• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Ponesimod.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Croscarmellose Natrium*, Lactose-Monohydrat**, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Povidon K30, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumlaurylsulfat*.
• -Tablettenüberzug: Hypromellose / Hydroxypropylmethylcellulose 2910, Lactose-Monohydrat**, Macrogol / Polyethylenglycol 3350, Titandioxid, Triacetin, Eisenoxidrot (E172) enthalten in 3 mg, 4 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg and 10 mg Filmtablette, Ferrosoferricoxid / Eisenoxidschwarz (E172) enthalten in 4 mg, 5 mg, 8 mg and 9 mg Filmtablette, Eisenoxidgelb (E172) enthalten in 3 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg und 20 mg Filmtablette.
• -* Ponvory enthält bis zu 1,80 mg Natrium.
• -** Ponvory enthält bis zu 124,60 mg Lactose-Monohydrat.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Ponésimod.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: croscarmellose sodique*, lactose monohydraté**, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone K30, silice colloïdale anhydre, laurylsulfate de sodium*.
• +Enrobage du comprimé: les comprimés pelliculés de 3 mg, 4 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg et 10 mg contiennent: hypromellose / hydroxypropylméthylcellulose 2910, lactose monohydraté**, macrogol / polyéthylène glycol 3350, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer rouge (E172). Les comprimés pelliculés de 4 mg, 5 mg, 8 mg et 9 mg contiennent du tétraoxyde de trifer / de l'oxyde de fer noir (E172). Les comprimés pelliculés de 3 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg et 20 mg contiennent de l'oxyde de fer jaune (E172).
• +*Ponvory contient jusqu'à 1,80 mg de sodium.
• +*Ponvory contient jusqu'à 124,60 mg de lactose monohydraté.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Ponvory ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig rezidivierenden Formen der multiplen Sklerose (RRMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinische oder bildgebende Merkmale.
• -Dosierung/Anwendung
• -Beurteilungen vor der ersten Dosis von Ponvory
• -Vor Beginn der Behandlung mit Ponvory sind folgende Beurteilungen durchzuführen:
• -Grosses Blutbild
• -Es sind die Befunde zu einem grossen Blutbild mit Differentialblutbild (Leukozyten) aus den letzten 6 Monaten zu überprüfen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberfunktionstests
• -Es sind Transaminase- und Bilirubinwerte aus den letzten 6 Monaten zu überprüfen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaftstest
• -Vor der Einleitung einer Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negatives Schwangerschaftstestergebnis vorliegen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Ophthalmologische Beurteilung
• -Es ist eine Untersuchung des Augenhintergrunds, einschliesslich der Makula, durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Beurteilung der Herzfunktion
• -Anhand eines Elektrokardiogramms (EKG) ist festzustellen, ob vorbestehende Überleitungsstörungen vorliegen. Bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Erkrankungen wird empfohlen, den Rat eines Kardiologen einzuholen und die erste Dosisgabe unter Überwachung durchzuführen (siehe auch «Dosierung/Anwendung» - «Überwachung der ersten Dosisgabe bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es ist zu prüfen, ob der betreffende Patient Arzneimittel einnimmt, welche die Herzfrequenz oder die atrioventrikuläre (AV) Überleitung verlangsamen können (siehe «Interaktionen»).
• -Aktuelle oder vorgängige Medikation
• -Wenn Patienten mit antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Arzneimitteln behandelt werden oder solche Arzneimittel in der Vergangenheit angewendet haben, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Ponvory berücksichtigt werden, dass unbeabsichtigte, additive, immunsupprimierende Wirkungen auftreten können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Impfungen
• -Vor der Einleitung einer Behandlung mit Ponvory sollten die Patienten auf Antikörper gegen das Varicella-zoster-Virus (VZV) getestet werden. Antikörper-negative Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Ponvory eine VZV-Impfung erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Einleitung der Behandlung
• -Bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Ponvory eingeleitet wird, muss eine Starter-Packung verwendet werden (siehe «Packungen»). Die Behandlung mit Ponvory beginnt mit einer 14tägigen Titration, d.h. eine 2 mg Tablette oral pro Tag, wobei im weiteren Verlauf nach dem in Tabelle 1 angegebenen Titrationsplan verfahren wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1: Dosistitrationsplan
• -Titrationstag Tagesdosis
• -Tag 1 und 2 2 mg
• -Tag 3 und 4 3 mg
• -Tag 5 und 6 4 mg
• -Tag 7 5 mg
• -Tag 8 6 mg
• -Tag 9 7 mg
• -Tag 10 8 mg
• -Tag 11 9 mg
• -Tag 12, 13 und 14 10 mg
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Ponvory est indiqué pour le traitement de patients adultes présentant des formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP-RR) avec une maladie active, définie par des caractéristiques cliniques ou d'imagerie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Examens avant la première dose de Ponvory
• +Les examens suivants doivent être effectués avant l'instauration du traitement par Ponvory:
• +Hémogramme complet
• +Il convient d'examiner les résultats d'un hémogramme complet avec formule leucocytaire effectué au cours des 6 derniers mois (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tests de la fonction hépatique
• +Il convient de contrôler les valeurs des transaminases et de la bilirubine obtenues au cours des 6 derniers mois (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Test de grossesse
• +Avant l'instauration d'un traitement chez des femmes en âge de procréer, il faut disposer du résultat négatif d'un test de grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Examens ophtalmologiques
• +Il faut effectuer examen du fond d'œil, notamment de la macula (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Examen de la fonction cardiaque
• +Il faut évaluer, au moyen d'un électrocardiogramme (ECG), s'il existe des troubles de la conduction préexistants. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, il est recommandé de demander conseil à un cardiologue et d'administrer la première dose sous surveillance (voir également «Posologie/Mode d'emploi» – «Surveillance de la prise de la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes» et «Mises en garde et précautions»).
• +Il convient de vérifier si le patient concerné prend des médicaments pouvant induire une bradycardie ou un ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire [AV] (voir «Interactions»).
• +Médication actuelle ou antérieure
• +Lorsque des patients sont traités par des médicaments antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, ou s'ils ont pris de tels médicaments antérieurement, il convient, avant le traitement par Ponvory de considérer le risque d'effets immunosuppresseurs additionnels involontaires (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Vaccinations
• +Avant d'instaurer un traitement par Ponvory, il convient d'effectuer une recherche d'anticorps contre le virus varicelle-zona (VZV) chez les patients. Les patients n'ayant pas d'anticorps doivent être vaccinés contre le VZV avant le début du traitement par Ponvory (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instauration du traitement
• +Un pack d'instauration doit être utilisé pour les patients qui débutent un traitement par Ponvory (voir «Présentation»). Le traitement par Ponvory débute par une titration de 14 jours, c.-à-d. par un comprimé de 2 mg par jour par voie orale, puis se poursuit selon le schéma de titration décrit dans le tableau 1 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 1: Schéma de titration de dose
• +Jour de titration Dose journalière
• +Jours 1 et 2 2 mg
• +Jours 3 et 4 3 mg
• +Jours 5 et 6 4 mg
• +Jour 7 5 mg
• +Jour 8 6 mg
• +Jour 9 7 mg
• +Jour 10 8 mg
• +Jour 11 9 mg
• +Jours 12, 13 et 14 10 mg
• -Bei einer Unterbrechung der Dosistitration sind die Anweisungen für den Fall des Auslassens von Dosen zu befolgen (siehe Verspätete Dosisgabe nachstehend).
• -Erhaltungsdosierung
• -Nach Abschluss der Dosistitration (siehe Einleitung der Behandlung obenstehend) besteht die empfohlene Erhaltungsdosierung von Ponvory aus der Einnahme einer 20 mg Tablette pro Tag.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Basierend auf klinischen Studien zur Pharmakologie bei erwachsenen Teilnehmern mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung war der AUC0-∞-Wert von Ponesimod verglichen mit dem von gesunden Probanden um das 2,0- bzw. 3,1-Fache erhöht. Ponvory ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B bzw. C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Basierend auf klinischen Studien zur Pharmakologie ist bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Ponvory wurde bei Patienten ab 65 Jahren nicht untersucht. In klinischen MS-Studien nahmen Patienten bis zu einem Alter von 55 Jahren teil. Bei älteren Patienten sollte Ponvory mit Vorsicht angewendet werden, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ponvory bei Kindern < 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Eine Unterbrechung der Behandlung, insbesondere während der Titration, ist nach Möglichkeit zu vermeiden, jedoch gelten folgende Regeln:
• -·Wenn weniger als 4 aufeinanderfolgende Dosen versäumt werden, ist die Behandlung mit der ersten versäumten Dosis fortzusetzen.
• -·Wenn 4 oder mehr aufeinanderfolgende Dosen versäumt werden, muss die Behandlung ab Tag 1 des Titrationsplans neu begonnen werden (neue Starter-Packung verwenden).
• -Wenn die Behandlung während der Einleitungs- oder Erhaltungsphase ab Tag 1 des Titrationsplans wieder aufgenommen werden muss, ist die Gabe der ersten Dosis bei Patienten, für die eine entsprechende Empfehlung gilt, erneut zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Art der Anwendung
• -Ponvory sollte einmal täglich oral verabreicht werden. Die Tablette sollte im Ganzen geschluckt werden. Ponvory kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Ponvory ist kontraindiziert
• -·bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.
• -·bei Patienten, bei denen in den letzten 6 Monaten ein Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, ein Schlaganfall, eine transitorische isch��mische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine stationäre Behandlung erforderte, oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV auftrat.
• -·bei Patienten mit AV-Block zweiten (Mobitz-Block) oder dritten Grades oder Sick-Sinus-Syndrom, es sei denn, der Patient hat einen funktionierenden Schrittmacher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B oder C).
• -·bei Patienten mit immundefizientem Zustand (siehe «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
• -·bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen Infektionen.
• -·bei Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen.
• -·während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bradyarrhythmie und atrioventrikuläre Überleitungsstörungen
• -Einleitung der Behandlung mit Ponvory
• -Bevor eine Behandlung mit Ponvory eingeleitet wird, sollte bei allen Patienten mithilfe eines Elektrokardiogramms (EKG) ermittelt werden, ob vorbestehende Überleitungsstörungen festzustellen sind. Bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Erkrankungen wird eine Überwachung bei Gabe der ersten Dosis empfohlen (siehe unten).
• -Da die Einleitung einer Behandlung mit Ponvory zu einer vorübergehenden Verringerung der Herzfrequenz und zu atrioventrikulären (AV) Überleitungsstörungen führt (siehe «Unerwünschte Wirkungen und Klinische Wirksamkeit»), muss die Dosierung einem Titrationsplan entsprechend stufenweise erhöht werden, bis die Erhaltungsdosierung von Ponvory (20 mg) erreicht ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach der ersten Dosis von Ponvory beginnt die Verringerung der Herzfrequenz normalerweise innerhalb einer Stunde und erreicht innerhalb von 2-4 Stunden ihren Nadir. In der Regel steigt die Herzfrequenz dann 4-5 Stunden nach der Verabreichung wieder bis auf den Anfangswert an. Die mittlere Verringerung der Herzfrequenz an Tag 1 der Dosierung betrug 6 Schlägen pro Minute (bpm). Im Rahmen der Dosistitration nach Tag 1 ist die Verringerung der Herzfrequenz weniger ausgeprägt.
• -Wenn Ponvory bei Patienten eingeleitet wird, die eine Behandlung mit einem Betablocker erhalten, ist aufgrund der additiven Wirkungen bezüglich der Senkung der Herzfrequenz Vorsicht geboten. Vor der Einleitung der Anwendung von Ponvory ist eventuell eine vorübergehende Unterbrechung der Betablocker-Gabe erforderlich (siehe unten und «Interaktionen»).
• -Bei Patienten, die eine stabile Dosis eines Betablockers erhalten, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Ponvory die Ruheherzfrequenz berücksichtigt werden. Wenn die Ruheherzfrequenz unter Langzeitbehandlung mit Betablockern über 55 bpm liegt, kann mit der Gabe von Ponvory begonnen werden. Bei einer Ruheherzfrequenz kleiner oder gleich 55 bpm sollte die Behandlung mit Betablockern unterbrochen werden, bis die Baseline-Herzfrequenz bei über 55 bpm liegt. Dann kann die Behandlung mit Ponvory eingeleitet werden. Nachdem Ponvory auf die angestrebte Erhaltungsdosis hochtitriert worden ist, kann auch die Behandlung mit dem Betablocker wieder fortgesetzt werden (siehe «Interkationen»). Bei Patienten, die Ponvory in stabiler Dosierung erhalten, kann eine Behandlung mit einem Betablocker eingeleitet werden.
• -Überwachung der ersten Dosisgabe bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen
• -Die Einleitung einer Behandlung mit Ponvory führt zu einer Verringerung der Herzfrequenz (HF). Daher sollten Patienten mit Sinusbradykardie [HF unter 55 bpm], einem AV-Block ersten oder zweiten Grades [Wenckebach-Block] oder solche mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz, welche mehr als 6 Monate vor Beginn der Behandlung aufgetreten ist und die sich in einem stabilen Zustand befinden, nach der Gabe der ersten Dosis 4 Stunden unter Beobachtung bleiben (siehe «Pharmakodynamik»).
• -4-stündige Überwachung bei Gabe der ersten Dosis
• -Die Gabe der ersten Dosis von Ponvory sollte in einem Setting stattfinden, in dem Ressourcen zur angemessenen Behandlung einer symptomatischen Bradykardie bereitstehen. Die Patienten sind nach der ersten Dosis 4 Stunden lang auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie zu kontrollieren, wobei Puls und Blutdruck mindestens einmal stündlich zu messen sind. Am Ende des 4-stündigen Beobachtungszeitraums ist bei diesen Patienten ein EKG aufzuzeichnen.
• -Zusätzliche Überwachung nach der 4-stündigen Überwachung
• -Wenn nach 4 Stunden eine der folgenden Anomalien vorliegt (auch wenn keine Symptome festzustellen sind), ist der Patient weiter unter Beobachtung zu halten, bis die Anomalie reversibel ist:
• -·Die Herzfrequenz liegt 4 Stunden nach der Dosisgabe bei unter 45 bpm.
• -·Die Herzfrequenz liegt 4 Stunden nach der Dosisgabe auf dem niedrigsten Wert seit Einnahme der Dosis, was darauf hindeutet, dass möglicherweise keine maximale pharmakodynamische Wirkung auf das Herz erzielt wurde.
• -·Das 4 Stunden nach der Dosisgabe erstellte EKG zeigt einen neu aufgetretenen AV-Block zweiten Grades oder höher.
• -Bei Auftreten einer symptomatischen Bradykardie, einer Bradyarrhythmie oder von überleitungsbedingten Symptomen nach der Einnahme der Dosis, oder wenn das EKG 4 Stunden nach der Einnahme der Dosis einen neu aufgetretenen AV-Block zweiten Grades oder höher oder einen QTc-Wert grösser oder gleich 500 ms zeigt, ist eine angemessene Behandlung einzuleiten. Ausserdem sollte eine kontinuierliche EKG-Überwachung erfolgen und solange fortgesetzt werden, bis die Symptome abgeklungen sind, wenn keine medikamentöse Behandlung erforderlich ist. Wenn eine medikamentöse Behandlung erforderlich ist, ist die Überwachung über Nacht fortzusetzen und den Patienten nach der zweiten Dosis erneut 4 Stunden unter Beobachtung zu halten.
• -Bevor eine Ponvory-Behandlung bei den folgenden Patienten eingeleitet wird, sollte zur allgemeinen Nutzen-Risiko-Abwägung und Festlegung der am besten geeigneten Überwachungsstrategie ein Kardiologe bzw. eine Kardiologin hinzugezogen werden:
• -·Patienten mit signifikanter QT-Intervall-Verlängerung (QTc über 500 ms) oder Patienten, die bereits mit QT-verlängernden Arzneimitteln mit bekanntem arrhythmogenem Potenzial behandelt werden (Torsade-de-Pointes-Risiko).
• -·Patienten mit Vorhofflattern oder -flimmern oder Herzrhythmusstörungen, die mit einem Antiarrhythmikum der Klasse Ia (etwa Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (etwa Amiodaron, Sotalol) behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
• -·Patienten mit instabiler isch��mischer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die mehr als 6 Monate vor Einleitung der Behandlung aufgetreten ist, anamnestisch bekanntem Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung (TIA, Schlaganfall mehr als 6 Monate vor Einleitung der Behandlung) oder unkontrolliertem Bluthochdruck; da diese Patienten eine signifikante Bradykardie möglicherweise schlecht vertragen, wird die Behandlung nicht empfohlen.
• -·Patienten mit anamnestisch bekanntem AV-Block zweiten Grades Typ Mobitz II oder höher, Sick-Sinus-Syndrom oder sinuatrialem Block (siehe «Kontraindikationen»).
• -·Patienten mit anamnestisch bekannten rezidivierenden Synkopen oder symptomatischer Bradykardie.
• -·Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Herzfrequenz verlangsamen (z.B. mit Betablockern, nicht zu den Dihydropyridinen zählenden Kalziumkanalblockern [Diltiazem oder Verapamil] oder anderen Arzneimitteln, welche die Herzfrequenz verlangsamen können [etwa Digoxin]) (siehe oben und «Interaktionen»); in diesen Fällen sollte erwogen werden, ob auf Arzneimittel umgestellt werden sollte, welche die Herzfrequenz nicht verlangsamen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel während der Einleitung der Ponvory-Behandlung ist möglicherweise mit starker Bradykardie und einem Herzblock assoziiert.
• -Infektionen
• -Infektionsrisiko
• -Ponvory bewirkt aufgrund einer reversiblen Sequestrierung von Lymphozyten in lymphoiden Geweben eine dosisabhängige Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl auf 30 bis 40 % der Anfangswerte. Daher kann Ponvory das Infektionsrisiko erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen des Entwicklungsprogramms wurden keine Fälle von tödlichen Infektionen bei mit Ponvory behandelten Patienten gemeldet. In Verbindung mit anderen Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren sind jedoch lebensbedrohliche Infektionen, in seltenen Fällen auch mit tödlichem Verlauf, bekannt.
• -Vor der Einleitung einer Behandlung mit Ponvory sollten die Befunde für ein kürzlich (d.h. innerhalb der vorgängigen 6 Monate oder nach Absetzen der vorgängigen Therapie) erstelltes grosses Blutbild mit Differentialblutbild (inklusive Anzahl Lymphozyten) überprüft werden.
• -Bei Patienten mit schwerer aktiver Infektion sollte die Einleitung der Behandlung mit Ponvory verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
• -Im Entwicklungsprogramm wurde bei pharmakodynamischen Effekten, wie z.B. einer Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb von 1 Woche nach dem Absetzen von Ponvory eine Normalisierung festgestellt. In der Phase-III-Studie OPTIMUM hatten sich die peripheren Lymphozytenzahlen innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen von Ponvory, dem ersten ausgewerteten Zeitpunkt, wieder normalisiert. Nach dem Absetzen von Ponvory sollte 1-2 Wochen lang auf das Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer Infektion geachtet werden (siehe unten und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sollten wirksame diagnostische und therapeutische Strategien angewendet werden. Bei Auftreten einer schwerwiegenden Infektion ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Ponvory zu erwägen.
• -Herpesvirus-Infektionen
• -Im Entwicklungsprogramm für Ponvory wurde über Fälle von Herpesvirus-Infektionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten ohne Varicella (Windpocken) in einer von einer medizinischen Fachperson erhobenen Anamnese oder ohne Dokumentation einer vollständiger Grundimmunisierung gegen Varicella Zoster Virus (VZV) sollten vor Beginn der Behandlung mit Ponvory auf Antikörper gegen VZV getestet werden. Bei Antikörper-negativen Patienten wird vor der Einleitung einer Behandlung mit Ponvory eine vollständige Grundimmunisierung mit einem Varicella-Impfstoff empfohlen. Die Behandlung mit Ponvory sollte um 4 Wochen nach der Impfung verschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirksamkeit entfalten kann. (siehe «Impfungen» nachstehend).
• -Kryptokokkose
• -Im Zusammenhang mit anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren sind Fälle einer tödlichen Kryptokokken-Meningitis (KM) und einer disseminierten Kryptokokkose berichtet worden. Im Entwicklungsprogramm wurden bei Patienten unter Behandlung mit Ponvory keine Fälle von KM berichtet. Ärzte sollten auf klinische Symptome oder Anzeichen von KM achten. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Kryptokokkose sollte unverzüglich eine diagnostische Abklärung stattfinden und eine Behandlung durchgeführt werden. Die Behandlung mit Ponvory sollte ausgesetzt werden, bis eine Kryptokokkose ausgeschlossen worden ist. Im Falle der Diagnose einer KM ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Progressive multifokale Leukenzephalopathie
• -Eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das JC-Virus (JCV) verursacht wird. Sie tritt typischerweise nur bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem auf und führt in der Regel zum Tod oder zu schwerer Behinderung. Die typischen Symptome im Zusammenhang mit PML sind vielfältig, entwickeln sich über Tage bis Wochen und umfassen eine fortschreitende Schwäche auf einer Körperseite oder motorische Störungen in den Gliedmassen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen.
• -Im Entwicklungsprogramm wurden bei Patienten unter Behandlung mit Ponvory keine Fälle von PML berichtet. Es liegen jedoch Meldungen über das Auftreten von PML bei Patienten vor, die mit einem S1P-Rezeptor-Modulator und anderen Therapien gegen multiple Sklerose (MS) behandelt wurden. PML wurde ausserdem mit bestimmten Risikofaktoren in Verbindung gebracht (wie z.B. Patienten mit Schwächung des Immunsystems, Polytherapie mit Immunsuppressiva). Ärzte sollten auf klinische Symptome oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Befunde achten, die auf PML hindeuten könnten. Im MRT sind unter Umständen bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome Auffälligkeiten erkennbar. Bei Verdacht auf PML ist die Behandlung mit Ponvory auszusetzen, bis PML ausgeschlossen worden ist.
• -Vorgängige und gleichzeitige Behandlung mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder immunsupprimierenden Therapien
• -Wenn Patienten mit antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Arzneimitteln (Kortikosteroide eingeschlossen) behandelt werden oder solche Arzneimittel in der Vergangenheit angewendet haben, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Ponvory berücksichtigt werden, dass unbeabsichtigte, additive, immunsupprimierende Wirkungen auftreten können (siehe «Interaktionen»).
• -Bei der Umstellung von Arzneimitteln mit verlängerter Wirkung auf das Immunsystem müssen bei der Einleitung von Ponvory die Halbwertszeit und die Wirkungsweise dieser Arzneimittel berücksichtigt werden, um unbeabsichtigte additive Wirkungen auf das Immunsystem zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko eines erneuten Krankheitsschubs zu minimieren.
• -Aus pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen geht hervor, dass die Lymphozytenzahl bei > 90 % der gesunden Probanden innerhalb von 1 Woche nach Absetzen der Therapie wieder im Normalbereich lag (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Im Entwicklungsprogramm wurde bei pharmakodynamischen Effekten, wie z.B. einer Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb von 1 Woche nach der letzten Dosis eine Normalisierung festgestellt.
• -Die Anwendung von Immunsuppressiva kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen. Daher ist bis zu 1 Woche nach der letzten Dosis von Ponvory Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).
• -Impfungen
• -Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die mit Ponvory behandelt werden, liegen keine klinischen Daten vor.
• -Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Ponvory verabreicht werden. Die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe ist während der Behandlung mit Ponvory zu vermeiden. Falls die Immunisierung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff nötig ist, sollte die Behandlung mit Ponvory 1 Woche vor der geplanten Impfung unterbrochen und erst 4 Wochen nach der Impfung wiederaufgenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Makulaödem
• -Ponvory erhöht das Risiko für ein Makulaödem (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten wird vor Beginn der Behandlung sowie immer dann, wenn ein Patient während der Behandlung mit Ponvory über eine Visusveränderung berichtet, eine ophthalmologische Untersuchung des Augenhintergrunds, einschliesslich der Makula, empfohlen.
• -In der klinischen Prüfung mit allen Ponesimod-Dosen betrug die Häufigkeit des Auftretens eines Makulaödems 0,7 %. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie auf.
• -Die Fortsetzung der Therapie mit Ponvory bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Bei der Entscheidung, ob Ponvory abgesetzt werden soll, sollten die potenziellen Vorteile und Risiken für den jeweiligen Patienten berücksichtigt werden.
• -Makulaödem bei Patienten mit Uveitis oder Diabetes mellitus in der Vorgeschichte
• -Bei Patienten mit Uveitis in der Vorgeschichte und bei Patienten mit Diabetes mellitus besteht während einer Therapie mit S1P-Rezeptor-Modulatoren ein erhöhtes Risiko für ein Makulaödem. Daher sollten bei diesen Patienten während der Behandlung mit Ponvory regelmässige Nachuntersuchungen des Augenhintergrunds, einschliesslich der Makula, stattfinden.
• -Respiratorische Auswirkungen
• -Bei mit Ponvory behandelten Patienten wurden dosisabhängige Verringerungen der Einsekundenkapazität (FEV1) und Verringerungen der Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) festgestellt, die meist in den ersten Monaten nach Einleitung der Behandlung auftraten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Studie war die Beeinträchtigung der Atemfunktion nicht in jedem Fall vollständig reversibel. Die respiratorischen Symptome, die mit der Ponvory-Behandlung einhergehen können, sind durch Verabreichung eines schnell wirksamen Beta-2-Sympathomimetikums reversibel.
• -Ponvory sollte bei Patienten mit schwerer respiratorischer Erkrankung, Lungenfibrose und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei entsprechender klinischer Indikation sollte während der Therapie mit Ponvory eine spirometrische Beurteilung der respiratorischen Funktion durchgeführt werden.
• -Leberschädigung
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Ponvory können Erhöhungen der Transaminasen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor der Einleitung einer Therapie mit Ponvory sollten zuletzt (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate) gemessene Transaminase- und Bilirubinspiegel überprüft werden.
• -Patienten, bei denen Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, zum Beispiel nicht erklärbare Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Müdigkeit, Anorexie, Hautausschlag mit Eosinophilie oder Ikterus und/oder dunkler Urin während der Behandlung, sollten hinsichtlich einer Hepatotoxizität überwacht werden. Wenn eine erhebliche Leberschädigung bestätigt wird, sollte Ponvory abgesetzt werden.
• -Es liegen keine Belegdaten dafür vor, dass bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung bei der Einnahme von Ponvory ein erhöhtes Risiko für einen Anstieg der Leberfunktionswerte besteht. Dennoch ist bei der Anwendung von Ponvory bei Patienten mit erheblicher Lebererkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen»).
• -Erhöhter Blutdruck
• -Bei Patienten, die mit Ponvory behandelt werden, wurde ein leichter, reversibler Anstieg des Blutdrucks beobachtet (durchschnittliche Veränderung unter 3,0 mmHg) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Ponvory überwacht und angemessen behandelt werden.
• -Risiko für das ungeborene Kind
• -Tierexperimentelle Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass Ponvory für das ungeborene Kind schädlich sein kann. Aufgrund des Risikos für das ungeborene Kind ist Ponvory während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Da es ungefähr 1 Woche dauert, bis Ponvory aus dem Körper eliminiert ist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Ponvory und 1 Woche lang nach Beendigung der Behandlung zur Vermeidung einer Schwangerschaft eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.
• -Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
• -Bei Patienten unter Behandlung mit einem S1P-Rezeptor-Modulator sind seltene Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES) bekannt. Aus dem Entwicklungsprogramm liegen keine Berichte über solche Fälle unter Behandlung mit Ponvory vor. Falls ein mit Ponvory behandelter Patient jedoch unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen (z.B. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen oder andere allfällige neurologische kortikale Symptome/Anzeichen) oder jegliche Symptome/Anzeichen für einen Anstieg des Hirndrucks entwickelt oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung festgestellt wird, sollte umgehend eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung eingeplant und eine MRT in Betracht gezogen werden. Die Symptome eines PRES sind normalerweise reversibel, können jedoch zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer Gehirnblutung führen. Verzögerungen bei der Diagnose und der Behandlung können dauerhafte neurologische Folgen nach sich ziehen. Bei Verdacht auf PRES sollte Ponvory abgesetzt werden.
• -Schwere Exazerbation der Krankheit nach Absetzen von Ponvory
• -Fälle einer schweren Exazerbation der Krankheit, einschliesslich eines Rebound-Effekts, wurden nach dem Absetzen eines S1P-Rezeptor-Modulators selten berichtet. Nach Beendigung der Behandlung mit Ponvory ist die Möglichkeit einer schweren Exazerbation der Krankheit zu berücksichtigen. Die Patienten sollten nach Absetzen von Ponvory hinsichtlich einer erheblichen Verstärkung der Behinderung beobachtet werden, und bei Bedarf sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• -Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Antineoplastische, immunmodulierende oder immunsupprimierende Therapien
• -Ponvory wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder immunsupprimierenden Therapien untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten, da während einer solchen Therapie und in den Wochen nach der Verabreichung das Risiko einer additiven Wirkung auf das Immunsystem besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Antiarrhythmika, QT verlängernde Arzneimittel, Arzneimittel mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz
• -Ponvory wurde bei Patienten, die QT-verlängernde Arzneimittel einnehmen, nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Betablocker
• -Der negative chronotrope Effekt der gleichzeitigen Anwendung von Ponesimod und Propranolol wurde in einer speziellen pharmakodynamischen Sicherheitsstudie untersucht. Die ergänzende Gabe von Ponesimod zu Propranolol im Steady-State wirkt sich additiv auf die HF-Wirkung aus (siehe «Interaktionen»).
• -In einer Studie zu Arzneimittelinteraktionen wurde der Titrationsplan zur Dosiserhöhung von Ponesimod (siehe «Dosierung/Anwendung») bei Teilnehmern angewendet, die einmal täglich Propranolol (80 mg) im Steady-State erhielten. Es wurden keine wesentlichen Änderungen der Pharmakokinetik von Ponesimod oder Propranolol beobachtet. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Ponesimod hatte die Kombination mit Propranolol nach der ersten Dosis von Ponesimod (2 mg) eine Verringerung der mittleren stündlichen Herzfrequenz um 12,4 bpm (90%-KI: -15,6 bis -9,1) und bei der ersten Dosis von Ponesimod nach der Dosiserhöhung (20 mg) eine Verringerung der mittleren stündlichen Herzfrequenz um 7,4 bpm (90%-KI: -10,9 bis -3,9) zur Folge.
• -Impfstoffe
• -Während einer Behandlung mit Ponvory und bis zu 1 Woche danach kann die Wirksamkeit von Impfstoffen beeinträchtigt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Verwendung von lebend-attenuierten Impfstoffen kann mit einem Infektionsrisiko einhergehen und sollte daher während der Behandlung mit Ponvory und bis zu 1 Woche lang nach Absetzen der Behandlung mit Ponvory vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung von Ponvory auf andere Arzneimittel
• -In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ponesimod und sein Metabolit M13 bei der therapeutischen Dosis von 20 mg einmal täglich kein Potential für klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Bezug auf CYP- oder UGT-Enzyme oder Transporter aufweisen. Auf der Grundlage von In-vitro-Daten kann jedoch eine Hemmung von BCRP durch Ponesimod auf intestinaler Ebene nicht ausgeschlossen werden. Daher kann es bei Arzneimitteln, die durch BCRP transportiert werden, zu einer erhöhten Exposition kommen. Diese Wechselwirkung wurde in klinischen Studien nicht untersucht und daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ponesimod und Arzneimitteln, die durch BCRP transportiert werden, Vorsicht geboten.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ponesimod mit einem oralen hormonellen Kontrazeptivum (mit 1 mg Norethisteron/Norethindron und 35 µg Ethinylestradiol) liess keine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion mit Ponesimod erkennen. Daher ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Ponesimod die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert. Es wurden keine Interaktionsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt, die andere Gestagene enthalten. Ein Effekt von Ponesimod auf die Exposition gegenüber solchen Substanzen ist jedoch nicht zu erwarten.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Ponvory
• -In-vitro-Studien mit menschlichen Leberpräparaten zeigen, dass der Metabolismus von Ponesimod über mehrere unterschiedliche Enzymsysteme verläuft, beispielsweise über mehrere CYP450-Enzyme (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A und CYP4F12), über UGT (in erster Linie UGT1A1 und UGT2B7) und über andere oxidative Enzyme als CYP450, ohne dass ein bestimmtes Enzym dominierend wäre.
• -Es ist unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die Inhibitoren oder Induktoren wichtiger CYP- oder UGT-Enzyme sind, die Pharmakokinetik von Ponesimod beeinflussen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ponvory mit starken -Induktoren mehrerer in den Abbau von Ponesimod involvierter Enzyme kann die systemische Exposition von Ponesimod verringern. Es ist unklar, ob diese Verringerung der systemischen Exposition von Ponesimod als klinisch relevant angesehen werden kann.
• -Ponesimod ist kein Substrat von P-gp-, BCRP-, OATP1B1- oder OATP1B3-Transportern. Es ist nicht davon auszugehen, dass Arzneimittel, die Inhibitoren dieser Transporter sind, die PK von Ponesimod beeinflussen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Ponvory kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Vor der Einleitung einer Behandlung mit Ponvory bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negatives Schwangerschaftstestergebnis vorliegen, und die Frauen sollten auf ein mögliches gravierendes Risiko für das ungeborene Kind und die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode während der Behandlung mit Ponvory hingewiesen werden (siehe «Schwangerschaft» nachstehend). Da es ungefähr 1 Woche dauert, bis die Verbindung nach Beendigung der Behandlung aus dem Körper eliminiert worden ist, kann das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind in dieser Zeit bestehen bleiben, sodass die Frauen weiterhin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden müssen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft
• -Ponvory ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Ponvory unverzüglich abgesetzt werden.
• -Daten zur Anwendung eines anderen S1P-Rezeptor-Modulators nach dem Inverkehrbringen lassen darauf schliessen, dass der betreffende Wirkstoff beim Menschen mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen verbunden ist.
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ponesimod bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien traten Embryo- und Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen sowie teratogene Wirkungen bei Ratten auf (siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ponesimod oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. In einer Studie bei laktierenden Ratten ging Ponesimod in die Milch über (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Ponvory sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilit��t
• -Die Auswirkungen von Ponesimod auf die menschliche Fertilit��t wurden nicht untersucht. Daten aus pr��klinischen Studien deuten nicht darauf hin, dass Ponesimod mit einem erhöhten Risiko einer verminderten Fertilit��t verbunden wäre (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Ponvory hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es wurden jedoch keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Einleitung der Behandlung mit Ponvory können gelegentlich symptomatische Bradyarrhythmien auftreten. Darum sollten die Patienten am ersten Tag der Ponvory-Behandlung kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Insgesamt 1'438 MS-Patienten haben Ponvory in Dosen von mindestens 2 mg täglich erhalten. Diese Patienten wurden in die Phase-III-Studie OPTIMUM (2jährige Dauer, aktiv kontrolliert vs. 14 mg Teriflunomid) (siehe «Klinische Wirksamkeit») und in eine Phase-II-Studie (6monatige Dauer, placebokontrolliert) bei Patienten mit MS und in die jeweiligen nicht-kontrollierten Verlängerungsstudien aufgenommen.
• -Tabellarische Aufstellung unerwünschter Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit Ponvory in kontrollierten klinischen Studien und nichtkontrollierten Verlängerungsstudien berichtet wurden, werden nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Wirkungen zuerst genannt werden. Häufigkeiten sind nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (19,7%), Infektion der oberen Atemwege (11%).
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Bronchitis, Influenza, Rhinitis, Infektion der Atemwege, Virusinfektion der Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis, Virusinfektion, Herpes zoster, Laryngitis, Pneumonie.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Lymphopenie, Lymphozytenzahl verringert.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression, Insomnie, Angststörung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Hypästhesie, Schläfrigkeit, Migräne.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Makulaödem.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Drehschwindel.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Bradykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe, Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in einer Extremit��t, Bänderdehnung.
• -Gelegentlich: Gelenkschwellung.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit, Pyrexie, peripheres Ödem, Beschwerden im Brustkorb.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Alaninaminotransferase erhöht (17,9%).
• -Häufig: Aspartataminotransferase erhöht, Hypercholesterinämie, Leberenzym erhöht, C-reaktives Protein erhöht, Transaminasen erhöht, Cholesterin im Blut erhöht.
• -Gelegentlich: Hyperkali��mie.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Bradyarrhythmie und atrioventrikuläre Überleitungsstörungen
• -In der Phase-III-Studie OPTIMUM (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») trat bei 5,8 % der mit Ponvory behandelten Patienten gegenüber 1,6 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, bei der Einleitung der Behandlung eine Bradykardie (Sinusbradykardie/Herzfrequenz weniger als 50 bpm im EKG am Tag 1) auf. Die Patienten mit Bradykardie waren im Allgemeinen asymptomatisch. Die Bradykardie war ohne Intervention reversibel und erforderte keinen Abbruch der Behandlung mit Ponvory. An Tag 1 wiesen 3 Patienten, die mit Ponvory behandelt wurden, nach der Verabreichung asymptomatisch eine Herzfrequenz von 40 bpm oder darunter auf; die Baseline-Herzfrequenz lag bei allen 3 Patienten unter 55 bpm.
• -Die Einleitung einer Behandlung mit Ponvory wurde mit vorübergehenden atrioventrikulären Überleitungsstörungen in Zusammenhang gebracht, die einem ähnlichen zeitlichen Muster folgen, wie die während der Dosistitration beobachtete Verringerung der Herzfrequenz. Die AV-Überleitungsstörungen manifestierten sich als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im EKG), der in der Phase-III-Studie OPTIMUM bei 3,4 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 1,2 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, auftrat. In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurde kein AV-Block Typ Mobitz I (Wenckebach-Block) beobachtet. Typischerweise waren die Überleitungsstörungen vorübergehend und asymptomatisch und klangen innert 24 Stunden ab, sie waren selbstlimitierend und erforderten keinen Abbruch der Ponvory-Behandlung.
• -Infektionen
• -In der Phase-III-Studie OPTIMUM war die Gesamtinfektionsrate bei den mit Ponvory behandelten Patienten und denen, die 14 mg Teriflunomid erhielten, vergleichbar (54,2 % vs. 52,1 %). Bei den mit Ponvory behandelten Patienten traten Nasopharyngitis und Virusinfektionen häufiger auf. Schwerwiegende oder schwere Infektionen traten bei 1,6 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 0,9 % der Patienten auf, die 14 mg Teriflunomid erhielten.
• -In der Phase-III-Studie OPTIMUM gab es zwischen den mit Ponvory behandelten Patienten und denen, die 14 mg Teriflunomid erhielten, keinen Unterschied bezüglich der Rate der Herpesinfektionen (4,8 %).
• -Makulaödem
• -In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurde bei 1,1 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, ein Makulaödem festgestellt.
• -Erhöhung der Leberenzyme
• -In der Phase-III-Studie OPTIMUM erhöhte sich die ALT-Konzentration bei 17,3 % der mit Ponvory behandelten Patienten auf das Dreifache und bei 4,6 % auf das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts (upper limit of normal, ULN), verglichen mit 8,3 % bzw. 2,5 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. Bei 0,7 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 2,1 % bei Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, erhöhte sich der ALT-Wert auf das Achtfache der ULN. Die meisten Erhöhungen traten innerhalb von 6 oder 12 Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Nach Absetzen von Ponvory gingen die ALT-Werte wieder bis in den Normalbereich zurück. Die meisten Fälle der ALT-Erhöhungen ≥3 × ULN waren im Lauf der Weiterbehandlung mit Ponvory reversibel, die übrigen Fälle nach Absetzen der Behandlung. In den klinischen Studien wurde Ponvory abgesetzt, wenn die Werte um mehr als das 3-Fache stiegen und der Patient Symptome im Zusammenhang mit einer Leberfunktionsstörung aufwies.
• -Krämpfe
• -In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurden bei 1,4 % der mit Ponvory behandelten Patienten über Krämpfe berichtet, verglichen mit 0,2 % bei Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse mit den Auswirkungen der MS, mit Ponvory oder mit einer Kombination aus beiden im Zusammenhang standen.
• -Respiratorische Auswirkungen
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Ponvory wurden dosisabhängige Verringerungen der Einsekundenkapazität (FEV1) festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Phase-III-Studie OPTIMUM betrug die Verringerung des FEV1-Werts in Bezug auf den Sollwert in Prozent gegenüber dem Baseline-Wert nach 2 Jahren bei den mit Ponvory behandelten Patienten 8,3 % im Vergleich zu 4,4 % bei den Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. Die Veränderungen von FEV1 und DLCO scheinen nach Absetzen der Behandlung teilweise reversibel zu sein. In der Phase-III-Studie OPTIMUM setzten 7 Patienten Ponvory wegen unerwünschter pulmonaler Ereignisse ab. Ponvory wurde bei MS-Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung geprüft. In dieser Teilgruppe waren die Veränderungen der FEV1 mit denen in der Teilgruppe von Patienten ohne Lungenerkrankungen zum Baseline-Zeitpunkt vergleichbar.
• -Erhöhter Blutdruck
• -In der Phase-III-Studie OPTIMUM wiesen Patienten unter Behandlung mit Ponvory einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um 2,9 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um 2,8 mmHg auf, verglichen mit 2,8 mmHg und 3,1 mmHg bei Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. Ein Anstieg des Blutdrucks bei Anwendung von Ponvory wurde erstmals etwa 1 Monat nach Einleitung der Behandlung festgestellt und blieb bei fortgesetzter Behandlung bestehen. Die Blutdruckwerte nach Absetzen der Behandlung mit Ponvory lassen auf Reversibilit��t schliessen. Hypertonie wurde bei 10,1 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 9,0 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, als unerwünschte Wirkung gemeldet.
• -Maligne Erkrankungen
• -In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurden bei mit Ponvory behandelten Patienten ein Fall eines malignen Melanoms und zwei Fälle eines Basalioms (0,4 %) berichtet, verglichen mit einem Fall eines Basalioms (0,2 %) bei den Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. In Verbindung mit einem anderen S1P-Rezeptormodulator wurde über ein erhöhtes Hautkrebsrisiko berichtet. Ärzte und Patienten sollten auf die allfällige Entwicklung maligner Hauterkrankungen achten. Die Patienten sollten vor ungeschützter Sonnenexposition gewarnt werden und keine gleichzeitige Fototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Fotochemotherapie erhalten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Bei Patienten mit einer Überdosierung von Ponvory, insbesondere bei der Einleitung/Wiederaufnahme der Behandlung, ist es wichtig, auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie sowie auf AV-Überleitungsblockaden zu achten. Dies kann eine Überwachung des Patienten über Nacht einschliessen. Es sind regelmässige Messungen der Pulsfrequenz und des Blutdrucks erforderlich, und es sollten EKGs durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
• -Behandlung
• -Es gibt kein spezielles Antidot gegen Ponesimod. Weder eine Dialyse noch ein Plasmaaustausch würden Ponesimod in relevantem Umfang aus dem Körper entfernen. Die durch Ponvory induzierte Verringerung der Herzfrequenz kann mit Atropin rückgängig gemacht werden.
• -Im Falle einer Überdosierung sollte Ponvory abgesetzt und eine allgemeine unterstützende Behandlung durchgeführt werden, bis die klinische Toxizität zurückgegangen oder abgeklungen ist. Es ist ratsam, sich an ein Giftinformationszentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen für die Behandlung einer Überdosierung zu erhalten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +En cas d'interruption de la titration de dose, il convient de suivre les instructions relatives à une prise retardée (voir Prise retardée ci-dessous).
• +Dose d'entretien
• +À la fin de la titration de dose (voir Instauration du traitement ci-dessus), la dose d'entretien recommandée de Ponvory est d'un comprimé pelliculé de 20 mg par jour par voie orale.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère [score de Child-Pugh A] (voir «Pharmacocinétique»).
• +Sur la base d'études cliniques de pharmacologie menées chez des participants adultes atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la valeur de l'ASC0-∞ du ponésimod était 2,0 à 3,1 fois supérieure à celle observée chez des volontaires sains. Ponvory est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère [score de Child-Pugh B et C] (voir «Contre-indications»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Sur la base d'études cliniques de pharmacologie, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à sévères (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Ponvory n'a pas été évalué chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les patients qui participaient aux études cliniques menées sur la SEP avaient jusqu'à 55 ans. Chez les patients plus âgés, Ponvory doit être utilisé avec prudence, car il n'existe pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Ponvory n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
• +Prise retardée
• +Une interruption du traitement, en particulier pendant la titration, est à éviter dans la mesure du possible. Toutefois, les règles suivantes s'appliquent:
• +·Si moins de 4 doses consécutives sont oubliées, reprendre le traitement avec la première dose oubliée.
• +·Si 4 doses consécutives ou plus sont oubliées, recommencer le traitement au Jour 1 du schéma de titration (nouveau pack d'instauration).
• +Lorsque le traitement doit être recommencé à partir du Jour 1 pendant les périodes de titration ou d'entretien, les patients pour lesquels cela est préconisé doivent être surveillés comme lors a la prise de la première dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mode d'administration
• +Ponvory doit être administré une fois par jour par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Ponvory peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Contre-indications
• +Ponvory est contre-indiqué
• +·en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition;
• +·chez les patients ayant présenté dans les 6 derniers mois un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral, un accident isch��mique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV;
• +·chez les patients présentant un bloc AV du deuxième degré (bloc de Mobitz) ou du troisième degré ou une maladie du sinus, sauf si le patient porte un stimulateur fonctionnel (voir «Mises en garde et précautions»);
• +·chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh B ou C);
• +·chez les patients immunodéficients (voir «Mises en garde et précautions»);
• +·chez les patients présentant des infections sévères actives ou des infections chroniques actives;
• +·chez les patients présentant des affections malignes actives;
• +·pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception fiable (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Bradyarythmie et troubles de la conduction atrioventriculaire
• +Instauration du traitement par Ponvory
• +Avant l'instauration du traitement par Ponvory, un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué chez tous les patients à la recherche de la présence de troubles de la conduction préexistants. Chez les patients présentant certains troubles préexistants, une surveillance est recommandée lors de la prise de la première dose (voir plus bas).
• +L'instauration du traitement par Ponvory induit des bradycardies et des troubles de la conduction atrioventriculaire (AV) transitoires (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). Par conséquent, la posologie doit être augmentée par paliers selon un schéma de titration, jusqu'à l'obtention de la dose d'entretien de Ponvory [20 mg] (voir « Posologie/Mode d'emploi»).
• +Après une première dose de Ponvory, la diminution de la fréquence cardiaque débute généralement dans l'heure qui suit et atteint sa valeur la plus basse dans un délai de 2 à 4 heures. En règle générale, la fréquence cardiaque augmente ensuite 4 à 5 heures après l'administration, jusqu'à retrouver sa valeur initiale. La diminution moyenne de la fréquence cardiaque au Jour 1 de la posologie était de 6 battements par minute (bpm). Après le Jour 1 du schéma de titration de dose, la diminution de la fréquence cardiaque est moins marquée.
• +La prudence est recommandée lors de l'instauration de Ponvory chez un patient prenant un traitement par un bêtabloquant en raison des effets bradycardisants additionnels. Une interruption temporaire du traitement par bêtabloquant peut être nécessaire avant l'initiation de l'utilisation de Ponvory (voir ci-dessous et «Interactions»).
• +La fréquence cardiaque au repos doit être prise en compte avant l'instauration du traitement par Ponvory chez les patients recevant une dose stable d'un bêtabloquant. Si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 55 bpm sous traitement de longue durée par des bêtabloquants, la prise de Ponvory peut débuter. Si la fréquence cardiaque au repos est inférieure ou égale à 55 bpm, le traitement par bêtabloquants doit être interrompu jusqu'à ce que la fréquence cardiaque initiale soit supérieure à 55 bpm. Le traitement par Ponvory peut alors être instauré. Le traitement par le bêtabloquant peut être repris après que la dose d'entretien de Ponvory est atteinte par titration (voir «Interactions»). Chez les patients recevant des doses stables de Ponvory, un traitement par un bêtabloquant peut être instauré.
• +Surveillance de la prise de la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes
• +L'instauration d'un traitement par Ponvory induit une diminution de la fréquence cardiaque (FC). Aussi, les patients présentant une bradycardie sinusale (FC inférieure à 55 bpm), un bloc AV du premier ou du deuxième degré (bloc de Wenckebach), ou ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'une insuffisance cardiaque survenus plus de 6 mois avant le début du traitement et qui sont dans un état stable doivent être surveillés pendant 4 heures après la prise de la première dose (voir «Pharmacodynamique»).
• +Surveillance de 4 heures lors de la prise de la première dose
• +La prise de la première dose de Ponvory doit avoir lieu dans un cadre où les ressources nécessaires au traitement approprié d'une bradycardie symptomatique sont disponibles. Après la première dose, les patients sont surveillés pendant 4 heures à la recherche de signes ou de symptômes de bradycardie, en mesurant leur pouls et leur pression artérielle au minimum une fois par heure. Il convient de réaliser un ECG chez ces patients à la fin de la période d'observation de 4 heures.
• +Surveillance supplémentaire au-delà de la surveillance de 4 heures
• +Il convient de garder le patient sous surveillance si l'une des anomalies suivantes survient après 4 heures (même si aucun symptôme n'est constaté), et ce, jusqu'à ce que l'anomalie soit résolue:
• +·Quatre heures après la prise de la dose, la fréquence cardiaque est inférieure à 45 bpm.
• +·Quatre heures après la prise de la dose, la fréquence cardiaque est à sa valeur la plus basse depuis la prise de la dose, ce qui signifie que l'effet pharmacodynamique maximal sur le cœur n'a peut-être pas encore été atteint.
• +·L'ECG effectué 4 heures après la prise de la dose montre un nouveau bloc AV du deuxième degré ou plus.
• +En cas de survenue d'une bradycardie symptomatique, d'une bradyarythmie ou de symptômes liés à la conduction AV après la prise de la première dose, ou si l'ECG effectué après les 4 heures qui suivent la prise de la dose montre un nouveau bloc AV du deuxième degré ou plus ou une valeur de QTc supérieure ou égale à 500 ms, un traitement adapté doit être instauré. En outre, une surveillance ECG en continu doit être mise en place et poursuivie jusqu'à l'amendement des symptômes, si aucun traitement médicamenteux n'est nécessaire. Si un traitement médicamenteux est requis, la surveillance doit être poursuivie au cours de la nuit et le patient doit être de nouveau gardé en surveillance pendant 4 heures à la suite de la deuxième dose.
• +Avant d'instaurer un traitement par Ponvory chez les patients suivants, l'avis d'un cardiologue doit être demandé afin de déterminer le rapport bénéfice/risque global et la stratégie de surveillance la plus appropriée:
• +·Patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (intervalle QTc supérieur à 500 ms) ou patients déjà traités par des médicaments prolongeant l'intervalle QT et ayant des propriétés arythmogènes connues (risque de torsades de pointes).
• +·Patients présentant un flutter / une fibrillation auriculaire ou des arythmies traités par des antiarythmiques de classe Ia [tels que quinidine, procaïnamide] ou de classe III [tels qu'amiodarone, sotalol] (voir «Interactions»).
• +·Patients présentant une cardiopathie isch��mique instable ou une insuffisance cardiaque décompensée survenues plus de 6 mois avant l'instauration du traitement, un antécédent d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale (AIT, accident vasculaire cérébral survenu plus de 6 mois avant l'instauration du traitement) ou une hypertension artérielle non-contrôlée: une bradycardie significative pouvant être mal tolérée chez ces patients, le traitement n'est pas recommandé.
• +·Patients ayant des antécédents de bloc AV de type Mobitz II du deuxième degré ou supérieur, de maladie du sinus ou de bloc sino-atrial (voir «Contre-indications»).
• +·Patients ayant des antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique.
• +·Patients recevant un traitement concomitant par des médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque [p. ex. bêta-bloquants, inhibiteurs des canaux calciques non-dihydropyridine (diltiazem et vérapamil), ou d'autres médicaments pouvant ralentir la fréquence cardiaque (tels que digoxine)] (voir ci-dessus et «Interactions»); dans ces cas-là, il convient d'envisager le besoin de passer à des médicaments qui ne ralentissent pas la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante de ces médicaments pendant l'instauration du traitement par Ponvory peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque.
• +Infections
• +Risque d'infection
• +Ponvory entraine une réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes périphériques à un niveau de 30 à 40% de la valeur initiale, en raison d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Ponvory peut donc augmenter le risque d'infection (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre du programme de développement, aucun cas d'infection fatale n'a été rapporté chez des patients traités par Ponvory. Cependant, des infections potentiellement mortelles, d'issue fatale dans de rares cas, ont été signalées en association avec d'autres modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P).
• +Avant l'instauration d'un traitement par Ponvory, il convient d'examiner les résultats d'un hématogramme complet avec formule leucocytaire effectué récemment (c.-à-d. au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur).
• +Chez les patients présentant une infection active sévère, l'initiation du traitement doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection.
• +Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après l'arrêt de Ponvory en cas d'effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques. Dans le cadre de l'étude de phase III OPTIMUM, le taux de lymphocytes périphériques s'était normalisé dans les 2 semaines suivant l'arrêt de Ponvory (premier délai évalué). La surveillance des signes et symptômes d'infection doit être poursuivie pendant 1 à 2 semaines après l'arrêt de Ponvory (voir ci-dessous et «Effets indésirables»).
• +Des méthodes diagnostiques et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent être utilisées chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement, il convient d'envisager une interruption du traitement par Ponvory.
• +Infections par le virus de l'herpès
• +Au cours du programme de développement de Ponvory, des cas d'infections par le virus de l'herpès ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients n'ayant pas d'antécédent de varicelle confirmé par un professionnel de la santé ou aucune documentation de l'administration du schéma complet de vaccination contre le virus varicelle-zoster (VZV), il faut procéder à une recherche d'anticorps anti-VZV avant le traitement par Ponvory. Les patients n'ayant pas d'anticorps doivent être complètement vaccinés contre le VZV avant le début du traitement par Ponvory. Le traitement par Ponvory doit être reporté à 4 semaines après la vaccination, pour que le vaccin puisse pleinement produire son effet. (voir «Vaccinations» ci-dessous).
• +Cryptococcoses
• +Avec d'autres modulateurs des récepteurs de la S1P, des cas de méningite cryptococcique (MC) fatale ainsi que des cas de cryptococcose disséminée ont été décrits. Au cours du programme de développement, aucun cas de MC na été rapporté chez des patients traités par Ponvory. Les médecins doivent être attentifs aux signes ou aux symptômes de MC. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'une cryptococcose doivent passer un bilan diagnostique sans délai et être traités rapidement. Le traitement par Ponvory doit être arrêté jusqu'à ce que la présence d'une cryptococcose ait été exclue. Un traitement approprié est indiqué en cas de diagnostic de MC.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• +La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste du cerveau induite par une infection virale due au virus JC (JCV). Elle ne survient généralement que chez des patients immunodéprimés et conduit le plus souvent au décès ou à un handicap sévère. Les symptômes typiques de la LEMP sont variés, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et peuvent inclure une faiblesse corporelle unilatérale progressive ou des troubles moteurs des membres, des troubles de la vue et des altérations de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, conduisant à un état de confusion et à des troubles de la personnalité.
• +Au cours du programme de développement, aucun cas de LEMP n'a été rapporté chez des patients traités par Ponvory. Il existe toutefois des annonces à propos de la survenue de LEMP chez des patients ayant été traités par un modulateur des récepteurs de la S1P et d'autres traitements contre la sclérose en plaques (SEP). En outre, la LEMP a toutefois été associée à certains facteurs de risque (p.ex. patients immunodéprimés, polythérapie par des immunosuppresseurs). Les médecins doivent surveiller l'apparition de symptômes cliniques ou d'anomalies à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pouvant évoquer une LEMP. Dans certaines circonstances, l'IRM peut révéler des anomalies avant la survenue de signes ou de symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Ponvory doit être interrompu jusqu'à l'exclusion du diagnostic de LEMP.
• +Traitements antérieurs et concomitants par des médicaments antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
• +Lorsque des patients sont traités par des médicaments antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (y compris des corticostéroïdes), ou s'ils ont utilisé de tels médicaments antérieurement, il convient, avant l'instauration du traitement par Ponvory, de considérer le risque de survenue possible d'effets immunosuppresseurs additionnels involontaires (voir «Interactions»).
• +En cas de passage de médicaments ayant des effets immunitaires prolongés, la demi-vie et le mode d'action de ces médicaments doivent être pris en compte, lors de l'instauration de Ponvory, pour éviter un effet additionnel involontaire sur le système immunitaire tout en limitant simultanément le risque de réactivation de la maladie.
• +Le modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90 % des volontaires sains dans la semaine qui a suivi l'arrêt du traitement par le ponésimod (voir «Propriétés/Effets»). Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après la dernière dose en cas d'effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques.
• +L'utilisation d'immunosuppresseurs peut entraîner un effet additif sur le système immunitaire. La prudence est donc recommandée jusqu'à 1 semaine après la dernière dose de Ponvory (voir «Interactions»).
• +Vaccinations
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins chez les patients traités par Ponvory.
• +Les vaccins peuvent être moins efficaces s'ils sont administrés pendant le traitement par Ponvory. Il faut éviter d'utiliser des vaccins vivants atténués pendant le traitement par Ponvory. Si une immunisation par un vaccin vivant atténué est nécessaire, le traitement par Ponvory doit être interrompu 1 semaine avant le vaccin prévu et pourra être repris 4 semaines après la vaccination (voir «Interactions»).
• +Œdème maculaire
• +Ponvory augmente le risque d'œdème maculaire (voir «Effets indésirables»). Une évaluation ophtalmique du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandée chez tous les patients avant de commencer le traitement et à tout moment si un patient signale un changement de vision pendant le traitement par Ponvory.
• +Lors des examens cliniques réalisés avec toutes les doses de ponésimod, le taux d'œdème maculaire était de 0,7 %. La majorité des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement.
• +La poursuite du traitement par Ponvory chez des patients présentant un œdème maculaire n'a pas été évaluée. La décision d'arrêter Ponvory doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour chaque patient.
• +Œdème maculaire chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou de diabète sucré
• +Pendant le traitement par des modulateurs des récepteurs de la S1P, le risque d'œdème maculaire est accru chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou les patients diabétiques. Pendant le traitement par Ponvory, ces patients doivent donc se soumettre à des examens réguliers du fond d'œil, y compris de la macula.
• +Effets respiratoires
• +Des diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et des réductions de la capacité pulmonaire de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées chez les patients traités par Ponvory, principalement au cours des premiers mois suivant l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre des études cliniques, les modifications de la fonction respiratoire n'ont pas été complètement réversibles dans tous les cas. Les symptômes respiratoires associés au traitement par Ponvory peuvent être réversibles par l'administration d'un bêta-2-sympathomimétique d'action rapide.
• +Ponvory doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive. L'évaluation spirométrique de la fonction respiratoire doit être effectuée pendant le traitement par Ponvory si cela est cliniquement indiqué.
• +Atteinte hépatique
• +Des augmentations des transaminases peuvent survenir chez les patients traités par Ponvory (voir «Effets indésirables»). Avant l'instauration d'un traitement par Ponvory, il convient d'examiner les taux de transaminases et de bilirubine mesurés récemment (c.-à-d. au cours des 6 derniers mois).
• +Les patients développant pendant le traitement des symptômes inexpliqués et évocateurs d'un trouble de la fonction hépatique tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, éruptions cutanées avec éosinophilie ou ictère et/ou urines foncées doivent faire l'objet d'une surveillance à la recherche d'une éventuelle hépatotoxicité. En cas de confirmation d'une atteinte hépatique significative, il convient d'arrêter le traitement par Ponvory.
• +Il n'existe aucune donnée permettant d'établir que les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante présentent un risque accru de développer une élévation des valeurs de la fonction hépatique lorsqu'ils prennent Ponvory. La prudence est toutefois de rigueur lors de l'utilisation de Ponvory chez des patients ayant des antécédents de pathologie hépatique significative (voir «Contre-indications»).
• +Augmentation de la pression artérielle
• +Chez les patients traités par Ponvory, un légère augmentation réversible de la pression artérielle a été observée [modification moyenne inférieure à 3 mm Hg] (voir «Effets indésirables»). Pendant le traitement par Ponvory, la pression artérielle doit être surveillée et traitée de manière appropriée.
• +Risque pour l'enfant à naître
• +Les études expérimentales menées chez l'animal permettent de conclure que Ponvory peut être nocif pour l'enfant à naître. En raison du risque pour l'enfant à naître, Ponvory est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception fiable (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Étant donné qu'il faut environ 1 semaine pour éliminer Ponvory de l'organisme, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par Ponvory et jusqu'à 1 semaine après l'arrêt du traitement.
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
• +De rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été signalés chez des patients traités par un modulateur des récepteurs de la S1P. De tels événements n'ont pas été signalés chez les patients traités par Ponvory dans le cadre du programme de développement. Toutefois, si un patient traité par Ponvory développe des signes ou des symptômes neurologiques ou psychiatriques inattendus (p.ex. déficits cognitifs, changements de comportement, troubles visuels corticaux, ou tout autre symptôme / signe neurologique cortical), tout symptôme ou signe d'une augmentation de la pression intracrânienne, ou détérioration neurologique accélérée, le médecin doit rapidement programmer un examen clinique et neurologique complet et envisager un examen IRM. Normalement, les symptômes d'un SEPR sont réversibles. Ils peuvent toutefois évoluer en accident vasculaire cérébral ischémique ou en hémorragie cérébrale. Un retard dans le diagnostic et le traitement peut entraîner des séquelles neurologiques permanentes. Ponvory doit être arrêté en cas de suspicion de SEPR.
• +Exacerbation sévère de la maladie après l'arrêt de Ponvory
• +De rares cas d'exacerbations sévères de la maladie, y compris un effet rebond, ont été rapportés après l'arrêt d'un modulateur des récepteurs de la S1P. La possibilité d'exacerbation sévère de la maladie après l'arrêt du traitement par Ponvory doit être envisagée. Après l'arrêt de Ponvory, les patients doivent être surveillés à la recherche d'une exacerbation sévère du handicap,et, si nécessaire, un traitement adapté doit être instauré.
• +Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Médicaments antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs
• +Ponvory n'a pas été étudié en association avec des médicaments antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. La prudence est requise en cas d'utilisation concomitante, car le risque d'un effet additif sur le système immunitaire existe pendant de tels traitements et au cours des semaines qui suivent leur administration (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Antiarythmiques, médicaments qui allongent l'intervalle QT, médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque
• +Ponvory n'a pas été étudié chez des patients prenant des médicaments qui allongent l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bêtabloquants
• +L'effet chronotrope négatif de l'utilisation concomitante du ponésimod et du propranolol a été étudié au cours d'une étude pharmacodynamique de sécurité particulière. L'ajout de ponésimod au propranolol à l'état d'équilibre a un effet additionnel sur l'effet de la FC (voir «Interactions»).
• +Au cours d'une étude d'interactions médicamenteuses, le schéma de titration de dose du ponésimod a été utilisé chez des participants qui recevaient du propranolol (80 mg) une fois par jour à l'état d'équilibre (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune modification marquante de la pharmacocinétique du ponésimod ou du propranolol n'a été observée. Par rapport à une prise de ponésimod seul, l'association avec le propranolol après la première dose de ponésimod (2 mg) a entraîné une diminution de 12,4 bpm (IC à 90%: -15,6 à -9,1) de la fréquence cardiaque horaire moyenne et, à la première dose de ponésimod (20 mg) après augmentation de la dose, une diminution de 7,4 bpm (IC à 90%: -10,9 à -3,9) de la fréquence cardiaque horaire moyenne.
• +Vaccins
• +L'efficacité des vaccins peut être altérée pendant le traitement par Ponvory et jusqu'à 1 semaine après celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d'infections et doit donc être évitée pendant le traitement par Ponvory et jusqu'à 1 semaine après l'arrêt du traitement par Ponvory (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effet de Ponvory sur d'autres médicaments
• +Des études in vitro ont montré que le ponésimod et son métabolite M13, à la dose thérapeutique de 20 mg une fois par jour, n'exerçait aucune interaction médicamenteuse potentielle cliniquement significative avec les enzymes du CYP ou UGT, ou avec les transporteurs. Sur la base des données in vitro, une inhibition de la BCRP par le ponésimod au niveau intestinal ne peut cependant pas être exclue. L'exposition aux médicaments transportés par la BCRP peut donc être augmentée. Cette interaction n'a pas été examinée dans le cadre d'études cliniques et la prudence est requise en cas d'administration concomitante de ponésimod avec des médicaments transportés par la BCRP.
• +Contraceptifs oraux
• +L'administration concomitante de ponésimod avec un contraceptif hormonal oral (1 mg de noréthistérone / noréthindrone et 35 µg d'éthinylestradiol) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec le ponésimod. Par conséquent, l'utilisation concomitante de ponésimod ne devrait pas réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Cependant, on ne s'attend pas à ce que le ponésimod ait un effet sur l'exposition de telles substances.
• +Effet d'autres médicaments sur Ponvory
• +Des études in vitro réalisées avec des préparations hépatiques humaines ont démontré que le métabolisme du ponésimod se fait par le biais de systèmes enzymatiques multiples et distincts, y compris de multiples CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A et CYP4F12), UGT (principalement UGT1A1 et UGT2B7) et des enzymes oxydantes autres que CYP450, sans contribution majeure d'une seule enzyme.
• +Il est peu probable que les médicaments qui sont inhibiteurs ou inducteurs des principales enzymes du CYP ou UGT aient un impact sur la pharmacocinétique du ponésimod.
• +L'administration concomitante de Ponvory avec des inducteurs puissants de plusieurs enzymes impliqués dans la métabolisation de ponésimod peut diminuer l'exposition systémique au ponésimod. On ignore si cette diminution de l'exposition systémique au ponésimod peut être considérée comme cliniquement significative.
• +Le ponésimod n'est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP OATP1B1 ou OATP1B3. Les médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs sont peu susceptibles d'avoir un impact sur la pharmacocinétique du ponésimod.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes
• +Ponvory est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception fiable (voir «Contre-indications»). Avant l'instauration d'un traitement par Ponvory chez des femmes en âge de procréer, il faut disposer du résultat négatif d'un test de grossesse et il convient d'informer ces femmes d'un risque potentiel sévère pour l'enfant à naître ainsi que de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Ponvory (voir «Grossesse» ci-dessous). Étant donné qu'il faut environ 1 semaine pour que le composé soit éliminé de l'organisme après la fin du traitement, le risque potentiel pour l'enfant à naître peut persister pendant cette période. Aussi les femmes doivent-elles continuer à utiliser une méthode contraceptive fiable (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse
• +Ponvory est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Si une femme débute une grossesse pendant le traitement, Ponvory doit immédiatement être arrêté.
• +Des données relatives à l'utilisation d'un autre modulateur des récepteurs de la S1P après la mise sur le marché suggèrent que le principe actif concerné est lié à un risque accru de malformations congénitales graves chez l'être humain.
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi du ponésimod chez la femme enceinte. Au cours d'études expérimentales menées chez l'animal, une toxicité embryonnaire et fœtale chez le rat et le lapin ainsi que des effets tératogènes chez le rat ont été constatés (voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +On ignore si le ponésimod ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain. Au cours d'une étude menée chez des rates allaitantes, le ponésimod passait dans le lait (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. Ponvory ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilit��
• +Les effets du ponésimod sur la fertilit�� humaine n'ont pas été évalués. Les données issues d'études pr��cliniques ne suggèrent pas que le ponésimod soit lié à un risque accru de diminution de la fertilit�� (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Ponvory n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Aucune étude portant sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a toutefois été effectuée. Pendant l'instauration du traitement par Ponvory, des bradyarythmies symptomatiques peuvent survenir occasionnellement. Les patients ne doivent donc pas conduire de véhicule ni utiliser de machines au cours du premier jour du traitement par Ponvory.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Au total, 1438 patients atteint de SEP ont reçu Ponvory à des doses d'au moins 2 mg par jour. Ces patients ont été inclus dans l'étude de phase III OPTIMUM [d'une durée de 2 ans, contrôlée contre substance active vs 14 mg de tériflunomide] (voir «Efficacité clinique») et dans une étude de phase II (d'une durée de 6 mois, contrôlée contre placebo) chez des patients atteints de SEP et dans les études correspondantes de suivi non contrôlées.
• +Présentation d'effets indésirables sous forme de tableau
• +Les effets indésirables rapportés dans un contexte de traitement par Ponvory au cours des études cliniques contrôlées et des études de suivi non contrôlées sont énumérés selon la fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: rhinopharyngite (19,7%), infection des voies respiratoires supérieures (11%).
• +Fréquents: infection des voies urinaires, bronchite, grippe, rhinite, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires, pharyngite, sinusite, infection virale, zona, laryngite, pneumonie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: lymphopénie, diminution du taux de lymphocytes.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression, insomnie, anxiété.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, hypoesthésie, somnolence, migraine.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: œdème maculaire.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: vertiges rotatoires.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: bradycardie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée, toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: dyspepsie.
• +Occasionnels: sécheresse buccale.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: dorsalgies, arthralgie, douleurs des extrémit��s, distension ligamentaire.
• +Occasionnels: gonflements des articulations.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue, pyrexie, œdème périphérique, gêne thoracique.
• +Investigations
• +Très fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase (17,9%).
• +Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase, hypercholestérolémie, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la protéine C réactive, augmentation des transaminases, augmentation du cholestérol sanguin.
• +Occasionnels: hyperkali��mie.
• +Description de certains effets indésirables
• +Bradyarythmie et troubles de la conduction atrioventriculaire
• +Au cours de l'étude clinique de phase III OPTIMUM (voir «Propriétés/Effets»), une bradycardie (bradycardie sinusale / fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm à l'ECG au Jour 1) est survenue chez 5,8% des patients traités par Ponvory, contre 1,6% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les patients présentant une bradycardie étaient en général asymptomatiques. La bradycardie était spontanément réversible et ne nécessitait pas l'arrêt du traitement par Ponvory. Au Jour 1, 3 patients traités par Ponvory ont présenté une fréquence post-dose asymptomatique inférieure ou égale à 40 bpm; les 3 patients avaient tous une fréquence cardiaque initiale inférieure à 55 bpm.
• +L'instauration du traitement par Ponvory a été associée à des troubles transitoires de la conduction atrioventriculaire selon une chronologie similaire à celle de la diminution de la fréquence cardiaque observée lors de la titration de dose. Les troubles de la conduction AV se manifestaient par un bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG), survenant chez 3,4% des patients traités par Ponvory et 1,2% des patients traités par 14 mg de tériflunomide dans l'étude de phase III OPTIMUM. Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, aucun bloc AV de type Mobitz I (bloc de Wenckebach) n'a été observé. Les troubles de la conduction étaient généralement transitoires et asymptomatiques, s'amendaient dans les 24 heures, étaient résolus sans intervention et ne nécessitaient aucun arrêt du traitement par Ponvory.
• +Infections
• +Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, le taux global d'infections était comparable entre les patients traités par Ponvory et les patients recevant 14 mg de tériflunomide (54,2% vs 52,1%). La rhinopharyngite et les infections virales survenaient plus fréquemment chez les patients traités par Ponvory. Des infections sévères ou graves sont survenues chez 1,6% des patients traités par Ponvory et chez 0,9% des patients recevant 14 mg de tériflunomide.
• +Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, le taux d'infections herpétiques (4,8%) n'était pas différent entre les patients traités par Ponvory et les patients recevant 14 mg de tériflunomide.
• +Œdème maculaire
• +Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, un œdème maculaire a été constaté chez 1,1% des patients traités par Ponvory et ne l'a été chez aucun des patients recevant 14 mg de tériflunomide.
• +Augmentation des enzymes hépatiques
• +Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, des augmentations du taux d'ALAT de trois et cinq fois la limite supérieure de la normale (LSN) sont survenues respectivement chez 17,3% et 4,6% des patients traités par Ponvory, alors que cette proportion s'est élevée à respectivement 8,3% et 2,5% chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Une augmentation du taux d'ALAT de huit fois la LSN a été observée chez 0,7% des patients traités par Ponvory et chez 2,1% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. La majorité de ces augmentations sont survenues au cours des 6 à 12 mois suivant le début du traitement. Les taux d'ALAT se sont normalisés à l'arrêt de Ponvory. La plupart des cas d'augmentation d'ALAT ≥3 × LSN étaient réversibles avec la poursuite du traitement par Ponvory, les autres cas après l'arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, Ponvory était arrêté si l'augmentation dépassait 3 fois la LSN et si le patient présentait des symptômes liés à un trouble de la fonction hépatique.
• +Convulsions
• +Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, des convulsions ont été rapportées chez 1,4% des patients traités par Ponvory et chez 0,2% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. On ignore si ces événements étaient liés aux effets de la SEP, à Ponvory ou à une association des deux.
• +Effets respiratoires
• +Des diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) ont été constatées chez les patients traités par Ponvory (voir «Mises en garde et précautions»). Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, la réduction par rapport à la valeur initiale du pourcentage de VEMS prédit à 2 ans était de 8,3% chez les patients traités par Ponvory, par rapport à 4,4% chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les modifications du VEMS et de la DLCO semblent être partiellement réversibles après l'arrêt du traitement. Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, 7 patients ont interrompu Ponvory en raison d'effets indésirables pulmonaires. Ponvory a été étudié chez des patients atteints de SEP présentant un asthme léger à modéré ou une pneumopathie chronique obstructive. Dans ce sous-groupe de patients, les modifications du VEMS étaient comparables à celles du sous-groupe de patients ne présentant pas d'affections pulmonaires à l'état initial.
• +Pression artérielle élevée
• +Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique de 2,9 mmHg et une augmentation moyenne de la pression artérielle diastolique de 2,8 mmHg ont été constatées chez des patients traités par Ponvory, alors que cette proportion s'est élevée à 2,8 mmHg et 3,1mmHg chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Une augmentation de la pression artérielle en cas d'utilisation de Ponvory a été détectée pour la première fois 1 mois environ après l'instauration du traitement et a persisté avec la poursuite de celui-ci. Les valeurs de pression artérielle présentent une réversibilit�� après l'arrêt du traitement par Ponvory. Une hypertension a été annoncée comme effet indésirable chez 10,1% des patients traités par Ponvory et chez 9,0% des patients recevant 14 mg de tériflunomide.
• +Affections malignes
• +Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, un cas de mélanome malin et deux cas de carcinome basocellulaire (0,4%) ont été rapportés chez des patients traités par Ponvory, par rapport à un cas de carcinome basocellulaire (0,2%) chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Un risque accru de tumeurs cutanées malignes a été rapporté en lien avec un autre modulateur des récepteurs de la S1P. Les médecins et les patients doivent surveiller le développement éventuel de tumeurs cutanées malignes. Les patients doivent être mis en garde contre l'exposition au soleil sans protection et ne doivent pas recevoir de photothérapie concomitante par UVB ou de photo-chimiothérapie par UVA (PUVA).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +En cas de surdosage de Ponvory, en particulier lors de l'instauration / la reprise du traitement, il est important d'observer les signes et symptômes de bradycardie ainsi que les blocs de conduction AV, ce qui peut inclure une surveillance des patients pendant la nuit. Le pouls et la pression artérielle doivent être mesurés à intervalles réguliers et des ECG doivent être réalisés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique du ponésimod. Ni une dialyse ni un échange de plasma n'entraînerait une élimination significative du ponésimod de l'organisme. La diminution de la fréquence cardiaque induite par Ponvory peut être inversée par l'atropine.
• +En cas de surdosage, il convient d'interrompre Ponvory et d'administrer un traitement général de soutien jusqu'à ce que la toxicité clinique ait diminué ou soit résolue. Il est conseillé de contacter un centre anti-poison pour obtenir les dernières recommandations concernant le traitement d'un surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Ponesimod ist ein Modulator des Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptors 1. Es bindet mit hoher Affinit��t an den S1P-Rezeptor 1 auf Lymphozyten und hindert diese am Verlassen der Lymphknoten, wodurch sich die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut verringert. Der Mechanismus, durch den Ponesimod bei multipler Sklerose therapeutisch wirksam ist, kann eine Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem einschliessen.
• -Pharmakodynamik
• -Immunsystem
• -Bei gesunden Probanden induziert Ponesimod ab einer Einzeldosis von 5 mg eine dosisabhängige Verringerung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut. Die grösste Verringerung ist 6 Stunden nach der Dosisgabe festzustellen und auf eine reversible Sequestrierung von Lymphozyten in lymphoiden Geweben zurückzuführen. Nach 7 täglichen 20 mg Dosen wurde 6 Stunden nach der Dosisgabe eine maximale Verringerung der absoluten mittleren Lymphozytenzahl auf 26 % des Anfangswerts (650 Zellen/µl) gemessen. Im peripheren Blut sind sowohl B-Zellen [CD19+] als auch T-Zellen [CD3+] mit den Untergruppen der T-Helfer-Zellen [CD3+CD4+] und der zytotoxischen T-Zellen [CD3+CD8+] betroffen, wohingegen NK-Zellen nicht betroffen sind. T-Helfer-Zellen waren gegenüber den Wirkungen von Ponesimod empfindlicher als zytotoxische T-Zellen.
• -Ausgehend von dem PK/PD-Modell lag die Lymphozytenzahl bei > 90 % der gesunden Probanden innerhalb von 1 Woche nach Beendigung der Therapie wieder im Normalbereich. Im Entwicklungsprogramm hatten sich die peripheren Lymphozytenzahlen innerhalb von 1 Woche nach Beendigung der Gabe von Ponvory wieder bis in den Normalbereich erhöht.
• -Herzfrequenz und Herzrhythmus
• -Ponesimod verursacht bei der Einleitung der Behandlung eine vorübergehende dosisabhängige Verringerung der Herzfrequenz (HF) und AV-Überleitungsstörungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Dosen von 40 mg und höher verringert sich die Herzfrequenz, bis ein Plateau erreicht war, und unter Behandlung mit Ponvory wurden im Vergleich zu Placebo häufiger Bradyarrhythmie-Ereignisse (AV-Blöcke) festgestellt. Dieser Effekt beginnt innerhalb der ersten Stunde nach der Dosierung und ist 2 bis 4 Stunden danach am stärksten ausgeprägt. Im Allgemeinen erhöht sich die HF dann innerhalb von 4-5 Stunden nach der Dosierung an Tag 1 wieder bis auf die Werte vor der Dosierung. Der Effekt schwächt sich bei wiederholter Verabreichung ab, was auf Toleranzentwicklung hinweist.
• -Bei der allmählichen Erhöhung der Ponesimoddosis im Rahmen des Titrationsplans ist die Verringerung der HF schwächer ausgeprägt, und es wurden keine AV-Blöcke zweiten Grades (Mobitz-Block) oder höher beobachtet.
• -Die durch Ponesimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz kann mit Atropin umgekehrt werden.
• -Wirkung auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie
• -In einer Studie zur eingehenden Untersuchung der Wirkung auf das QT-Intervall mit supratherapeutischen Dosen von 40 mg und 100 mg (entsprechend dem 2- bzw. 5-Fachen der empfohlenen Erhaltungsdosis) Ponesimod im Steady-State führte die Ponesimod-Behandlung zu einer Verlängerung des individuell korrigierten QT-Intervalls (QTcI), wobei die Obergrenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls (KI) bei 11,3 ms (40 mg) und 14,0 ms (100 mg) lag. Es gab kein einheitliches Signal einer erhöhten Inzidenz von QTcI-Ausreissern im Zusammenhang mit der Ponesimod-Behandlung, weder als absolute Werte noch als Veränderung gegenüber dem Anfangswert. Aufgrund der Konzentrations-Wirkungs-Beziehung ist bei Anwendung der therapeutischen Dosis von 20 mg nicht von einer klinisch relevanten Wirkung auf das QTc-Intervall auszugehen.
• -Pulmonale Funktion
• -Bei mit Ponesimod behandelten Patienten wurden dosisabhängige Abnahmen der absoluten Einsekundenkapazität festgestellt, die grösser waren als bei Patienten in der Placebogruppe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Ponvory wurde in der Phase-III-Studie OPTIMUM gezeigt, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Überlegenheitsstudie mit Parallelgruppen bei Patienten mit rezidivierender MS (RMS), die 108 Wochen lang behandelt wurden. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit von Anfang an rezidivierendem Verlauf der MS (schubförmig remittierende MS bzw. RRMS oder sekundär progrediente MS bzw. SPMS mit überlagerten Schüben) und einem Wert auf der erweiterten Skala für den Behinderungsstatus (Expanded Disability Status Scale, EDSS) von 0 bis 5,5, bei denen im Vorjahr mindestens ein Rezidiv oder innerhalb der beiden Vorjahre zwei Rezidive aufgetreten waren oder die mindestens eine Gadolinium-verstärkende (Gd+) Läsion in einer Hirn-MRT innerhalb der letzten 6 Monate oder zu Studienbeginn aufwiesen.
• -Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder einmal täglich Ponvory oder 14 mg Teriflunomid, beginnend mit einer 14tägigen Dosistitration (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle 12 Wochen sowie zum Zeitpunkt eines vermuteten Rezidivs wurden neurologische Untersuchungen durchgeführt. Hirn-MRTs wurden zu Studienbeginn und in den Wochen 60 und 108 durchgeführt.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die annualisierte Rezidivrate (ARR) vom Beginn bis zum Ende der Studie (EOS). Die vorab festgelegte hierarchische Rückfall-Testsequenz umfasste den primären Endpunkt und die folgenden sekundäre Endpunkte: die kumulative Anzahl kombinierter einzigartiger aktiver Läsionen (CUAL, definiert als neue Gd+ T1-Läsionen zuzüglich neuer oder sich vergrössernder T2-Läsionen [ohne Doppelzählung von Läsionen]) zwischen Studienbeginn und Woche 108, die Zeit bis zu einer über 12 Wochen bestätigten Invaliditätsakkumulation (CDA) vom Beginn bis zum Ende der Studie und die Zeit bis zu einer CDA ��ber 24 Wochen vom Beginn bis zum Ende der Studie.
• -Eine CDA ��ber 12 Wochen war definiert als eine Erhöhung des EDSS um mindestens 1,5 bei Studienteilnehmern mit einem EDSS-Anfangswert von 0 oder als Erhöhung des EDSS um mindestens 1,0 bei Studienteilnehmern mit einem EDSS-Anfangswert von 1,0 bis 5,0 oder als Erhöhung des EDSS um mindestens 0,5 bei Studienteilnehmern mit einem EDSS-Anfangswert ≥5,5, die nach 12 Wochen bestätigt wurde.
• -In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurden 1'133 Patienten randomisiert, um entweder Ponvory (N = 567) oder 14 mg Teriflunomid (N = 566) zu erhalten; 86,4 % der mit Ponvory behandelten Patienten und 87,5 % der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten beendeten die Studie gemäss Prüfplan. Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten in den Behandlungsgruppen waren zu Studienbeginn ausgewogen. Zu Studienbeginn betrug das mittlere Alter der Patienten 37 Jahre, 97 % waren weiss und 65 % waren weiblich. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 7,6 Jahre, die mittlere Anzahl der Schübe im Vorjahr betrug 1,3 und der mittlere EDSS-Wert betrug 2,6. 57 % der Patienten hatten zuvor keine krankheitsmodifizierende MS-Therapie erhalten. Zu Studienbeginn wiesen 40 % der mit Ponvory behandelten Patienten eine oder mehrere Gd+ T1-Läsionen in der Hirn-MRT auf (Mittelwert 1,9).
• -Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 angezeigt. Die Analyse von Patientengruppen mit unterschiedlichem Grad der Krankheitsaktivität zum Studienbeginn, einschliesslich solcher mit aktiver und hochaktiver Krankheit, ergab, dass die Wirksamkeit von Ponvory im Hinblick auf den primären Endpunkt und die sekundären Endpunkte mit der im Gesamtkollektiv übereinstimmte.
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse aus der Phase-III-Studie OPTIMUM
• - 20 mg Ponvory 14 mg Teriflunomid
• -Klinischer Endpunkt N=567 N=566
• -Mittlere annualisierte Rezidivratea 0,202 0,290
• -Relative Reduzierung der ARR 30,5 % (p=0,0003)*
• -Patienten mit mindestens einem bestätigten Rezidiv 29,3 % 39,4 %
• -MRT-Endpunkte
• -Kumulative Anzahl an kombinierten einzigartigen aktiven Läsionen (Cumulative number of Combined Unique Active Lesions, CUALs) N=539 N=536
• -Mittlere Anzahl an CUALs pro Jahrb 1,41 3,16
• -Relative Reduzierung 56 % (p<0,0001)*
• -Hirnvolumen N=436 N=434
• -Mittlere % Veränderung des Hirnvolumens bis Woche 108 gegenüber dem Anfangswertd -0,91 % -1,25 %
• -Mittlere Differenz 0,34 % (p<0,0001)*
• -Bestätigte Invaliditätsakkumulation (Confirmed Disability Accumulation, CDA) bis zu Woche 108c N=567 N=566
• -Patientenc mit erster CDA über 12 Wochen 10,8 % 13,2 %
• -Relative Risikoreduzierungd 17 % (p = NS)
• -Patientenc mit erster CDA über 24 Wochen 8,7 % 10,5 %
• -Relative Risikoreduzierungd 16 % (p = NS)
• +Mécanisme d'action
• +Le ponésimod est un modulateur des récepteurs de type 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Il se lie avec une grande affinit�� aux récepteurs de type 1 de la S1P (S1PR1) situés sur les lymphocytes, bloquant leur capacité à sortir des ganglions lymphatiques et réduisant ainsi le taux de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel le ponésimod exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques pourrait inclure la réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central.
• +Pharmacodynamique
• +Système immunitaire
• +Chez des volontaires sains, le ponésimod induit une diminution dose-dépendante du taux de lymphocytes dans le sang périphérique à partir d'une dose unique de 5 mg. La plus grande réduction, qui est observée 6 heures après la prise de la dose, est due à la séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Après 7 doses quotidiennes de 20 mg, la plus grande diminution du taux moyen absolu de lymphocytes était de 26% de la valeur initiale (650cellules/μl), observée 6 heures après la prise de la dose. Les lymphocytes B [CD19+] ainsi que les lymphocytes T [CD3+] et les sous-groupes T auxiliaires [CD3+CD4+] et T cytotoxiques [CD3+CD8+] du sang périphérique sont tous concernés, alors que les lymphocytes NK ne le sont pas. Les lymphocytes T auxiliaires étaient plus sensibles aux effets du ponésimod que les cellules T cytotoxiques.
• +Le modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90% des volontaires sains dans la semaine suivant l'arrêt du traitement. Dans le programme de développement, le taux de lymphocytes périphériques s'était normalisé dans la semaine suivant l'arrêt de Ponvory.
• +Fréquence cardiaque et rythme cardiaque
• +Le ponésimod provoque une diminution dose-dépendante transitoire de la fréquence cardiaque (FC) et des troubles de conduction AV lors de l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Les baisses de la fréquence cardiaque ont atteint un plateau à des doses supérieures ou égales à 40 mg, et des événements bradyarythmiques (blocs AV) ont été détectés à une incidence plus élevée sous traitement par Ponvory, par rapport au placebo. Cet effet, qui commence au cours de la première heure suivant la prise de la première dose, est maximal 2 à 4 heures après. En règle générale, la FC augmente ensuite 4 à 5 heures après l'administration du Jour 1, jusqu'à retrouver sa valeur initiale. Cet effet diminue après administration répétée, ce qui indique le développement d'une tolérance.
• +L'augmentation progressive des doses de ponésimod dans le cadre d'un schéma de titration permet une réduction de la FC moins prononcée, et aucun bloc AV du deuxième degré de type II (bloc de Mobitz) ou de degré supérieur n'a été observé.
• +La diminution de la fréquence cardiaque induite par le ponésimod peut être inversée par l'atropine.
• +Effet sur l'intervalle QT / QTc et sur l'électrophysiologie cardiaque
• +Dans une étude approfondie sur l'effet exercé sur l'intervalle QT de doses supra-thérapeutiques de 40 mg et 100 mg (correspondant à 2 et 5 fois la dose d'entretien recommandée) de ponésimod à l'état d'équilibre, le traitement par le ponésimod a entraîné un allongement de l'intervalle QT corrigé individuellement (QTcI), avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral (IC) à 90% de 11,3 ms (à 40 mg) et 14,0 ms (à 100 mg). Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence de valeurs aberrantes du QTcI associées au traitement par le ponésimod, que ce soit en valeurs absolues ou en variation par rapport à la valeur initiale. Sur la base du rapport concentration-effet, aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc n'est attendu pour la dose thérapeutique de 20 mg.
• +Fonction pulmonaire
• +Des diminutions dose-dépendantes de la valeur absolue du volume expiratoire maximal par seconde ont été observées chez les patients traités par le ponésimod. Elles étaient plus importantes que chez les patients du groupe placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Ponvory a été démontrée dans l'étude de phase III OPTIMUM, une étude de supériorité multicentrique, randomisée, en double-aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre substance active, chez des patients atteints de SEP récurrente (SEP-R) traités pendant 108 semaines. Les participants à l'étude étaient des patients présentant une forme récurrente de la SEP depuis son apparition (forme rémittente-récurrente [ou SEP-RR] ou SEP secondairement progressive [SEP-SP] avec poussées superposées), un score sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale, EDSS) de 0 à 5,5 et ayant subi au moins une poussée au cours de l'année précédente, ou deux poussées au cours des deux années précédentes, ou présentant au moins une lésion rehaussée au gadolinium (Gd+) lors d'une IRM cérébrale au cours des derniers 6 mois ou au début de l'étude.
• +Les patients étaient randomisés pour recevoir soit Ponvory une fois par jour, soit 14 mg de tériflunomide, en commençant par une titration de dose de 14 jours (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des examens neurologiques étaient réalisés toutes les 12 semaines ainsi qu'en cas de suspicion d'une poussée. Des IRM cérébrales étaient réalisées au début de l'étude et aux semaines 60 et 108.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux annualisé de poussées (TAP) du début à la fin de l'étude (EOS). Les tests séquentiels de poussées hiérarchisés prédéfinis incluaient le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires suivants: le nombre cumulé de lésions actives uniques combinées (combined unique active lesions – CUAL, définies comme les nouvelles lésions Gd+ en T1 plus le nombre de lésions nouvelles ou élargies en T2 [sans double comptage des lésions]) du début de l'étude à la semaine 108; le délai jusqu'à la progression du handicap confirmée sur 12 semaines (confirmed disability accumulation – CDA) du début à la fin de l'étude; et le délai jusqu'à la CDA �� 24 semaines, du début à la fin de l'étude.
• +La CDA �� 12 semaines était définie comme une augmentation d'au moins 1,5 de l'EDSS chez les participants à l'étude ayant un score EDSS initial de 0 ou une augmentation d'au moins 1,0 de l'EDSS chez les participants à l'étude ayant un score EDSS initial compris entre 1,0 et 5,0, ou une augmentation d'au moins 0,5 de l'EDSS chez les patients ayant un score EDSS initial ≥5,5, qui a été confirmée après 12 semaines.
• +Dans l'étude de phase III OPTIMUM, 1133 patients ont été randomisés pour recevoir soit Ponvory (N = 567), soit 14 mg de tériflunomide (N = 566); 86,4% des patients traités par Ponvory et 87,5% des patients traités par 14 mg de tériflunomide ont terminé l'étude conformément au protocole. Au début de l'étude, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Au début de l'étude, l'âge moyen des patients était de 37 ans, 97% étaient caucasiens et 65% étaient de sexe féminin. La durée moyenne de la maladie était de 7,6 ans, le nombre moyen de poussées l'année précédente était de 1,3, et la valeur moyenne de l'EDSS était de 2,6. 57 % des patients n'avaient pas reçu auparavant de traitement modificateur de la SEP. Au début de l'étude, 40% des patients traités par Ponvory présentaient une ou plusieurs lésions Gd+ en T1 à l'IRM cérébrale (moyenne de 1,9).
• +Les résultats sont présentés dans le tableau 2. L'analyse de populations de patients avec différents niveaux d'activité de la maladie au début de l'étude, incluant les patients présentant une maladie active et très active, a montré que l'efficacité de Ponvory sur le critères d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires était cohérente avec celle observée dans la population globale de l'étude.
• +Tableau 2: Résultats d'efficacité issus de l'étude de phase III OPTIMUM
• + 20 mg de Ponvory 14 mg de tériflunomide
• +Critère d'évaluation clinique N = 567 N = 566
• +Taux de récidive annualisé moyena 0,202 0,290
• +Réduction relative du TAP 30,5% (p = 0,0003)*
• +Nombre de patients présentant au moins une poussée confirmée 29,3% 39,4%
• +Critères d'évaluation IRM
• +Nombre cumulé de lésions actives uniques combinées (Cumulative number of Combined Unique Active Lesions, CUAL) N = 539 N = 536
• +Nombre moyen de CUAL par anb 1,41 3,16
• +Réduction relative 56% (p < 0,0001)*
• +Volume cérébral N = 436 N = 434
• +Modification moyenne (en %) du volume cérébral jusqu'à la semaine 108 par rapport à la valeur initialed -0,91% -1,25%
• +Différence moyenne 0,34% (p < 0,0001)*
• +Progression du handicap confirmée (Confirmed Disability Accumulation, CDA) jusqu'à la Semaine 108c N = 567 N = 566
• +Patientsc avec première CDA sur 12 semaines 10,8% 13,2%
• +Réduction du risque relatifd 17% (p = NS)
• +Patientsc avec première CDA sur 24 semaines 8,7% 10,5%
• +Réduction du risque relatifd 16% (p = NS)
• -a Definiert als bestätigte Schübe pro Jahr bis EOS
• -b Definiert als neue Gd+ T1-Läsionen zuzüglich neuer oder sich vergrössernder T2-Läsionen pro Jahr von Studienbeginn bis Woche 108
• -c Basierend auf der Zeit bis zum ersten CDA-Ereignis über 12 Wochen/24 Wochen bis Woche 108 (Kaplan-Meier-Schätzungen)
• -d Zwei zuvor geplante, indirekte Vergleichsmethoden zeigten eine konsistente, klinisch relevante Wirkung von Ponesimod gegenüber dem Placebo auf die Zeit bis zur ersten CDA ��ber 12 Wochen. Die MAIC-Methode (Matching Adjusted Indirect Comparison) zeigte, dass Ponesimod CDA-Ereignisse über 12 Wochen gegenüber dem Placebo um 40 % verringerte (Hazard Ratio: 0,60 [95-%-KI: 0,34; 1,05]), die modellbasierte Metaanalyse (MBMA) zeigte, dass Ponesimod das Risiko einer CDA ��ber 12 Wochen gegenüber dem Placebo um 39 % verringerte (Hazard Ratio: 0,61 [95-%-KI: 0,47; 0.80]).
• -* statistisch signifikant (p < 0,05), NS: nicht statistisch signifikant, Behandlungsvergleiche: relative Rate/relatives Risiko (Ponvory vs. 14 mg Teriflunomid) und mittlere Differenz (Ponvory - 14 mg Teriflunomid).
• -Pharmakokinetik
• -Das pharmakokinetische Profil von Ponesimod ist durch eine geringe Variabilit��t zwischen Anwendern gekennzeichnet, die studienübergreifend etwa 25 % betrug.
• -Die Pharmakokinetik von Ponesimod ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit multipler Sklerose ähnlich.
• +a Défini comme poussées confirmées par an jusqu'à EOS
• +b Défini comme nouvelles lésions Gd+ en T1 plus les lésions T2 nouvelles ou élargies par an du début de l'étude à la semaine 108
• +c D'après le délai jusqu'au premier événement CDA à 12 semaines / 24 semaines jusqu'à la semaine 108 (estimations de Kaplan-Meier)
• +d Deux méthodes de comparaison indirecte planifiées au préalable ont montré un effet cliniquement significatif du ponésimod par rapport au placebo sur le délai jusqu'à la première CDA �� 12 semaines. La méthode de comparaison indirecte ajustée (Matching-Adjusted Indirect Comparison, MAIC) a montré que le ponésimod réduisait de 40% la CDA à 12 semaines par rapport au placebo (risque relatif: 0,60 [IC à 95%: 0,34, 1,05]), la méta-analyse basée sur un modèle (Model-Based Meta-Analysis, MBMA) a montré que le ponésimod réduisait de 39% le risque de CDA �� 12 semaines par rapport au placebo (risque relatif: 0,61 [IC à 95%: 0,47; 0,80]).
• +*statistiquement significatif (p < 0,05), NS: non statistiquement significatif, comparaisons de traitement: taux relatif / risque relatif (Ponvory vs 14 mg de tériflunomide) et différence moyenne (Ponvory – 14 mg de tériflunomide).
• +Pharmacocinétique
• +Le profil pharmacocinétique du ponésimod a montré une faible variabilit�� entre les utilisateurs, de 25% environ dans les différentes études.
• +La pharmacocinétique du ponésimod est similaire chez les volontaires sains et chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP).
• -Die maximale Plasmakonzentration von Ponesimod wird 2-4 Stunden nach Dosiseinnahme erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Dosis beträgt 83,8 %.
• -Auswirkung von Nahrung
• -Nahrung hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ponesimod, daher kann Ponvory mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +La concentration plasmatique maximale du ponésimod est atteinte 2 à 4 heures après la prise. La biodisponibilité orale absolue d'une dose de 10 mg est de 83,8%.
• +Effet de l'alimentation
• +La prise de nourriture n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du ponésimod. Ponvory peut donc être pris avec ou sans nourriture.
• -Nach intravenöser Gabe an gesunde Probanden beträgt das Distributionsvolumen von Ponesimod im Steady-State 160 l.
• -Ponesimod ist zum grössten Teil an Plasmaproteine gebunden (> 99 %) und hauptsächlich (78,5 %) in der Plasmafraktion von Vollblut verteilt. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Ponesimod ohne Weiteres die Blut-Hirn-Schranke passiert.
• -Metabolismus
• -Ponesimod wird vor der Ausscheidung beim Menschen umfangreich metabolisiert, wenngleich es als Plasmakomponente hauptsächlich unverändert zirkuliert. In Humanplasma wurden auch zwei inaktive zirkulierende Metaboliten, M12 und M13, identifiziert. M13 macht ungefähr 20 % und M12 6 % der gesamten arzneimittelbedingten Exposition aus. Beide Metaboliten sind in Konzentrationen, die mit therapeutischen Dosen von Ponesimod erreicht werden, an S1P-Rezeptoren inaktiv.
• -In-vitro-Untersuchungen mit humanen Leberpräparaten deuten darauf hin, dass die Metabolisierung von Ponesimod über mehrere, unterschiedliche Enzymsysteme erfolgt, darunter mehrere CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A und CYP4F12), UGT (hauptsächlich UGT1A1 und UGT2B7) und oxidative Enzyme, die nicht zu CYP450 gehören, ohne dass ein einzelnes Enzym einen wesentlichen Beitrag leistet.
• -Elimination
• -Nach einmaliger intravenöser Gabe beträgt die Gesamtclearance von Ponesimod 3,8 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Gabe beträgt ungefähr 33 Stunden.
• -Nach einmaliger oraler Gabe von 14C-Ponesimod wurden 57 % bis 80 % der Dosis in den Fäzes (16 % als unverändertes Ponesimod) und 10 % bis 18 % im Urin (kein unverändertes Ponesimod) wiedergefunden.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Nach oraler Gabe von Ponesimod stiegen Cmax und AUC im untersuchten Dosisbereich (1-75 mg) ungefähr dosisproportional an. Die Steady-State-Werte sind etwa 2,0 bis 2,6 Mal höher als bei einer Einzeldosis und werden nach 4-tägiger Gabe der Erhaltungsdosis von Ponesimod erreicht.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Erwachsenen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) wurde keine Veränderung der Ponesimod-Cmax festgestellt, aber der AUC0-∞-Wert von Ponesimod war im Vergleich zu Gesunden um das 1,3-, 2,0- und 3,1-Fache erhöht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Erwachsenen mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance [CrCl], bestimmt mittels Cockroft-Gault, zwischen 30 und 59 ml/min bzw. < 30 ml/min) ergaben sich keine signifikanten Veränderungen der Cmax und AUC von Ponesimod im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 90 ml/min). Die Auswirkungen einer Dialyse auf die PK von Ponesimod wurden nicht untersucht. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (mehr als 99 %) von Ponesimod ist nicht davon auszugehen, dass sich durch eine Dialyse die Gesamtkonzentration von Ponesimod und die Konzentration von ungebundenem Ponesimod verändern, und aus diesem Grund sind voraussichtlich keine Dosierungsanpassungen erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Die Ergebnisse zur Populationspharmakokinetik von Ponesimod zeigten, dass das Alter (Bereich: 17 bis 65 Jahre) keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Ponesimod hat. Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) wurde Ponesimod nicht untersucht.
• -Geschlecht
• -Das Geschlecht hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ponesimod.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen japanischen und kaukasischen Patienten festgestellt.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie / Langzeittoxizität
• -Das präklinische Sicherheitsprofil von Ponesimod wurde in Sicherheitspharmakologiestudien untersucht, die das Atmungssystem und Herz als Zielorgane identifiziert haben. Sowie Toxizitätsstudien mit Einzel- und Mehrfachdose an Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 52 Wochen). Dosislimitierende, unerwünschte Toxizität bei Tieren umfasste Wirkungen auf die Leber bei Mäusen, Wirkungen auf die Gewichtszunahme bei Ratten und unerwünschte Wirkungen auf ZNS, Haut und kardiovaskuläres System bei Hunden. Zu den Organen, die histopathologisch identifiziert wurden und von den toxischen Wirkungen am stärksten betroffen waren, zählten die Lunge (Maus, Ratte, Hund), das Herz (Hund), die Haut (Hund) und die Nebennieren (Ratte).
• -Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurden nach subakuter Behandlung mit Ponesimod eine transiente adaptive pulmonale Histiozytose und eine Zunahme des Lungengewichts beobachtet, die jedoch nach längerer Behandlung nicht mehr vorhanden oder weniger ausgeprägt waren. Diese Befunde werden als Folge einer erhöhten Gefässpermeabilit��t, die durch die Modulation des S1P1-Rezeptors verursacht wird, betrachtet. Die NOAELs (noobservedadverseeffect levels) für Lungenbefunde wurden in 4wöchigen Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden bestimmt und waren mit Cmax- und AUC0-24 -Werten assoziiert, die ähnlich oder niedriger waren als die systemische Gesamt- und Spitzenexposition beim Menschen nach Einnahme der beim Menschen empfohlenen Dosis (recommended human dose, RHD) von 20 mg/Tag.
• -Beim Hund wurden nach 13-, 26- und 52-wöchiger Behandlung mit ≥ 5 mg/kg/Tag arterielle Läsionen im Musculus papillaris posterior ventriculi sinistri als Folge hämodynamischer Veränderungen festgestellt. Hunde sind bekanntermassen besonders empfindlich gegenüber hämodynamischen Veränderungen im Herzen und der damit einhergehenden Toxizität.Im Vergleich zur systemischen Exposition des Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg/Tag war der NOAEL beim Hund 4,3 bzw. 6,2 Mal höher (basierend auf der AUC0–24 bzw. der Cmax).
• -Mutagenität
• -Ponesimod war in einer Reihe von In-vitro-Tests (Ames-Test, Chromosomenaberrationstest mit Säugetierzellen) und In-vivo-Tests (Mikrokerntest bei Ratten) negativ.
• -Kanzerogenität
• -An Mäusen und Ratten wurden orale Karzinogenitätsstudien mit Ponesimod durchgeführt. Ratten erhielten Ponesimod bis zu 2 Jahre lang oral in Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg/Tag (männliche Tiere) und von 100 mg/kg/Tag (weibliche Tiere). Ponesimod induzierte keine neoplastischen Läsionen.
• -Die höchsten getesteten Dosen (30/100 mg/kg/Tag) entsprechen dem 3,6- bzw. 18,7-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg, basierend auf klinischen AUC0-24-Wert im Steady-State.
• -Mäuse erhielten Ponesimod bis zu 2 Jahre lang oral in Dosen von 50, 150 und 400 mg/kg/Tag (männliche Tiere) und von 30, 100 und 300 mg/kg/Tag (weibliche Tiere). Bei Mäusen erhöhte Ponesimod bei allen behandelten männlichen und bei mit hoher Dosis behandelten weiblichen Tieren die kombinierte Gesamtinzidenz von Hämangiosarkom und Hämangiom. Die niedrigste bei weiblichen Tieren getestete Dosis wird als NOEL-Konzentration (No Observed Effect Level) für Karzinogenese erachtet, und der AUC0–24-Wert entspricht dem 2,4-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg. Diese Tumorbefunde wurden als mausspezifisch erachtet. Die klinische Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In den Fertilit��tsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten wurden Paarung und Fertilit��t durch die Behandlung mit Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht beeinflusst. Es gab keine Auswirkung auf die Frühphase der Trächtigkeit und keine Auswirkung auf Spermienparameter. Die Plasmaexposition (AUC) bei der Ratte beim NOAEL entsprach ungefähr dem 18- bzw. 31-Fachen (männliche bzw. weibliche Tiere) beim Menschen bei Anwendung einer RHD von 20 mg/Tag.
• -Bei der histopathologischen Bewertung der Fortpflanzungsorgane von männlichen Ratten oder Hunden im Rahmen von Studien zur Toxikologie nach wiederholter Gabe über eine Dauer von bis zu 26 bzw. 52 Wochen wurden keine Auswirkungen festgestellt.
• -Bei oraler Gabe von Ponesimod an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese (1, 10, 40 mg/kg/Tag) waren das Überleben, das Wachstum und die morphologische Entwicklung des Embryos/Fötus bei 40 mg/kg/Tag stark beeinträchtigt. Bei Dosen von ≥ 10 mg/kg/Tag waren teratogene Wirkungen mit schwerwiegenden Skelett- und Viszeralanomalien festzustellen. Ein NOAEL für embryofötale Entwicklungstoxizität bei Ratten wurde bei 1 mg/kg/Tag festgelegt. Bei oraler Verabreichung von Ponesimod (0,25, 1, 4 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese wurde bei 4 mg/kg/Tag ein leichter Anstieg der Postimplantationsverluste und der fötalen Befunde (viszeral und im Skelett) festgestellt. Der embryo-fötale NOAEL bei Kaninchen betrug 1 mg/kg/Tag. Die AUC0-24-Werte bei Ratten und Kaninchen beim NOAEL (1 mg/kg/Tag bei beiden Spezies) sind niedriger als die systemische Exposition beim Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg/Tag.
• -Bei oraler Verabreichung von Ponesimod (5, 10 oder 20 mg/kg) an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurden nur bei 20 mg/kg bei den Nachkommen eine verringerte Überlebensrate und Gewichtszunahme der Jungtiere sowie eine verringerte Fertilit��t (nur bei weiblichen Tieren) festgestellt. Bei allen F1-Jungtieren nach Ponesimodgabe an das Muttertier war die Geschlechtsreife verzögert. Die AUC0-24 bei einem NOAEL von 10 mg/kg/Tag entspricht dem 1,2- bis 1,5-Fachen des entsprechenden Werts beim Menschen bei Anwendung einer RHD von 20 mg/Tag. Ponesimod war im Plasma von F1-Jungtieren nachweisbar, was auf eine Exposition über die Milch des Muttertiers während der Laktation hinweist.
• -Phototoxizität
• -Ponesimod wies kein Potenzial zur Induktion von Phototoxizität bei kultivierten Säugetierzellen auf.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume de distribution du ponésimod est de 160 l à l'état d'équilibre.
• +Le ponésimod est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%) et principalement (78,5%) distribué dans la fraction plasmatique du sang total. Les études expérimentales menées chez l'animal montrent que le ponésimod passe facilement la barrière hémato-encéphalique.
• +Métabolisme
• +Chez l'être humain, le ponésimod est largement métabolisé avant d'être excrété, même si la forme inchangée est le principal composant circulant dans le plasma. Deux métabolites inactifs circulants, M12 et M13, ont également été identifiés dans le plasma humain. Les métabolites M13 et M12 représentent respectivement environ 20% et 6% de l'exposition totale au médicament. Les deux métabolites sont inactifs sur les récepteurs de la S1P aux concentrations atteintes avec les doses thérapeutiques de ponésimod.
• +Des études in vitro réalisées avec des préparations hépatiques humaines ont démontré que le métabolisme du ponésimod se fait par le biais de systèmes enzymatiques multiples et distincts, y compris de multiples CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A et CYP4F12), UGT (principalement UGT1A1 et UGT2B7) et des enzymes oxydantes autres que CYP450, sans contribution majeure d'une seule enzyme.
• +Élimination
• +La clairance totale du ponésimod est de 3,8 l/h après administration d'une dose unique par voie intraveineuse. La demi-vie d'élimination après administration orale est de 33 heures environ.
• +Après administration orale unique de 14C-ponésimod, 57% à 80% de la dose a été récupérée dans les fèces (16% sous forme de ponésimod inchangé), et 10% à 18% dans les urines (pas de ponésimod inchangé).
• +Linéarit�� / non-linéarit��
• +Après la prise orale de ponésimod, la Cmax et l'ASC ont augmenté de manière relativement proportionnelle à la dose dans la fourchette posologique étudiée (1 à 75 mg). Les valeurs à l'état d'équilibre sont d'environ 2,0 à 2,6 fois plus élevées qu'en cas de dose unique et sont atteintes après 4 jours de la dose d'entretien du ponésimod.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh), aucune modification de la Cmax du ponésimod n'a été constatée mais la valeur de l'ASC0-∞ du ponésimod a été multipliée par respectivement 1,3, 2,0 et 3,1 par rapport aux volontaires sains.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les adultes atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] estimée par la formule de Cockroft-Gault respectivement entre 30 et 59 ml/min et < 30 ml/min), il n'y a eu aucun changement significatif de la Cmax et de l'ASC du ponésimod par rapport aux participants ayant une fonction rénale normale (ClCr > 90 ml/min). Les effets d'une dialyse sur la pharmacocinétique du ponésimod n'ont pas été évalués. En raison de la forte liaison du ponésimod aux protéines plasmatiques (supérieure à 99%), la dialyse ne devrait pas modifier la concentration totale du ponésimod et la concentration non liée du ponésimod. Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est vraisemblablement nécessaire.
• +Patients âgés
• +Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population pour le ponésimod ont indiqué que l'âge (de 17 à 65 ans) n'influençait pas de manière significative la pharmacocinétique du ponésimod. Le ponésimod n'a pas été étudié chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
• +Sexe
• +Le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du ponésimod.
• +Origine ethnique
• +Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée entre les patients japonais et caucasiens.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité / Toxicité à long terme
• +Le profil de sécurité préclinique du ponésimod a été étudié au cours d'études pharmacologiques de sécurité qui ont identifié le système respiratoire et le cœur en tant qu'organes cibles. Les études de toxicité en dose unique ou répétée menées chez la souris (durant jusqu'à 13 semaines), le rat (durant jusqu'à 26 semaines) et le chien (durant jusqu'à 52 semaines) ont tiré les mêmes conclusions. Chez les animaux, la toxicité indésirable dose-limitante comportait des effets hépatiques chez les souris, des effets sur la prise de poids chez le rat et des effets indésirables sur le SNC, la peau et le système cardiovasculaire chez le chien. Parmi les organes identifiés à l'examen histopathologique et les plus fortement touchés par les effets toxiques figuraient le poumon (souris, rat, chien), le cœur (chien), la peau (chien) et les surrénales (rat).
• +Chez la souris, le rat et le chien, une histiocytose pulmonaire adaptative transitoire et une augmentation du poids des poumons ont été observées après le traitement sous-cutané par ponésimod. Toutefois, ces modifications n'étaient plus présentes ou moins prononcées après un traitement prolongé. Ces résultats sont considérés comme étant dus à une augmentation de la perméabilit�� vasculaire causée par la modulation des récepteurs S1P1. Les doses sans effet indésirable observé (no-observed-adverse-effect levels, NOAEL) pour les poumons ont été identifiées dans des études de toxicité de 4 semaines chez le rat et le chien et à des valeurs de Cmax et d'ASC0-24 similaires ou inférieures aux expositions systémiques totales et maximales chez l'être humain après la prise de la dose recommandée chez l'être humain (DHR) de 20 mg/jour.
• +Chez le chien, après 13, 26 et 52 semaines de traitement par 5 mg/kg/jour, des lésions artérielles ont été observées au niveau du muscle papillaire postérieur du ventricule gauche, consécutives à des modifications hémodynamiques. Le chien est connu pour être particulièrement sensible aux modifications hémodynamiques du cœur et à la toxicité qui y est associée. Par rapport à l'exposition systémique chez l'être humain en cas d'utilisation de la DHR de 20 mg/jour, la NOAEL chez le chien était 4,3 et 6,2 fois plus élevée (sur la base respectivement de l'ASC0-24 et de la Cmax)
• +Mutagénicité
• +Le ponésimod était négatif au cours d'une série de tests in vitro (test d'Ames, test d'aberration chromosomique avec cellules de mammifères) et de tests in vivo (test des micronoyaux chez le rat).
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le ponésimod oral chez la souris et le rat.. Les rats ont reçu du ponésimod à des doses orales de 3, 10 et 30 mg/kg/jour (animaux mâles) et 100 mg/kg/jour (animaux femelles) pendant une durée allant jusqu'à 2 ans. Le ponésimod n'a induit aucune lésion néoplasique.
• +Les doses testées les plus élevées (30/100 mg/kg/jour) correspondaient respectivement à 3,6 et 18,7 fois l'exposition systémique chez l'être humain en cas d'utilisation de la DHR de 20 mg, sur la base de la valeur clinique de l'ASC0-24 à l'état d'équilibre.
• +Les souris recevaient du ponésimod à des doses orales de 50, 150 et 400 mg/kg/jour (animaux mâles) et 30, 100 et 300 mg/kg/jour (animaux femelles) pendant une durée allant jusqu'à 2 ans. Chez la souris, le ponésimod a augmenté l'incidence totale combinée d'hémangiosarcome et d'hémangiome chez tous les animaux mâles traités et chez les animaux femelles traités aux doses élevées. La plus faible dose testée chez les femelles est la dose sans effet observé (No Observed Effect Level, NOEL) pour la carcinogenèse, et l'ASC0–24 est 2,4 fois plus élevée que les expositions systémiques humaines à la DHR de 20 mg. Ces résultats ont été considérés comme une spécificité de la souris. La pertinence clinique pour l'être humain n'est pas connue.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Au cours des études de fertilit�� menées chez des rats mâles et femelles, l'accouplement et la fertilit�� n'ont pas été influencés par le traitement à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Aucun effet sur la phase précoce de gestation et aucun effet sur les paramètres des spermatozoïdes n'ont été observés. L'exposition plasmatique (ASC) chez le rat à la NOAEL correspondait à environ 18 et 31 fois (respectivement pour les mâles et les femelles) l'exposition chez l'être humain à la DHR de 20 mg/jour.
• +Aucun effet n'a été constaté lors de l'examen histopathologique des organes reproducteurs des rats mâles ou des chiens dans le cadre d'études de toxicologie après administration répétée d'une duré de 26 et de 52 semaines.
• +Lors de la prise orale de ponésimod pendant la phase d'organogenèse chez des rates portantes (1, 10, 40 mg/kg/jour), la survie, la croissance et le développement morphologique des embryons/fœtus ont été fortement perturbés à 40 mg/kg/jour. Des effets tératogènes comprenant des anomalies squelettiques et viscérales ont été constatés à des doses de ≥ 10 mg/kg/jour. Une NOAEL de 1 mg/kg/jour a été établie pour la toxicité sur le développement embryo-fœtal chez le rat. Lors de l'administration orale de ponésimod (0,25, 1, 4 mg/kg/jour) chez des lapines portantes pendant la phase d'organogenèse, une légère augmentation des pertes post-implantation et des résultats fœtaux (viscéraux et squelettiques) a été constatée à la dose de 4 mg/kg/jour. La NOAEL embryo-fœtale a été établie à 1 mg/kg/jour chez le lapin. Les valeurs de l'ASC0-24 chez le rat et le lapin à la NOAEL (1 mg/kg/jour) sont inférieures à l'exposition systémique chez l'être humain lors d'une utilisation à la DHR de 20 mg/jour.
• +Lors de l'administration orale de ponésimod (5, 10, 20 mg/kg) chez des rates portantes pendant la gestation et la lactation, une diminution du taux de survie, une prise de poids ainsi qu'une diminution de la fertilit�� (uniquement chez les animaux femelles) ont été observés chez la progéniture à la plus forte dose testée, 20 mg/kg. Tous les jeunes animaux F1 présentaient un retard de maturation sexuelle après la prise de ponésimod par la mère. L'ASC0–24 à la NOAEL de 10 mg/kg/jour est 1,2 à 1,5 fois celle de l'être humain à la DHR de 20 mg/jour. Le ponésimod était détectable dans le plasma des jeunes animaux F1, ce qui indique une exposition par le lait maternel pendant la lactation.
• +Phototoxicité
• +Le ponésimod n'a présenté aucun potentiel d'induction de phototoxicité dans des cultures de cellules de mammifères.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Der Blister aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) besteht aus einer laminierten Alu-Kaltform-Folie mit integriertem Trockenmittel und einer laminierten Alu-Deckelfolie zum Durchdrücken.
• -Starter-Packung
• -Jede Schachtel Ponvory (Blisterpackung) mit 14 Filmtabletten enthält:
• -2 Filmtabletten mit je 2 mg Ponesimod
• -2 Filmtabletten mit je 3 mg Ponesimod
• -2 Filmtabletten mit je 4 mg Ponesimod
• -1 Filmtablette mit 5 mg Ponesimod
• -1 Filmtablette mit 6 mg Ponesimod
• -1 Filmtablette mit 7 mg Ponesimod
• -1 Filmtablette mit 8 mg Ponesimod
• -1 Filmtablette mit 9 mg Ponesimod
• -3 Filmtabletten mit je 10 mg Ponesimod
• -Ponvory 20 mg Schachtel: 28 Filmtabletten (Packung zur Erhaltungstherapie).
• -Zulassungsinhaberin
• -Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
• -Stand der Information
• -November 2021
• +Présentation
• +Le blister en polyéthylène de haute densité (HDPE) est composé d'une feuille d'aluminium formée à froid avec dessiccant intégré et d'une feuille d'operculage en alu laminé à enfoncer.
• +Pack d'instauration
• +Chaque boîte de Ponvory (emballage blister) de 14 comprimés pelliculés contient:
• +2 comprimés pelliculés de 2 mg de ponésimod chacun
• +2 comprimés pelliculés de 3 mg de ponésimod chacun
• +2 comprimés pelliculés de 4 mg de ponésimod chacun
• +1 comprimé pelliculé de 5 mg de ponésimod
• +1 comprimé pelliculé de 6 mg de ponésimod
• +1 comprimé pelliculé de 7 mg de ponésimod
• +1 comprimé pelliculé de 8 mg de ponésimod
• +1 comprimé pelliculé de 9 mg de ponésimod
• +3 comprimés pelliculés de 10 mg de ponésimod chacun
• +Boîte de Ponvory 20 mg: 28 comprimés pelliculés (emballage destiné au traitement d'entretien).
• +Titulaire de l’autorisation
• +Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2021