ist nicht untersucht worden.
• -Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Atorvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Eine Dosisanpassung von Atorvastatin kann daher notwendig sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Atorvastatin erhöht die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin um 1,9-fach teilweise durch Hemmung von CYP3A und/oder BCRP. Deshalb sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC bei Patienten, die gleichzeitig Elbasvir oder Grazoprevir enthaltende Arzneimittel erhalten, 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Induktoren von Cytochrom P450 3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die zeitgleiche Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• -Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0,74; siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• -Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin [Verhältnis AUC: 1,15 (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»)]. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
• -Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Wert von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19) (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• -Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 1,18, siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• -Colchicin: Es wurden Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, wenn Atorvastatin gemeinsam mit Colchicin verabreicht wurde. Deshalb sollten diese Medikamente nur mit Vorsicht kombiniert werden.
• -Inhibitoren des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.
• -Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.
• -Phenazon: Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Phenazon, sodass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.
• -Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1× täglich) und Azithromycin (500 mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.
• -Daptomycin: Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, weshalb die Auswirkungen eines Absetzens lipidsenkender Medikationen während der Schwangerschaft auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie gering sein dürften. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin infolge der reduzierten Cholesterinbiosynthese bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen.
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC darf nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Sollte die Patientin während der Einnahme dieses Medikaments schwanger werden, sollte die Therapie abgebrochen und die Patientin über die möglichen Risiken für den Fetus informiert werden.
• -Ezetimib
• -Es liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung erkennen
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Fenofibrat wurde keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.
• -Atorvastatin
• -Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Atorvastatin während der Schwangerschaft vor. Nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen wurde in seltenen Fällen über kongenitale Anomalien berichtet.
• -Stillzeit
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist während der Stillzeit kontraindiziert. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten stillende Frauen Ezetimib Atorvastatin Spirig HC nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Ezetimib
• -Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch übertritt. Daher wird die Anwendung von Ezetimib für stillende Frauen nicht empfohlen, es sei denn der potentielle Vorteil überwiegt das potentielle Risiko für das Kind.
• -Atorvastatin
• -Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Atorvastatin in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergeht. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Atorvastatin nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch können gewisse unerwünschte Wirkungen, die mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC berichtet wurden, die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen bei einigen Patienten beeinträchtigen. Das individuelle Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin Spirig HC kann variieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Erfahrungen aus klinischen Studien
• -Erwachsene
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC
• -Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin wurde bei 2'400 Patienten im Rahmen von 7 klinischen Studien im Hinblick auf die Sicherheit untersucht.
• -Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden) unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin beobachtet:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• -Gelegentlich: Influenza.
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Gelegentlich: Depression, Insomnie, Schlafstörungen.
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Gelegentlich: Schwindelgefühl, Dysgeusia, Kopfschmerzen, Parästhesien.
• -Herzerkrankungen:
• -Gelegentlich: Sinusbradykardie.
• -Gefässerkrankungen:
• -Gelegentlich: Hitzewallungen.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Gelegentlich: Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Häufig: Diarrhoe.
• -Gelegentlich: abdominale Beschwerden, abdominale Auftreibung, abdominale Schmerzen, Schmerzen im unteren Abdomen, Schmerzen im oberen Abdomen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, häufiger Stuhlgang, Gastritis, Nausea, Magenbeschwerden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Gelegentlich: Akne, Urtikaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Häufig: Myalgie.
• -Gelegentlich: Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelermüdung, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Allgemeine Erkrankungen:
• -Gelegentlich: Asthenie, Fatigue, Malaise, Ödem.
• -Untersuchungen:
• -Gelegentlich: Erhöhte ALT und/oder AST, alkalische Phosphatase erhöht, CPK im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht, abnorme Leberfunktionswerte, Gewichtszunahme.
• -Laborwerte:
• -In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3× ULN in Folge) 0,6% unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten spontan oder nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberenzyme).
• -Keiner der mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin behandelten Patienten wies einen CPK-Wert ≥10× ULN auf.
• -Postmarketing Erfahrung und sonstige Erfahrungen aus klinischen Studien:
• -Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von der Kombination Ezetimib und Atorvastatin oder in klinischen Studien mit bzw. nach Markteinführung von Ezetimib oder Atorvastatin berichtet:
• -Ezetimib:
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Unbekannt: Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Allergien (1,7% Ezetimib vs. 0,8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.
• -Unbekannt: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Gelegentlich: verminderter Appetit.
• -Gefässerkrankungen:
• -Gelegentlich: Hypertonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Gelegentlich: Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Gelegentlich: Gastroösophagale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit, Gastritis.
• -Unbekannt: Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Unbekannt: Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis, Cholestase.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag.
• -Unbekannt: Erythema multiforme.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Gelegentlich: Nackenschmerzen.
• -Unbekannt: Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Allgemeine Störungen:
• -Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen, peripheres Ödem.
• -Atorvastatin:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• -Häufig: Nasopharyngitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Selten: Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Häufig: Allergische Reaktionen.
• -Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Häufig: Hyperglykämie.
• -Gelegentlich: Hypoglykämie, Anorexie, Gewichtszunahme.
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Gelegentlich: Alpträume.
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Gelegentlich: Schwindel, Hypästhesien.
• -Selten: Periphere Neuropathie.
• -Sehr selten: Amnesie, Geschmacksverlust.
• -Nach Markteinführung wurde selten über kognitive Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Einschränkung des Erinnerungsvermögens, Verwirrtheit) unter Therapie mit Statinen berichtet. Es wurde bei allen Statinen über diese kognitiven Beeinträchtigungen berichtet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und reversibel nach Absetzen des Statins, wobei die Zeitspanne in Bezug auf Beginn (1 Tag bis Jahre) und Ende (Median von 3 Wochen) der Symptome unterschiedlich ist.
• -Augenerkrankungen:
• -Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.
• -Selten: Sehstörung.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
• -Gelegentlich: Tinnitus.
• -Sehr selten: Hörverlust.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Häufig: Halsschmerzen, Nasenbluten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Gelegentlich: Erbrechen, Aufstossen.
• -Selten: Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Gelegentlich: Hepatitis.
• -Selten: Cholestase.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Urtikaria.
• -Selten: Angioödem.
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, geschwollene Gelenke.
• -Gelegentlich: Nackenschmerzen.
• -Selten: Myositis, Tenosynovitis, Myopathie, Rhabdomyolyse.
• -Sehr selten: Sehnenruptur.
• -Unbekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Rhabdomyolyse ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
• -Selten: Impotenz.
• -Allgemeine Störungen:
• -Gelegentlich: periphere Ödeme, Schmerzen im Brustkorb, Fieber.
• -Untersuchungen:
• -Häufig: Abweichende Leberfunktionstestwerte, erhöhte Serum-Creatinphosphokinasewerte.
• -Gelegentlich: Leukozyten im Urin.
• -Folgende schwere Nebenwirkungen sind zudem für Arzneimittel dieser Stoffklasse beschrieben: Hypersensitivitätssyndrom, einschliesslich Lupus erythematosus-ähnliches Syndrom, Vasculitis, Purpura, haemolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten Zirrhose und fulminante hepatische Nekrose.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC
• -Es gibt keine besondere Behandlungsempfehlung bei einer Ãœberdosierung mit Ezetimib Atorvastatin Spirig HC. Im Fall einer Ãœberdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Ezetimib
• -In klinischen Studien wurde eine Behandlung mit Ezetimib in Dosen von 50 mg/Tag bei 15 gesunden Probanden über bis zu 14 Tage, 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hyperlipidämie über bis zu 56 Tage und 40 mg/Tag bei 27 Patienten mit homozygoter Sitosterolämie über 26 Wochen allgemein gut vertragen.
• -Es wurden wenige Fälle einer Ãœberdosierung gemeldet; die meisten dieser Fälle waren nicht mit unerwünschten Wirkungen verbunden. Die unerwünschten Wirkungen, über die berichtet wurde, waren nicht schwerwiegend.
• -Atorvastatin
• -Eine spezielle Behandlung bei Ãœberdosierung ist nicht verfügbar. Falls eine Ãœberdosierung eintritt, sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Werte im Serum überprüft werden. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Atorvastatin ist nicht davon auszugehen, dass sich dessen Clearance durch Hämodialyse signifikant verbessert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Utiliser avec prudence et à la plus faible dose nécessaire
• +Avant d'associer ces substances mentionnées dans le Tableau 1 à l'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, il est recommandé de mettre soigneusement en balance les risques et les bénéfices. Les recommandations posologiques figurant dans le Tableau 1 doivent être respectées. Une surveillance clinique particulièrement stricte du patient est nécessaire. Il faut choisir une dose initiale et le cas échéant, une dose d'entretien aussi faibles que possible. On pourra recourir à des contrôles périodiques de CPK mais ceux-ci ne garantissent pas d'éviter des myopathies sévères.
• +Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de la co-administration d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peut provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Enzymes hépatiques
• +Dans des études contrôlées de traitement d'association, au cours desquelles les patients ont reçu de l'ézétimibe et de l'atorvastatine simultanément, des élévations consécutives des transaminases (≥3× la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées (voir «Effets indésirables»).
• +Les tests de la fonction hépatique ASAT, ALAT doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes d'atteinte hépatique pendant le traitement, un test de la fonction hépatique doit être réalisé. Les patients chez lesquels une élévation des transaminases se développe doivent être observés jusqu'à la disparition de cette anomalie. Si l'élévation d'ALAT ou d'ASAT se maintient à des valeurs supérieures à 3 fois la normale, il est recommandé de réduire la dose ou d'arrêter le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC.
• +Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des valeurs sériques modérément élevées des transaminases ont été observées. Ces modifications sont survenues peu de temps après le début du traitement, étaient dépendantes de la dose et souvent transitoires. Elles n'étaient pas accompagnées de symptômes et n'ont pas exigé d'arrêt du traitement. Dans le cadre d'études cliniques, des élévations marquées persistantes des enzymes (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sont apparues chez moins de 1% des patients. Dans les études cliniques, les fréquences de ces événements ont été respectivement de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour les différents dosages d'atorvastatine de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg. Ces élévations n'étaient généralement pas accompagnées de jaunisse ni d'autres symptômes cliniques. Après une réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt de l'administration du médicament, les transaminases sont redescendues aux valeurs antérieures au début du traitement. Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère se développent au cours du traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n'est constatée.
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou présentent un antécédent de maladies hépatiques.
• +Insuffisance hépatique
• +Comme on ignore les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC n'est pas recommandé chez ces patients.
• +Utilisation chez des patients ayant récemment subi un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un AIT
• +Dans une analyse post-hoc de l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), dans laquelle 4731 patients sans cardiopathie coronarienne et ayant subi un AVC ou un AIT au cours des 6 mois précédents ont été traités avec 80 mg d'atorvastatine ou un placebo, une incidence plus élevée d'AVC hémorragiques est apparue dans le groupe sous 80 mg d'atorvastatine par rapport au groupe sous placebo. L'élévation du risque a été observée en particulier chez les patients qui avaient souffert d'un accident hémorragique ou d'un infarctus lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Chez les patients avec des antécédents d'accident hémorragique ou d'infarctus lacunaire, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par 80 mg d'atorvastatine est incertain. Par conséquent, il convient de clarifier soigneusement le risque potentiel d'accident hémorragique avant d'instaurer le traitement. L'incidence des AVC hémorragiques mortels a été similaire dans les deux groupes de traitement. Des AVC hémorragiques non mortels sont survenus significativement plus fréquemment dans le groupe sous atorvastatine que dans le groupe sous placebo.
• +Yeux
• +En l'absence de tout traitement médicamenteux, on doit s'attendre – suite au processus de vieillissement – à une prévalence accrue de la cataracte. Les données cliniques ne fournissent aucun indice d'effets défavorables de l'atorvastatine sur le cristallin de l'Å“il humain.
• +Diabète
• +Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances peuvent augmenter la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement de diabète adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.
• +Détermination de la créatine-phosphokinase
• +La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
• +Examen avant le début du traitement
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant un traitement aux statines dans les cas suivants:
• +·atteinte de la fonction rénale
• +·hypothyroïdie
• +·myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale
• +·anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou d'un fibrate
• +·abus d'alcool
• +·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure devrait être envisagée lorsque ce type de patients présente d'autres facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
• +Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise du rapport bénéfice/risque et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), il faudrait renoncer à commencer une thérapie.
• +Surveillance durant le traitement
• +Si au cours d'un traitement par statines, un patient souffre de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires, le taux de CPK devrait être mesuré. Si le taux sanguin est significativement élevé (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement devrait être arrêté.
• +L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.
• +Un nouveau traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagé à la dose la plus faible et sous surveillance étroite lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.
• +Remarque concernant les excipients
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée lorsque l'ézétimibe était administré simultanément à l'atorvastatine.
• +Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-Co-A-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B), peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.
• +Veuillez tenir compte des informations professionnelles de tous les médicaments associés, afin d'obtenir davantage d'informations sur leurs interactions potentielles avec l'atorvastatine et/ou sur d'éventuelles modifications des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur d'éventuels ajustements de la dose et du régime.
• +Interactions au niveau du CYP3A4
• +Les inhibiteurs du cytochrome P3A4 augmentent le risque de myopathie en réduisant l'élimination de la composante atorvastatine d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse):
• +Erythromycine/clarithromycine: L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) était élevée de manière significative par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Par conséquent, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients traités par la clarithromycine, et la dose de 10/20 mg d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Posologie/Mode d'emploi», Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase).
• +Association avec des inhibiteurs de protéase: Lors de l'utilisation concomitante d'atorvastatine et de diverses associations d'inhibiteurs de protéase du VIH ainsi que de l'inhibiteur de la protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, l'AUC de l'atorvastatine était significativement augmentée par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, doit donc être évitée. La prudence est de mise lors de la prescription d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC à des patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH lopinavir/ritonavir. On utilisera en outre la plus faible dose nécessaire. Chez les patients traités par des inhibiteurs de protéase du VIH saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir seul ou fosamprénavir/ritonavir, la dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas dépasser 10/20 mg et doit être administrée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Posologie/Mode d'emploi», Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase). Chez les patients traités avec l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase de l'hépatite C bocéprévir, la dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas dépasser 10/40 mg. En outre, une étroite surveillance clinique est recommandée.
• +Itraconazole: L'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole 200 mg était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Chez les patients recevant cette association, la dose quotidienne d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 10/20 mg et devrait être utilisée avec prudence.
• +Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de l'atorvastatine, en particulier lors de consommation excessive (>1,2 l/jour) (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
• +Ciclosporine: Lors d'un traitement concomitant par la ciclosporine et l'ézétimibe, des taux augmentés d'ézétimibe ont été observés chez des patients ayant subi une transplantation rénale (en moyenne de 3,4 fois, chez un patient atteint d'insuffisance rénale grave jusqu'à 12 fois) ainsi que des taux augmentés de ciclosporine chez des volontaires sains (+15% après des doses multiples de 20 mg d'ézétimibe).
• +Cimétidine: Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions entre l'atorvastatine et la cimétidine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
• +Diltiazem: Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre), on a observé des concentrations plasmatiques d'atorvastatine plus élevées (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
• +Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas d'enzymes du cytochrome P450 métabolisant les médicaments. Lors des études cliniques de pharmacocinétique, l'ézétimibe n'a influencé ni l'activité métabolique du cytochrome P450-1A2, -2D6, -2C8/9 et -3A4 ni l'activité de la N-acétyltransférase.
• +Inhibiteurs du transporteur OATP1B1: L'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8,7; voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de ciclosporine doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Autres interactions
• +Antiacides: L'utilisation simultanée d'antiacides a diminué le taux d'absorption de l'ézétimibe sans toutefois modifier sa biodisponibilité. Aucune importance clinique n'est accordée à cette diminution du taux d'absorption.
• +La prise simultanée d'atorvastatine et d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0,66; voir Tableau 7: Maalox TC, «Pharmacocinétique»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
• +Cholestyramine: L'utilisation simultanée de cholestyramine a diminué l'AUC moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe) d'environ 55%. La prise d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC devrait se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après l'utilisation de cholestyramine.
• +Fibrates (voir «Mises en garde et précautions», Fibrates):
• +Gemfibrozil: Selon des résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Il est possible que cela entraîne une élévation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). En raison du risque élevé de myopathie/rhabdomyolyse lors de l'utilisation concomitante des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de gemfibrozil, l'administration simultanée d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de gemfibrozil doit être évitée.
• +Dans une étude pharmacocinétique, l'utilisation concomitante avec le gemfibrozil a augmenté la concentration de l'ézétimibe total d'environ 1,7 fois.
• +Fénofibrate: En raison de l'augmentation connue du risque de myopathie lors du traitement par des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, en cas d'administration concomitante de fénofibrate, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit être associé au fénofibrate qu'avec prudence.
• +Dans une étude pharmacocinétique, l'utilisation concomitante avec le fénofibrate a augmenté la concentration de l'ézétimibe total d'environ 1,5 fois.
• +Autres fibrates: L'administration simultanée d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates, n'a pas été examinée. La prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. L'association d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et d'autres fibrates n'est pas recommandée.
• +Préparations systémiques à base d'acide fusidique:
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris d'atorvastatine, et d'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses à l'issue potentiellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• +Dérivés de la coumarine (warfarine): L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 adultes sains de sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Après la commercialisation, des valeurs augmentées d'INR ont été rapportées chez des patients qui recevaient de l'ézétimibe en plus d'un traitement à la warfarine (voir «Posologie/Mode d'emploi», Anticoagulants).
• +L'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Des cas isolés de prolongation du temps de prothrombine et de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
• +Les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement lors de l'instauration d'un traitement concomitant par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC.
• +L'effet d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC sur le temps de prothrombine n'a pas été étudié.
• +Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l'atorvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées d'atorvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'adapter la dose d'atorvastatine. L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec l'atorvastatine augmente la concentration plasmatique de l'atorvastatine d'un facteur 1,9, en partie par inhibition du CYP3A et/ou de la BCRP. La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit donc pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Inducteurs du cytochrome P450 3A4: L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. éfavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise d'atorvastatine, retardée par rapport à l'administration de la rifampicine, a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
• +Colestipol: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport de concentration: 0,74; voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Toutefois, après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu'après la prise de l'un ou l'autre des médicaments.
• +Digoxine: La prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour [rapport AUC: 1,15 (voir Tableau 8, «Pharmacocinétique»)]. Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
• +Contraceptifs oraux: La prise simultanée d'atorvastatine et des contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné une élévation de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1,28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1,19) (voir Tableau 8, «Pharmacocinétique»). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
• +Amlodipine: Dans une étude d'interactions médicamenteuses chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine et de 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation cliniquement non significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 1,18, voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
• +Colchicine: Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse ont été décrits, lors de l'administration simultanée d'atorvastatine et de colchicine. Aussi ces médicaments ne doivent-ils être associés qu'avec prudence.
• +Inhibiteurs de la glycoprotéine P: L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (par ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
• +Sulfonylurées: Des cas isolés d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et de sulfonylurées.
• +Phénazone: L'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n'y a donc pas lieu de s'attendre à la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome.
• +Azithromycine: L'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azithromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification de la concentration plasmatique de l'atorvastatine.
• +Daptomycine: Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption de la prise de médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir des répercussions minimes sur le résultat d'un traitement au long cours de l'hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres composants de la biosynthèse du cholestérol sont des éléments essentiels du développement fÅ“tal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si administrée à une femme enceinte, entraîner une lésion du fÅ“tus consécutive à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas être pris par des femmes enceintes, qui planifient une grossesse ou qui pensent être enceintes. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise du médicament, la thérapie devra être arrêtée et la patiente informée des risques possibles pour le fÅ“tus.
• +Ézétimibe
• +On ne dispose pas de données cliniques sur des femmes enceintes ayant été exposées à l'ézétimibe. Les études de monothérapie avec l'ézétimibe menées sur des animaux n'ont pas mis en évidence, directement ou indirectement, d'effet nocif sur la grossesse, le développement embryonnaire/fÅ“tal, la naissance ou le développement post-natal.
• +L'utilisation simultanée d'ézétimibe et de lovastatine, de simvastatine, de pravastatine ou d'atorvastatine dans le cadre d'études sur le développement embryonnaire/fÅ“tal chez des rates gravides n'a pas montré d'effets tératogènes. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir «Données précliniques»). Lors de l'utilisation simultanée d'ézétimibe et de fénofibrate, aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats et les lapins.
• +Atorvastatine
• +Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation de l'atorvastatine pendant la grossesse. Après exposition intra-utérine à des statines, des anomalies congénitales ont été rapportées dans de rares cas.
• +Allaitement
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC est contre-indiqué en période d'allaitement. En raison du potentiel d'effets indésirables graves pour les nourrissons allaités, les femmes allaitantes ne devraient pas prendre Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC (voir «Contre-indications»).
• +Ézétimibe
• +Des études chez des rates ont montré que l'ézétimibe passe dans le lait maternel. On ignore si l'ézétimibe passe dans le lait maternel humain. C'est pourquoi l'utilisation d'ézétimibe chez les femmes qui allaitent n'est pas recommandée, sauf si l'avantage attendu justifie le risque potentiel pour l'enfant.
• +Atorvastatine
• +Des études chez des rates ont montré que l'atorvastatine passe dans le lait maternel. On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Etant donné le risque potentiel par le nourrisson, les mères sous traitement par l'atorvastatine doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des études concernant les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'ont pas été menées. Toutefois, certains des effets indésirables rapportés sous Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines chez certains patients. La réponse à Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC peut varier d'un individu à l'autre (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Expériences tirées d'études cliniques
• +Adultes
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC
• +La sécurité de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a été étudiée chez 2400 patients dans le cadre de 7 études cliniques.
• +Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1000, <1/100), rarement (≥1/10'000, <1/1000), très rarement (<1/10'000), à une fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée) sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine:
• +Infections et infestations:
• +Occasionnels: grippe.
• +Affections psychiatriques:
• +Occasionnels: dépression, insomnie, troubles du sommeil.
• +Affections du système nerveux:
• +Occasionnels: sensation de vertiges, dysgueusie, céphalées, paresthésies.
• +Affections cardiaques:
• +Occasionnels: bradycardie sinusale.
• +Affections vasculaires:
• +Occasionnels: bouffées de chaleur.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Occasionnels: dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales:
• +Fréquents: diarrhée.
• +Occasionnels: troubles abdominaux, distension abdominale, douleurs abdominales, douleurs dans l'abdomen inférieur, douleurs dans l'abdomen supérieur, constipation, dyspepsie, flatulence, selles fréquentes, gastrite, nausées, troubles gastriques.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Occasionnels: acné, urticaire.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
• +Fréquents: myalgie.
• +Occasionnels: arthralgie, douleurs dorsales, fatigue musculaire, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs dans les extrémités.
• +Troubles généraux:
• +Occasionnels: asthénie, fatigue, malaise, Å“dème.
• +Investigations:
• +Occasionnels: élévation de l'ALAT et/ou de l'ASAT, phosphatase alcaline augmentée, CPK sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, enzymes hépatiques augmentées, valeurs anormales de la fonction hépatique, prise de poids.
• +Valeurs de laboratoire:
• +Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence d'augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3× LSN de façon répétée) était de 0,6% sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine. Ces augmentations des transaminases étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à une cholestase et revenaient spontanément ou après l'arrêt du traitement à leur valeur initiale (voir «Mises en garde et précautions», Enzymes hépatiques).
• +Aucun des patients traités par la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine n'a présenté de valeur de la CPK correspondant à ≥10× la LSN.
• +Expérience post-marketing et autres expériences issues d'études cliniques:
• +Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés après l'introduction de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine sur le marché ou dans des études cliniques avec l'ézétimibe ou l'atorvastatine ou après leur introduction sur le marché:
• +Ézétimibe:
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Fréquence inconnue: thrombocytopénie.
• +Affections du système immunitaire:
• +Des allergies (1,7% sous ézétimibe vs. 0,8% sous placebo) ont été observées dans des études cliniques.
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angiÅ“dème, éruption cutanée et urticaire.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• +Occasionnels: diminution de l'appétit.
• +Affections vasculaires:
• +Occasionnels: hypertension artérielle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Occasionnels: toux.
• +Affections gastro-intestinales:
• +Occasionnels: maladie de reflux gastro-Å“sophagien, sécheresse buccale, gastrite.
• +Fréquence inconnue: pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires:
• +Fréquence inconnue: hépatite, ictère, cholélithiase, cholécystite, cholestase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Occasionnels: prurit, éruption cutanée.
• +Fréquence inconnue: érythème polymorphe.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
• +Occasionnels: douleurs cervicales.
• +Fréquence inconnue: myosite, myopathie/rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles généraux:
• +Occasionnels: douleurs thoraciques, douleurs, Å“dème périphérique.
• +Atorvastatine:
• +Infections et infestations:
• +Fréquents: rhinopharyngite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Rares: thrombocytopénie.
• +Affections du système immunitaire:
• +Fréquents: réactions allergiques.
• +Très rares: réactions anaphylactiques.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• +Fréquents: hyperglycémie.
• +Occasionnels: hypoglycémie, anorexie, prise de poids.
• +Affections psychiatriques:
• +Occasionnels: cauchemars.
• +Affections du système nerveux:
• +Occasionnels: vertige, hypoesthésies.
• +Rares: neuropathie périphérique.
• +Très rares: amnésie, perte du goût.
• +Après l'introduction sur le marché, de rares cas d'altérations cognitives (p.ex. perte de mémoire, oublis, amnésie, altération de la capacité de mémorisation, confusion) ont été rapportés sous statines. Ces altérations cognitives ont été rapportées avec toutes les statines. Les rapports décrivent généralement des symptômes sans grande sévérité, réversibles après l'arrêt de prise de la statine, avec des délais variables jusqu'à la survenue des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années) et jusqu'à leur disparition (temps médian de 3 semaines).
• +Affections oculaires:
• +Occasionnels: vision trouble.
• +Rares: trouble de la vue.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe:
• +Occasionnels: acouphènes.
• +Très rares: perte de l'audition.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Fréquents: douleurs pharyngées et laryngées, épistaxis.
• +Affections gastro-intestinales:
• +Occasionnels: vomissements, renvois.
• +Rares: pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires:
• +Occasionnels: hépatite.
• +Rares: cholestase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Occasionnels: éruption cutanée, prurit, alopécie, urticaire.
• +Rares: angiÅ“dème.
• +Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
• +Fréquents: douleurs musculosquelettiques, crampes musculaires, gonflements des articulations.
• +Occasionnels: douleurs cervicales.
• +Rares: myosite, ténosynovite, myopathie, rhabdomyolyse.
• +Très rares: rupture de tendon.
• +Fréquence inconnue: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +La rhabdomyolyse est une maladie engageant potentiellement le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Affections des organes de reproduction et du sein:
• +Rares: impuissance.
• +Troubles généraux:
• +Occasionnels: Å“dèmes périphériques, douleurs thoraciques, fièvre.
• +Investigations:
• +Fréquents: valeurs anormales des tests de la fonction hépatique, augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase.
• +Occasionnels: leucocyturie.
• +Les effets indésirables sévères suivants ont en outre été rapportés pour cette classe de substances: syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome de pseudo-lupus érythémateux, vasculite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique active, rarement cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC
• +Il n'existe pas de recommandation thérapeutique particulière valable en cas de surdosage d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. Lors d'un surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.
• +Ézétimibe
• +Dans des études cliniques, des traitements par l'ézétimibe à des doses de 50 mg/jour chez 15 volontaires sains sur une période allant jusqu'à 14 jours, de 40 mg/jour chez 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours et de 40 mg/jour chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote sur 26 semaines ont été généralement bien tolérés.
• +Quelques cas de surdosage ont été signalés dont la plupart n'étaient pas accompagnés d'effets indésirables. Les effets indésirables rapportés ne revêtaient pas de caractère sévère.
• +Atorvastatine
• +Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera mis en place avec, si nécessaire, la mise en Å“uvre de mesures de soutien. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. En raison de la forte liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, il ne faut pas s'attendre à ce que sa clairance soit améliorée de façon significative par l'hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC ist ein lipidsenkendes Arzneimittel, das die intestinale Aufnahme von Cholesterin und verwandter Phytosterole selektiv hemmt und die endogene Cholesterinsynthese inhibiert.
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC
• -Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Ezetimib Atorvastatin Spirig HC enthält Ezetimib und Atorvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Ezetimib Atorvastatin Spirig HC senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.
• -Ezetimib
• -Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von den anderen Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• -Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.
• -In einer 2-wöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinaufnahme um 54%.
• -Es wurde eine Reihe von präklinischen Studien durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinaufnahme zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Aufnahme von [14C]-Cholesterin ohne Auswirkungen auf die Aufnahme von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.
• -Atorvastatin
• -Atorvastatin ist ein kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen, einschliesslich des Cholesterins. Triglyceride und Cholesterin werden in der Leber in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum Weitertransport ins periphere Gewebe ins Plasma freigesetzt. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Hoch-Affinitäts-LDL-Rezeptor abgebaut.
• -Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und der Cholesterinsynthese in der Leber. Dies erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.
• -Atorvastatin reduziert die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Partikeln. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In kontrollierten klinischen Studien führte die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
• -Primäre Hypercholesterinämie
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an Patienten mit Hyperlipidämie wurden 628 Patienten über bis zu 12 Wochen und 246 Patienten über einen zusätzlichen Zeitraum von bis zu 48 Wochen behandelt. Die Patienten erhielten in der 12-wöchigen Studie randomisiert Placebo, Ezetimib (10 mg), Atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg) oder gleichzeitig verabreichtes Ezetimib und Atorvastatin (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80). Nach Abschluss der 12-wöchigen Studie wurden geeignete Patienten für einen zusätzlichen Zeitraum von 48 Wochen einer Behandlung mit gleichzeitig verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (10/10-10/80) oder mit Atorvastatin (10-80 mg/Tag) zugeteilt.
• -Patienten, die alle Dosen von der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin erhalten haben, wurden mit Patienten verglichen, die alle Dosen von Atorvastatin erhalten haben. Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin führte gegenüber Atorvastatin allein zu einer signifikant stärkeren Senkung von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C und Erhöhung von HDL-C (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2:
• -Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin bei Patienten mit primärer Hyperlipidämie
• -(Mittlerea %-Veränderung nach 12 Wochen gegenüber Ausgangswert ohne Behandlungb)
• -Behandlung (Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B TGa HDL-C Non-HDL-C
• -Gepoolte Daten (alle Dosen der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin)c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52
• -Gepoolte Daten (alle Atorvastatin-Dosen)c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41
• -10 mg Ezetimib 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC est un médicament hypolipémiant qui inhibe sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et de phytostérols apparentés, ainsi que la synthèse endogène du cholestérol.
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC
• +Le cholestérol présent dans le plasma provient de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC contient l'ézétimibe et l'atorvastatine, deux substances hypolipémiantes dont les mécanismes d'action sont complémentaires. Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC diminue les valeurs augmentées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol non HDL et augmente le taux de cholestérol HDL par la double inhibition de l'absorption et de la synthèse du cholestérol.
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale de cholestérol. L'ézétimibe est efficace après prise orale; son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments hypocholestérolémiants (p.ex. les statines, les échangeurs d'anions [résines], les dérivés de l'acide fibrique et les phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l'intestin grêle.
• +L'ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption de cholestérol, ce qui conduit à une diminution du transport de cholestérol depuis l'intestin vers le foie. Les statines réduisent la synthèse de cholestérol dans le foie, et les deux mécanismes d'action distincts se conjuguent pour induire une diminution complémentaire du cholestérol.
• +Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale du cholestérol de 54% en comparaison avec le placebo.
• +Une série d'études précliniques ont été réalisées pour déterminer la sélectivité de l'ézétimibe dans l'inhibition de l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe a inhibé l'absorption de [14C]-cholestérol sans affecter l'absorption de triglycérides, d'acides gras, d'acides biliaires, de progestérone, d'éthinylestradiol ni des vitamines A et D liposolubles.
• +Atorvastatine
• +L'atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme-A en mévalonate, le précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans des lipoprotéines à très faible densité (Very-Low-Density-Lipoproteins, VLDL) et libérés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les protéines à faible densité (Low-Density-Lipoproteins, LDL) sont formées à partir des VLDL et sont dégradées préférentiellement par le récepteur LDL de haute affinité.
• +L'atorvastatine abaisse les taux de cholestérol et de lipoprotéines dans le plasma en inhibant la HMG-CoA-réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie. Cela augmente le nombre de récepteurs hépatiques des LDL à la surface des cellules, ce qui accélère la capture et la dégradation des LDL.
• +L'atorvastatine réduit la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L'atorvastatine induit une élévation puissante et durable de l'activité des récepteurs des LDL, liée à une modification favorable de la qualité des particules circulantes de LDL.
• +Efficacité clinique
• +Au cours d'études cliniques contrôlées, la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a permis une réduction significative des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides et de cholestérol non-HDL ainsi qu'une augmentation du cholestérol HDL chez des patients atteints d'hypercholestérolémie.
• +Hypercholestérolémie primaire
• +Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints d'hyperlipidémie, 628 patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et 246 patients ont été traités pendant une période supplémentaire allant jusqu'à 48 semaines. Les patients de l'étude sur 12 semaines ont reçu de manière randomisée du placebo, de l'ézétimibe (10 mg), de l'atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80). Au terme de l'étude de 12 semaines, des patients appropriés ont été assignés pour une période supplémentaire de 48 semaines à un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément (10/10 à 10/80) ou à un traitement par l'atorvastatine (10 à 80 mg/jour).
• +Les patients qui ont reçu toutes les doses de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine ont été comparés avec les patients qui ont reçu toutes les doses d'atorvastatine. Par rapport à l'atorvastatine seule, la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a entraîné une diminution significativement plus forte du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C, ainsi qu'une augmentation significativement plus forte du HDL-C (voir Tableau 2).
• +Tableau 2:
• +Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine chez des patients atteints d'hyperlipidémie primaire
• +(Variation moyennea en % au bout de 12 semaines par rapport à la valeur initiale sans traitementb)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol total LDL-C Apo B TGa HDL-C Non-HDL-C
• +Données groupées (toutes les doses de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine)c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52
• +Données groupées (toutes les doses d'atorvastatine)c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41
• +Ézétimibe 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18
• -Kombination von Ezetimib und Atorvastatin nach Dosis
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine en fonction de la dose
• -Atorvastatin nach Dosis
• +Atorvastatine en fonction de la dose
• -a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
• -b Ausgangswert – mit keiner lipidsenkenden Behandlung
• -c Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin gepoolt (10/10-10/80) reduzierte signifikant Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG, Non-HDL-C und erhöhte signifikant HDL-C im Vergleich zu allen Dosen von Atorvastatin gepoolt (10-80 mg)
• -Die Veränderungen der Lipidendpunkte nach zusätzlichen 48 Wochen Behandlung mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin (alle Dosen) oder mit Atorvastatin (alle Dosen) standen generell mit den oben aufgeführten 12-Wochen-Daten in Einklang.
• -Es wurde eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 14-wöchige Studie an 621 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), koronarer Herzkrankheit (KHK) oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren (≥2) durchgeführt, die eine Diät nach NCEP Step I oder strenger einhielten. Alle Patienten erhielten 10 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung. Danach wurden die Patienten per Randomisierung entweder einer gemeinsamen Behandlung mit Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10) oder einer Monotherapie mit Atorvastatin 20 mg/Tag zugeteilt. Bei Patienten, die nach 4 und/oder 9 Wochen der randomisierten Behandlung ihren LDL-C-Zielwert nicht erreicht hatten, wurden zur doppelten Atorvastatin-Dosis auftitriert.
• -Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 20 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 3). Ausserdem hatten in Woche 4 signifikant mehr Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 einen LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) erreicht als Patienten, die 20 mg Atorvastatin erhielten: 12% vs. 2%. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte von Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 und 20 mg Atorvastatin lagen bei 186 mg/dl bzw. 187 mg/dl.
• -Tabelle 3:
• -Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin nach 4 Wochen bei Patienten mit KHK oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren und einem LDL-C-Wert ≥130 mg/dl
• -(Mittlere* %-Veränderung gegenüber Ausgangswert†)
• -Behandlung (Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C HDL-C TG* Non-HDL-C
• -Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 305 -17‡ -24‡ +2 -9‡ -22‡
• -20 mg Atorvastatin 316 -6 -9 +1 -4 -8
• +a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
• +b Valeur initiale – en l'absence de traitement hypolipémiant
• +c La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine groupé (10/10 à 10/80) a réduit de manière significative le cholestérol total, le LDL-C, l'apo B, les TG, le non-HDL-C et a élevé de manière significative le HDL-C en comparaison avec toutes les doses groupées d'atorvastatine (10 à 80 mg)
• +Les variations des critères lipidiques après le traitement supplémentaire de 48 semaines par la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine (toutes les doses) ou par l'atorvastatine (toutes les doses) ont concordé généralement avec les données à 12 semaines susmentionnées.
• +Une étude multicentrique contrôlée de 14 semaines, en double aveugle, a été menée auprès de 621 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), de cardiopathie coronarienne ou de facteurs de risque cardiovasculaire multiples (≥2) qui suivaient un régime conforme à NCEP Step I ou plus strict. Tous les patients ont reçu 10 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Ensuite, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement associé d'ézétimibe et d'atorvastatine (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10) soit une monothérapie d'atorvastatine 20 mg/jour. Chez les patients qui, au bout de 4 et/ou 9 semaines de traitement randomisé, n'avaient pas atteint leur valeur cible de LDL-C, la dose d'atorvastatine a été doublée.
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, des TG et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 20 mg. Les résultats concernant le HDL-C n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 3). En outre, lors de la 4ème semaine, les patients qui avaient atteint un LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) étaient significativement plus nombreux dans le groupe sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 que dans le groupe sous 20 mg d'atorvastatine: 12% vs. 2%. Les valeurs initiales moyennes de LDL-C chez les patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 et 20 mg d'atorvastatine étaient respectivement de 186 mg/dl et de 187 mg/dl.
• +Tableau 3:
• +Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine au bout de 4 semaines chez des patients atteints de cardiopathie coronarienne ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire multiples et une valeur de LDL-C ≥130 mg/dl
• +(Variation moyenne* en % par rapport à la valeur initiale†)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol total LDL-C HDL-C TG* Non-HDL-C
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 305 -17‡ -24‡ +2 -9‡ -22‡
• +Atorvastatine 20 mg 316 -6 -9 +1 -4 -8
• -* Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
• -† Patienten unter 10 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 20 mg
• -‡ p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin
• -Die Studie «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimib Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, umfasste 184 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥2,6 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem moderat erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK). Alle Patienten erhielten 20 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor Randomisierung. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20) oder 40 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
• -Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 40 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C und TG unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 4). Darüber hinaus erreichten signifikant mehr Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 einen LDL-C-Wert <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) als Patienten unter 40 mg Atorvastatin: 84% vs. 49%.
• -Tabelle 4:
• -Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
• -(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)
• -Behandlung (Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• -Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 92 -20c -31c -21c +3 -18 -27c
• -40 mg Atorvastatin 92 -7 -11 -8 +1 -6 -10
• +* Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
• +† Patients sous 10 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 20 mg
• +‡ p<0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine
• +L'essai «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, a inclus 184 patients présentant une valeur de LDL-C ≥2,6 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque modérément accru de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 20 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]), ont été randomisés pour un traitement soit avec de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20) soit avec 40 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 40 mg. Les résultats concernant le HDL-C et les TG n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 4). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 que de patients sous 40 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl): 84% vs. 49%.
• +Tableau 4:
• +Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire
• +(Variation moyennea en % par rapport à la valeur initialeb)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol total LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 92 -20c -31c -21c +3 -18 -27c
• +Atorvastatine 40 mg 92 -7 -11 -8 +1 -6 -10
• -a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
• -b Patienten unter 20 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 40 mg
• -c p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin
• -Bei der Studie «The Ezetimib Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, in die 556 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥1,8 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem hohen Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) aufgenommen wurden. Alle Patienten erhielten vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang 40 mg Atorvastatin. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert von <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40) oder 80 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
• -Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40 hat sich gegenüber einer Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 80 mg hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 5). Zudem erreichten signifikant mehr Patienten unter der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40 einen LDL-C-Wert <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) als Patienten unter 80 mg Atorvastatin: 74% vs. 32%.
• -Tabelle 5:
• -Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
• -(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)
• -Behandlung (Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• -Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40 277 -17c -27c -18c 0 -12c -23c
• -80 mg Atorvastatin 279 -7 -11 -8 -1 -6 -9
• +a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
• +b Patients sous 20 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 40 mg
• +c p <0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine
• +L'essai «The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) était une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, dans laquelle ont été inclus 556 patients qui présentaient une valeur de LDL-C ≥1,8 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque élevé de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 40 mg d'atorvastatine pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<1,8 mmol/l [<70 mg/dl]), ont été randomisés pour recevoir soit de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40) soit 80 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 s'est avéré significativement plus efficace qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 80 mg en ce qui concerne la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C. Les résultats relatifs au HDL-C n'ont pas présenté de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 5). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 que de patients sous 80 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl): 74% vs. 32%.
• +Tableau 5:
• +Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire
• +(Variation moyennea en % par rapport à la valeur initialeb)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol total LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 277 -17c -27c -18c 0 -12c -23c
• +Atorvastatine 80 mg 279 -7 -11 -8 -1 -6 -9
• -a Für Triglyceride: mediane %-Veränderung gegenüber Ausgangswert
• -b Patienten unter 40 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/40 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 80 mg
• -c p<0,05 für Unterschied zu Atorvastatin
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie wurden 308 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits unter einer Atorvastatin-Monotherapie standen und den LDL-C-Zielwert des National Cholesterol Education Program (NCEP) (LDL-C-Zielwert auf Grundlage des LDL-C-Ausgangswerts und des KHK-Risikostatus) nicht erreicht hatten, per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo als Zusatz zu ihrer laufenden Atorvastatin-Therapie zugewiesen.
• -Unter den mit Atorvastatin behandelten Patienten, die zu Studienbeginn den LDL-C-Zielwert verfehlten (~83%), hatten signifikant mehr Patienten, die für eine gleichzeitige Gabe von Ezetimib plus Atorvastatin randomisiert wurden, beim Studienendpunkt ihren LDL-C-Zielwert, verglichen mit Patienten, die für eine Behandlung mit Placebo plus Atorvastatin randomisiert wurden, erreicht: 72% vs. 27%. Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin senkte den LDL-C-Wert signifikant stärker (25%) als Placebo plus Atorvastatin (4%). Zudem senkte Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin Gesamt-C, Apo B und TG signifikant, im Vergleich zu Placebo plus Atorvastatin.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten, 12-wöchigen Studie mit 2 Phasen wurden 1'539 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und einem LDL-C-Ausgangswert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich per Randomisierung einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: 20 mg Atorvastatin, 10 mg Rosuvastatin oder die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10. Nach einer 6-wöchigen Behandlung (Phase I) wurden Patienten unter 20 mg Atorvastatin, die keinen LDL-C-Zielwert <100 mg/dl erreicht hatten, in Ãœbereinstimmung mit einem zu Beginn von Phase I festgelegten Randomisierungsschema auf eine Behandlung mit entweder 40 mg Atorvastatin oder der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 für 6 Wochen umgestellt (Phase II). Patienten, die während Phase I 10 mg Rosuvastatin eingenommen hatten, wurden während Phase II analog auf entweder 20 mg Rosuvastatin oder die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 umgestellt. LDL-C Reduktionen, sowie Vergleiche zwischen der Gruppe mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin und den anderen untersuchten Behandlungsgruppen sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6:
• -Ansprechen auf die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin* bei Hochrisikopatienten mit einem LDL-C-Wert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich zu Studienbeginn
• -Behandlung N Prozentuale Veränderung gegenüber Studienbeginn†
• -Gesamt-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C
• -Phase I Umstellung von 10 mg Atorvastatin
• -Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3
• -20 mg Atorvastatin 480 -6,4 -9,5 -6,0 -3,9 -1,1 -8,1
• -10 mg Rosuvastatin 939 -7,7 -13,0 -6,9 -1,1 +1,1 -10,6
• +a Pour les triglycérides, variation médiane en % par rapport à la valeur initiale
• +b Patients sous 40 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 80 mg
• +c p <0,05 pour la différence par rapport à l'atorvastatine
• +Dans une étude de 8 semaines contrôlée par placebo, en double aveugle, 308 patients présentant une hypercholestérolémie et déjà sous une monothérapie d'atorvastatine, qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP) (valeur cible de LDL-C basée sur la valeur initiale de LDL-C et sur le risque de cardiopathie coronarienne), ont été assignés par randomisation à un traitement par 10 mg d'ézétimibe ou à un placebo en complément de leur traitement par l'atorvastatine en cours.
• +Parmi les patients traités par l'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C au début du traitement (~83%), un nombre significativement plus élevé de patients qui avaient reçu par randomisation une administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine que de patients randomisés pour recevoir le placebo en association avec l'atorvastatine ont atteint leur valeur cible de LDL-C au moment fixé de l'étude: 72% vs. 27%. L'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser la valeur du LDL-C de façon significativement plus forte (25%) que le placebo ajouté à l'atorvastatine (4%). En outre, l'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser le cholestérol total, l'apo B et les TG de façon significative par rapport au placebo ajouté à l'atorvastatine.
• +Dans une étude multicentrique contrôlée de 12 semaines, en double aveugle, avec 2 phases, 1539 patients qui présentaient un risque cardio-vasculaire élevé et une valeur initiale de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine ont été assignés par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: 20 mg d'atorvastatine, 10 mg de rosuvastatine ou la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10. Après un traitement de 6 semaines (phase I), les patients sous 20 mg d'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C <100 mg/dl sont passés, conformément à un schéma de randomisation établi au début de la phase I, à un traitement par soit 40 mg d'atorvastatine soit la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 pendant 6 semaines (phase II). Les patients qui avaient pris 10 mg de rosuvastatine pendant la phase I sont passés, de façon analogue, à 20 mg de rosuvastatine ou à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 pendant la phase II. Les réductions du LDL-C et des comparaisons entre le groupe la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine et les autres groupes de traitement examinés sont présentées dans le Tableau 6.
• +Tableau 6:
• +Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine* chez des patients à haut risque présentant une valeur de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine au début de l'étude
• +Traitement N Variation en pour cent par rapport au début de l'étude†
• + Cholestérol total LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C
• +Phase I Passage de 10 mg d'atorvastatine à
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3
• +Atorvastatine 20 mg 480 -6,4 -9,5 -6,0 -3,9 -1,1 -8,1
• +Rosuvastatine 10 mg 939 -7,7 -13,0 -6,9 -1,1 +1,1 -10,6
• -* Gemeinsam verabreichtes Ezetimib und Atorvastatin entsprechend der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10
• -† M-Schätzwerte (beruhend auf der Methode nach Huber; Erhebung von 95%-KI und p-Wert aus einem robusten Regressionsmodell mit Termen für Behandlung und Studienbeginn)
• -‡ Geometrische mittlere prozentuale Veränderungen von TG gegenüber Studienbeginn wurden auf Grundlage einer Rücktransformation via Potenzierung des Modell-basierten LS-Mittelwerts (LS = Least Squares) berechnet und als (geometrischer Mittelwert – 1) multipliziert mit 100 ausgedrückt
• -Tabelle 6 enthält keine Daten zum Vergleich der Wirkungen von der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/10 mit höheren Dosen als 20 mg Atorvastatin oder 10 mg Rosuvastatin.
• -Zur Woche 12 (Phase II), beim Vergleich von Patienten, die die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin 10/20 erhielten mit jenen, die 40 mg Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin 20 mg alleine erhielten, führte die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin zu einer signifikant grösseren LDL-C Senkung als Atorvastatin alleine (-17,4% vs. -6,9%) bzw. Rosuvastatin alleine (-17,1% vs. -7,5%). Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin führte auch zu einer grösseren Senkung von Gesamt-C, Apo B, TG und non-HDL-C als Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin alleine.
• -Ezetimib
• -In zwei multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib senkte im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%), Apolipoprotein B (-14%), Triglyzeriden (-8%) und Non-HDL-Cholesterin (17%), und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin (+3%). Die LDL-C-Reduktion war unabhängig von Alter, Geschlecht und LDL-C-Ausgangswert.
• -Atorvastatin
• -In einer placebokontrollierten Studie («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT) wurde die Wirkung von 10 mg Atorvastatin auf letale und nicht-letale koronare Herzkrankheit bei 10'305 Patienten mit Hypertonie im Alter von 40-80 Jahren mit Gesamt-C-Werten ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) und mindestens drei kardiovaskulären Risikofaktoren beurteilt. Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,3 Jahren beobachtet. Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg führte zu einer signifikanten (p=0,0005) Reduktion der Häufigkeit von Koronarereignissen (entweder letale koronare Herzkrankheit [46 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 40 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe] oder nicht-letaler MI [108 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 60 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe]) um 36% (auf Grundlage einer Inzidenz von 1,9% für Atorvastatin vs. 3,0% für Placebo).
• -Pharmakokinetik
• -Allgemeine Einführung
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC
• -Die Bioäquivalenz der Kombination von Ezetimib und Atorvastatinmit der gemeinsamen Gabe entsprechender Dosen von Ezetimib- und Atorvastatin-Tabletten wurde nachgewiesen.
• +* Administration simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine10/10
• +† Valeur estimée de M (sur la base de la méthode selon Huber; obtention de l'IC à 95% et de la valeur p à partir d'un modèle robuste de régression comportant des termes pour le traitement et le début de l'étude)
• +‡ Les changements en pourcentage de la moyenne géométrique des TG par rapport au début de l'étude ont été calculés sur la base d'une rétro-transformation via une potentialisation de la moyenne des moindres carrés basée sur le modèle et sont exprimés comme (moyenne géométrique – 1) multiplié par 100.
• +Le Tableau 6 ne contient pas de données sur la comparaison des effets de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 avec ceux de doses supérieures à 20 mg d'atorvastatine ou à 10 mg de rosuvastatine.
• +À la semaine 12 (phase II), dans la comparaison entre les patients ayant reçu la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 et ceux ayant reçu 40 mg d'atorvastatine seule ou 20 mg de rosuvastatine seule, la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a entraîné une baisse du LDL-C significativement supérieure à celle de l'atorvastatine seule (-17,4% vs. -6,9%) ou la rosuvastatine seule (-17,1% vs. -7,5%). La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a également entraîné une baisse plus importante du cholestérol total, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C que l'atorvastatine seule ou la rosuvastatine seule.
• +Ézétimibe
• +Dans deux études multicentriques menées en double aveugle et contrôlées par placebo, de 12 semaines, 1719 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire ont été examinés. L'ézétimibe a entraîné, par rapport au placebo, une diminution significative des taux de cholestérol total (-13%), de cholestérol LDL (-19%), d'apolipoprotéine B (-14%) des triglycérides (-8%) et de cholestérol non-HDL (-17%), et a augmenté les taux de cholestérol HDL (+3%). La réduction du LDL-C était indépendante de l'âge, du sexe et de la valeur initiale du LDL-C.
• +Atorvastatine
• +Dans une étude contrôlée par placebo («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT), l'effet de 10 mg d'atorvastatine sur les cardiopathies coronariennes létales et non létales a été évalué chez 10305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans qui présentaient des valeurs de cholestérol total ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) et au moins trois facteurs de risque cardio-vasculaire. Les patients ont été observés sur une période médiane de 3,3 ans. À la dose de 10 mg, l'atorvastatine a induit une réduction significative (p = 0,0005) de la fréquence des événements coronariens (cardiopathies coronariennes létales [46 événements dans le groupe sous placebo vs. 40 événements dans le groupe sous atorvastatine] ou IM non létaux [108 événements dans le groupe sous placebo vs. 60 événements dans le groupe sous atorvastatine]) de 36% (sur la base d'une incidence de 1,9% pour l'atorvastatine vs. 3,0% pour le placebo).
• +Pharmacocinétique
• +Introduction générale
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC
• +La bioéquivalence de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine avec l'administration simultanée de doses correspondantes de comprimés d'ézétimibe et d'atorvastatine a été démontrée.
• -Ezetimib Atorvastatin Spirig HC
• -Die Auswirkungen einer fettreichen Mahlzeit auf die Pharmakokinetik von Ezetimib und Atorvastatin bei Verabreichung in Form von Ezetimib Atorvastatin Spirig HC-Tabletten sind mit den für die jeweiligen Einzeltabletten belegten Auswirkungen vergleichbar.
• -Ezetimib
• -Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
• -Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von 10-mg-Tabletten angewendet wurde.
• -Atorvastatin
• -Atorvastatin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Resorption steigt proportional zur Atorvastatin-Dosis an. Nach oraler Verabreichung zeigen Atorvastatin-Filmtabletten eine Bioverfügbarkeit von 95-99% im Vergleich zur oralen Lösung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemische Verfügbarkeit der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität liegt bei ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird auf eine präsystemische Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder eine hepatische First-Pass-Metabolisierung zurückgeführt. Nahrung hatte keinen Einfluss auf die Absorption von Atorvastatin.
• +Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC
• +Les effets d'un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l'ézétimibe et de l'atorvastatine lors d'une administration sous forme de comprimés d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC sont comparables à ceux démontrés pour les comprimés des médicaments individuels.
• +Ézétimibe
• +Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte après 1-2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4-12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses appropriées pour les injections.
• +Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n'a eu aucune influence sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés de 10 mg.
• +Atorvastatine
• +L'atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 1 à 2 heures. L'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. Après une administration orale, les comprimés pelliculés d'atorvastatine présentent une biodisponibilité de 95 à 99% par rapport à une solution orale. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14% et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase se situe autour de 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à une clairance pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à une métabolisation hépatique de premier passage. La prise de nourriture n'a eu aucun effet sur l'absorption de l'atorvastatine.
• -Ezetimib
• -Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
• -Atorvastatin
• -Das mittlere Distributionsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin ist zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Ezetimib
• -Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen.
• -Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• -Atorvastatin
• -Atorvastatin wird über Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Neben anderen Stoffwechselwegen werden diese Produkte durch Glukuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten mit jener durch Atorvastatin äquivalent. Etwa 70% der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität wird auf aktive Metaboliten zurückgeführt.
• -Elimination
• -Ezetimib
• -Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Ãœber einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• -Atorvastatin
• -Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Metabolisierung vorwiegend über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Arzneistoff keinem bedeutenden enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beläuft sich auf ca. 20-30 Stunden, was dem Beitrag der aktiven Metaboliten zugeschrieben wird.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Pädiatrische Patienten
• -Ezetimib
• -Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten bei Kindern unter 10 Jahren liegen nicht vor.
• -Atorvastatin
• -Pharmakokinetische Daten bei Kindern liegen nicht vor.
• -Geriatrische Patienten
• -Ezetimib
• -Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar.
• -Atorvastatin
• -Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Lipidwirkungen mit denen bei jüngeren Patientenpopulationen vergleichbar waren.
• -Rasse
• -Eine Metaanalyse pharmakokinetischer Studien mit Ezetimib ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
• -Geschlecht
• -Ezetimibe
• -Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
• -Atorvastatin
• -Die Konzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten fallen bei Frauen anders aus als bei Männern (Frauen: ca. 20% höhere Cmax und ca. 10% kleinere AUC). Diese Unterschiede waren klinisch nicht relevant, da sie keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Lipidwirkungen zwischen Männern und Frauen ergaben.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Ezetimib
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberfunktionsstörungen).
• -Atorvastatin
• -Die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei Patienten mit chronischer alkoholtoxischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax um das ca. 16-Fache und AUC um das ca. 11-Fache).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Ezetimib
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Nierenerkrankung (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min/1,73 m2) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
• -Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Cyclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
• -Atorvastatin
• -Eine Nierenfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration oder die Lipidwirkungen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten.
• -Hämodialyse
• -Atorvastatin
• -Obschon keine Studien an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz durchgeführt wurden, ist angesichts der hohen Plasmaproteinbindung von Atorvastatin nicht davon auszugehen, dass eine Hämodialyse die Clearance von Atorvastatin signifikant verbessert.
• -Tabelle 7: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung Atorvastatin
• -Dosis (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• -#Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 8,7 10,7
• -#Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 9,4 8,6
• -#Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage 20 mg als Einmalgabe 7,9 10,6
• -#Lopinavir 400 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 20 mg 1× tägl. für 4 Tage 5,9 4,7
• -#Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 2,3 2,7
• -#‡Saquinavir 400 mg 2× tägl./ Ritonavir 400 mg 2× tägl., 15 Tage 40 mg 1× tägl. für 4 Tage 3,9 4,3
• -#Clarithromycin 500 mg 2× tägl., 9 Tage 80 mg 1× tägl. für 8 Tage 4,5 5,4
• -#Darunavir 300 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 9 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 3,4 2,2
• -#ltraconazole 200 mg 1× tägl., 4 Tage 40 mg als Einmalgabe 3,3 1,20
• -#Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2,5 2,8
• -#Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2,3 4,0
• -#Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 1,74 2,2
• -#* Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl. 40 mg als Einmalgabe 1,37 1,16
• -Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 Tage 40 mg als Einmalgabe 1,51 1,00
• -Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 1,33 1,38
• -Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe 1,18 0,91
• -Cimetidin 300 mg 4× tägl., 2 Wochen 10 mg 1× tägl. für 2 Wochen 1,00 0,89
• -Colestipol 10 g 2× tägl., 24 Wochen 40 mg 1× tägl. für 8 Wochen N/A 0,74**
• -Maalox TC® 30 ml 4× tägl., 17 Tage 10 mg 1× tägl. für 15 Tage 0,66 0,67
• -Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg für 3 Tage 0,59 1,01
• -#Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung)† 40 mg als Einmalgabe 1,12 2,9
• -#Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung)† 40 mg als Einmalgabe 0,20 0,60
• -#Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1,35 1,00
• -#Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1,03 1,02
• +Ézétimibe
• +Chez l'homme, l'ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d'ézétimibe à hauteur de 88-92%.
• +Atorvastatine
• +Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine est liée à ≥98% à des protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale.
• +L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe clair en faveur d'un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'environ 22 heures.
• +Atorvastatine
• +L'atorvastatine est métabolisée par la voie du cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. Outre d'autres voies métaboliques, ces produits sont ensuite métabolisés par glucuronisation. In vitro, l'inhibition de la HMG-CoA-réductase par des métabolites ortho- et parahydroxylés est équivalente à celle induite par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de la HMG-CoA-réductase est attribuée à des métabolites actifs.
• +Élimination
• +Ézétimibe
• +Après administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale est retrouvée dans le plasma sous forme d'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, environ 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
• +Atorvastatine
• +L'atorvastatine est principalement éliminée dans la bile après métabolisation hépatique et/ou extra-hépatique. Il semble cependant que le médicament ne subisse aucune circulation entéro-hépatique significative. La demi-vie moyenne d'élimination du plasma de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'humain. La demi-vie de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase se situe autour de 20 à 30 heures, ce que l'on attribue à la contribution des métabolites actifs.
• +Cinétique pour certains groupes de patients:
• +Patients pédiatriques
• +Ezétimibe
• +L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux de l'adulte. Il n'existe pas de différence entre les adolescents et les adultes en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'ézétimibe total. Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans.
• +Atorvastatine
• +On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant.
• +Patients gériatriques
• +Ézétimibe
• +Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes traités par l'ézétimibe.
• +Atorvastatine
• +Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les personnes âgées en bonne santé que chez les jeunes adultes, tandis que les effets sur les lipides sont comparables à ceux exercés sur des populations de patients plus jeunes.
• +Race
• +Une méta-analyse des études de pharmacocinétique avec l'ézétimibe n'a pas montré de différence en termes de pharmacocinétique entre les sujets noirs et les Caucasiens.
• +Sexe
• +Ézétimibe
• +La concentration plasmatique de l'ézétimibe total est légèrement plus élevée chez les femmes (<20%) que chez les hommes. La diminution du taux de cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
• +Atorvastatine
• +Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes chez les femmes et chez les hommes (femmes: Cmax environ 20% plus élevée et AUC environ 10% inférieure). Ces différences n'ont pas eu de pertinence clinique car elles n'ont pas entraîné de différences cliniquement significatives en termes d'effets sur les lipides entre les hommes et les femmes.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Ézétimibe
• +Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'AUC pour l'ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions», Insuffisance hépatique).
• +Atorvastatine
• +Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement augmentées chez les patients atteints d'une affection hépatique chronique alcoolique toxique (Child-Pugh B) (Cmax d'environ 16 fois et AUC d'environ 11 fois).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Ézétimibe
• +Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe administrée à des patients (n = 8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min/1,73 m²), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n = 9).
• +Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
• +Atorvastatine
• +L'insuffisance rénale n'a pas d'effet sur la concentration plasmatique ni sur les effets sur les lipides de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.
• +Hémodialyse
• +Atorvastatine
• +Bien qu'aucune étude n'ait été menée chez des patients en insuffisance rénale terminale, on ne doit pas s'attendre, en raison du niveau élevé de liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, à ce qu'une hémodialyse améliore de façon significative la clairance de l'atorvastatine.
• +Tableau 7: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine
• +Médicament administré simultanément et posologie Atorvastatine
• +Dose (mg) Rapport AUC& Rapport Cmax&
• +#ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable 10 mg 1×/jour pour 28 jours 8,7 10,7
• +#tipranavir 500 mg 2×/jour/ ritonavir 200 mg 2×/jour, 7 jours 10 mg en prise unique 9,4 8,6
• +#télaprévir 750 mg toutes les 8 h, 10 jours 20 mg en prise unique 7,9 10,6
• +#lopinavir 400 mg 2×/jour/ ritonavir 100 mg 2×/jour, 14 jours 20 mg 1×/jour pour 4 jours 5,9 4,7
• +#bocéprévir 800 mg 3×/jour, 7 jours 40 mg en prise unique 2,3 2,7
• +#‡saquinavir 400 mg 2×/jour/ ritonavir 400 mg 2×/jour, 15 jours 40 mg 1×/jour pour 4 jours 3,9 4,3
• +#clarithromycine 500 mg 2×/jour, 9 jours 80 mg 1×/jour pour 8 jours 4,5 5,4
• +#darunavir 300 mg 2×/jour/ ritonavir 100 mg 2×/jour, 9 jours 10 mg 1×/jour pour 4 jours 3,4 2,2
• +#itraconazole 200 mg 1×/jour, 4 jours 40 mg en prise unique 3,3 1,20
• +#fosamprénavir 700 mg 2×/jour/ ritonavir 100 mg 2×/jour, 14 jours 10 mg 1×/jour pour 4 jours 2,5 2,8
• +#fosamprénavir 1400 mg 2×/jour, 14 jours 10 mg 1×/jour pour 4 jours 2,3 4,0
• +#nelfinavir 1250 mg 2×/jour, 14 jours 10 mg 1×/jour pour 28 jours 1,74 2,2
• +#* jus de pamplemousse, 240 ml, 1×/jour 40 mg en prise unique 1,37 1,16
• +diltiazem 240 mg 1×/jour, 28 jours 40 mg en prise unique 1,51 1,00
• +érythromycine 500 mg 4×/jour, 7 jours 10 mg en prise unique 1,33 1,38
• +amlodipine 10 mg en prise unique 80 mg en prise unique 1,18 0,91
• +cimétidine 300 mg 4×/jour, 2 semaines 10 mg 1×/jour pour 2 semaines 1,00 0,89
• +colestipol 10 g 2×/jour, 24 semaines 40 mg 1×/jour pour 8 semaines N/A 0,74**
• +Maalox TC® 30 ml 4×/jour, 17 jours 10 mg 1×/jour pour 15 jours 0,66 0,67
• +éfavirenz 600 mg 1×/jour, 14 jours 10 mg pour 3 jours 0,59 1,01
• +#rifampicine 600 mg 1×/jour, 7 jours (administration simultanée)† 40 mg en prise unique 1,12 2,9
• +#rifampicine 600 mg 1×/jour, 5 jours (administration distincte)† 40 mg en prise unique 0,20 0,60
• +#gemfibrozil 600 mg 2×/jour, 7 jours 40 mg en prise unique 1,35 1,00
• +#fénofibrate 160 mg 1×/jour, 7 jours 40 mg en prise unique 1,03 1,02
• -& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen».
• -* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5) und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1.71) berichtet.
• -** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
• -† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin- Plasmakonzentrationen verbunden ist.
• -‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
• -Tabelle 8: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• -Atorvastatin Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
• -Arzneimittel und Dosierung (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• -80 mg 1× tägl. für 15 Tage Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe 1,3 0,89
• -80 mg 1× tägl. für 10 Tage Digoxin 0,25 mg 1× tägl., 20 Tage 1,15 1,20
• -40 mg 1× tägl. für 22 Tage Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate
• - ·Norethindron 1 mg 1,28 1,23
• - ·Ethinylestradiol 35 µg 1,19 1,30
• -10 mg als Einmalgabe #Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2× tägl. für 7 Tage 1,08 0,96
• -10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl. für 14 Tage 0,73 0,82
• -10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl. für 14 Tage 0,99 0,94
• +& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
• +# Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions».
• +* Lors de consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml-1,2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2,5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1,71) ont été rapportées.
• +** Rapport basé sur la valeur unique, 8-16 h selon le dosage.
• +† En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine, une prise simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car la prise d'atorvastatine après la rifampicine est associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.
• +‡ La dose de saquinavir plus ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L'augmentation des valeurs d'atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.
• +Tableau 8: Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément
• +Atorvastatine Médicaments administrés simultanément
• +Médicament et posologie (mg) Rapport AUC& Rapport Cmax&
• +80 mg 1×/jour pour 15 jours antipyrine, 600 mg en prise unique 1,3 0,89
• +80 mg 1×/jour pour 10 jours digoxine 0,25 mg 1×/jour, 20 jours 1,15 1,20
• +40 mg 1×/jour pour 22 jours contraceptifs oraux, 1×/jour, 2 mois
• + ·noréthindrone 1 mg 1,28 1,23
• + ·éthinylestradiol 35 µg 1,19 1,30
• +10 mg en prise unique #tipranavir 500 mg 2×/jour/ ritonavir 200 mg 2×/jour pour 7 jours 1,08 0,96
• +10 mg 1×/jour pour 4 jours fosamprénavir 1400 mg 2×/jour pour 14 jours 0,73 0,82
• +10 mg 1×/jour pour 4 jours fosamprénavir 700 mg 2×/jour/ ritonavir 100 mg 2×/jour pour 14 jours 0,99 0,94
• -& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen».
• -Präklinische Daten
• -Die cholesterinsenkende Wirkung von Ezetimib wurde bei Rhesusaffen, einem Modell des Metabolismus von Cholesterin beim Menschen, sowie bei Hunden untersucht. Rhesusaffen wurden mit einem cholesterinhaltigen Futter gefüttert, das die westliche Ernährung beim Menschen nachahmen sollte. Es hat sich herausgestellt, dass Ezetimib eine ED50 von 0,0005 mg/kg/Tag für die Hemmung eines Anstiegs der Cholesterinspiegel im Plasma besitzt (ED100 = 0,003 mg/kg/Tag). Die ED50 bei Hunden lag bei 0,007 mg/kg/Tag. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass es sich bei Ezetimib um einen sehr starken Hemmer der Cholesterinaufnahme handelt.
• -Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere unerwünschte hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3- 5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Akute Toxizität
• -Bei Tieren wurde nach oralen Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen bzw. 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• -Chronische Toxizität
• -Kombination von Ezetimib und Atorvastatin
• -Die Sicherheit einer gemeinsamen Applikation von Ezetimib und Atorvastatin wurde bei Ratten und Hunden beurteilt. Wenn Ezetimib über einen Zeitraum von drei Monaten gemeinsam mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin verabreicht wurde, entsprachen die toxikologischen Befunde denen bei alleiniger Gabe von Statinen.
• -Ezetimib
• -Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit täglichen Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden.
• -Mutagenität
• -Kombination von Ezetimib und Atorvastatin
• -Die Kombination von Ezetimib und Atorvastatin hat sich in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests als nicht genotoxisch erwiesen.
• -Ezetimib
• -Ezetimib war in einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Tests nicht genotoxisch.
• -Atorvastatin
• -In vitro war Atorvastatin in den folgenden Tests mit und ohne metabolische Aktivierung weder mutagen noch klastogen: Ames-Test mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli, HGPRT-Vorwärts-Mutations-Test mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters, Chromosomenaberrationstest mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters. Atorvastatin war im In-vivo-Maus-Micronucleus-Test negativ.
• -Kanzerogenität
• -Ezetimib
• -Ezetimib war in 2-jährigen Studien an Mäusen und Ratten nicht kanzerogen.
• -Atorvastatin
• -In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosisstufen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag wurden 2 seltene Tumore im Muskelgewebe von hochdosierten weiblichen Tieren festgestellt: Im einen Fall handelte es sich um ein Rhabdomyosarkom, im anderen Fall um ein Fibrosarkom. Diese Dosis entspricht einem Plasma-AUC0-24–Wert von etwa dem 16-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg.
• -In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen führte die Applikation von 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag zu einem signifikanten Anstieg von Leberadenomen bei den männlichen Tieren der Hochdosisgruppe und von Leberkarzinomen bei weiblichen Tieren der Hochdosisgruppe. Diese Befunde waren bei Plasma-AUC0-24–Werten zu beobachten, die etwa dem 6-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg entsprechen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Ezetimib
• -Ezetimib hatte bei männlichen oder weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität.
• -Atorvastatin
• -In Studien an Ratten mit Dosen von bis zu 175 mg/kg (15-Faches der Humanexposition) wurden keine Veränderungen der Fertilität festgestellt. Bei 2 von 10 Ratten, die 3 Monate lang mit 100 mg/kg/Tag Atorvastatin behandelt wurden (16-Faches der Human-AUC unter der 80-mg-Dosis), wurden Aplasie und Aspermie des Nebenhodens beobachtet; unter 30 und 100 mg/kg zeigte sich ein signifikant reduziertes Hodengewicht und unter 100 mg/kg ein reduziertes Gewicht der Nebenhoden. Männliche Ratten, denen über einen Zeitraum von 11 Wochen vor der Paarung 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, zeigten eine Verminderung der Spermienmotilität und Spermatidkopfkonzentration, sowie einen Anstieg abnormer Spermien. Atorvastatin verursachte bei Hunden, die zwei Jahre lang Dosen von 10, 40 oder 120 mg/kg erhielten, keine unerwünschten Wirkungen auf Samenparameter oder histopathologische Veränderungen der Reproduktionsorgane.
• -Entwicklung
• -Kombination von Ezetimib und Atorvastatin
• -Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine niedrige Inzidenz von Skelettmissbildungen beobachtet (Fusion der Sternebrae und der Schwanzwirbel), nachdem Ezetimib (1'000 mg/kg; ≥146-Faches der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr von Gesamt-Ezetimib) gemeinsam mit Atorvastatin (5, 25 und 50 mg/kg) verabreicht wurde. Die Exposition gegenüber der pharmakologisch aktiven Form von Atorvastatin lag beim ≥1,4-Fachen der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr.
• -Ezetimib
• -Ezetimib war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen und hatte keine Auswirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung.
• -Atorvastatin
• -Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag und bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem Vielfachen (etwa dem 30-Fachen bei Ratten bzw. dem 20-Fachen bei Kaninchen) der Humanexposition auf Grundlage der Körperoberfläche (mg/m2).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
• +# Pour la signification clinique, voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions».
• +Données précliniques
• +L'effet hypocholestérolémiant de l'ézétimibe a été étudié chez le singe rhésus, un modèle du métabolisme du cholestérol chez l'humain, et chez le chien. Des singes rhésus ont été alimentés avec une nourriture contenant du cholestérol censée reproduire l'alimentation occidentale humaine. Il s'est avéré que l'ézétimibe possède une ED50 de 0,0005 mg/kg/jour pour l'inhibition d'une élévation du taux plasmatique de cholestérol (ED100 = 0,003 mg/kg/jour). L'ED50 chez le chien était de 0,007 mg/kg/jour. Ces résultats soulignent le fait que l'ézétimibe est un très puissant inhibiteur de l'absorption du cholestérol.
• +Chez des chiens traités par l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans le liquide biliaire était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l'administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d'un an à des chiens n'a pas entraîné de lithiase biliaire ni d'autres effets indésirables hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l'ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l'homme n'est pas connue.
• +Toxicité aiguë
• +Chez l'animal, après l'administration de doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ou de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens, aucun effet toxique n'a été observé.
• +Toxicité chronique
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine
• +La sécurité d'une administration simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine a été évaluée chez le rat et le chien. Lorsque l'ézétimibe était administré sur une période de trois mois en même temps que l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine, les constatations toxicologiques correspondaient à celles faites lors de l'administration des statines seules.
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d'études à long terme avec administration de doses journalières allant jusqu'à 1500 mg/kg à des rats mâles et jusqu'à 500 mg/kg à des rats femelles, jusqu'à 500 mg/kg à des souris et jusqu'à 300 mg/kg à des chiens, aucune toxicité spécifique d'un organe n'a été trouvée.
• +Mutagénicité
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine
• +L'association d'ézétimibe et d'atorvastatine s'est avérée non génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo.
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe s'est révélé non génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo.
• +Atorvastatine
• +In vitro, l'atorvastatine n'a été ni mutagène ni clastogène dans les tests suivants, avec ou sans activation métabolique: test d'Ames chez Salmonella typhimurium et Escherichia coli, test de mutation du gène HGPRT dans des cellules pulmonaires de hamster chinois, test d'aberrations chromosomiques avec des cellules pulmonaires de hamster chinois. L'atorvastatine s'est avérée négative dans le test in vivo du micro-noyau chez la souris.
• +Carcinogénicité
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe n'a montré aucun potentiel carcinogène dans des études de 2 ans chez la souris et le rat.
• +Atorvastatine
• +Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat avec des paliers de doses de 10, 30 et 100 mg/kg/jour, on a constaté 2 tumeurs rares dans le tissu musculaire d'animaux femelles recevant de hautes doses: dans un cas, il s'agissait d'un rhabdomyosarcome, dans l'autre d'un fibrosarcome. Cette dose correspond à une valeur de l'AUC0-24 plasmatique d'environ 16 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg.
• +Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez la souris, l'application de 100, 200 ou 400 mg/kg/jour a entraîné une augmentation significative d'adénomes hépatiques chez les mâles du groupe recevant la dose élevée et de carcinomes hépatiques chez les femelles du groupe recevant la dose élevée. Ces constatations ont été faites pour des valeurs de l'AUC0-24 plasmatique correspondant à environ 6 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles.
• +Atorvastatine
• +Dans des études menées chez le rat avec des doses allant jusqu'à 175 mg/kg (15 fois l'exposition chez l'humain), aucune altération de la fertilité n'a été constatée. Chez 2 rats sur 10 qui ont été traités pendant 3 mois par 100 mg/kg/jour d'atorvastatine (16 fois l'AUC humaine à la dose de 80 mg), une aplasie et une aspermie de l'épididyme ont été observées; sous 30 et 100 mg/kg est apparue une réduction significative du poids des testicules et, sous 100 mg/kg, une réduction du poids des épididymes. Des rats mâles auxquels on a administré, sur une période de 11 semaines avant l'accouplement, une dose de 100 mg/kg/jour, ont présenté une baisse de la motilité des spermatozoïdes et de la concentration des spermatozoïdes, ainsi qu'une augmentation des spermatozoïdes anormaux. Chez des chiens qui ont reçu pendant deux ans des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg, l'atorvastatine n'a provoqué aucun effet indésirable sur les paramètres du sperme ni aucune modification histopathologique des organes de reproduction.
• +Développement
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine
• +L'utilisation simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène chez le rat. Chez des lapines gestantes, une faible incidence de malformations squelettiques (fusion des sternèbres et des vertèbres caudales) a été observée après administration simultanée d'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC0-24hr de l'ézétimibe total) et d'atorvastatine (5, 25 et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active de l'atorvastatine correspondait à ≥1,4 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC0-24hr.
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe ne s'est pas révélé tératogène chez le rat ou le lapin et n'a eu aucune influence sur le développement pré- et post-natal.
• +Atorvastatine
• +L'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le lapin. Ces doses ont entraîné une exposition environ 30 fois supérieure à l'exposition humaine chez le rat et 20 fois supérieure à l'exposition humaine chez le lapin, sur la base de la surface corporelle (mg/m2).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, protégé de la lumière dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tabletten 10/10: 30 und 90 (B).
• -Tabletten 10/20: 30 und 90 (B).
• -Tabletten 10/40: 30 und 90 (B).
• -Tabletten 10/80: 30 und 90 (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• -Stand der Information
• -Februar 2020.
• +Présentation
• +Comprimés 10/10: 30 et 90 (B).
• +Comprimés 10/20: 30 et 90 (B).
• +Comprimés 10/40: 30 et 90 (B).
• +Comprimés 10/80: 30 et 90 (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2020.