• -*Ponvory contient jusqu'à 1,80 mg de sodium.
• -*Ponvory contient jusqu'à 124,60 mg de lactose monohydraté.
• +* Ponvory contient jusqu'à 1,80 mg de sodium.
• +** Ponvory contient jusqu'à 124,60 mg de lactose monohydraté.
• -Après une première dose de Ponvory, la diminution de la fréquence cardiaque débute généralement dans l'heure qui suit et atteint sa valeur la plus basse dans un délai de 2 à 4 heures. En règle générale, la fréquence cardiaque augmente ensuite 4 à 5 heures après l'administration, jusqu'à retrouver sa valeur initiale. La diminution moyenne de la fréquence cardiaque au Jour 1 de la posologie était de 6 battements par minute (bpm). Après le Jour 1 du schéma de titration de dose, la diminution de la fréquence cardiaque est moins marquée.
• +Après la première dose de Ponvory, la diminution de la fréquence cardiaque débute généralement dans l'heure qui suit et atteint sa valeur la plus basse dans un délai de 2 à 4 heures. En règle générale, la fréquence cardiaque augmente ensuite 4 à 5 heures après l'administration, jusqu'à retrouver sa valeur initiale. La diminution moyenne de la fréquence cardiaque au Jour 1 de la posologie était de 6 battements par minute (bpm). Après le Jour 1 du schéma de titration de dose, la diminution de la fréquence cardiaque est moins marquée.
• -·Patients présentant une cardiopathie ischémique instable ou une insuffisance cardiaque décompensée survenues plus de 6 mois avant l'instauration du traitement, un antécédent d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale (AIT, accident vasculaire cérébral survenu plus de 6 mois avant l'instauration du traitement) ou une hypertension artérielle non-contrôlée: une bradycardie significative pouvant être mal tolérée chez ces patients, le traitement n'est pas recommandé.
• +·Patients présentant une cardiopathie ischémique instable ou une insuffisance cardiaque décompensée survenues plus de 6 mois avant l'instauration du traitement, un antécédent d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale (AIT, accident vasculaire cérébral survenu plus de 6 mois avant l'instauration du traitement) ou une hypertension artérielle non contrôlée: une bradycardie significative pouvant être mal tolérée chez ces patients, le traitement n'est pas recommandé.
• -Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après l'arrêt de Ponvory en cas d'effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques. Dans le cadre de l'étude de phase III OPTIMUM, le taux de lymphocytes périphériques s'était normalisé dans les 2 semaines suivant l'arrêt de Ponvory (premier délai évalué). La surveillance des signes et symptômes d'infection doit être poursuivie pendant 1 à 2 semaines après l'arrêt de Ponvory (voir ci-dessous et «Effets indésirables»).
• +Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après l'arrêt de Ponvory des effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques. Dans le cadre de l'étude de phase III OPTIMUM, le taux de lymphocytes périphériques s'était normalisé dans les 2 semaines suivant l'arrêt de Ponvory (premier délai évalué). La surveillance des signes et symptômes d'infection doit être poursuivie pendant 1 à 2 semaines après l'arrêt de Ponvory (voir ci-dessous et «Effets indésirables»).
• -Le modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90% des volontaires sains dans la semaine qui a suivi l'arrêt du traitement (voir «Propriétés/Effets»). Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après la dernière dose en cas d'effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques.
• +Le modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90% des volontaires sains dans la semaine qui a suivi l'arrêt du traitement (voir «Propriétés/Effets»). Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après la dernière dose des effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques.
• -Les vaccins peuvent être moins efficaces s'ils sont administrés pendant le traitement par Ponvory. Il faut éviter d'utiliser des vaccins vivants atténués pendant le traitement par Ponvory. Si une immunisation par un vaccin vivant atténué est nécessaire, le traitement par Ponvory doit être interrompu 1 semaine avant le vaccin prévu et pourra être repris 4 semaines après la vaccination (voir «Interactions»).
• +Les vaccins peuvent être moins efficaces s'ils sont administrés pendant le traitement par Ponvory. Il faut éviter d'utiliser des vaccins vivants atténués pendant le traitement par Ponvory. Si une immunisation par un vaccin vivant atténué est nécessaire, le traitement par Ponvory doit être interrompu 1 semaine avant le vaccin prévu et ne pourra être repris que 4 semaines après la vaccination (voir «Interactions»).
• -Au total, 1438 patients atteint de SEP ont reçu Ponvory à des doses d'au moins 2 mg par jour. Ces patients ont été inclus dans l'étude de phase III OPTIMUM [d'une durée de 2 ans, contrôlée contre substance active vs 14 mg de tériflunomide] (voir «Efficacité clinique») et dans une étude de phase II (d'une durée de 6 mois, contrôlée contre placebo) chez des patients atteints de SEP et dans les études correspondantes de suivi non contrôlées.
• +Au total, 1438 patients atteints de SEP ont reçu Ponvory à des doses d'au moins 2 mg par jour. Ces patients ont été inclus dans l'étude de phase III OPTIMUM [d'une durée de 2 ans, contrôlée contre substance active vs 14 mg de tériflunomide] (voir «Efficacité clinique») et dans une étude de phase II (d'une durée de 6 mois, contrôlée contre placebo) chez des patients atteints de SEP et dans les études correspondantes de suivi non contrôlées.
• -Très fréquents: rhinopharyngite (19,7%), infection des voies respiratoires supérieures (11%).
• -Fréquents: infection des voies urinaires, bronchite, grippe, rhinite, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires, pharyngite, sinusite, infection virale, zona, laryngite, pneumonie.
• +Très fréquent: rhinopharyngite (19,7%), infection des voies respiratoires supérieures (11%).
• +Fréquent: infection des voies urinaires, bronchite, grippe, rhinite, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires, pharyngite, sinusite, infection virale, zona, laryngite, pneumonie.
• -Fréquents: lymphopénie, diminution du taux de lymphocytes.
• +Fréquent: lymphopénie, diminution du taux de lymphocytes.
• -Fréquents: dépression, insomnie, trouble anxieu.
• +Fréquent: dépression, insomnie, trouble anxieu.
• -Fréquents: sensations vertigineuse, hypoesthésie, somnolence, migraine, convulsions.
• +Fréquent: sensations vertigineuse, hypoesthésie, somnolence, migraine, convulsions.
• -Fréquents: œdème maculaire.
• +Fréquent: œdème maculaire.
• -Fréquents: vertiges.
• +Fréquent: vertiges.
• -Occasionnels: bradycardie.
• +Occasionnel: bradycardie.
• -Fréquents: hypertension.
• +Fréquent: hypertension.
• -Fréquents: dyspnée, toux.
• +Fréquent: dyspnée, toux.
• -Fréquents: dyspepsie.
• -Occasionnels: sécheresse buccale.
• +Fréquent: dyspepsie.
• +Occasionnel: sécheresse buccale.
• -Fréquents: dorsalgies, arthralgie, extrémités douloureuses, entorse d'un ligament.
• -Occasionnels: tuméfaction articulaire.
• +Fréquent: dorsalgies, arthralgie, extrémités douloureuses, entorse d'un ligament.
• +Occasionnel: tuméfaction articulaire.
• -Fréquents: fatigue, pyrexie, œdème périphérique, gêne thoracique.
• +Fréquent: fatigue, pyrexie, œdème périphérique, gêne thoracique.
• -Très fréquents: alanine aminotransférase augmentée (17,9%).
• -Fréquents: aspartate aminotransférase augmentée, hypercholestérolémie, enzyme hépatique augmentée, protéine C-réactive augmentée, transaminases augmentées, cholestérol sanguin augmentée.
• -Occasionnels: hyperkaliémie.
• +Très fréquent: alanine aminotransférase augmentée (17,9%).
• +Fréquent: aspartate aminotransférase augmentée, hypercholestérolémie, enzyme hépatique augmentée, protéine C-réactive augmentée, transaminases augmentées, cholestérol sanguin augmentée.
• +Occasionnel: hyperkaliémie.
• -Au cours de l'étude clinique de phase III OPTIMUM (voir «Propriétés/Effets»), une bradycardie (bradycardie sinusale / fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm à l'ECG au Jour 1) est survenue à l'instauration du traitement chez 5,8% des patients traités par Ponvory, contre 1,6% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les patients présentant une bradycardie étaient en général asymptomatiques. La bradycardie était spontanément réversible et ne nécessitait pas l'arrêt du traitement par Ponvory. Au Jour 1, 3 patients traités par Ponvory ont présenté une fréquence post-dose asymptomatique inférieure ou égale à 40 bpm; les 3 patients avaient tous une fréquence cardiaque initiale inférieure à 55 bpm.
• +Au cours de l'étude clinique de phase III OPTIMUM (voir «Propriétés/Effets»), une bradycardie (bradycardie sinusale / fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm à l'ECG au Jour 1) est survenue à l'instauration du traitement chez 5,8% des patients traités par Ponvory, contre 1,6% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les patients présentant une bradycardie étaient en général asymptomatiques. La bradycardie était spontanément réversible et ne nécessitait pas l'arrêt du traitement par Ponvory. Au Jour 1, 3 patients traités par Ponvory ont présenté une fréquence cardiaque post-dose asymptomatique inférieure ou égale à 40 bpm; les 3 patients avaient tous une fréquence cardiaque initiale inférieure à 55 bpm.
• -Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, des augmentations du taux d'ALAT de trois et cinq fois la limite supérieure de la normale (LSN) sont survenues respectivement chez 17,3% et 4,6% des patients traités par Ponvory, alors que cette proportion s'est élevée à respectivement 8,3% et 2,5% chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Une augmentation du taux d'ALAT de huit fois la LSN a été observée chez 0,7% des patients traités par Ponvory et chez 2,1% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. La majorité de ces augmentations sont survenues au cours des 6 à 12 mois suivant le début du traitement. Les taux d'ALAT se sont normalisés à l'arrêt de Ponvory. La plupart des cas d'augmentation d'ALAT ≥3 × LSN étaient réversibles avec la poursuite du traitement par Ponvory, les autres cas après l'arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, Ponvory était arrêté si l'augmentation dépassait 3 fois la LSN et si le patient présentait des symptômes liés à un trouble de la fonction hépatique.
• +Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, des augmentations du taux d'ALAT de trois et cinq fois la limite supérieure de la normale (LSN) sont survenues respectivement chez 17,3% et 4,6% des patients traités par Ponvory, comparativement à respectivement 8,3% et 2,5% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. Une augmentation du taux d'ALAT de huit fois la LSN a été observée chez 0,7% des patients traités par Ponvory et chez 2,1% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. La majorité de ces augmentations sont survenues au cours des 6 à 12 mois suivant le début du traitement. Les taux d'ALAT se sont normalisés à l'arrêt de Ponvory. La plupart des cas d'augmentation d'ALAT ≥3 × LSN étaient réversibles avec la poursuite du traitement par Ponvory, les autres cas après l'arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, Ponvory était arrêté si l'augmentation dépassait 3 fois la LSN et si le patient présentait des symptômes liés à un trouble de la fonction hépatique.
• -Des diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) ont été constatées chez les patients traités par Ponvory (voir «Mises en garde et précautions»). Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, la réduction par rapport à la valeur initiale du pourcentage de VEMS prédit à 2 ans était de 8,3% chez les patients traités par Ponvory, par rapport à 4,4% chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les modifications du VEMS et de la DLCO semblent être partiellement réversibles après l'arrêt du traitement. Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, 7 patients ont interrompu Ponvory en raison d'effets indésirables pulmonaires. Ponvory a été étudié chez des patients atteints de SEP présentant un asthme léger à modéré ou une pneumopathie chronique obstructive. Dans ce sous-groupe de patients, les modifications du VEMS étaient comparables à celles du sous-groupe de patients ne présentant pas d'affections pulmonaires à l'état initial.
• +Des diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) ont été constatées chez les patients traités par Ponvory (voir «Mises en garde et précautions»). Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, la réduction du VEMS par rapport à la valeur initiale, en termes de pourcentage à la valeur nominale, était après 2 ans de 8,3% chez les patients traités par Ponvory, par rapport à 4,4% chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les modifications du VEMS et de la DLCO semblent être partiellement réversibles après l'arrêt du traitement. Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, 7 patients ont interrompu Ponvory en raison d'effets indésirables pulmonaires. Ponvory a été étudié chez des patients atteints de SEP présentant un asthme léger à modéré ou une pneumopathie chronique obstructive. Dans ce sous-groupe de patients, les modifications du VEMS étaient comparables à celles du sous-groupe de patients ne présentant pas d'affections pulmonaires à l'état initial.
• -Le ponésimod est un modulateur des récepteurs de type 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Il se lie avec une grande affinité aux récepteurs de type 1 de la S1P (S1PR1) situés sur les lymphocytes, bloquant leur capacité à sortir des ganglions lymphatiques et réduisant ainsi le taux de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel le ponésimod exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques pourrait inclure la réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central.
• +Le ponésimod est un modulateur des récepteurs de type 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Il se lie avec une grande affinité aux récepteurs de type 1 de la S1P situés sur les lymphocytes, bloquant leur capacité à sortir des ganglions lymphatiques et réduisant ainsi le taux de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel le ponésimod exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques pourrait inclure la réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central.
• -Les résultats sont présentés dans le tableau 2. L'analyse de populations de patients avec différents niveaux d'activité de la maladie au début de l'étude, incluant les patients présentant une maladie active et très active, a montré que l'efficacité de Ponvory sur le critères d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires était cohérente avec celle observée dans la population globale de l'étude.
• +Les résultats sont présentés dans le tableau 2. L'analyse de populations de patients avec différents niveaux d'activité de la maladie au début de l'étude, incluant les patients présentant une maladie active et très active, a montré que l'efficacité de Ponvory sur le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires était cohérente avec celle observée dans la population globale de l'étude.
• -Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le ponésimod oral chez la souris et le rat.. Les rats ont reçu du ponésimod à des doses orales de 3, 10 et 30 mg/kg/jour (animaux mâles) et 100 mg/kg/jour (animaux femelles) pendant une durée allant jusqu'à 2 ans. Le ponésimod n'a induit aucune lésion néoplasique.
• +Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le ponésimod oral chez la souris et le rat. Les rats ont reçu du ponésimod à des doses orales de 3, 10 et 30 mg/kg/jour (animaux mâles) et 100 mg/kg/jour (animaux femelles) pendant une durée allant jusqu'à 2 ans. Le ponésimod n'a induit aucune lésion néoplasique.
• -Lors de l'administration orale de ponésimod (5, 10, 20 mg/kg) chez des rates portantes pendant la gestation et la lactation, une diminution du taux de survie, une prise de poids ainsi qu'une diminution de la fertilité (uniquement chez les animaux femelles) ont été observés chez la progéniture à la plus forte dose testée, 20 mg/kg. Tous les jeunes animaux F1 présentaient un retard de maturation sexuelle après la prise de ponésimod par la mère. L'ASC0–24 à la NOAEL de 10 mg/kg/jour est 1,2 à 1,5 fois celle de l'être humain à la DHR de 20 mg/jour. Le ponésimod était détectable dans le plasma des jeunes animaux F1, ce qui indique une exposition par le lait maternel pendant la lactation.
• +Lors de l'administration orale de ponésimod (5, 10, 20 mg/kg) chez des rates pendant la gestation et la lactation, une diminution du taux de survie, une prise de poids ainsi qu'une diminution de la fertilité (uniquement chez les animaux femelles) ont été observés chez la progéniture à la plus forte dose testée, 20 mg/kg. Tous les jeunes animaux F1 présentaient un retard de maturation sexuelle après la prise de ponésimod par la mère. L'ASC0–24 à la NOAEL de 10 mg/kg/jour est 1,2 à 1,5 fois celle de l'être humain à la DHR de 20 mg/jour. Le ponésimod était détectable dans le plasma des jeunes animaux F1, ce qui indique une exposition par le lait maternel pendant la lactation.
• -Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.
• +Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.