• -Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: La posologie recommandée d'Aripiprazol Xiromed est de 10 mg par jour en une seule prise au cours ou en dehors des repas. Le traitement doit commencer par une dose de 2 mg par jour pendant deux jours de sirop aripiprazole (disponible sous une autre marque), puis de 5 mg par jour pendant deux autres jours avant de passer à la dose recommandée de 10 mg par jour.
• +Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: La dose cible recommandée pour Aripiprazol Xiromed est de 10 mg par jour en une seule prise au cours ou en dehors des repas. Le traitement doit commencer par une dose de 2 mg par jour pendant deux jours de sirop aripiprazole (disponible sous une autre marque), puis de 5 mg par jour pendant deux autres jours avant de passer à la dose recommandée de 10 mg par jour.
• -Affections cardiovasculaires
• +Maladies cardio-vasculaires
• -Des troubles de la motilité œsophagienne et des cas d'aspiration ont été associés à l'utilisation des traitements antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie de déglutition.
• +Des troubles de la motilité œsophagienne et des cas d'aspiration ont été associés à l'utilisation des traitements antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie par aspiration.
• -Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Aripiprazol Xiromed.
• +Aripiprazol Xiromed contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Aripiprazol Xiromed.
• -L'aripiprazole peut provoquer une somnolence, une hypotension orthostatique et une instabilité motrice et sensorielle, ce qui peut entraîner des chutes. Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients à haut risque, et une dose initiale plus faible doit être envisagée (par exemple chez les patients âgés ou affaiblis, voir «Posologie/Administration»).
• +L'aripiprazole peut provoquer une somnolence, une hypotension orthostatique et une instabilité motrice et sensorielle, ce qui peut entraîner des chutes. Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients à haut risque, et une dose initiale plus faible doit être envisagée (par exemple chez les patients âgés ou affaiblis, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (la quinidine) a augmenté l'AUC de l'aripiprazole de 107 %, alors que la Cmax restait inchangée. L'AUC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont diminué respectivement de 32 % et 47 %. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires et, par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• +Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (la quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, alors que la Cmax restait inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont diminué respectivement de 32 % et 47 %. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires et, par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• -Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'AUC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63 % et 37 %. L'AUC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont augmenté respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurs lents (= «poor») du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole et de kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires et, par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent. A l'arrêt du traitement par un inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.
• +Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63 % et 37 %. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont augmenté respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurs lents (= «poor») du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole et de kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires et, par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent. A l'arrêt du traitement par un inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.
• -Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de l'aripiprazole ont diminué respectivement de 68 % et 73 %, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) en monothérapie. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC du déhydro-aripiprazole ont diminué respectivement de 69 % et 71 % lors de l'administration concomitante de carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole en monothérapie. La dose d'aripiprazole doit être multipliée par deux en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et millepertuis) sont susceptibles d'avoir des effets similaires et, par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées. A l'arrêt du traitement par l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée.
• +Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole ont diminué respectivement de 68 % et 73 %, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) en monothérapie. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole ont diminué respectivement de 69 % et 71 % lors de l'administration concomitante de carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole en monothérapie. La dose d'aripiprazole doit être multipliée par deux en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et millepertuis) sont susceptibles d'avoir des effets similaires et, par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées. A l'arrêt du traitement par l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée.
• -Dans les études chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas eu d'effet préjudiciable sur la fertilité. Une toxicité sur le développement, notamment des effets tératogènes potentiels, a été observée: chez les rats pour des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'AUC) et chez les lapins pour des doses correspondant à une exposition égale à 3-fois à 11 fois l'AUC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.
• +Dans les études chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas eu d'effet préjudiciable sur la fertilité. Une toxicité sur le développement, notamment des effets tératogènes potentiels, a été observée: chez les rats pour des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant à une exposition égale à 3 fois à 11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.
• -L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel.
• +L'aripiprazole/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• -Ils sont classés par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, < 1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, < 1/100), «rares» (≥1/10'000, < 1/1'000), «très rares» (< 1/10'000).
• -Affections endocriniennes
• -Occasionnel: hyperprolactinémie.
• -Affections psychiatriques
• -Très fréquent: insomnie (11 %).
• -Fréquent: anxiété, agitation.
• -Occasionnel: hypersexualité.
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquent: céphalée (15 %).
• -Fréquent: akathisie, étourdissements, sédation, tremblements, somnolence, symptômes extrapyramidaux (p.ex. dystonie, parkinsonisme, dyskinésie).
• -Occasionnel: dyskinésie tardive*, crise de convulsions*.
• -Rare: syndrome malin des neuroleptiques (SMN)*.
• -Affections oculaires
• -Fréquent: vision floue.
• -Occasionnel: vue double.
• -Affections cardiaques
• -Fréquent: tachycardie*.
• -Affections vasculaires
• -Fréquent: syndrome de tachycardie orthostatique posturale*.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Occasionnel: hoquet.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquent: nausées (11 %).
• -Fréquent: vomissements, dyspepsie, constipation, hypersalivation.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquent: fatigue.
• -Effets indésirables après commercialisation
• -Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre de la surveillance post- commercialisation. La fréquence de ces effets n'est pas connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
• -Affections du système immunitaire
• -Réactions allergiques (par exemple, réactions anaphylactiques, œdème de Quincke comprenant œdème de la langue et œdème de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée).
• -Affections endocriniennes
• -Acidocétose diabétique, coma hyperosmolaire diabétique.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Prise de poids, perte de poids, hyponatrémie, anorexie, hyperglycémie, diabète sucré.
• -Affections psychiatriques
• -Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide (voir «Mises en garde et précautions»), dépression, agressivité, trouble du contrôle des impulsions (p.ex. jeu pathologique, achats compulsifs, crises de fringale ou hyperphagie).
• -Affections du système nerveux
• -Troubles de l'élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l'attention, léthargie, syndrome des jambes sans repos.
• -Affections oculaires
• -Crise oculogyre.
• -Affections cardiaques
• -Allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite de cause inconnue, arrêt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie.
• -Affections vasculaires
• -Syncope, hypertension, évènements thromboemboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), voir «Mises en garde et précautions».
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Pneumonie de déglutition, spasme oropharyngé, spasme laryngé.
• -Affections gastro-intestinales
• -Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, maux de ventre, troubles gastriques, diarrhée, sécheresse de la bouche.
• -Affections hépatobiliaires
• -Hépatite, ictère, élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de la γ-glutamyltransférase (γ-GT).
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Hyperhidrose, réaction de photosensibilité, alopécie, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Myalgie, rhabdomyolyse, raideur.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Rétention urinaire, incontinence urinaire.
• -Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• -Symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage chez les nouveau-nés (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• -Priapisme.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Douleurs thoraciques, trouble de la régulation de la température (p.ex. hypothermie, fièvre), œdème périphérique, douleurs.
• -Investigations
• -Augmentation des CPK, augmentation de la glycémie, variation de la glycémie, augmentation de l'hémoglobine glycosylée.
• +Ils sont présentés par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, < 1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, < 1/100), «rares» (≥1/10'000, < 1/1'000), «très rares» (< 1/10'000).
• +La fréquence des effets indésirables rapportés après commercialisation ne peut pas être déterminée puisqu'ils sont dérivés de rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d'«inconnue».
• + Très fréquents Fréquents Occasionnels Rares Inconnue1
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie, Neutropénie, Thrombocytopénie
• +Affections du système immunitaire Réaction allergique (par exemple réactions anaphylactiques, angio-œdème, incluant œdème de la langue et de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée)
• +Affections endocriniennes Hyperprolactinémie, Taux de prolactine dans le sang abaissés Coma diabétique hyperosmolaire, Acidocétose diabétique
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diabète sucré, Hyperglycémie, Hyponatrémie, Anorexie
• +Affections psychiatriques Insomnies (11 %) Anxiété, Agitation Hypersexualité Dépression, Tentative de suicide, Idées suicidaires, Suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»), Trouble du contrôle des impulsions (p.ex. jeu pathologique, achats compulsifs, crises de fringale ou hyperphagie), Agressivité, Agitation, Nervosité
• +Affections du système nerveux Céphalée (15 %) Akathisie, Symptômes extrapyramidaux (par exemple dystonie, parkinsonisme, dyskinésie), Tremblement, Etourdissement, Sédation, Somnolence Dyskinésie tardive*, Crise convulsive* Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)* Troubles de l'élocution, Crise grand mal, Syndrome sérotoninergique, Troubles de l'attention, Léthargie, Syndrome des jambes sans repos
• +Affections oculaires Vision trouble Vue double, Photophobie Crise oculogyre
• +Affections cardiaques Tachycardie* Mort subite de cause inconnue, Torsades de pointe, Arythmies ventriculaires, Arrêt cardiaque, Bradycardie
• +Affections vasculaires Syndrome de tachycardie orthostatique posturale* Incidents thrombo-emboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir «Mises en garde et précautions»), Syncope, Hypertension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hoquet Pneumonie par aspiration, Spasme laryngé, Spasme oropharyngé
• +Affections gastro- intestinales Nausées (11 %) Constipation, Dyspepsie, Hypersalivation, Vomissement Pancréatite, Dysphagie, Diarrhée, Salivation accrue, Gêne au niveau de l'abdomen, Gêne au niveau de l'estomac, Bouche sèche
• +Affections hépatobiliaires Insuffisance hépatique, Hépatite, Ictère
• +Affections de la peau et du tissu sous- cutané Réaction d'hypersensibilité à la lumière, Alopécie, Hyperhidrose, Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Rhabdomyolyse, Myalgie, Raideur
• +Affections du rein et des voies urinaires Incontinence urinaire, Rétention urinaire
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales Syndrome de sevrage de médicament du nouveau-né (voir «Grossesse, Allaitement»)
• +Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Douleurs thoraciques, Troubles de la régulation thermique (p.ex. hypothermie, fièvre), Œdème périphérique, Douleurs
• +Investigations Prise de poids, Perte de poids, Elévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), Elévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), Elévation de la γ-glutamyltransférase (γ-GT), QT prolongé, Augmentation de la créatine phosphokinase, Augmentation de la glycémie, Fluctuation glycémiques, Hémoglobine glycosylée augmentée
• +
• +1 Les effets indésirables figurant dans la colonne «Inconnue» résultent de l'utilisation après la mise sur le marché. Il s'agit de déclarations spontanées issues de la surveillance post-marketing.
• -Symptômes extra-pyramidaux (EPS)
• +Symptômes extrapyramidaux (EPS)
• -Dans les études cliniques et après la commercialisation, des surdosages accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul, à des doses allant jusqu'à 1 260 mg, ont été rapportés chez des patients adultes, sans conséquence létale. Les signes et symptômes potentiellement importants incluaient léthargie, élévation de la pression artérielle, somnolence, tachycardie, nausées et vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Aucun de ces cas de surdosage avec de l'aripiprazole en monothérapie, à des doses allant jusqu'à 195 mg, n'a entraîné le décès d'un enfant. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés incluaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. En ce qui concerne les patients hospitalisés, il n'a été rapporté aucun effet clinique significatif relatif aux signes vitaux, aux analyses biologiques ou à un ECG.
• +Dans les études cliniques et après la commercialisation, des surdosages accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul, à des doses allant jusqu'à 1'260 mg, ont été rapportés chez des patients adultes, sans conséquence létale. Les signes et symptômes potentiellement importants incluaient léthargie, élévation de la pression artérielle, somnolence, tachycardie, nausées et vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Aucun de ces cas de surdosage avec de l'aripiprazole en monothérapie, à des doses allant jusqu'à 195 mg, n'a entraîné le décès d'un enfant. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés incluaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. En ce qui concerne les patients hospitalisés, il n'a été rapporté aucun effet clinique significatif relatif aux signes vitaux, aux analyses biologiques ou à un ECG.
• -L'administration de 50 g de charbon activé une heure après l'administration d'aripiprazole a diminué la Cmax de l'aripiprazole d'environ 41 % et l'AUC d'environ 51 %, ce qui suggère que le charbon activé peut être efficace en cas de surdosage.
• +L'administration de 50 g de charbon activé une heure après l'administration d'aripiprazole a diminué la Cmax de l'aripiprazole d'environ 41 % et l'ASC d'environ 51 %, ce qui suggère que le charbon activé peut être efficace en cas de surdosage.
• -Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: Dans une étude de 4 semaines contrôlée contre placebo, incluant 296 enfants et adolescents (10-17 ans) qui remplissaient les critères DSM-IV d'un trouble bipolaire de type I avec épisode maniaque ou mixte aigu (avec ou sans symptômes psychotiques) et présentaient une valeur initiale Y-MRS ≥20 points, l'aripiprazole a été supérieur au placebo en termes de réduction du score Y-MRS sur 4 semaines (critère d'évaluation principal de l'efficacité):
• - N Semaine 4 Modification moyenne de la valeur Y-MRS (LOCF##) N Semaine 4 Modification moyenne de la valeur Y-MRS (OC#)
• +Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: Dans une étude de 4 semaines, contrôlée contre placebo, incluant 296 enfants et adolescents (10-17 ans) qui remplissaient les critères DSM-IV d'un trouble bipolaire de type I avec épisode maniaque ou mixte aigu (avec ou sans symptômes psychotiques) et présentaient une valeur initiale Y-MRS ≥20 points, l'aripiprazole a été supérieur au placebo en termes de réduction du score Y-MRS sur 4 semaines (critère d'évaluation principal de l'efficacité):
• + n Semaine 4 Modification moyenne de la valeur Y-MRS (LOCF##) n Semaine 4 Modification moyenne de la valeur Y-MRS (OC#)
• - N Semaine 12 Modification moyenne de la valeur Y-MRS (LOCF##) N Semaine 12 Modification moyenne de la valeur Y-MRS (OC#)
• + n Semaine 12 Modification moyenne de la valeur Y-MRS (LOCF##) n Semaine 12 Modification moyenne de la valeur Y-MRS (OC#)
• -L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la déshydrogénation, l'hydroxylation et la N-désalkylation. Des études in vitro ont montré que les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-désalkylation étant catalysée par le CYP3A4. L'aripiprazole est l'entité principale du médicament dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre, le déshydro-aripiprazole représentait environ 40 % de l'AUC de l'aripiprazole dans le plasma.
• +L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la déshydrogénation, l'hydroxylation et la N-désalkylation. Des études in vitro ont montré que les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-désalkylation étant catalysée par le CYP3A4. L'aripiprazole est l'entité principale du médicament dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre, le déshydro-aripiprazole représentait environ 40 % de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.
• -Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 sont comparables chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les sujets sains jeunes en ce qui concerne l'exposition (AUC).
• +Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 sont comparables chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les sujets sains jeunes en ce qui concerne l'exposition (ASC).
• -Les analyses portant sur les canaux potassiques indiquent la possibilité d'un allongement du segment QT; IC50 égale à 117.9 ng/ml. Les essais in vitro ont été réalisés avec des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques, ce qui entraîne la formation d'une faible concentration libre chez l'homme. Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. À une posologie de 20 mg/kg/jour à 60 mg/kg/jour (correspondant à 6.5- à 19.5 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse). Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour (correspondant à 16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire des sulfoconjugués provenant des métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.
• +Les analyses portant sur les canaux potassiques indiquent la possibilité d'un allongement du segment QT; CI50 égale à 117.9 ng/ml. Les essais in vitro ont été réalisés avec des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques, ce qui entraîne la formation d'une faible concentration libre chez l'homme. Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. À une posologie de 20 mg/kg/jour à 60 mg/kg/jour (correspondant à 6.5 à 19.5 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
• +Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour (correspondant à 16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire des sulfoconjugués provenant des métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.
• -Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour (correspondant à 0.1 à 0.9 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 0.5 à 5 fois la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (correspondant à 0.1 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 3 fois la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés a augmenté lors d'une administration orale de 60 mg/kg (correspondant à 10 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 19.5 fois la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• +Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour (correspondant à 0.1 à 0.9 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 0.5 à 5 fois la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (correspondant à 0.1 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 3 fois la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés a augmenté lors d'une administration orale de 60 mg/kg (correspondant à 10 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 19.5 fois la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• -68112 (Swissmedic)
• +68112 (Swissmedic).
• -Aripiprazol Xiromed à 5 mg: boîte de 28 et 98 comprimés [B].
• -Aripiprazol Xiromed à 10 mg: boîte de 28 et 98 comprimés [B].
• -Aripiprazol Xiromed à 15 mg: boîte de 28 et 98 comprimés [B].
• -Aripiprazol Xiromed à 30 mg: boîte de 28 et 98 comprimés [B].
• +Aripiprazol Xiromed 5 mg: emballages de 28 et 98 comprimés [B].
• +Aripiprazol Xiromed 10 mg: emballages de 28 et 98 comprimés [B].
• +Aripiprazol Xiromed 15 mg: emballages de 28 et 98 comprimés [B].
• +Aripiprazol Xiromed 30 mg: emballages de 28 et 98 comprimés [B].
• -Xiromed SA, 6330 Cham
• +Xiromed SA, 6330 Cham.
• -Décembre 2020
• +Juin 2022.