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Accueil - Information professionnelle sur Tepmetko 225 mg - Changements - 24.06.2021
20 Changements de l'information professionelle Tepmetko 225 mg
  • -Zusammensetzung
  • -Wirkstoffe
  • +Composition
  • +Principes actifs
  • -Hilfsstoffe
  • -Tablettenkern: Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica.
  • -Filmüberzug: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Lactosum 4.37 mg, Macrogolum 3350, Triacetinum, Ferri oxidum rubrum (E172).
  • +Excipients
  • +Noyau du comprimé: Mannitolum, cellulosum microcristallinum, crospovidonum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.
  • +Pelliculage: Hypromellosum, titanii dioxidum (E171), lactosum 4.37 mg, macrogolum 3350, triacetinum, ferri oxidum rubrum (E172).
  • -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
  • -Tepmetko wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des metastasierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) mit einer MET-Tyrosinkinaserezeptor-Exon-14-(METex14-)Skipping-Mutation. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tepmetko wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen inklusive EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen nicht untersucht (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
  • -Dosierung/Anwendung
  • -Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
  • -Das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen sollte mit einer validierten Testmethode anhand von Nukleinsäuren, die aus Plasma- oder Tumorproben isoliert wurden, bestätigt werden.
  • -Tepmetko ist zum Einnehmen bestimmt.
  • -Übliche Dosierung
  • -Die empfohlene Dosis Tepmetko beträgt 450 mg Tepotinib (2 Filmtabletten) einmal täglich.
  • -Therapiedauer
  • -Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient einen klinischen Nutzen erfährt.
  • -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
  • -Die empfohlenen Dosisanpassungen für Tepmetko aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 1 zu finden.
  • -Tabelle 1: Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen
  • -Unerwünschte Wirkung Schweregrad Dosisanpassung
  • -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ILD-artige Reaktionen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) Jeglicher Schweregrad Bei Verdacht auf ILD Tepmetko aussetzen. Wird ILD bestätigt, Tepmetko dauerhaft absetzen.
  • -ALT- und/oder AST-Anstieg ohne Gesamtbilirubin-Anstieg (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) Grad 3 Bis zur Rückkehr auf den ALT-/AST-Ausgangswert Tepmetko aussetzen. Bei Rückkehr auf den Ausgangswert innert 7 Tagen die Behandlung mit Tepmetko in derselben Dosis wieder aufnehmen, andernfalls in reduzierter Dosis.
  • -Grad 4 Tepmetko dauerhaft absetzen.
  • -ALT- und/oder AST-Anstieg mit Gesamtbilirubin-Anstieg ohne Cholestase oder Hämolyse (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) ALT und/oder AST > 3 x obere Normgrenze (ULN) und Gesamtbilirubin > 2 x ULN Tepmetko dauerhaft absetzen.
  • -Sonstige unerwünschte Wirkungen (siehe Unerwünschte Wirkungen) Grad 3 oder höher Bis sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 2 gebessert hat, Tepmetko-Dosis auf 225 mg reduzieren. Ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung mit Tepmetko für maximal 21 Tage kann ebenfalls erwogen werden.
  • +Indications/Possibilités d’emploi
  • +Tepmetko est utilisé chez les adultes pour le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules (CPNPC) métastatique avec une mutation de saut de l'exon 14 du récepteur à activité tyrosine kinase de MET (METex14). L'efficacité et la sécurité de Tepmetko chez les patients présentant d'autres mutations pilotes oncogènes y compris des aberrations tumorales du gène EGFR ou ALK n'ont pas été étudiées (voir Mises en garde et précautions).
  • +Posologie/Mode d’emploi
  • +Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
  • +La présence d'altérations de saut METex14 doit être confirmée par une méthode d'analyse validée basée sur les acides nucléiques isolés à partir de prélèvement de plasma ou de tumeurs.
  • +Tepmetko est destiné à une administration par voie orale.
  • +Posologie usuelle
  • +La dose recommandée de Tepmetko est de 450 mg de tépotinib (2 comprimés pelliculés) une fois par jour.
  • +Durée du traitement
  • +Le traitement doit être poursuivi tant que le patient expérimente un bénéfice clinique.
  • +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
  • +Les ajustements posologiques recommandés pour Tepmetko du fait d'effets indésirables sont indiqués dans le tableau 1.
  • +Tableau 1: Ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables
  • +Effet indésirable Sévérité Ajustement de la posologie
  • +Maladie pulmonaire interstitielle (ILD)/réactions de type ILD (voir Mises en garde et précautions) Tous les degrés de sévérité En cas de suspicion d'ILD, interrompre le traitement par Tepmetko. Si l'ILD est confirmée, arrêter définitivement le traitement par Tepmetko.
  • +Augmentation de l'ALAT et/ou de l'ASAT sans augmentation de la bilirubine totale (voir Mises en garde et précautions) Grade 3 Suspendre le traitement par Tepmetko jusqu'au retour à la valeur initiale d'ALAT/ASAT. En cas de retour à la valeur initiale dans les 7 jours, reprendre le traitement par Tepmetko à la même dose, sinon à une dose inférieure.
  • +Grade 4 Arrêter définitivement le traitement par Tepmetko.
  • +Augmentation de l'ALAT et/ou de l'ASAT avec augmentation de la bilirubine totale sans cholestase ou hémolyse (voir Mises en garde et précautions) ALAT et/ou ASAT > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale > 2 x la LSN Arrêter définitivement le traitement par Tepmetko.
  • +Autres effets indésirables (voir Effets indésirables) Grade 3 ou supérieur Réduire la dose de Tepmetko à 225 mg jusqu'à ce que l'effet indésirable se soit amélioré à un grade ≤2. Une interruption temporaire du traitement par Tepmetko peut être également envisagée pour un maximum de 21 jours.
  • -Spezielle Dosierungsanweisungen
  • -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
  • -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Pharmakokinetik). Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.
  • -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
  • -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 89 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Pharmakokinetik). Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht untersucht.
  • -Ältere Patienten
  • -Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik). Von den 255 Patienten der VISION Studie mit METex14-Skipping-Veränderungen waren 79 % 65 Jahre oder älter und 8 % 85 Jahre oder älter.
  • -Kinder und Jugendliche
  • -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tepmetko bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
  • -Verspätete Dosisgabe
  • -Wird eine Tagesdosis versäumt, kann deren Einnahme am selben Tag nachgeholt werden, es sei denn, der nächste Einnahmezeitpunkt liegt innerhalb der nächsten 8 Stunden.
  • -Art der Anwendung
  • -Die Tabletten sollten zusammen mit Nahrung eingenommen und als Ganzes geschluckt werden.
  • -Kontraindikationen
  • -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
  • -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
  • -Interstitielle Lungenerkrankung
  • -Im Rahmen des klinischen Studienprogramms mit Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen, die eine Tepotinib-Monotherapie nach dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten hatten, wurde über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Reaktionen berichtet, die tödlich verlaufen können (siehe Unerwünschte Wirkungen).
  • -Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf ILD-artige Reaktionen hindeuten. Die Behandlung mit Tepmetko sollte unterbrochen werden, und die Patienten sollten unverzüglich im Hinblick auf eine alternative Diagnose bzw. die spezifische Ätiologie einer interstitiellen Lungenerkrankung untersucht werden. Sollte sich das Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung bestätigen, muss die Behandlung mit Tepmetko dauerhaft beendet und der Patient in geeigneter Weise behandelt werden (siehe Dosierung/Anwendung).
  • -Hepatotoxizität
  • -Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT) und der Aspartataminotransferase (AST) wurden berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Ein fatales Ereignis eines akuten Leberversagens trat auf. Die Leberenzyme (einschliesslich ALT, AST und Bilirubin) sollten vor Beginn der Behandlung mit Tepmetko und dann alle zwei Wochen während der ersten drei Monate der Behandlung, dann einmal im Monat oder wie klinisch indiziert überwacht werden. Bei Patienten, bei denen Erhöhungen der Transaminase- oder Bilirubinwerte festgestellt werden, sollten häufigere Tests durchgeführt werden. Je nach Schwere der unerwünschten Arzneimittelwirkung muss Tepmetko vorübergehend abgesetzt, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).
  • -Embryofetale Toxizität
  • -Tepmetko kann den Feten schädigen, wenn das Arzneimittel bei Schwangeren angewendet wird (siehe Schwangerschaft, Stillzeit).
  • -Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen über das potentielle Risiko für den Feten informiert werden.
  • -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
  • -Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barriere-Verhütungsmethode anwenden.
  • -QTc-Verlängerung
  • -In der klinischen Hauptstudie wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten über eine QTc-Verlängerung berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Bei Patienten mit einem Risiko, eine QTc-Verlängerung zu entwickeln, einschliesslich Patienten mit bekanntem Long-QT-Syndrom oder klinisch relevanter Bradyarrhythmie, wird die EKG-Überwachung empfohlen wie klinisch angezeigt.
  • -Anstieg des Kreatinins
  • -Präklinische Studien deuten darauf hin, dass Tepotinib oder sein Hauptmetabolit eine Hemmwirkung auf die Nierentubuli-Transportproteine OCT2 (Organic Cation Transporter) sowie MATE2 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein) besitzt (siehe Interaktionen). Da Kreatinin ein Substrat dieser Transporter ist, könnte der beobachtete Kreatininanstieg (siehe Unerwünschte Wirkungen) eher auf die Hemmung der aktiven tubulären Sekretion als auf eine tatsächliche Nierenschädigung zurückzuführen sein. Angesichts dieses Effekts sollten Nierenfunktionswerte auf Basis des Serumkreatinins (Kreatinin-Clearance oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) mit Vorsicht interpretiert werden. Bei anhaltenden Serumkreatinin-Anstiegen sind entsprechend der vor Ort üblichen klinischen Praxis alternative Marker der Nierenfunktion in Erwägung zu ziehen.
  • -Onkogene Treibermutationen
  • -Da sich onkogene Treibermutationen beim NSCLC gegenseitig ausschliessen, wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tepmetko bei Patienten mit EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen nicht untersucht (siehe Klinische Wirksamkeit). Für die empfohlene Patientenauswahl vor der Tepmetko-Behandlung, siehe Dosierung/Anwendung.
  • -Laktose
  • -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
  • -Interaktionen
  • -Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tepotinib
  • -Gemeinsame Verabreichung vermeiden
  • -Duale starke CYP3A- und P-gp-Inhibitoren:
  • -Die Wirkung starker CYP3A- oder P-gp-Inhibitoren auf Tepotinib wurde klinisch nicht untersucht. Daten zur Metabolisierung und in vitro erhobene Daten lassen jedoch darauf schliessen, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, bei denen es sich um starke CYP3A- und P-gp-Inhibitoren handelt, möglicherweise zu einem Anstieg der Tepotinib-Exposition kommt. Die Nebenwirkungen von Tepmetko können dann eventuell vermehrt und verstärkt auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Tepmetko mit dualen starken CYP3A- und P-gp-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir) sollte vermieden werden.
  • -Starke CYP3A-und/oder P-gp-Induktoren:
  • -Die Wirkung starker CYP3A und/oder P-gp-Induktoren auf Tepmetko ist klinisch nicht untersucht worden. Daten zur Metabolisierung und in vitro erhobene Daten lassen jedoch darauf schliessen, dass es bei gleichzeitiger Anwendung möglicherweise zu einer Abnahme der Tepotinib-Exposition kommt. Hierdurch kann die Wirksamkeit von Tepmetko vermindert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tepmetko mit starken CYP3A und/oder P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.
  • -Andere Interaktionen
  • -Säurehemmende Substanzen:
  • -Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg täglich für 5 Tage) hatte keine ausgeprägte Wirkung auf das pharmakokinetische Profil von Tepotinib, wenn die Gabe im nicht-nüchternen Zustand erfolgte.
  • -Wirkung von Tepotinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
  • -Gemeinsame Verabreichung vermeiden
  • -P-gp-Substrate:
  • -Tepotinib kann den Transport von sensitiven P-gp-Substraten hemmen, was zu häufigeren oder schwereren Nebenwirkungen dieser Substrate führen kann. Wiederholte orale Gaben von Tepotinib 450 mg einmal täglich zusammen mit dem sensitiven P-gp-Substrat Dabigatranetexilat erhöhte dessen AUCt auf das 1.5-Fache und dessen Cmax auf das 1.4-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung von Tepotinib mit P-gp Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran) sollte vermieden werden. Falls die gemeinsame Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels im Hinblick auf mögliche Massnahmen (wie Dosisanpassungen oder Überwachung unerwünschter Wirkungen) konsultiert werden.
  • -Vorsicht bei gemeinsamer Verabreichung
  • -BCRP-Substrate:
  • -Basierend auf in vitro Studien kann Tepotinib den Transport von sensitiven Substraten des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) hemmen. Eine Überwachung der klinischen Wirkungen von sensitiven BCRP-Substraten (z.B. Rosuvastatin) wird empfohlen, wenn diese gleichzeitig mit Tepmetko angewendet werden.
  • -OCT2- und MATE2-Substrate:
  • -Auf Grundlage von in vitro Daten besitzt Tepotinib oder sein Metabolit das Potential, beim Menschen die AUC von gleichzeitig angewendeten OCT2 und MATE 2 Substraten, wie z.B. Metformin zu vergrössern, indem es die über Organic Cation Transporter (OCT) 2 sowie Multidrug And Toxin Extrusion Protein (MATE) 2 vermittelte renale Ausscheidung dieser Wirkstoffe hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metformin (einem OCT2- und MATE2-Substrat) mit Tepotinib wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei den Blutzuckerspiegeln beobachtet. Eine Überwachung der klinischen Wirkungen von Metformin wird empfohlen, wenn es gleichzeitig mit Tepmetko angewendet wird.
  • -Die durch Tepotinib oder seinen Metaboliten bewirkte Hemmung von OCT2 und MATE2 kann zudem zu einem Kreatininanstieg beitragen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
  • -OATP1B1-Substrate:
  • -Auf Grundlage von in vitro Daten können Tepotinib bzw. sein aktiver Metabolit den Transport sensitiver Substrate des organischen Anionen-Transporter-Polypeptids (OATP) 1B1 hemmen. Während der gleichzeitigen Anwendung mit Tepmetko wird die Überwachung der klinischen Wirkungen sensitiver OATP1B1-Substrate (z.B. Rosuvastatin) empfohlen.
  • -Andere Interaktionen
  • -OATP1B3 und OAT (Organic Anion Transporter) 1 und 3 Substrate:
  • -Basierend auf in vitro Daten birgt Tepotinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein entferntes Risiko BSEP (Bile Salt Export Pump) zu inhibieren, nicht jedoch OATP1B3 sowie OAT 1 und 3.
  • -UDP-Glucuronosyltransferase (UGT):
  • -Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit bei klinisch relevanten Konzentrationen UGT1A1, 1A9, 2B17 UGT1A3/4/6 und 2B7/15 inhibieren.
  • -CYP-450-Enzyme:
  • -Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit in klinisch relevanten Konzentrationen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 inhibieren oder CYP1A2 und 2B6 induzieren.
  • -Wiederholte orale Gaben von 450 mg Tepotinib einmal täglich hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die PK des sensitiven CYP3A4-Substrats Midazolam.
  • -Schwangerschaft, Stillzeit
  • -Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
  • -Es wird empfohlen, bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit Tepmetko einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
  • -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
  • -Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tepmetko und über mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barriere-Verhütungsmethode anwenden.
  • -Schwangerschaft
  • -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Tepmetko bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität gezeigt (siehe Präklinische Daten). In Anbetracht des Wirkmechanismus und der tierexperimentellen Befunde kann Tepmetko bei Anwendung in der Schwangerschaft den Feten schädigen.
  • -Tepmetko darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist. Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen ��ber das potentielle Risiko für den Feten informiert werden.
  • -Stillzeit
  • -Es liegen keine Daten zum Übergang von Tepotinib oder seiner Metaboliten in die Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchbildung beim Menschen vor. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Tepmetko und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zu unterbrechen.
  • -Fertilit��t
  • -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tepmetko auf die Fertilit��t beim Menschen vor. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden keine morphologischen Veränderungen der weiblichen oder männlichen Reproduktionsorgane festgestellt (siehe Präklinische Daten).
  • -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
  • -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass es unter der Behandlung mit Tepmetko zu Ermüdung, Übelkeit und Erbrechen kommen kann.
  • -Unerwünschte Wirkungen
  • -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  • -Das Sicherheitsprofil von Tepmetko beruht auf der Tepotinib-Exposition von 448 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, die an fünf offenen einarmigen Studien teilgenommen und eine Monotherapie von einmal täglich 450 mg Tepotinib erhalten hatten. Darin eingeschlossen sind 255 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen aus der klinischen Hauptstudie (VISION).
  • -Die in der klinischen Hauptstudie (VISION) am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Ödem (69.0 % der Patienten), überwiegend peripheres Ödem (60.0 %), Nausea (26.7 %), Diarrhoe (26.3 %), Anstieg des Kreatinins (25.9 %), Hypoalbumin�mie (23.9 %) und Fatigue. Als häufigste schwerwiegende Nebenwirkungen wurden generalisiertes (2.0 %) und peripheres (2.4 %) Ödem berichtet.
  • -Peripheres Ödem war der häufigste Grund für einen Therapieabbruch (3.5 %), für eine Unterbrechung der Behandlung (16.9 %) oder für eine Dosisreduktion (14.1 %).
  • -Auflistung von Nebenwirkungen
  • -Die im Folgenden verwendeten Häufigkeitsangaben beruhen auf folgender Definition
  • -Sehr häufig (≥1/10)
  • -Häufig (≥1/100, < 1/10)
  • -Gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100)
  • -Selten (≥1/10'000, < 1/1'000)
  • -Sehr selten (< 1/10'000)
  • -Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
  • -Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die die Zieldosis erhielten
  • -Systemorganklasse/Nebenwirkung Tepmetko N=448
  • -Alle Grade Grad ≥3
  • -n (%) Häufigkeitskategorie n (%) Häufigkeitskategorie
  • -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • -Hypoalbumin�mie a 104 (23.2) Sehr häufig 19 (4.2) Häufig
  • -Appetit vermindert 89 (19.9) Sehr häufig 7 (1.6) Häufig
  • -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • -Dyspnoe b 74 (16.5) Sehr häufig 10 (2.2) Häufig
  • -Pleuraerguss 48 (10.7) Sehr häufig 14 (3.1) Häufig
  • -ILD/ILD-artige Reaktionen c 8 (1.8) Häufig 1 (0.2) Gelegentlich
  • -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • -Diarrhoe 118 (26.3) Sehr häufig 6 (1.3) Häufig
  • -Übelkeit 106 (23.7) Sehr häufig 5 (1.1) Häufig
  • -Erbrechen 61 (13.6) Sehr häufig 7 (1.6) Häufig
  • -Anstieg der Amylase d 30 (6.7) Häufig 11 (2.5) Häufig
  • -Anstieg der Lipase e 34 (7.6) Häufig 21 (4.7) Häufig
  • -Leber- und Gallenerkrankungen
  • -Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) 49 (10.9) Sehr häufig 14 (3.1) Häufig
  • -Anstieg der Aspartataminotransferase (AST) 45 (10.0) Sehr häufig 14 (3.1) Häufig
  • -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • -Anstieg des Kreatinins f 93 (20.4) Sehr häufig 4 (0.9) Gelegentlich
  • -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • -Ödem g 281 (62.7) Sehr häufig 30 (6.7) Häufig
  • -Fatigue 84 (18.8) Sehr häufig 10 (2.2) Häufig
  • -Generalisiertes Ödem 21 (4.7) Häufig 7 (1.6) Häufig
  • -aSchliesst die Begriffe Hypoalbumin�mie, Albumin im Blut erniedrigt ein b Schliesst die Begriffe Dyspnoe, Ruhedyspnoe und Belastungsdyspnoe ein c Schliesst die Begriffe interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akute respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose und Strahlenpneumonitis ein d Schliesst die Begriffe Amylase erhöht, Hyperamylas�mie ein e Schliesst die Begriffe Lipase erhöht, Hyperlipas�mie ein f Schliesst die Begriffe Kreatinin im Blut erhöht, Hyperkreatin�mie ein g Schliesst die Begriffe Ödem peripher, Ödem, Ödem im Genitalbereich, Gesichtsödem, lokalisiertes Ödem, periorbitales Ödem, periphere Schwellung, Skrotumödem ein
  • +Instructions posologiques particulières
  • +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
  • +Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B de Child-Pugh) (voir Pharmacocinétique). La pharmacocinétique et la sécurité du tépotinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (classe C de Child-Pugh).
  • +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
  • +Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers ou modérés (clairance de la créatinine entre 30 et 89 ml/min) (voir Pharmacocinétique). La pharmacocinétique et la sécurité du tépotinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
  • +Patients âgés
  • +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir Pharmacocinétique). Sur les 255 patients présentant des altérations de saut METex14 de l'étude VISION, 79% étaient âgés de 65 ans ou plus et 8% de 85 ans ou plus.
  • +Enfants et adolescents
  • +La sécurité et l'efficacité de Tepmetko chez les enfants âgés de moins de 18 ans ne sont pas avérées.
  • +Prise retardée
  • +En cas d'oubli d'une dose quotidienne, la prise peut être rattrapée le même jour, à moins que la prochaine heure de prise ne soit dans moins de 8 heures.
  • +Mode d'administration
  • +Les comprimés doivent être pris avec de la nourriture et avalés entiers.
  • +Contre-indications
  • +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
  • +Mises en garde et précautions
  • +Maladie pulmonaire interstitielle
  • +Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (ILD) ou de réactions de type ILD pouvant avoir une issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme des études cliniques menées sur des patients souffrant de CPNPC à un stade avancé avec des altérations de saut METex14 et ayant reçu du tépotinib en monothérapie conformément au schéma posologique recommandé (voir Effets indésirables).
  • +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter des symptômes pulmonaires qui pourraient indiquer des réactions de type ILD. Le traitement par Tepmetko doit être interrompu et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen visant à poser un diagnostic alternatif ou à établir l'étiologie spécifique d'une maladie pulmonaire interstitielle. Si la présence d'une maladie pulmonaire interstitielle est confirmée, le traitement par Tepmetko doit être arrêté définitivement et le patient doit être traité d'une manière appropriée (voir Posologie/Mode d'emploi).
  • +Hépatotoxicité
  • +Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été rapportés (voir Effets indésirables). Un cas d'insuffisance hépatique aiguë à issue fatale a été rapporté. Les enzymes hépatiques (y compris l'ALAT, l'ASAT et la bilirubine) doivent être surveillées avant l'initiation du traitement par Tepmetko, puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois du traitement, puis une fois par mois ou tel que cliniquement indiqué. Des tests doivent être réalisés plus fréquemment chez les patients dont les taux de transaminases ou de bilirubine augmentent. Selon la gravité des effets indésirables, le traitement par Tepmetko doit être provisoirement suspendu, diminué ou définitivement arrêté (voir Posologie/Mode d'emploi).
  • +Toxicité embryofœtale
  • +Tepmetko peut nuire au fœtus s'il est utilisé chez la femme enceinte (voir Grossesse, Allaitement).
  • +Les femmes en âge de procréer ou les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.
  • +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Tepmetko et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.
  • +Les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive barrière pendant le traitement par Tepmetko et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.
  • +Allongement de l'intervalle QTc
  • +Un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté chez un nombre limité de patients lors de l'étude clinique principale (voir Effets indésirables). Une surveillance ECG telle qu'indiquée cliniquement est recommandée chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QTc, y compris chez les patients présentant un syndrome connu du QT long ou une bradyarythmie cliniquement pertinente.
  • +Augmentation de la créatinine
  • +Des études précliniques indiquent que le tépotinib ou son métabolite principal possède un effet inhibiteur sur les protéines de transport des tubules rénaux OCT2 (Organic Cation Transporter) ainsi que MATE2 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein) (voir Interactions). La créatinine étant un substrat de ces transporteurs, l'élévation de créatinine observée (voir Effets indésirables) pourrait être due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire active plutôt qu'à une atteinte rénale réelle. Compte tenu de cet effet, les paramètres de la fonction rénale basés sur le taux sérique de créatinine (clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire estimé) doivent être interprétés avec prudence. En cas d'élévation de la créatinine sérique durable, il convient d'envisager l'utilisation de marqueurs alternatifs de la fonction rénale tels qu'utilisés dans la pratique clinique locale courante.
  • +Mutations pilotes oncogènes
  • +Les mutations pilotes oncogènes s'excluant mutuellement dans le CPNPC, l'efficacité et la sécurité de Tepmetko chez les patients présentant des aberrations tumorales du gène EGFR ou ALK n'ont pas été étudiées (voir Efficacité clinique). Pour la sélection des patients recommandée avant le traitement par Tepmetko, voir Posologie/Mode d'emploi.
  • +Lactose
  • +Les patients présentant une intolérance au galactose héréditaire rare, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
  • +Interactions
  • +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tépotinib
  • +Éviter l'administration concomitante
  • +Inhibiteurs puissants doubles du CYP3A et de la P-gp:
  • +L'effet des inhibiteurs puissants du CYP3A ou de la P-gp sur le tépotinib n'a pas été étudié sur le plan clinique. Les données relatives au métabolisme et les données recueillies in vitro laissent cependant supposer que l'exposition au tépotinib est probablement augmentée lors de l'utilisation concomitante de substances qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp. Les effets indésirables de Tepmetko peuvent alors éventuellement survenir plus fréquemment et s'aggraver. L'utilisation concomitante de Tepmetko avec des inhibiteurs puissants doubles du CYP3A et de la P-gp (par ex. l'itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir, le saquinavir, le nelfinavir) doit être évitée.
  • +Inducteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp:
  • +L'effet des inducteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp sur Tepmetko n'a pas été étudié sur le plan clinique. Les données relatives au métabolisme et les données recueillies in vitro laissent cependant supposer que l'exposition au tépotinib est probablement réduite lors d'une utilisation concomitante. L'efficacité de Tepmetko peut donc être réduite. L'utilisation concomitante de Tepmetko avec des inducteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp (par ex. la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine, le millepertuis) doit être évitée.
  • +Autres interactions
  • +Substances inhibitrices de l'acidité:
  • +L'utilisation concomitante d'oméprazole (40 mg par jour pendant 5 jours) n'a pas eu d'effet marqué sur le profil pharmacocinétique du tépotinib lorsque l'administration a eu lieu en état non à jeun.
  • +Effet du tépotinib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
  • +Éviter l'administration concomitante
  • +Substrats de la P-gp:
  • +Le tépotinib peut inhiber le transport de substrats sensibles de la P-gp, entraînant des effets indésirables plus fréquents ou plus graves de ces substrats. Des administrations répétées de 450 mg de tépotinib par voie orale une fois par jour avec le substrat sensible de la P-gp dabigatran étexilate ont augmenté son ASCt d'un facteur 1.5 et sa Cmax d'un facteur 1.4. L'administration concomitante de tépotinib et de substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite (par ex. la digoxine, le dabigatran) doit être évitée. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, il convient de consulter l'information professionnelle du médicament en question à propos des mesures éventuelles (comme des ajustements posologiques ou la surveillance des effets indésirables).
  • +Prudence en cas d'administration concomitante
  • +Substrats de la BCRP:
  • +Sur la base des études in vitro, le tépotinib peut inhiber le transport de substrats sensibles de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Une surveillance des effets cliniques des substrats sensibles de la BCRP (par ex. la rosuvastatine) est recommandée lorsque ceux-ci sont utilisés en même temps que Tepmetko.
  • +Substrats des transporteurs OCT2 et MATE2:
  • +Sur la base des données in vitro, le tépotinib ou son métabolite possède le potentiel d'augmenter l'ASC des substrats des transporteurs OCT2 et MATE2, tels que la metformine, utilisés de façon concomitante chez l'homme, en inhibant l'élimination rénale de ces substances médiée par les transporteurs Organic Cation Transporter (OCT) 2 et Multidrug And Toxin Extrusion Protein (MATE) 2. Aucune différence du taux de glycémie cliniquement significative n'a été observée en cas d'administration concomitante de metformine (un substrat des transporteurs OCT2 et MATE2) et de tépotinib. Une surveillance des effets cliniques de la metformine est recommandée lorsqu'elle est utilisée en même temps que Tepmetko.
  • +L'inhibition des transporteurs OCT2 et MATE2 causée par le tépotinib ou son métabolite peut de plus contribuer à une élévation de la créatinine (voir Mises en garde et précautions).
  • +Substrats du transporteur OATP1B1:
  • +Sur la base de données in vitro, le tépotinib ou son métabolite actif peuvent inhiber le transport des substrats sensibles du polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) 1B1. Il est recommandé de surveiller les effets cliniques des substrats sensibles du transporteur OATP1B1 (par ex. la rosuvastatine) pendant l'administration concomitante de Tepmetko.
  • +Autres interactions
  • +Substrats des transporteurs OATP1B3 et OAT (Organic Anion Transporter) 1 et 3:
  • +Sur la base des données in vitro, le tépotinib présente, à des concentrations cliniquement significatives, un risque faible d'inhiber la BSEP (Bile Salt Export Pump), mais cependant pas OATP1B3 ou OAT 1 et 3.
  • +UDP-glucuronosyltransférase (UGT):
  • +Sur la base des données in vitro, il est peu probable que le tépotinib ou son métabolite principal circulant inhibe à des concentrations cliniquement significatives l'UGT1A1, 1A9, 2B17, UGT1A3/4/6 et 2B7/15.
  • +Enzymes CYP-450:
  • +Sur la base des données in vitro, il est peu probable que le tépotinib ou son métabolite principal circulant inhibe à des concentrations cliniquement significatives les CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 ou induit les CYP1A2 et 2B6.
  • +Des administrations répétées de 450 mg de tépotinib par voie orale une fois par jour n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.
  • +Grossesse, allaitement
  • +Contraception chez les hommes et les femmes
  • +Il est recommandé d'effectuer un test de grossesse avant l'instauration du traitement par Tepmetko chez les femmes en âge de procréer.
  • +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Tepmetko et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.
  • +Les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive barrière pendant le traitement par Tepmetko et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.
  • +Grossesse
  • +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de Tepmetko chez la femme enceinte. Des études menées sur l'animal ont révélé une tératogénicité (voir Données précliniques). Compte tenu du mécanisme d'action et des résultats sur l'animal, l'emploi de Tepmetko pendant la grossesse peut nuire au fœtus.
  • +Tepmetko ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu'un traitement ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la femme. Les femmes en âge de procréer ou les patients de sexe masculin ayant une partenaire en ��ge de procréer doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.
  • +Allaitement
  • +Il n'existe aucune donnée concernant le passage du tépotinib ou de ses métabolites dans le lait maternel ni sur les effets sur l'enfant allaité ni sur la production de lait chez la femme. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Tepmetko et pendant au moins 1 semaine après la dernière prise.
  • +Fertilit�
  • +Aucune donnée n'est disponible sur les effets de Tepmetko sur la fertilit�� humaine. Aucune modification morphologique des organes reproducteurs femelles et mâles n'a été constatée dans les études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée à des rats et des chiens (voir Données précliniques).
  • +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
  • +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il convient d'attirer l'attention des patients sur le fait qu'une fatigue, des nausées et des vomissements peuvent survenir sous traitement par Tepmetko.
  • +Effets indésirables
  • +Résumé du profil de sécurité
  • +Le profil de sécurité de Tepmetko repose sur l'exposition au tépotinib de 448 patients présentant diverses tumeurs solides, qui ont participé à cinq études à un bras en ouvert et ont reçu une dose de 450 mg de tépotinib en monothérapie une fois par jour. Cela inclut 255 patients présentant un CPNPC à un stade avancé avec des altérations de saut METex14 ayant participé à l'étude clinique principale (VISION).
  • +Les effets indésirables observés le plus fréquemment pendant l'étude clinique principale (VISION) étaient des œdèmes (69.0% des patients), principalement des œdèmes périphériques (60.0%), des nausées (26.7%), des diarrhées (26.3%), une augmentation de la créatinine (25.9%), de l'hypoalbumin�mie (23.9%) et de la fatigue. Les effets indésirables sévères rapportés le plus fréquemment étaient des œdèmes généralisés (2.0%) et périphériques (2.4%).
  • +Les œdèmes périphériques représentaient la raison la plus fréquente d'arrêt du traitement (3.5%), d'interruption du traitement (16.9%) ou de réduction de dose (14.1%).
  • +Liste des effets indésirables
  • +Les fréquences utilisées ci-après se basent sur la définition suivante
  • +Très fréquents (≥1/10)
  • +Fréquents (≥1/100 à <1/10)
  • +Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100)
  • +Rares (≥1/10'000 à <1/1'000)
  • +Très rares (<1/10'000)
  • +Fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
  • +Tableau 2: Effets indésirables chez les patients atteints de tumeurs solides ayant reçu la dose cible
  • +Classe de système d'organes/Effet indésirable Tepmetko N=448
  • + Tous les grades Grade ≥3
  • +n (%) Catégorie de fréquence n (%) Catégorie de fréquence
  • +Troubles du métabolisme et de la nutrition
  • +Hypoalbumin�mie a 104 (23.2) Très fréquents 19 (4.2) Fréquents
  • +Appétit diminué 89 (19.9) Très fréquents 7 (1.6) Fréquents
  • +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
  • +Dyspnée b 74 (16.5) Très fréquents 10 (2.2) Fréquents
  • +Épanchement pleural 48 (10.7) Très fréquents 14 (3.1) Fréquents
  • +ILD/réactions de type ILD c 8 (1.8) Fréquents 1 (0.2) Occasionnels
  • +Affections gastro-intestinales
  • +Diarrhée 118 (26.3) Très fréquents 6 (1.3) Fréquents
  • +Nausées 106 (23.7) Très fréquents 5 (1.1) Fréquents
  • +Vomissements 61 (13.6) Très fréquents 7 (1.6) Fréquents
  • +Augmentation de l'amylase d 30 (6.7) Fréquents 11 (2.5) Fréquents
  • +Augmentation de la lipase e 34 (7.6) Fréquents 21 (4.7) Fréquents
  • +Affections hépatobiliaires
  • +Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) 49 (10.9) Très fréquents 14 (3.1) Fréquents
  • +Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) 45 (10.0) Très fréquents 14 (3.1) Fréquents
  • +Affections du rein et des voies urinaires
  • +Augmentation de la créatinine f 93 (20.4) Très fréquents 4 (0.9) Occasionnels
  • +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
  • +Œdème g 281 (62.7) Très fréquents 30 (6.7) Fréquents
  • +Fatigue 84 (18.8) Très fréquents 10 (2.2) Fréquents
  • +Œdème généralisé 21 (4.7) Fréquents 7 (1.6) Fréquents
  • +a Comprend les termes hypoalbumin�mie, albumine sanguine diminuée b Comprend les termes dyspnée, dyspnée de repos, dyspnée d'effort c Comprend les termes maladie pulmonaire interstitielle, pneumopathie inflammatoire, insuffisance respiratoire aiguë, fibrose pulmonaire et pneumopathie radique d Comprend les termes amylase augmentée, hyperamylas�mie e Comprend les termes lipase augmentée, hyperlipas�mie f Comprend les termes créatinine sanguine augmentée, hypercréatin�mie g Comprend les termes œdème périphérique, œdème, œdème génital, œdème de la face, œdème localisé, œdème périorbitaire, gonflement périphérique, œdème du scrotum
  • -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
  • -Interstitielle Lungenerkrankung
  • -Über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen wurde bei 6 Patienten (2.4 %) mit fortgeschrittenem NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen berichtet, die eine Tepotinib-Monotherapie nach dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten hatten (n = 255), darunter 1 Fall des Grads 3 oder höher. Schwerwiegende Fälle traten bei 2 Patienten auf (0.8 %), 1 Fall verlief tödlich (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
  • -Hepatotoxizität
  • -Bei Patienten, die mit Tepmetko behandelt wurden, trat eine Hepatotoxizität auf. In der klinischen Hauptstudie traten bei 12.2 % der Patienten Erhöhungen von ALT/ AST auf. Bei 3.1 % der Patienten wurde ein ALT/AST-Anstieg auf Grade 3 oder höher beobachtet. Bei einem Patienten trat ein tödlicher Fall von Leberversagen auf. Kein mit Tepmetko behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund erhöhter ALT/AST ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines erhöhten ALT/AST-Anstiegs auf Grad 3 oder höher betrug 7.3 Wochen (Zeitspanne: 3.1 bis 8.6 Wochen) (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
  • -Anstieg des Kreatinins
  • -Auf Grundlage der Laborwerte wurde bei 52.9 % der Patienten in der klinischen Hauptstudie eine Veränderung des Kreatinins um mindestens 1 Grad beobachtet, bei einem Patienten kam es zu einem Kreatininanstieg auf Grad 3. Ein medianer Anstieg des Serumkreatinins um 31 % wurde 21 Tage nach Beginn der Behandlung mit Tepmetko beobachtet. Die Anstiege des Serumkreatinins hielten während der gesamten Behandlung an und waren nach Abschluss der Behandlung reversibel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
  • -Anstieg der Amylase oder Lipase
  • -Anstiege der Amylase oder Lipase waren generell asymptomatisch, nicht mit Pankreatitis assoziiert und liessen sich ohne Dosisreduktion beherrschen.
  • -Basierend auf Laborwerten kam es in der klinischen Hauptstudie unter der Behandlung zum Anstieg um mindestens 1 Grad bei 21.6 % bzw. 17.3 % der Patienten bei der Amylase bzw. der Lipase. Zu einem Anstieg auf Grad 3 oder höher kam es bei 4.3 % der Patienten bei Amylase bzw. bei 3.5 % der Patienten bei Lipase.
  • -QTc-Verlängerung
  • -In der klinischen Hauptstudie (Patienten mit METex14-Skipping-Veränderungen, n=255) wurde bei 6 Patienten (2.4 %) eine QTcF-Verlängerung auf > 500 ms und bei12 Patienten (4.7 %) eine QTcF-Verlängerung um mindestens 60 ms gegenüber Studienbeginn beobachtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Befunde waren isoliert und asymptomatisch, die klinische Bedeutung ist unbekannt. Im Rahmen einer Exposure-Response-QTc-Analyse wurden bei der therapeutischen Dosis im Durchschnitt keine wesentlichen Änderungen des QTc-Intervalls (> 20 ms) festgestellt, es wurde jedoch eine konzentrationsabhängige Verlängerung festgestellt (siehe Eigenschaften/Wirkungen, Kardiale Elektrophysiologie).
  • -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
  • -Überdosierung
  • -Tepotinib wurde in Dosen bis zu 1'261 mg untersucht. Es wurden keine Symptome einer Überdosierung ermittelt. Für den Fall einer Überdosierung von Tepotinib steht keine spezifische Behandlung zur Verfügung. Im Fall einer Überdosierung sollte Tepmetko abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
  • -Eigenschaften/Wirkungen
  • -ATC-Code
  • +Description de certains effets indésirables
  • +Maladie pulmonaire interstitielle
  • +Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (ILD) ou d'effets indésirables de type ILD ont été rapportés chez 6 patients (2.4%) atteints de CPNPC à un stade avancé avec des altérations de saut METex14 ayant reçu du tépotinib en monothérapie conformément au schéma posologique recommandé (n=255), dont 1 cas de grade 3 ou supérieur. Des cas sévères sont survenus chez 2 patients (0.8%), dont 1 cas d'issue fatale (voir Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).
  • +Hépatotoxicité
  • +Des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés chez des patients traités par Tepmetko. Au cours de la principale étude clinique, des augmentations de l'ALAT/ASAT sont survenues chez 12.2% des patients. Une augmentation de l'ALAT/ASAT à un grade 3 ou supérieur a été observée chez 3.1% des patients. Un cas fatal d'insuffisance hépatique est survenu chez un patient. Aucun des patients traités par Tepmetko n'a interrompu le traitement en raison d'une augmentation de l'ALAT/ASAT. Le délai médian avant la survenue d'une augmentation de l'ALAT-ASAT à un grade 3 ou supérieur était de 7.3 semaines (plage de 3.1 à 8.6 semaines) (voir Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).
  • +Augmentation de la créatinine
  • +Sur la base des paramètres de laboratoire, une modification de la créatinine d'au moins 1 grade a été observée chez 52.9% des patients lors de la principale étude clinique. Un des patients a présenté une augmentation de la créatinine à un grade 3. Une augmentation médiane de la créatinine sérique de 31% a été observée 21 jours après instauration du traitement par Tepmetko. Les augmentations de la créatinine sérique se sont maintenues pendant toute la durée du traitement et étaient réversibles après l'arrêt du traitement (voir Mises en garde et précautions).
  • +Augmentation de l'amylase ou de la lipase
  • +Les augmentations de l'amylase ou de la lipase étaient généralement asymptomatiques, n'étaient pas associées à une pancréatite et ont été contrôlées sans réduction de dose.
  • +Sur la base des paramètres de laboratoire, une augmentation d'au moins 1 grade est survenue sous traitement au cours de l'étude clinique principale respectivement chez 21.6% et 17.3% des patients pour l'amylase et la lipase. Pour l'amylase et la lipase, respectivement 4.3% et 3.5% des patients ont présenté une augmentation à un grade 3 ou supérieur.
  • +Allongement de l'intervalle QTc
  • +Au cours de la principale étude clinique (patients avec des altérations de saut METex14, n=255), un allongement de l'intervalle QTcF de >500 ms et d'au moins 60 ms par rapport à l'inclusion dans l'étude a été observé chez respectivement 6 patients (2.4%) et 12 patients (4.7%) (voir Mises en garde et précautions). Il s'agissait de cas isolés et asymptomatiques, dont on ne connait pas la pertinence clinique. Aucune modification importante de l'intervalle QTc (>20 ms) n'a été observée en moyenne à la dose thérapeutique dans le cadre d'une analyse de la relation exposition-réponse de QTc, un allongement dépendant de la concentration a cependant été constaté (voir Propriétés/Effets, Électrophysiologie cardiaque).
  • +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
  • +Surdosage
  • +Le tépotinib a été étudié à des doses allant jusqu'à 1'261 mg. Aucun symptôme de surdosage n'a été déterminé. Aucun traitement spécifique n'est disponible en cas de surdosage du tépotinib. En cas de surdosage, le traitement par Tepmetko doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré.
  • +Propriétés/Effets
  • +Code ATC
  • -Wirkungsmechanismus
  • -Der mesenchymal-epitheliale Transitionsfaktor (MET) und sein Ligand, der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), spielen bei der Kanzerogenese und Tumorprogression eine Rolle. Es ist bekannt, dass die onkogene Aktivierung der MET-Signalkette die Proliferation, das Überleben, die Migration und Invasion von Krebszellen sowie die Tumorangiogenese fördert als auch Resistenz gegenüber Krebstherapien vermittelt.
  • -Tepotinib ist ein selektiver und potenter, reversibler, niedermolekularer Adenosintriphosphat-(ATP)-kompetitiver MET-Inhibitor des Typs I. Tepotinib hemmt dosisabhängig die HGF-abhängige und -unabhängige MET-Phosphorylierung und die MET-abhängige nachgelagerte Signaltransduktion über Signalwege der Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase B und der mitogenaktivierten Proteinkinase/extrazellulären signalregulierten Kinase.
  • -Pharmakodynamik
  • -Die Behandlung von suszeptiblen Tumorzellen mit Tepotinib hemmte die Proliferation, das verankerungsunabhängige Wachstum und die Migration von MET-abhängigen Tumorzellen. Die Behandlung von tumortragenden Mäusen mit Tepotinib induzierte eine effektive und anhaltende Hemmung der MET-Phosphorylierung und eine Veränderung von pharmakodynamischen Biomarkern im Sinne einer gehemmten Tumorzellproliferation, verstärkten Tumorzellapoptose und verminderten Tumorangiogenese. Tepotinib hemmte das Tumorwachstum MET-abhängiger Tumore verschiedener Tumorarten. Die antitumorale Aktivität von Tepotinib war besonders ausgeprägt in Tumoren mit onkogener Aktivierung von MET, wie z.B. METex14-Skipping.
  • -Der Beitrag des zirkulierenden Hauptmetaboliten zur antitumoralen Aktivität von Tepotinib wird als nicht nennenswert erachtet.
  • -Kardiale Elektrophysiologie
  • -Im Rahmen einer Exposure-Response-QTc-Analyse wurde das Potential von Tepotinib, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls zu induzieren, bei 392 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren nach einmaliger oder mehrfacher täglicher Gabe von Tepotinib in einem Dosisbereich von 27 mg bis 1'261 mg bewertet. Bei der therapeutischen Dosis wurden im Mittel keine grossen Veränderungen des QTc Intervalls (> 20 ms) detektiert, es wurde aber eine konzentrationsabhängige Verlängerung festgestellt. Der Effekt auf das QTc Intervall bei hoher Exposition wurde nicht untersucht.
  • -Klinische Wirksamkeit
  • -Die Wirksamkeit von Tepotinib wurde in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (VISION) an erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit METex14-Skipping-Veränderungen beurteilt (n = 152). Die Patienten hatten einen ECOG-PS (Performance Status der Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 und waren entweder therapienaiv oder hatten unter bis zu 2 Linien einer vorherigen systemischen Therapie eine Tumorprogression erlitten. Neurologisch stabile Patienten mit Metastasen des zentralen Nervensystems konnten an der Studie teilnehmen. Patienten mit aktivierenden Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) waren von der Studie ausgeschlossen.
  • -Das mediane Alter der Patienten lag bei 73 Jahren (Bereich 41 bis 94), 48 % waren Frauen und 52 % Männer. In der Mehrzahl handelte es sich um weisse Patienten (71 %), gefolgt von asiatischen (25 %). 43 % der Patienten hatten niemals geraucht, 50 % waren ehemalige Raucher. Die meisten Patienten waren ≥65 Jahre (82 %) und 45 % der Patienten waren ≥75 Jahre alt.
  • -Die Mehrzahl der Patienten (98 %) litt an einer Erkrankung des Stadiums IV, 86 % hatten eine Adenokarzinom-Histologie. Bei 10 % der Patienten lagen stabile Hirnmetastasen vor. Die Patienten erhielten Tepotinib entweder als Erstlinien- (45 %) oder als Zweitlinientherapie oder im Rahmen einer späteren Therapielinie (55 %).
  • -Das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen wurde prospektiv mittels Next-Generation-Sequencing in Tumor- (RNA-basiert) und/oder Plasmaproben (ctDNA-basiert) getestet.
  • -Die Patienten erhielten 450 mg Tepotinib einmal täglich bis zur Tumorprogression oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7.03 Monate (Bereich 0.03 bis 43.33 Monate).
  • -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im bestätigten objektiven Ansprechen (komplettes Ansprechen oder partielles Ansprechen) gemäss RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) nach Beurteilung durch ein unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee, IRC). Als weitere Wirksamkeitsendpunkte wurden das komplette Ansprechen, das partielle Ansprechen, die Dauer des Ansprechens und das progressionsfreie Überleben, beurteilt durch das IRC, sowie das Gesamtüberleben evaluiert.
  • -Table 3: Klinische Ergebnisse in der VISION-Studie gemäss IRC-Beurteilung
  • -Wirksamkeitsparameter Gesamtkollektiv N = 152 Nicht vorbehandelt N = 69 Vorbehandelt N = 83
  • -Objektive Ansprechrate, % [95%-KI] 44.7 [36.7, 53.0] 44.9 [32.9, 57.4] 44.6 [33.7, 55.9]
  • -Komplettes Ansprechen, % 0 0 0
  • -Partielles Ansprechen, % 44.7 44.9 44.6
  • -Mediane Dauer des Ansprechens, Monatea [95%-KI] 11.1 [8.4, 18.5] 10.8 [6.9, ne] 11.1 [9.5, 18.5]
  • -Dauer des Ansprechensb
  • -≥6 Monate, % der Responder 72.1 67.7 75.7
  • -≥9 Monate, % der Responder 42.6 32.3 51.4
  • -≥12 Monate, % der Responder 20.6 16.1 24.3
  • -Medianes progressionsfreies Überleben, Monatea [95%-KI] 8.9 [8.2, 11.2] 8.5 [6.8, 11.3] 10.9 [8.2, 12.7]
  • -Mediane Gesamtüberlebenszeit, Monatea [95%-KI] 17.6 [15.0, 21.0] 17.6 [9.7, 29.7] 19.7 [15.0, 21.0]
  • -IRC = unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee), KI = Konfidenzintervall, ne = nicht bestimmbar (not estimable) a: Produkt-Grenzwert-(Kaplan-Meier-)Schätzwerte, 95%-KI für den Median nach der Brookmeyer-Crowley-Methode berechnet b: Eine Dauer des Ansprechens von ≥9 Monaten bzw. ≥12 Monaten konnte von einigen Patienten aufgrund des Zeitpunkts ihrer Aufnahme in die Studie nicht erreicht werden.
  • +Mécanisme d'action
  • +Le facteur de transition épithélio-mésenchymateuse (MET) et son ligand, le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), jouent un rôle dans la cancérogenèse et la progression tumorale. L'activation oncogène de la signalisation de MET est connue pour favoriser la prolifération, la survie, la migration, l'invasion des cellules cancéreuses et l'angiogenèse tumorale, mais également pour médier la résistance aux traitements anticancéreux.
  • +Le tépotinib est un inhibiteur de MET sélectif et puissant, réversible, de faible poids moléculaire, compétitif de l'adénosintriphosphate (ATP) de type I. Le tépotinib inhibe la phosphorylation de MET HGF-dépendante et HGF-indépendante de façon dose-dépendante et la transduction des signaux MET-dépendante en aval via les voies de signalisation de la phosphatidylinositol-3-kinase/protéine kinase B et de la protéine kinase activée par les mitogènes/kinase régulée par les signaux extracellulaires.
  • +Pharmacodynamique
  • +Le traitement des cellules tumorales sensibles par le tépotinib a inhibé la prolifération, la croissance indépendante de l'ancrage et la migration des cellules tumorales dépendantes de MET. Le traitement de souris portant des tumeurs par le tépotinib a induit une inhibition efficace et durable de la phosphorylation de MET et une modification des marqueurs biologiques pharmacodynamiques en termes d'inhibition de la prolifération des cellules tumorales, d'amplification de l'apoptose des cellules tumorales et de réduction de l'angiogenèse tumorale. Le tépotinib a inhibé la croissance tumorale de tumeurs dépendantes de MET de différents types. L'activité antitumorale du tépotinib était particulièrement marquée dans les tumeurs présentant une activation oncogène de MET, telles que le saut METex14.
  • +La contribution du métabolite principal circulant à l'activité antitumorale du tépotinib n'est pas considérée comme significative.
  • +Électrophysiologie cardiaque
  • +Dans le cadre d'une analyse de la relation exposition-réponse de QTc, le potentiel du tépotinib pour induire un allongement de l'intervalle QTcF a été évalué chez 392 patients présentant des tumeurs solides différentes après administration unique ou répétée d'une dose quotidienne de tépotinib située entre 27 mg et 1'261 mg. À la dose thérapeutique, aucune modification importante de l'intervalle QTc (> 20 ms) n'a été détectée en moyenne, mais un allongement dépendant de la concentration a été constaté. L'effet sur l'intervalle QTc n'a pas été étudié à une exposition élevée.
  • +Efficacité clinique
  • +L'efficacité du tépotinib a été évaluée dans une étude multicentrique à un bras en ouvert (VISION) sur des patients adultes atteints de carcinome bronchique non à petites cellules (CPNPC) à un stade local avancé ou métastatique avec des altérations de saut METex14 (n=152). Les patients avaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1 et étaient naïfs de traitement ou avaient présenté une progression tumorale sous jusqu'à 2 lignes antérieures de traitement systémique. Les patients présentant des métastases du système nerveux central mais stables neurologiquement pouvaient participer à l'étude. Les patients présentant des mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) étaient exclus de l'étude.
  • +L'âge médian des patients était de 73 ans (de 41 à 94), 48% étaient des femmes et 52% des hommes. La majorité des patients avaient la peau blanche (71%), suivis par les patients d'origine asiatique (25%). 43% des patients n'avaient jamais fumé, 50% étaient d'anciens fumeurs. La plupart des patients étaient âgés de ≥65 ans (82%) et 45 % avaient ≥75 ans.
  • +La majorité des patients (98%) souffraient d'une maladie de stade IV, 86% présentaient une histologie révélant un adénocarcinome. 10% des patients présentaient des métastases cérébrales stables. Les patients recevaient du tépotinib en traitement de première (45%) ou de deuxième ligne, ou dans le cadre d'une ligne de traitement ultérieure (55%).
  • +La présence d'altérations de saut METex14 a été analysée prospectivement par séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing) dans des échantillons de tumeurs (ARN) et/ou de plasma (ctADN).
  • +Les patients ont reçu 450 mg de tépotinib une fois par jour jusqu'à la progression tumorale ou la survenue d'une toxicité inacceptable. La durée de traitement médiane était de 7.03 mois (située entre 0.03 et 43.33 mois).
  • +Le critère d'efficacité primaire était la réponse objective confirmée (réponse complète ou réponse partielle) selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) après évaluation par un comité d'experts indépendants (Independent Review Committee, IRC). D'autres critères d'efficacité, tels que la réponse complète, la réponse partielle, la durée de la réponse et la survie sans progression, évalués par l'IRC, ainsi que la survie globale ont été évalués.
  • +Tableau 3: Résultats cliniques dans l'étude VISION selon l'évaluation de l'IRC
  • +Paramètre d'efficacité Collectif total N = 152 Sans traitement antérieur N = 69 Avec traitement antérieur N = 83
  • +Taux de réponse objective, % [IC à 95%] 44.7 [36.7, 53.0] 44.9 [32.9, 57.4] 44.6 [33.7, 55.9]
  • +Réponse complète, % 0 0 0
  • +Réponse partielle, % 44.7 44.9 44.6
  • +Durée médiane de la réponse, moisa [IC à 95%] 11.1 [8.4, 18.5] 10.8 [6.9, ne] 11.1 [9.5, 18.5]
  • +Durée de la réponseb
  • +≥6 mois, % des répondeurs 72.1 67.7 75.7
  • +≥9 mois, % des répondeurs 42.6 32.3 51.4
  • +≥12 mois, % des répondeurs 20.6 16.1 24.3
  • +Survie sans progression médiane, moisa [IC à 95%] 8.9 [8.2, 11.2] 8.5 [6.8, 11.3] 10.9 [8.2, 12.7]
  • +Survie globale médiane, moisa [IC à 95%] 17.6 [15.0, 21.0] 17.6 [9.7, 29.7] 19.7 [15.0, 21.0]
  • +IRC = comité d'experts indépendants (Independent Review Committee), IC = intervalle de confiance, ne = non estimable (not estimable) a: Estimations produit-limite (Kaplan-Meier), IC à 95% calculé pour la médiane avec la méthode de Brookmeyer et Crowley b: Une durée de réponse ≥9 mois resp. ≥12 mois n'a pas pu être atteinte par certains patients compte tenue de la date de leur inclusion dans l'étude.
  • -Das Wirksamkeitsergebnis war unabhängig von der Testmethode (Plasma- oder Tumorbiopsie), die zur Ermittlung des METex14-Skipping-Status verwendet wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse waren in Subgruppenanalysen nach vorheriger Therapie, Vorliegen von Hirnmetastasen und Alter konsistent.
  • -Befristete Zulassung
  • -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Tepmetko befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
  • -Pharmakokinetik
  • +Le résultat d'efficacité était indépendant de la méthode d'analyse (plasma ou biopsie de la tumeur) utilisée pour déterminer la présence du saut METex14. Les résultats d'efficacité étaient cohérents au sein des sous-groupes d'analyse par traitement antérieur, présence de métastases cérébrales et âge.
  • +Autorisation à durée limitée
  • +Étant donné que les données cliniques étaient incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation, le produit thérapeutique Tepmetko est autorisé pour une durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est assortie de conditions impératives qui doivent être remplies dans les délais. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation peut être transformée en une autorisation ordinaire.
  • +Pharmacocinétique
  • -Die Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Tepotinib erfolgten an Krebspatienten, denen einmal täglich eine Dosis von 450 mg verabreicht wurde, soweit nichts anderes angegeben ist.
  • -Nach Gabe einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib im nicht-nüchternen Zustand wurde eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 71.6 % beobachtet; die mediane Zeit bis zur Cmax lag bei 8 Stunden (Bereich 6 bis 12 Stunden).
  • -Mit Nahrung (fett- und kalorienreiches Standardfrühstück) erhöhte sich die AUC von Tepotinib etwa auf das 1.6-Fache und die Cmax auf das 2-Fache. Bei der empfohlenen Dosierung betrug das geometrische Mittel (% Variationskoeffizient [VK]) der Cmax 1'291 ng/ml (48.1 %) und das der AUC0-24h 27'438 ng·h/ml (51.7 %), jeweils im Steady State. Nach Gabe mehrerer Tagesdosen zeigte Tepotinib im Median eine 2.5-fache Akkumulation für Cmax bzw. eine 3.3-fache Akkumulation für AUC0-24h. Basierend auf einem populationskinetischen Modell beträgt die Zeit bis zum Erreichen des Steady States etwa 5 Tage.
  • +Les études de pharmacocinétique portant sur le tépotinib ont été menées sur des patients cancéreux qui ont reçu une dose de 450 mg une fois par jour, sauf mention contraire.
  • +Après administration d'une dose unique de 450 mg de tépotinib non à jeun, une biodisponibilité moyenne absolue de 71.6% a été observée; la durée médiane jusqu'à la Cmax était de 8 heures (entre 6 et 12 heures).
  • +L'ASC du tépotinib a augmenté d'un facteur 1.6 et la Cmax d'un facteur 2 avec de la nourriture (petit-déjeuner classique riche en graisses et calories). Aux doses recommandées, la moyenne géométrique (% coefficient de variation [CV]) de la Cmax atteignait 1'291 ng/ml (48.1%) et celle de l'ASC0-24h s'élevait à 27'438 ng h/ml (51.7%), respectivement à l'état d'équilibre. Après administration de plusieurs doses journalières, le tépotinib a montré en médiane une accumulation d'un facteur de 2.5 pour la Cmax et d'un facteur 3.3 pour l'ASC0-24h. Le temps pour atteindre l'état d'équilibre était d'environ 5 jours selon un modèle de cinétique de population.
  • -Tepotinib wird im menschlichen Plasma stark an Proteine gebunden (98 %). Das mittlere Verteilungsvolumen (Vz) von Tepotinib nach Gabe einer intravenösen Tracerdosis (geometrischer Mittelwert und geoVK%) belief sich auf 574 l (14.4 %).
  • -In vitro Studien deuten darauf hin, dass Tepotinib ein Substrat für P-Glycoprotein (P-gp) ist.
  • -Metabolismus
  • -Etwa die Hälfte einer oral verabreichten Dosis (ca. 48 %) wird als Metaboliten ausgeschieden. Beim Menschen wurden insgesamt 10 verschiedene Phase I- und Phase II-Metaboliten gefunden. In vitro Daten zufolge sind CYP3A4 und CYP2C8 an der Metabolisierung von Tepotinib zwar beteiligt, scheinen aber nicht die für die metabolische Clearance von Tepotinib hauptsächlich verantwortlichen Enzyme zu sein. Allerdings wurden keine weiteren hierfür verantwortlichen Enzyme identifiziert.
  • -Nur ein zirkulierender Hauptmetabolit M506 (eine Mischung aus zwei Enantiomeren) wurde im Plasma identifiziert. In einer Massenbilanzstudie entfielen auf Tepotinib 55 % und auf M506 40.4 % der AUC des gesamten radioaktiven Materials im Plasma.
  • -Kein Stoffwechselweg war für mehr als 25 % der Elimination von Tepotinib verantwortlich. Es wurde nur ein einziger wesentlicher, im Plasma zirkulierender Metabolit, nämlich M506, ausgemacht. Dieser zirkulierende Hauptmetabolit trägt nur unwesentlich zur allgemeinen Wirksamkeit von Tepotinib beim Menschen bei.
  • -Elimination
  • -Nach intravenöser Anwendung von Einzeldosen wurde eine systemische Gesamtclearance (geometrischer Mittelwert und geoVK%) von 12.8 l/h (7.8 %) beobachtet.
  • -Tepotinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden (etwa 85 % der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivit��t), während die urinäre Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielt. Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 450 mg Tepotinib entsprachen 45 % und 7 % der in den Fäzes bzw. im Urin insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität unverändertem Tepotinib. Bei dem unveränderten Tepotinib im Stuhl handelt es sich wahrscheinlich teilweise um nicht absorbierten Wirkstoff. Die verabreichte radioaktive Dosis wurde zu 9% in Form des Desmethylmetaboliten M478, zu 6% als direktes N-Glucuronid M668, zu 3% in Form des chiralen Hauptmetaboliten M506 und zu jeweils weniger als 2 % in Form von 5 weiteren oxidierten Metaboliten jeweils in den Fäzes ausgeschieden.
  • -Die effektive Halbwertszeit von Tepotinib liegt bei ungefähr 32 h.
  • -Linearit��t/Nicht Linearit��t
  • -Die Tepotinib-Exposition nimmt über den klinisch relevanten Dosisbereich von 27 mg (das 0.06 -Fache der empfohlenen Tagesdosis) bis zu 450 mg dosisproportional zu. Aufgrund der geringeren oralen Bioverfügbarkeit im supratherapeutischen Dosisbereich steigt die Tepotinib-Exposition bei Dosen über 450 mg weniger als dosisproportional an.
  • -Die Pharmakokinetik von Tepotinib veränderte sich im Zeitverlauf nicht.
  • -Kinetik spezieller Patientengruppen
  • -In einer populationskinetischen Analyse zeigte sich kein klinisch relevanter Effekt des Alters (Bereich 18 bis 89 Jahre), der ethnischen Zugehörigkeit (hellhäutig, schwarze Hautfarbe, asiatisch, japanisch und hispanisch), des Geschlechts oder des Körpergewichts (35.5 bis 136 kg) auf die Pharmakokinetik von Tepotinib.
  • -Leberfunktionsstörungen
  • -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 450 mg war die Tepotinib-Gesamtexposition bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) vergleichbar, während sie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) etwas niedriger lag als bei gesunden Probanden (-13 % AUC und -29 % Cmax).. Die mittlere AUC von freiem Tepotinib war hingegen bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr 13 % resp. 24 % höher. Die Pharmakokinetik von Tepotinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.
  • -Nierenfunktionsstörungen
  • -Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde basierend auf den Resultaten einer populationskinetischen Analyse keine klinisch bedeutsame Veränderung der Exposition beobachtet. Die Pharmakokinetik von Tepotinib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht untersucht.
  • -Präklinische Daten
  • -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
  • -Es wurden Studien zur Toxizität bei wiederholter oraler Gabe mit Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) durchgeführt. Die Hauptzielorgane von Tepotinib in diesen Tieren waren das hepatobiliäre System und der Gastrointestinaltrakt.
  • -Bei Hunden wurden ab Dosen von 30 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (etwa 18 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) Anstiege der Leber- und Gallenparameter zusammen mit einer ausgeprägten Cholangitis und Pericholangitis beobachtet. Bei Ratten zeigte sich ab einer Dosis von 15 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (etwa 3 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) eine leichte Erhöhung der Leberenzyme. Bei Hunden wurden ab einer Dosis von 2.5 mg Tepotinibhydrochlorid-Hydrat pro kg und Tag (Exposition etwa 0.3 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) gastrointestinale Symptome (Erbrechen, Diarrhö) verzeichnet. Alle Veränderungen haben sich als reversibel erwiesen bzw. zeigten Hinweise auf eine Reversibilit��t oder Besserung.
  • -Mutagenität
  • -In vitro und In vivo Studien ergaben keine mutagenen oder genotoxischen Effekte von Tepotinib. Der zirkulierende Hauptmetabolit hat sich ebenfalls als nicht-mutagen erwiesen.
  • -Karzinogenität
  • -Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Tepotinib durchgeführt.
  • -Reproduktionstoxizität
  • -Mit Tepotinib wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der potentiellen Beeinträchtigung der Fertilit��t durchgeführt. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden keine morphologischen Veränderungen der weiblichen oder männlichen Reproduktionsorgane festgestellt.
  • -In Studien zur embryofetalen Entwicklung mit oraler Verabreichung von 0.5 bis 450 mg/kg/Tag Tepotinibhydrochlorid-Hydrat an trächtige Kaninchen während der Organogenese traten ab 5 mg/kg/Tag (etwa 0.2 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von 450 mg auf Basis der AUC) Skelettmissbildungen bei den Feten auf (darunter Malrotation der Vorder- und/oder Hinterpfoten mit gleichzeitiger Verformung der Scapula und/oder Fehlstellung der Clavicula und/oder des Calcaneus und/oder Talus). Schwere maternaltoxische Effekte, einschliesslich Mortalität, und reduziertes Körpergewicht der Feten traten bei Dosen ≥150 mg/kg/Tag auf.
  • -Sonstige Hinweise
  • -Haltbarkeit
  • -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
  • -Besondere Lagerungshinweise
  • -Bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.
  • -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
  • -Zulassungsnummer
  • +Le tépotinib est fortement lié aux protéines dans le plasma humain (98%). Le volume de distribution moyen (Vz) du tépotinib après administration d'une dose de traçage intraveineuse (moyenne géométrique et CVgeo%) était de 574 l (14.4%).
  • +Des études in vitro indiquent que le tépotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
  • +tabolisme
  • +Environ la moitié d'une dose administrée par voie orale (env. 48%) est excrétée sous forme de métabolites. Chez l'homme, un total de 10 métabolites différents de phase I et II ont été trouvés. D'après des données in vitro, CYP3A4 et CYP2C8 participent au métabolisme du tépotinib, mais ne semblent pas être les enzymes principalement responsables de la clairance métabolique du tépotinib. Aucune autre enzyme responsable de la clairance n'a cependant été identifiée.
  • +Seul un métabolite principal circulant M506 (un mélange de deux énantiomères) a été identifié dans le plasma. Dans une étude sur le bilan de masse, l'ASC de la radioactivité plasmatique totale était répartie entre le tépotinib avec 55% et le M506 avec 40.4%.
  • +Aucune des voies métaboliques n'était responsable de plus de 25% de l'élimination du tépotinib. Un seul métabolite important circulant dans le plasma a pu être identifié, à savoir M506. Ce métabolite principal circulant ne contribue que marginalement à l'efficacité globale du tépotinib chez l'homme.
  • +Élimination
  • +Après application intraveineuse de doses uniques, une clairance systémique totale (moyenne géométrique et CVgeo%) de 12.8 l/h (7.8%) a été observée.
  • +Le tépotinib et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces (environ 85% de la radioactivit�� totale retrouvée), alors que l'excrétion urinaire ne joue qu'un rôle secondaire. Après administration orale d'une dose radiomarquée unique de 450 mg de tépotinib, 45% et 7% de la radioactivité retrouvée dans les fèces et les urines, respectivement, correspondaient au tépotinib inchangé. Le tépotinib inchangé retrouvé dans les fèces correspond vraisemblablement en partie au principe actif non absorbé. La dose radioactive administrée a été excrétée à 9% sous forme de desméthyle M478, à 6% sous forme de métabolite direct N-glucuronide M668, à 3% sous forme de métabolite principal circulant chiral M506 et à respectivement moins de 2% sous forme de 5 autres métabolites oxydés et ce, à chaque fois dans les fèces.
  • +La demi-vie effective du tépotinib est d'environ 32 h.
  • +Linéarit��/non-linéarit�
  • +L'exposition au tépotinib augmente de manière proportionnelle à la dose dans un intervalle posologique cliniquement significatif allant de 27 mg (0.06 fois la dose quotidienne recommandée) à 450 mg. En raison de la faible biodisponibilité orale dans l'intervalle posologique suprathérapeutique, l'exposition au tépotinib à des doses supérieures à 450 mg augmente de manière moins que proportionnelle à la dose.
  • +La pharmacocinétique du tépotinib n'a pas évolué au cours du temps.
  • +Cinétique pour certains groupes de patients
  • +Dans une analyse de cinétique de population, aucun effet clinique pertinent de l'âge (entre 18 et 89 ans), de l'appartenance ethnique (peau claire, foncée, origine ethnique asiatique, japonaise et hispanique), du sexe ou du poids corporel (35.5 à 136 kg) sur la pharmacocinétique du tépotinib n'est apparu.
  • +Troubles de la fonction hépatique
  • +Après administration d'une dose unique de 450 mg par voie orale, l'exposition totale au tépotinib chez des sujets sains et des patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh) était comparable, alors qu'elle était légèrement inférieure chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) par rapport aux sujets sains (-13% ASC et -29% Cmax). L'ASC moyenne du tépotinib libre était respectivement environ 13% et 24% plus élevée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers et modérés. La pharmacocinétique du tépotinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (classe C de Child-Pugh).
  • +Troubles de la fonction rénale
  • +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers et modérés, aucune altération cliniquement significative de l'exposition n'a été observée sur la base des résultats d'une analyse de cinétique de population. La pharmacocinétique du tépotinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (clairance de la créatinine en dessous de 30 ml/min).
  • +Données précliniques
  • +Toxicité en cas d'administration répétée
  • +Des études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée par voie orale ont été menées sur des rats (jusqu'à 26 semaines) et des chiens (jusqu'à 39 semaines). Les principaux organes cibles du tépotinib chez ces animaux étaient le système hépatobiliaire et le tractus gastro-intestinal.
  • +Des augmentations des paramètres hépatiques et biliaires associés à une cholangite et une péricholangite marquées ont été observées chez les chiens à partir d'une dose de 30 mg de chlorhydrate de tépotinib monohydraté par kg et par jour (environ 18% de l'exposition humaine à la dose recommandée de 450 mg, évaluée sur la base de l'ASC). Chez les rats, une légère augmentation des enzymes hépatiques s'est révélée à partir d'une dose de 15 mg de chlorhydrate de tépotinib monohydraté par kg et par jour (environ 3% de l'exposition humaine à la dose recommandée de 450 mg, évaluée sur la base de l'ASC). Chez les chiens, des symptômes gastro-intestinaux (vomissements, diarrhée) ont été relevés à partir d'une dose de 2.5 mg de chlorhydrate de tépotinib monohydraté par kg et par jour (environ 0.3% de l'exposition humaine à la dose recommandée de 450 mg, évaluée sur la base de l'ASC). Toutes les modifications se sont avérées réversibles ou ont montré des signes de réversibilit�� ou d'amélioration.
  • +Mutagénicité
  • +Des études in vitro et in vivo n'ont pas montré d'effet mutagène ou génotoxique du tépotinib. Le métabolite principal circulant s'est également avéré être non mutagène.
  • +Carcinogénicité
  • +Aucune étude évaluant le potentiel cancérogène du tépotinib n'a été effectuée.
  • +Toxicité sur la reproduction
  • +Aucune étude n'a été menée sur l'animal avec du tépotinib pour évaluer l'altération potentielle de la fertilit��. Aucune modification morphologique des organes reproducteurs femelles et mâles n'a été constatée dans les études portant sur la toxicité en cas d'administration répétée à des rats et des chiens.
  • +Dans les études sur le développement embryofœtal avec administration par voie orale de 0.5 à 450 mg/kg/jour de chlorhydrate de tépotinib monohydraté à des lapines gravides durant la période d'organogénèse, des malformations squelettiques (malrotation des membres antérieurs et/ou postérieurs avec déformation simultanée des omoplates et/ou malposition de la clavicule et/ou du calcanéus et/ou du talus) sont survenues chez les fœtus à partir d'une dose de 5 mg/kg/jour (environ 0.2% de l'exposition humaine à la dose recommandée de 450 mg, évaluée sur la base de l'ASC). Des effets maternotoxiques graves, y compris létaux, et un poids corporel réduit des fœtus sont apparus à des doses ≥150 mg/kg/jour.
  • +Remarques particulières
  • +Stabilité
  • +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
  • +Remarques particulières concernant le stockage
  • +Conserver à température ambiante (15-25°C) et à l'abri de l'humidité.
  • +Conserver hors de portée des enfants.
  • +Numéro d’autorisation
  • -Packungen
  • -60 Filmtabletten. [A]
  • -Zulassungsinhaberin
  • -Merck (Schweiz) AG, Zug
  • -Stand der Information
  • -Juni 2021
  • +Présentation
  • +60 comprimés pelliculés. [A]
  • +Titulaire de l’autorisation
  • +Merck (Suisse) SA, Zoug
  • +Mise à jour de l’information
  • +Juin 2021
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