• -Enrobage du comprimé: les comprimés pelliculés de 3 mg, 4 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg et 10 mg contiennent: hypromellose / hydroxypropylméthylcellulose 2910, lactose monohydraté**, macrogol / polyéthylène glycol 3350, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer rouge (E172). Les comprimés pelliculés de 4 mg, 5 mg, 8 mg et 9 mg contiennent du tétraoxyde de trifer / de l'oxyde de fer noir (E172). Les comprimés pelliculés de 3 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg et 20 mg contiennent de l'oxyde de fer jaune (E172).
• +Enrobage du comprimé: les comprimés pelliculés de 3 mg, 4 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg et 10 mg contiennent: hypromellose / hydroxypropylméthylcellulose 2910, lactose monohydraté**, macrogol / polyéthylène glycol 3350, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer rouge (E172). Les comprimés pelliculés de 4 mg, 5 mg, 8 mg et 9 mg contiennent du tétroxyde de trifer / de l'oxyde de fer noir (E172). Les comprimés pelliculés de 3 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg et 20 mg contiennent de l'oxyde de fer jaune (E172).
• -Ponvory est indiqué pour le traitement de patients adultes présentant des formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP-RR) avec une maladie active, définie par des caractéristiques cliniques ou d'imagerie.
• +Ponvory est indiqué pour le traitement de patients adultes présentant des formes récurrentes-rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR) avec une maladie active, définie par des caractéristiques cliniques ou d'imagerie.
• -Il convient de vérifier si le patient concerné prend des médicaments pouvant induire une bradycardie ou un ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire [AV] (voir «Interactions»).
• +Il convient de vérifier si le patient concerné prend des médicaments pouvant induire une bradycardie ou un ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire (AV) (voir «Interactions»).
• -En cas d'interruption de la titration de dose, il convient de suivre les instructions relatives à une prise retardée (voir Prise retardée ci-dessous).
• +En cas d'interruption de la titration de dose, il convient de suivre les instructions relatives à l'omission d'une dose (voir Prise retardée ci-dessous).
• -À la fin de la titration de dose (voir Instauration du traitement ci-dessus), la dose d'entretien recommandée de Ponvory est d'un comprimé pelliculé de 20 mg par jour par voie orale.
• +À la fin de la titration de dose (voir Instauration du traitement ci-dessus), la dose d'entretien recommandée de Ponvory est d'un comprimé pelliculé de 20 mg par jour.
• -Lorsque le traitement doit être recommencé à partir du Jour 1 pendant les périodes de titration ou d'entretien, les patients pour lesquels cela est préconisé doivent être surveillés comme lors de la prise de la première dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lorsque le traitement doit être recommencé à partir du Jour 1 du schéma de titration pendant les périodes d'instauration ou d'entretien, les patients pour lesquels cela est préconisé doivent être surveillés comme lors de la prise de la première dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'instauration du traitement par Ponvory induit des bradycardies et des troubles de la conduction atrioventriculaire (AV) transitoires (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). Par conséquent, la posologie doit être augmentée par paliers selon un schéma de titration, jusqu'à l'obtention de la dose d'entretien de Ponvory [20 mg] (voir « Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'instauration du traitement par Ponvory induit des bradycardies et des troubles de la conduction atrioventriculaire (AV) transitoires (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). Par conséquent, la posologie doit être augmentée par paliers selon un schéma de titration, jusqu'à atteindre la dose d'entretien de Ponvory (20 mg) (voir « Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il convient de garder le patient sous surveillance si l'une des anomalies suivantes survient après 4 heures (même si aucun symptôme n'est constaté), et ce, jusqu'à ce que l'anomalie soit résolue:
• +Il convient de garder le patient sous surveillance si l'une des anomalies suivantes est présente après 4 heures (même si aucun symptôme n'est constaté), et ce, jusqu'à ce que l'anomalie soit résolue:
• -En cas de survenue d'une bradycardie symptomatique, d'une bradyarythmie ou de symptômes liés à la conduction AV après la prise de la première dose, ou si l'ECG effectué après les 4 heures qui suivent la prise de la dose montre un nouveau bloc AV du deuxième degré ou plus ou une valeur de QTc supérieure ou égale à 500 ms, un traitement adapté doit être instauré. En outre, une surveillance ECG en continu doit être mise en place et poursuivie jusqu'à l'amendement des symptômes, si aucun traitement médicamenteux n'est nécessaire. Si un traitement médicamenteux est requis, la surveillance doit être poursuivie au cours de la nuit et le patient doit être de nouveau gardé en surveillance pendant 4 heures à la suite de la deuxième dose.
• +En cas de survenue d'une bradycardie symptomatique, d'une bradyarythmie ou de symptômes liés à la conduction AV après la prise de la dose, ou si l'ECG effectué après les 4 heures qui suivent la prise de la dose montre un nouveau bloc AV du deuxième degré ou plus ou une valeur de QTc supérieure ou égale à 500 ms, un traitement adapté doit être instauré. En outre, une surveillance ECG en continu doit être mise en place et poursuivie jusqu'à la disparition des symptômes, si aucun traitement médicamenteux n'est nécessaire. Si un traitement médicamenteux est requis, la surveillance doit être poursuivie au cours de la nuit et le patient doit être de nouveau gardé en surveillance pendant 4 heures à la suite de la deuxième dose.
• -La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste du cerveau induite par une infection virale due au virus JC (JCV). Elle ne survient généralement que chez des patients immunodéprimés et conduit le plus souvent au décès ou à un handicap sévère. Les symptômes typiques de la LEMP sont variés, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et peuvent inclure une faiblesse corporelle unilatérale progressive ou des troubles moteurs des membres, des troubles de la vue et des altérations de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, conduisant à un état de confusion et à des troubles de la personnalité.
• -Au cours du programme de développement, aucun cas de LEMP n'a été rapporté chez des patients traités par Ponvory. Il existe toutefois des annonces à propos de la survenue de LEMP chez des patients ayant été traités par un modulateur des récepteurs de la S1P et d'autres traitements contre la sclérose en plaques (SEP). En outre, la LEMP a toutefois été associée à certains facteurs de risque (p.ex. patients immunodéprimés, polythérapie par des immunosuppresseurs). Les médecins doivent surveiller l'apparition de symptômes cliniques ou d'anomalies à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pouvant évoquer une LEMP. Dans certaines circonstances, l'IRM peut révéler des anomalies avant la survenue de signes ou de symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Ponvory doit être interrompu jusqu'à l'exclusion du diagnostic de LEMP.
• +La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection cérebrale virale opportuniste due au virus JC (JCV). Elle ne survient généralement que chez des patients immunodéprimés et conduit le plus souvent au décès ou à un handicap sévère. Les symptômes typiques de la LEMP sont variés, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et peuvent inclure une faiblesse corporelle unilatérale progressive ou des troubles moteurs des membres, des troubles de la vue et des altérations de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, conduisant à un état de confusion et à des troubles de la personnalité.
• +Au cours du programme de développement, aucun cas de LEMP ou de LEMP-IRIS (LEMP avec syndrome inflammatoire de reconstitution immune, en anglais: Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) n'a été rapporté chez des patients traités par Ponvory. Il existe toutefois des annonces à propos de la survenue de LEMP ou de LEMP-IRIS chez des patients ayant été traités par des modulateurs des récepteurs de la S1P et d'autres traitements contre la sclérose en plaques (SEP). En outre, la LEMP ou la LEMP-IRIS ont toutefois été associées à certains facteurs de risque (p.ex. patients immunodéprimés, polythérapie par des immunosuppresseurs).
• +Les médecins doivent surveiller l'apparition de symptômes cliniques ou d'anomalies à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pouvant évoquer une LEMP. Dans certaines circonstances, l'IRM peut révéler des anomalies avant la survenue de signes ou de symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Ponvory doit être interrompu jusqu'à l'exclusion du diagnostic de LEMP. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par Ponvory doit être définitivement arrêté.
• +Des cas de syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS) ont été rapportés chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs de la S1P et ayant arrêté le traitement en raison d'une LEMP. L'IRIS se manifeste par une aggravation clinique de l'état du patient, qui peut se produire rapidement. Il peut notamment entraîner des complications neurologiques graves ou le décès et est souvent accompagné de modifications caractéristiques à l'IRM. Chez les patients atteints de LEMP, l'IRIS survient généralement quelques mois après l'arrêt du traitement par le modulateur des récepteurs de la S1P. Par conséquent, les patients doivent être surveillés sur une période prolongée après l'arrêt du traitement par le modulateur des récepteurs de la S1P afin de détecter un éventuel développement d'un IRIS et, le cas échéant, être traités.
• -Le modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90 % des volontaires sains dans la semaine qui a suivi l'arrêt du traitement par le ponésimod (voir «Propriétés/Effets»). Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après la dernière dose en cas d'effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques.
• +Le modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90% des volontaires sains dans la semaine qui a suivi l'arrêt du traitement (voir «Propriétés/Effets»). Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après la dernière dose en cas d'effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques.
• -Lors des examens cliniques réalisés avec toutes les doses de ponésimod, le taux d'œdème maculaire était de 0,7 %. La majorité des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement.
• +Lors des examens cliniques réalisés avec toutes les doses de ponésimod, le taux d'œdème maculaire était de 0,7%. La majorité des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement.
• -Chez les patients traités par Ponvory, un légère augmentation réversible de la pression artérielle a été observée [modification moyenne inférieure à 3 mm Hg] (voir «Effets indésirables»). Pendant le traitement par Ponvory, la pression artérielle doit être surveillée et traitée de manière appropriée.
• +Chez les patients traités par Ponvory, un légère augmentation réversible de la pression artérielle a été observée [modification moyenne inférieure à 3 mmHg] (voir «Effets indésirables»). Pendant le traitement par Ponvory, la pression artérielle doit être surveillée et traitée de manière appropriée.
• +Surveillez les patients atteints de LEMP après l'arrêt du traitement par Ponvory afin de détecter une éventuelle apparition d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immune (LEMP-IRIS) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Des études in vitro ont montré que le ponésimod et son métabolite M13, à la dose thérapeutique de 20 mg une fois par jour, n'exerçait aucune interaction médicamenteuse potentielle cliniquement significative avec les enzymes du CYP ou UGT, ou avec les transporteurs. Sur la base des données in vitro, une inhibition de la BCRP par le ponésimod au niveau intestinal ne peut cependant pas être exclue. L'exposition aux médicaments transportés par la BCRP peut donc être augmentée. Cette interaction n'a pas été examinée dans le cadre d'études cliniques et la prudence est requise en cas d'administration concomitante de ponésimod avec des médicaments transportés par la BCRP.
• +Des études in vitro ont montré que le ponésimod et son métabolite M13, à la dose thérapeutique de 20 mg une fois par jour, n'exerçaient aucune interaction médicamenteuse potentielle cliniquement significative avec les enzymes du CYP ou UGT, ou avec les transporteurs. Sur la base des données in vitro, une inhibition de la BCRP par le ponésimod au niveau intestinal ne peut cependant pas être exclue. L'exposition aux médicaments transportés par la BCRP peut donc être augmentée. Cette interaction n'a pas été examinée dans le cadre d'études cliniques et la prudence est requise en cas d'administration concomitante de ponésimod avec des médicaments transportés par la BCRP.
• -L'administration concomitante de Ponvory avec des inducteurs puissants de plusieurs enzymes impliqués dans la métabolisation de ponésimod peut diminuer l'exposition systémique au ponésimod. On ignore si cette diminution de l'exposition systémique au ponésimod peut être considérée comme cliniquement significative.
• +L'administration concomitante de carbamazépine 300 mg deux fois par jour (un inducteur puissant du CYP3A4 et du UGT1A1) a conduit à la diminution de 19,6% de la Cmax du ponésimod et de 25,7% de l'ASC à l'état d'équilibre.
• -Ponvory n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Aucune étude portant sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a toutefois été effectuée. Pendant l'instauration du traitement par Ponvory, des bradyarythmies symptomatiques peuvent survenir occasionnellement. Les patients ne doivent donc pas conduire de véhicule ni utiliser de machines au cours du premier jour du traitement par Ponvory.
• +Ponvory n'a aucune influence ou influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Aucune étude portant sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a toutefois été effectuée. Pendant l'instauration du traitement par Ponvory, des bradyarythmies symptomatiques peuvent survenir occasionnellement. Les patients ne doivent donc pas conduire de véhicule ni utiliser de machines au cours du premier jour du traitement par Ponvory.
• -Les effets indésirables rapportés dans un contexte de traitement par Ponvory au cours des études cliniques contrôlées et des études de suivi non contrôlées sont énumérés selon la fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables rapportés dans un contexte de traitement par Ponvory au cours des études cliniques contrôlées et des études de suivi non contrôlées sont énumérés selon la fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents: dépression, insomnie, anxiété.
• +Fréquents: dépression, insomnie, trouble anxieu.
• -Fréquents: vertiges, hypoesthésie, somnolence, migraine, convulsions.
• +Fréquents: sensations vertigineuse, hypoesthésie, somnolence, migraine, convulsions.
• -Fréquents: vertiges rotatoires.
• +Fréquents: vertiges.
• -Fréquents: dorsalgies, arthralgie, douleurs des extrémités, distension ligamentaire.
• -Occasionnels: gonflements des articulations.
• +Fréquents: dorsalgies, arthralgie, extrémités douloureuses, entorse d'un ligament.
• +Occasionnels: tuméfaction articulaire.
• -Très fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase (17,9%).
• -Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase, hypercholestérolémie, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la protéine C réactive, augmentation des transaminases, augmentation du cholestérol sanguin.
• +Très fréquents: alanine aminotransférase augmentée (17,9%).
• +Fréquents: aspartate aminotransférase augmentée, hypercholestérolémie, enzyme hépatique augmentée, protéine C-réactive augmentée, transaminases augmentées, cholestérol sanguin augmentée.
• -Au cours de l'étude clinique de phase III OPTIMUM (voir «Propriétés/Effets»), une bradycardie (bradycardie sinusale / fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm à l'ECG au Jour 1) est survenue chez 5,8% des patients traités par Ponvory, contre 1,6% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les patients présentant une bradycardie étaient en général asymptomatiques. La bradycardie était spontanément réversible et ne nécessitait pas l'arrêt du traitement par Ponvory. Au Jour 1, 3 patients traités par Ponvory ont présenté une fréquence post-dose asymptomatique inférieure ou égale à 40 bpm; les 3 patients avaient tous une fréquence cardiaque initiale inférieure à 55 bpm.
• -L'instauration du traitement par Ponvory a été associée à des troubles transitoires de la conduction atrioventriculaire selon une chronologie similaire à celle de la diminution de la fréquence cardiaque observée lors de la titration de dose. Les troubles de la conduction AV se manifestaient par un bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG), survenant chez 3,4% des patients traités par Ponvory et 1,2% des patients traités par 14 mg de tériflunomide dans l'étude de phase III OPTIMUM. Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, aucun bloc AV de type Mobitz I (bloc de Wenckebach) n'a été observé. Les troubles de la conduction étaient généralement transitoires et asymptomatiques, s'amendaient dans les 24 heures, étaient résolus sans intervention et ne nécessitaient aucun arrêt du traitement par Ponvory.
• +Au cours de l'étude clinique de phase III OPTIMUM (voir «Propriétés/Effets»), une bradycardie (bradycardie sinusale / fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm à l'ECG au Jour 1) est survenue à l'instauration du traitement chez 5,8% des patients traités par Ponvory, contre 1,6% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les patients présentant une bradycardie étaient en général asymptomatiques. La bradycardie était spontanément réversible et ne nécessitait pas l'arrêt du traitement par Ponvory. Au Jour 1, 3 patients traités par Ponvory ont présenté une fréquence post-dose asymptomatique inférieure ou égale à 40 bpm; les 3 patients avaient tous une fréquence cardiaque initiale inférieure à 55 bpm.
• +L'instauration du traitement par Ponvory a été associée à des troubles transitoires de la conduction atrioventriculaire selon une chronologie similaire à celle de la diminution de la fréquence cardiaque observée lors de la titration de dose. Les troubles de la conduction AV se manifestaient par un bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG), survenant chez 3,4% des patients traités par Ponvory et 1,2% des patients traités par 14 mg de tériflunomide dans l'étude de phase III OPTIMUM. Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, aucun bloc AV de type Mobitz I (bloc de Wenckebach) n'a été observé. Les troubles de la conduction étaient généralement transitoires et asymptomatiques, se dissipaient dans les 24 heures, se résolvaient sans intervention et ne nécessitaient aucun arrêt du traitement par Ponvory.
• -Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique de 2,9 mmHg et une augmentation moyenne de la pression artérielle diastolique de 2,8 mmHg ont été constatées chez des patients traités par Ponvory, alors que cette proportion s'est élevée à 2,8 mmHg et 3,1mmHg chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Une augmentation de la pression artérielle en cas d'utilisation de Ponvory a été détectée pour la première fois 1 mois environ après l'instauration du traitement et a persisté avec la poursuite de celui-ci. Les valeurs de pression artérielle présentent une réversibilité après l'arrêt du traitement par Ponvory. Une hypertension a été annoncée comme effet indésirable chez 10,1% des patients traités par Ponvory et chez 9,0% des patients recevant 14 mg de tériflunomide.
• +Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique de 2,9 mmHg et une augmentation moyenne de la pression artérielle diastolique de 2,8 mmHg ont été constatées chez des patients traités par Ponvory, alors que ces proportions se sont élevées à 2,8 mmHg et 3,1 mmHg chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Une augmentation de la pression artérielle en cas d'utilisation de Ponvory a été détectée pour la première fois 1 mois environ après l'instauration du traitement et a persisté avec la poursuite de celui-ci. Les valeurs de pression artérielle présentent une réversibilité après l'arrêt du traitement par Ponvory. Une hypertension a été annoncée comme effet indésirable chez 10,1% des patients traités par Ponvory et chez 9,0% des patients recevant 14 mg de tériflunomide.
• -Chez des volontaires sains, le ponésimod induit une diminution dose-dépendante du taux de lymphocytes dans le sang périphérique à partir d'une dose unique de 5 mg. La plus grande réduction, qui est observée 6 heures après la prise de la dose, est due à la séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Après 7 doses quotidiennes de 20 mg, la plus grande diminution du taux moyen absolu de lymphocytes était de 26% de la valeur initiale (650cellules/μl), observée 6 heures après la prise de la dose. Les lymphocytes B [CD19+] ainsi que les lymphocytes T [CD3+] et les sous-groupes T auxiliaires [CD3+CD4+] et T cytotoxiques [CD3+CD8+] du sang périphérique sont tous concernés, alors que les lymphocytes NK ne le sont pas. Les lymphocytes T auxiliaires étaient plus sensibles aux effets du ponésimod que les cellules T cytotoxiques.
• +Chez des volontaires sains, le ponésimod induit une diminution dose-dépendante du taux de lymphocytes dans le sang périphérique à partir d'une dose unique de 5 mg. La plus grande réduction, qui est observée 6 heures après la prise de la dose, est due à la séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Après 7 doses quotidiennes de 20 mg, la plus grande diminution du taux moyen absolu de lymphocytes était de 26% de la valeur initiale (650 cellules/μl), observée 6 heures après la prise de la dose. Les lymphocytes B [CD19+] ainsi que les lymphocytes T [CD3+] et les sous-groupes T auxiliaires [CD3+CD4+] et T cytotoxiques [CD3+CD8+] du sang périphérique sont tous concernés, alors que les lymphocytes NK ne le sont pas. Les lymphocytes T auxiliaires étaient plus sensibles aux effets du ponésimod que les cellules T cytotoxiques.
• -L'augmentation progressive des doses de ponésimod dans le cadre d'un schéma de titration permet une réduction de la FC moins prononcée, et aucun bloc AV du deuxième degré de type II (bloc de Mobitz) ou de degré supérieur n'a été observé.
• +L'augmentation progressive des doses de ponésimod dans le cadre d'un schéma de titration permet une réduction de la FC moins prononcée, et aucun bloc AV du deuxième degré (bloc de Mobitz) ou de degré supérieur n'a été observé.
• -Dans l'étude de phase III OPTIMUM, 1133 patients ont été randomisés pour recevoir soit Ponvory (N = 567), soit 14 mg de tériflunomide (N = 566); 86,4% des patients traités par Ponvory et 87,5% des patients traités par 14 mg de tériflunomide ont terminé l'étude conformément au protocole. Au début de l'étude, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Au début de l'étude, l'âge moyen des patients était de 37 ans, 97% étaient caucasiens et 65% étaient de sexe féminin. La durée moyenne de la maladie était de 7,6 ans, le nombre moyen de poussées l'année précédente était de 1,3, et la valeur moyenne de l'EDSS était de 2,6. 57 % des patients n'avaient pas reçu auparavant de traitement modificateur de la SEP. Au début de l'étude, 40% des patients traités par Ponvory présentaient une ou plusieurs lésions Gd+ en T1 à l'IRM cérébrale (moyenne de 1,9).
• +Dans l'étude de phase III OPTIMUM, 1133 patients ont été randomisés pour recevoir soit Ponvory (N = 567), soit 14 mg de tériflunomide (N = 566); 86,4% des patients traités par Ponvory et 87,5% des patients traités par 14 mg de tériflunomide ont terminé l'étude conformément au protocole. Au début de l'étude, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Au début de l'étude, l'âge moyen des patients était de 37 ans, 97% étaient caucasiens et 65% étaient de sexe féminin. La durée moyenne de la maladie était de 7,6 ans, le nombre moyen de poussées l'année précédente était de 1,3, et la valeur moyenne de l'EDSS était de 2,6. 57% des patients n'avaient pas reçu auparavant de traitement modificateur de la SEP. Au début de l'étude, 40% des patients traités par Ponvory présentaient une ou plusieurs lésions Gd+ en T1 à l'IRM cérébrale (moyenne de 1,9).
• -d Deux méthodes de comparaison indirecte planifiées au préalable ont montré un effet cliniquement significatif du ponésimod par rapport au placebo sur le délai jusqu'à la première CDA à 12 semaines. La méthode de comparaison indirecte ajustée (Matching-Adjusted Indirect Comparison, MAIC) a montré que le ponésimod réduisait de 40% la CDA à 12 semaines par rapport au placebo (risque relatif: 0,60 [IC à 95%: 0,34, 1,05]), la méta-analyse basée sur un modèle (Model-Based Meta-Analysis, MBMA) a montré que le ponésimod réduisait de 39% le risque de CDA à 12 semaines par rapport au placebo (risque relatif: 0,61 [IC à 95%: 0,47; 0,80]).
• -*statistiquement significatif (p < 0,05), NS: non statistiquement significatif, comparaisons de traitement: taux relatif / risque relatif (Ponvory vs 14 mg de tériflunomide) et différence moyenne (Ponvory – 14 mg de tériflunomide).
• +d Deux méthodes de comparaison indirecte planifiées au préalable ont montré un effet cliniquement significatif, cohérent du ponésimod par rapport au placebo sur le délai jusqu'à la première CDA à 12 semaines. La méthode de comparaison indirecte ajustée (Matching-Adjusted Indirect Comparison, MAIC) a montré que le ponésimod réduisait de 40% la CDA à 12 semaines par rapport au placebo (risque relatif: 0,60 [IC à 95%: 0,34, 1,05]), la méta-analyse basée sur un modèle (Model-Based Meta-Analysis, MBMA) a montré que le ponésimod réduisait de 39% le risque de CDA à 12 semaines par rapport au placebo (risque relatif: 0,61 [IC à 95%: 0,47; 0,80]).
• +* statistiquement significatif (p < 0,05), NS: non statistiquement significatif, comparaisons de traitement: taux relatif / risque relatif (Ponvory vs 14 mg de tériflunomide) et différence moyenne (Ponvory – 14 mg de tériflunomide).
• -Le profil de sécurité préclinique du ponésimod a été étudié au cours d'études pharmacologiques de sécurité qui ont identifié le système respiratoire et le cœur en tant qu'organes cibles. Les études de toxicité en dose unique ou répétée menées chez la souris (durant jusqu'à 13 semaines), le rat (durant jusqu'à 26 semaines) et le chien (durant jusqu'à 52 semaines) ont tiré les mêmes conclusions. Chez les animaux, la toxicité indésirable dose-limitante comportait des effets hépatiques chez les souris, des effets sur la prise de poids chez le rat et des effets indésirables sur le SNC, la peau et le système cardiovasculaire chez le chien. Parmi les organes identifiés à l'examen histopathologique et les plus fortement touchés par les effets toxiques figuraient le poumon (souris, rat, chien), le cœur (chien), la peau (chien) et les surrénales (rat).
• -Chez la souris, le rat et le chien, une histiocytose pulmonaire adaptative transitoire et une augmentation du poids des poumons ont été observées après le traitement sous-cutané par ponésimod. Toutefois, ces modifications n'étaient plus présentes ou moins prononcées après un traitement prolongé. Ces résultats sont considérés comme étant dus à une augmentation de la perméabilité vasculaire causée par la modulation des récepteurs S1P1. Les doses sans effet indésirable observé (no-observed-adverse-effect levels, NOAEL) pour les poumons ont été identifiées dans des études de toxicité de 4 semaines chez le rat et le chien et à des valeurs de Cmax et d'ASC0-24 similaires ou inférieures aux expositions systémiques totales et maximales chez l'être humain après la prise de la dose recommandée chez l'être humain (DHR) de 20 mg/jour.
• -Chez le chien, après 13, 26 et 52 semaines de traitement par 5 mg/kg/jour, des lésions artérielles ont été observées au niveau du muscle papillaire postérieur du ventricule gauche, consécutives à des modifications hémodynamiques. Le chien est connu pour être particulièrement sensible aux modifications hémodynamiques du cœur et à la toxicité qui y est associée. Par rapport à l'exposition systémique chez l'être humain en cas d'utilisation de la DHR de 20 mg/jour, la NOAEL chez le chien était 4,3 et 6,2 fois plus élevée (sur la base respectivement de l'ASC0-24 et de la Cmax)
• +Le profil de sécurité préclinique du ponésimod a été étudié au cours d'études pharmacologiques de sécurité, qui ont identifié le système respiratoire et le cœur en tant qu'organes cibles. Les études de toxicité en dose unique ou répétée menées chez la souris (durant jusqu'à 13 semaines), le rat (durant jusqu'à 26 semaines) et le chien (durant jusqu'à 52 semaines) ont tiré les mêmes conclusions. Chez les animaux, la toxicité indésirable dose-limitante comportait des effets hépatiques chez les souris, des effets sur la prise de poids chez le rat et des effets indésirables sur le SNC, la peau et le système cardiovasculaire chez le chien. Parmi les organes identifiés à l'examen histopathologique et les plus fortement touchés par les effets toxiques figuraient le poumon (souris, rat, chien), le cœur (chien), la peau (chien) et les surrénales (rat).
• +Chez la souris, le rat et le chien, une histiocytose pulmonaire adaptative transitoire et une augmentation du poids des poumons ont été observées après le traitement sub-aigü par ponésimod. Toutefois, ces modifications n'étaient plus présentes ou moins prononcées après un traitement prolongé. Ces résultats sont considérés comme étant dus à une augmentation de la perméabilité vasculaire causée par la modulation des récepteurs S1P1. Les doses sans effet indésirable observé (no-observed-adverse-effect levels, NOAEL) pour les poumons ont été identifiées dans des études de toxicité de 4 semaines chez le rat et le chien et à des valeurs de Cmax et d'ASC0-24 similaires ou inférieures aux expositions systémiques totales et maximales chez l'être humain après la prise de la dose recommandée chez l'être humain (DHR) de 20 mg/jour.
• +Chez le chien, après 13, 26 et 52 semaines de traitement par ≥5 mg/kg/jour, des lésions artérielles ont été observées au niveau du muscle papillaire postérieur du ventricule gauche, consécutives à des modifications hémodynamiques. Le chien est connu pour être particulièrement sensible aux modifications hémodynamiques du cœur et à la toxicité qui y est associée. Par rapport à l'exposition systémique chez l'être humain en cas d'utilisation de la DHR de 20 mg/jour, la NOAEL chez le chien était 4,3 et 6,2 fois plus élevée (sur la base respectivement de l'ASC0-24 et de la Cmax)
• -Toxicité sur la reproduction
• +Toxicité pour la reproduction
• -Aucun effet n'a été constaté lors de l'examen histopathologique des organes reproducteurs des rats mâles ou des chiens dans le cadre d'études de toxicologie après administration répétée d'une duré de 26 et de 52 semaines.
• -Lors de la prise orale de ponésimod pendant la phase d'organogenèse chez des rates portantes (1, 10, 40 mg/kg/jour), la survie, la croissance et le développement morphologique des embryons/fœtus ont été fortement perturbés à 40 mg/kg/jour. Des effets tératogènes comprenant des anomalies squelettiques et viscérales ont été constatés à des doses de ≥10 mg/kg/jour. Une NOAEL de 1 mg/kg/jour a été établie pour la toxicité sur le développement embryo-fœtal chez le rat. Lors de l'administration orale de ponésimod (0,25, 1, 4 mg/kg/jour) chez des lapines portantes pendant la phase d'organogenèse, une légère augmentation des pertes post-implantation et des résultats fœtaux (viscéraux et squelettiques) a été constatée à la dose de 4 mg/kg/jour. La NOAEL embryo-fœtale a été établie à 1 mg/kg/jour chez le lapin. Les valeurs de l'ASC0-24 chez le rat et le lapin à la NOAEL (1 mg/kg/jour) sont inférieures à l'exposition systémique chez l'être humain lors d'une utilisation à la DHR de 20 mg/jour.
• +Aucun effet n'a été constaté lors de l'examen histopathologique des organes reproducteurs des rats ou des chiens mâles dans le cadre d'études de toxicologie après administration répétée d'une durée de 26 et de 52 semaines.
• +Lors de la prise orale de ponésimod pendant la phase d'organogenèse chez des rates portantes (1, 10, 40 mg/kg/jour), la survie, la croissance et le développement morphologique des embryons/fœtus ont été fortement perturbés à 40 mg/kg/jour. Des effets tératogènes comprenant des anomalies squelettiques et viscérales graves ont été constatés à des doses de ≥10 mg/kg/jour. Une NOAEL de 1 mg/kg/jour a été établie pour la toxicité sur le développement embryo-fœtal chez le rat. Lors de l'administration orale de ponésimod (0,25, 1, 4 mg/kg/jour) chez des lapines portantes pendant la phase d'organogenèse, une légère augmentation des pertes post-implantation et des résultats fœtaux (viscéraux et squelettiques) a été constatée à la dose de 4 mg/kg/jour. La NOAEL embryo-fœtale a été établie à 1 mg/kg/jour chez le lapin. Les valeurs de l'ASC0-24 chez le rat et le lapin à la NOAEL (1 mg/kg/jour) sont inférieures à l'exposition systémique chez l'être humain lors d'une utilisation à la DHR de 20 mg/jour.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Août 2023
• +Avril 2024