• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Lactosum monohydricum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Natrii laurilsulfas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum, Talcum, Titanii dioxidum (E 171), Ferrum oxydatum rubrum (E 172) (nur in der 10 mg Dosisstärke enthalten), Ferrum oxydatum flavum (E 172) (nur in der 20 mg Dosisstärke enthalten).
• -Eine 10 mg Filmtablette enthält 0.44 mg Natrium und 42.75 mg Lactose.
• -Eine 20 mg Filmtablette enthält 0.47 mg Natrium und 38.00 mg Lactose.
• +Excipients
• +Cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, lactosum monohydricum, magnesii stearas, hypromellosum, natrii laurilsulfas.
• +Enrobage: Hypromellosum, talcum, titanii dioxidum (E 171), ferrum oxydatum rubrum (E 172) (uniquement pour les comprimés dosés à 10 mg), ferrum oxydatum flavum (E 172) (uniquement pour les comprimés dosés à 20 mg).
• +Un comprimé pelliculé de 10 mg contient 0.44 mg de sodium et 42.75 mg de lactose.
• +Un comprimé pelliculé de 20 mg contient 0.47 mg de sodium et 38.00 mg de lactose.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kerendia ist indiziert zur Verzögerung der Progression einer chronischen Nierenerkrankung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Für Studienergebnisse zu Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit».
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Zieldosis von Kerendia beträgt 20 mg einmal täglich (entspricht der maximalen Tagesdosis).
• -Therapieeinleitung
• -Kerendia sollte in Ergänzung zur Standardtherapie angewandt werden (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• -Eine Therapieeinleitung mit Kerendia wird empfohlen, wenn der Serumkaliumspiegel ≤4.8 mmol/l beträgt. Zur Ãœberwachung des Serumkaliums siehe «Erhaltungstherapie».
• -Wenn der Serumkaliumspiegel > 4.8 bis 5.0 mmol/l beträgt, kann je nach Patientenmerkmalen und Serumkaliumspiegel eine Behandlung mit Kerendia in Betracht gezogen werden, wobei in den ersten 4 Wochen eine zusätzliche Ãœberwachung des Serumkaliums erfolgen sollte (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn der Serumkaliumspiegel > 5.0 mmol/l beträgt, wird eine Behandlung mit Kerendia nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zur Bestimmung der Anfangsdosis wird die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) gemessen. Die Anfangsdosis von Kerendia beträgt:
• -·20 mg einmal täglich, wenn eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2
• -·10 mg einmal täglich, wenn eGFR ≥25 bis < 60 ml/min/1.73 m2
• -Eine Therapieeinleitung mit Kerendia wird bei Patienten mit eGFR < 25 ml/min/1.73 m2 aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrungen nicht empfohlen.
• -Erhaltungstherapie
• -Vier Wochen nach Einleitung, Wiederbeginn oder Auftitration der Behandlung mit Kerendia müssen Serumkalium und eGFR erneut gemessen werden. Um die Fortsetzung der Behandlung mit Kerendia und die Dosisanpassung zu bestimmen, siehe Tabelle 1. Danach soll die Messung des Serumkaliums periodisch und bei Bedarf auf der Grundlage der Patientenmerkmale und des Serumkaliumspiegels wiederholt werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Tabelle 1: Fortsetzung (4 Wochen nach Einleitung, Wiederbeginn oder Auftitration) der Behandlung mit Kerendia und Dosisanpassung
• -Serumkalium (mmol/l) Dosierung von Kerendia (ab Woche 5)
• -≤4.8 Dosierung von 20 mg einmal täglich beibehalten. Bei Patienten mit einer Dosierung von 10 mg einmal täglich die Dosierung auf 20 mg einmal täglich steigern, wenn eGFR nicht um > 30 % gegenüber der vorherigen Messung abgenommen hat.
• -> 4.8–5.5 Dosierung beibehalten.
• -> 5.5 Gabe von Kerendia aussetzen. Gabe mit 10 mg einmal täglich wieder aufnehmen, wenn Serumkalium ≤5.0 mmol/l.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Kerendia est indiqué pour ralentir la progression d'une néphropathie chronique chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• +Voir la rubrique «Efficacité clinique» pour les résultats d'études concernant les effets sur les événements cardiovasculaires.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +La dose cible recommandée de Kerendia est de 20 mg une fois par jour (correspondant à la dose journalière maximale).
• +Instauration du traitement
• +Kerendia doit être utilisé en complément du traitement standard (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
• +Il est recommandé d'instaurer le traitement par Kerendia lorsque le taux de potassium sérique est ≤4.8 mmol/l. Pour la surveillance du potassium sérique, voir «Traitement d'entretien».
• +Lorsque le potassium sérique est > 4.8 à 5.0 mmol/l, un traitement par Kerendia peut être envisagé en fonction des caractéristiques du patient et du taux de potassium sérique, auquel cas une surveillance supplémentaire du potassium sérique devrait être mise en place durant les 4 premières semaines (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Lorsque le taux de potassium sérique est > 5.0 mmol/l, un traitement par Kerendia n'est pas recommandé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est mesuré afin de déterminer la dose initiale. La dose initiale de Kerendia est la suivante:
• +·20 mg une fois par jour si le DFGe est ≥60 ml/min/1.73 m2
• +·10 mg une fois par jour si le DFGe est ≥25 à < 60 ml/min/1.73 m2
• +En raison d'une expérience clinique limitée, il n'est pas recommandé d'instaurer un traitement par Kerendia chez les patients avec un DFGe < 25 ml/min/1.73 m2.
• +Traitement d'entretien
• +Le potassium sérique et le DFGe doivent à nouveau être mesurés quatre semaines après l'instauration, la reprise ou l'augmentation de la posologie du traitement par Kerendia. Pour décider de la poursuite du traitement par Kerendia et ajuster la posologie, consulter le Tableau 1. Par la suite, l'analyse du potassium sérique doit être à nouveau mesurée périodiquement, et au besoin, en tenant compte des caractéristiques du patient et du taux de potassium sérique (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Tableau 1: Poursuite (4 semaines après l'instauration, la reprise ou l'augmentation de la posologie) du traitement par Kerendia et ajustement posologique
• +Potassium sérique (mmol/l) Posologie de Kerendia (à partir de la semaine 5)
• +≤4.8 Maintenir la posologie de 20 mg une fois par jour. Chez les patients traités à une posologie de 10 mg une fois par jour, augmenter la posologie à 20 mg une fois par jour si le DFGe n'a pas diminué de > 30 % par rapport à la mesure précédente.
• +> 4.8 à 5.5 Maintenir la posologie.
• +> 5.5 Interrompre la prise de Kerendia. Reprendre le traitement à une posologie de 10 mg une fois par jour lorsque le potassium sérique est ≤5.0 mmol/l.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist eine Behandlung mit Kerendia zu vermeiden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich (Child-Pugh A oder B) (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) ist eine zusätzliche Ãœberwachung des Serumkaliums in Betracht zu ziehen und die Ãœberwachung je nach Patientenmerkmalen anzupassen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Therapieeinleitung
• -Bei Patienten mit eGFR ≥25 bis < 60 ml/min/1.73 m2 beträgt die Anfangsdosis von Kerendia 10 mg einmal täglich.
• -Bei Patienten mit eGFR < 25 ml/min/1.73 m2 wird eine Therapieeinleitung mit Kerendia aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrungen nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Erhaltungstherapie
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung erfolgt die Weiterbehandlung mit Kerendia und die Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Serumkalium.
• -Um zu bestimmen, ob die Anfangsdosis auf die empfohlene Tagesdosis erhöht werden kann, ist die eGFR 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung zu bestimmen. Siehe Tabelle 1 und «Erhaltungstherapie».
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) ist die Behandlung mit Kerendia mit Blick auf den Serumkaliumspiegel vorsichtig fortzusetzen, da die klinischen Erfahrungen begrenzt sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kombinationstherapie
• -Bei allen Patienten, die bereits mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor behandelt werden, ist die Therapie mit Kerendia mit einer Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich einzuleiten (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Körpergewicht
• -Eine Dosisanpassung auf Basis des Körpergewichts ist nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung auf Basis des Alters ist nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kerendia bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Eine versäumte Dosis sollte so bald wie möglich eingenommen werden, jedoch nur am selben Tag. Um eine versäumte Dosis nachzuholen, sollte nicht die doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -Zur oralen Anwendung.
• -Die Tabletten können mit einem Glas Wasser unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Die Einnahme von Kerendia zusammen mit Grapefruits oder Grapefruitsaft ist zu vermeiden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Anwendung zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Kerendia ist kontraindiziert bei Patienten:
• -·die eine Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren haben (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Cobicistat, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -·mit Morbus Addison.
• -·mit einer Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Rubriken «Zusammensetzung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hyperkaliämie
• -Hyperkaliämie wurde bei Patienten, die mit Kerendia behandelt wurden, beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Einige Patienten tragen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie. Risikofaktoren beinhalten erniedrigte eGFR, erhöhtes Serumkalium und frühere Episoden von Hyperkaliämie. Bei diesen Patienten sind häufigere Kontrollen in Betracht zu ziehen.
• -Eine Therapieeinleitung mit Kerendia wird nicht empfohlen, wenn der Serumkaliumspiegel > 5.0 mmol/l beträgt. Wenn der Serumkaliumspiegel > 4.8 bis 5.0 mmol/l beträgt, kann je nach Patientenmerkmalen und Serumkaliumspiegel eine Behandlung mit Kerendia in Betracht gezogen werden, wobei in den ersten 4 Wochen eine zusätzliche Ãœberwachung des Serumkaliums erfolgen sollte (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Gabe von Kerendia bei behandelten Patienten ist auszusetzen, wenn der Serumkaliumspiegel > 5.5 mmol/l beträgt. Lokale Leitlinien für die Behandlung von Hyperkaliämie sind zu beachten. Die Behandlung mit Kerendia wird mit einer Dosierung von 10 mg einmal täglich wiederaufgenommen, wenn das Serumkalium ≤5.0 mmol/l beträgt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei allen Patienten müssen Serumkalium und eGFR vier Wochen nach Einleitung, Wiederbeginn oder Auftitration der Behandlung mit Kerendia erneut gemessen werden. Danach soll die Messung des Serumkaliums periodisch und bei Bedarf auf der Grundlage der Patientenmerkmale und des Serumkaliumspiegels wiederholt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Begleitbehandlung
• -Das Risiko für eine Hyperkaliämie kann auch bei Einnahme von Begleitmedikamenten, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können, ansteigen (siehe Rubrik «Interaktionen»). Siehe auch «Gleichzeitige Anwendung von Substanzen, welche die Finerenon-Exposition beeinflussen».
• -Die gleichzeitige Anwendung von Kerendia mit folgenden Arzneimitteln ist zu vermeiden:
• -·kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren)
• -·andere Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) (z.B. Eplerenon, Esaxerenon, Spironolacton, Canrenon)
• -Kerendia ist mit Vorsicht anzuwenden und der Serumkaliumspiegel ist zu überwachen, wenn Kerendia gleichzeitig mit folgenden Arzneimitteln eingenommen wird:
• -·Kaliumsupplemente
• -·Trimethoprim oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Kerendia kann erforderlich sein.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Das Risiko für eine Hyperkaliämie steigt mit abnehmender Nierenfunktion. Eine kontinuierliche Ãœberwachung der Nierenfunktion sollte nach Bedarf gemäss der Standardpraxis durchgeführt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine Therapieeinleitung mit Kerendia wird bei Patienten mit eGFR < 25 ml/min/1.73 m2 aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrungen nicht empfohlen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) ist die Behandlung mit Kerendia vorsichtig mit Blick auf den Serumkaliumspiegel fortzusetzen, da die klinischen Erfahrungen begrenzt sind (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Aufgrund eines erwarteten erheblichen Anstiegs der Finerenon-Exposition ist die Anwendung von Kerendia bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Aufgrund eines Anstiegs der Finerenon-Exposition, ist bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) eine zusätzliche Ãœberwachung des Serumkaliums in Betracht zu ziehen und die Ãœberwachung je nach Patientenmerkmalen anzupassen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Gleichzeitige Anwendung von Substanzen, welche die Finerenon-Exposition beeinflussen
• -Mässige und schwache CYP3A4-Inhibitoren
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Kerendia mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin und Verapamil) sowie schwachen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amiodaron und Fluvoxamin) wird eine erhöhte Finerenon-Exposition erwartet (siehe Rubrik «Interaktionen»). Daher ist der Serumkaliumspiegel vor allem während der Einleitung der Behandlung mit oder bei Änderungen der Dosierung von Kerendia oder des CYP3A4-Inhibitors zu überwachen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Starke und mässige CYP3A4-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Kerendia mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) oder mässigen CYP3A4-Induktoren (z.B. Efavirenz), die die Plasmakonzentrationen von Finerenon stark verringern und zu einer reduzierten therapeutischen Wirkung führen, ist zu vermeiden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Die Anwendung eines alternativen Begleitmedikaments ohne oder mit schwachem Potenzial zur Induktion von CYP3A4 ist in Betracht zu ziehen.
• -Grapefruit
• -Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruit oder Grapefruitsaft ist zu vermeiden, da dies die Plasmakonzentration von Finerenon erhöht (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Informationen zu den Hilfsstoffen
• -Kerendia beinhaltet Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Kerendia beinhaltet Natrium. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Finerenon wird fast ausschliesslich durch Cytochrom-P450- (CYP-)vermittelte oxidative Verstoffwechslung (hauptsächlich durch CYP3A4 [90 %] und zu einem geringen Anteil durch CYP2C8 [10 %]) eliminiert.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Kerendia
• -Enzyminhibitoren
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Kerendia mit Itraconazol, Clarithromycin und anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Cobicistat, Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen) oder Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen) ist kontraindiziert, da ein deutlicher Anstieg der Finerenon-Exposition zu erwarten ist (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Simulationen zeigen, dass die gleichzeitige Anwendung von Kerendia mit Itraconazol (200 mg zweimal täglich) die Finerenon-Exposition erhöht (geometrisches mittleres Verhältnis (GMR) und 90% Populationsintervall für AUC und Cmax: 6.31 [3.36-11.41] und 2.37 [1.76-3.31]). Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) führt ebenfalls zum erwartungsgemässen Anstieg der Finerenon-Exposition (GMR und 90% Populationsintervall für AUC und Cmax: 5.28 [2.88-10.48] und 2.25 [1.76-2.98]).
• -Mässige CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (500 mg dreimal täglich), eines mässigen CYP3A4-Inhibitors, erhöhte die mittlere Finerenon-Exposition (GMR und 90% Konfidenzintervall für AUC und Cmax: 3.48 [3.02-4.02] und 1.88 [1.63-2.17]). Ein anderer mässiger CYP3A4-Inhibitor, Verapamil (240 mg-Tablette mit verzögerter Wirkstoffabgabe einmal täglich), erhöhte die mittlere Finerenon-Exposition (GMR und 90% Konfidenzintervall für AUC und Cmax: 2.70 [2.43-3.01] und 2.22 [1.88-2.62]). Da das Serumkalium damit ansteigen kann, muss der Serumkaliumspiegel überwacht werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwache CYP3A4-Inhibitoren
• -Simulationen deuten darauf hin, dass Fluvoxamin (100 mg zweimal täglich), ein schwacher CYP3A4-Inhibitor, die Finerenon-Exposition erhöht (GMR und 90% Populationsintervall für AUC und Cmax: 1.57 [1.25-2.08] und 1.38 [1.18-1.64]). Da das Serumkalium damit ansteigen kann, muss der Serumkaliumspiegel überwacht werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Grapefruit
• -Die gleichzeitige Aufnahme von Grapefruit oder Grapefruitsaft erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Finerenon und sollte vermieden werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Enzyminduktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Kerendia mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) oder mit Efavirenz und anderen mässigen CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen. Diese CYP3A4-Induktoren verringern die Plasmakonzentrationen von Finerenon deutlich und führen zu reduzierter therapeutischer Wirkung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Simulationen deuten darauf hin, dass Rifampicin (600 mg einmal täglich), ein starker CYP3A4-Induktor, die Finerenon-Exposition verringert (GMR und 90% Populationsintervall für AUC und Cmax: 0.07 [0.05-0.11] und 0.14 [0.11-0.21]). Efavirenz (600 mg einmal täglich), ein mässiger CYP3A4-Induktor, verringert die Finerenon-Exposition (GMR und 90% Populationsintervall für AUC und Cmax: 0.19 [0.14-0.27] und 0.32 [0.23-0.43]).
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen
• -Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen, bei gleichzeitiger Anwendung mit Kerendia das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöhen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Kerendia mit folgenden Arzneimitteln sollte vermieden werden:
• -·kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren (in der Schweiz nicht zugelassen))
• -·andere Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) (z.B. Eplerenon, Spironolacton, Esaxerenon (in der Schweiz nicht zugelassen), Canrenon (in der Schweiz nicht zugelassen))
• -Kerendia sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit folgenden Arzneimitteln mit Vorsicht angewendet und der Serumkaliumspiegel muss während der Behandlung überwacht werden:
• -·Kaliumsupplemente
• -·Trimethoprim oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Kerendia kann erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung von Kerendia auf andere Arzneimittel
• -In vivo hatte ein Mehrdosisschema von 20 mg Finerenon einmal täglich keine Auswirkung auf die AUC des CYP3A4-Probesubstrats Midazolam. Finerenon bewirkt weder eine Hemmung noch eine Induktion von CYP3A4.
• -Eine Einzeldosis von 20 mg Finerenon hatte ebenfalls keine Auswirkung auf die AUC und Cmax des CYP2C8-Probesubstrats Repaglinid. Finerenon hemmt CYP2C8 nicht.
• -Es wurde keine gegenseitige pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Finerenon und dem CYP2C9-Substrat Warfarin sowie zwischen Finerenon und dem P-gp-Substrat Digoxin nachgewiesen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen, die schwanger werden können, sollten während der Behandlung mit Kerendia eine wirksame Kontrazeption anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Kerendia bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine embryofetale Entwicklungstoxizität nach Expositionen gezeigt, die über der maximalen Exposition beim Menschen liegen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Kerendia sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Finerenon aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Finerenon oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Verfügbare pharmakokinetische und toxikologische Daten bei Tieren haben eine Ausscheidung von Finerenon und seiner Metaboliten in die Milch gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Ein Risiko für gestillte Neugeborene und Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Kerendia verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Kerendia auf die humane Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Finerenon ergaben keine klinisch relevanten Hinweise auf ein Risiko für eine beeinträchtigte Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Kerendia wird kein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, erwartet.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Kerendia bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes wurde in der pivotalen Phase-III-Studie FIDELIO-DKD beurteilt. In dieser Studie erhielten 2827 Patienten Kerendia (10 mg oder 20 mg einmal täglich) und 2831 Patienten ein Placebo. Bei den Patienten in der Kerendia-Gruppe betrug die mittlere Behandlungsdauer 2.2 Jahre.
• -Die am häufigsten (≥10 %) berichtete unerwünschte Arzneimittelwirkung von Kerendia war Hyperkaliämie (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen» unten und Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Liste der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Die mit Kerendia beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle 2 nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden nach Systemorganklasse und in absteigender Häufigkeitsreihenfolge unter Verwendung der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperkaliämie1 Hyponatriämie2
• -Gefässerkrankungen Hypotonie3, 4
• -Untersuchungen Glomeruläre Filtrationsrate verringert5
• -1Umfasst erhöhtes Blutkalium und Hyperkaliämie 2 Umfasst verringertes Blutnatrium und Hyponatriämie 3 Umfasst verminderter Blutdruck, diastolisch verminderter Blutdruck, diastolische Hypotonie und Hypotonie 4 Bei den mit Kerendia behandelten Patienten nahm nach 1 Monat der mittlere systolische Blutdruck (SBP) um 3 mmHg und der mittlere diastolische Blutdruck (DBP) um 1–2 mmHg ab und blieb danach stabil. Die meisten hypotensiven Ereignisse waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt und klangen spontan ab. Mit Hypotonie assoziierte Ereignisse, wie z.B. Schwindel, Synkope oder Sturz, traten bei Patienten unter Kerendia nicht häufiger auf als unter Placebo. 5 Eine initiale Abnahme der eGFR (im Mittel um 2 ml/min/1.73 m2) wurde im Laufe der Zeit schwächer im Vergleich zum Placebo. Diese Abnahme hat sich nach Absetzen der Behandlung als reversibel erwiesen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), le traitement par Kerendia est à éviter (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucun ajustement posologique à l'instauration du traitement n'est nécessaire (Child-Pugh A ou B) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), une surveillance supplémentaire du potassium sérique doit être envisagée et adaptée aux caractéristiques du patient (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Instauration du traitement
• +Chez les patients ayant un DFGe ≥25 à < 60 ml/min/1.73 m2, la dose initiale de Kerendia est de 10 mg une fois par jour.
• +En raison d'une expérience clinique limitée, il n'est pas recommandé d'instaurer un traitement par Kerendia chez les patients ayant un DFGe < 25 ml/min/1.73 m2 (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Traitement d'entretien
• +Chez les patients présentant des troubles légers, modérés ou sévères de la fonction rénale, la poursuite du traitement par Kerendia et l'ajustement posologique dépendent du potassium sérique.
• +Pour déterminer si la dose initiale doit être augmentée jusqu'à la dose journalière recommandée, il convient de déterminer le DFGe 4 semaines après l'instauration du traitement. Voir Tableau 1 et «Traitement d'entretien».
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1.73 m2), le traitement par Kerendia doit être poursuivi avec prudence en surveillant le taux de potassium sérique, car les données cliniques sont limitées (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement associé
• +Chez tous les patients recevant déjà un inhibiteur modéré du CYP3A4, le traitement par Kerendia doit être instauré avec une dose initiale de 10 mg une fois par jour (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Poids corporel
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du poids corporel (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Kerendia n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être prise aussitôt que possible, mais uniquement le jour même. Une dose oubliée ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le jour même.
• +Mode d'administration
• +Voie orale.
• +Les comprimés peuvent être pris avec un verre d'eau indépendamment des repas (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La prise de Kerendia avec du pamplemousse ou de jus de pamplemousse est à éviter (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Chez les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler des comprimés entiers, les comprimés peuvent être écrasés juste avant la prise et mélangés à de l'eau ou à un aliment visqueux (p.ex. compote de pommes) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Kerendia est contre-indiqué chez les patients:
• +·qui suivent un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir la rubrique «Interactions»).
• +·atteints de la maladie d'Addison.
• +·qui présentent une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir les rubriques «Composition» et «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Hyperkaliémie
• +Une hyperkaliémie a été observée chez des patients traités par Kerendia (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Certains patients ont un risque accru de développer une hyperkaliémie. Les facteurs de risque comprennent un DFGe diminué, un taux de potassium sérique élevé et des antécédents d'épisodes d'hyperkaliémie. Chez ces patients, il convient d'envisager des contrôles plus fréquents.
• +Il n'est pas recommandé d'instaurer un traitement par Kerendia lorsque le taux de potassium sérique est > 5.0 mmol/l. Lorsque le potassium sérique est > 4.8 à 5.0 mmol/l, un traitement par Kerendia peut être envisagé en fonction des caractéristiques du patient et du taux de potassium sérique, auquel cas une surveillance supplémentaire du potassium sérique doit être mise en place durant les 4 premières semaines (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration de Kerendia doit être interrompue lorsque le taux de potassium sérique est > 5.5 mmol/l. Il convient de respecter les directives locales relatives au traitement de l'hyperkaliémie. Le traitement par Kerendia peut être repris à une posologie de 10 mg une fois par jour lorsque le potassium sérique est ≤5.0 mmol/l (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez tous les patients, le potassium sérique et le DFGe doivent à nouveau être mesurés quatre semaines après l'instauration, la reprise ou l'augmentation de la posologie du traitement par Kerendia. Par la suite, la mesure du potassium sérique doit être réitérée périodiquement, et au besoin, en tenant compte des caractéristiques du patient et du taux de potassium sérique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Traitement concomitant
• +Le risque d'hyperkaliémie peut également augmenter lors de la prise de traitements concomitants susceptibles d'élever le taux de potassium sérique (voir la rubrique «Interactions»). Voir également «Utilisation concomitante de substances ayant une influence sur l'exposition à la finérénone».
• +L'utilisation concomitante de Kerendia avec les médicaments suivants est à éviter:
• +·Diurétiques d'épargne potassique (p.ex. amiloride, triamtérène)
• +·Autres antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM) (p.ex. éplérénone, esaxérénone, spironolactone, canrénone)
• +Kerendia doit être utilisé avec prudence et le taux de potassium sérique doit être surveillé lors de la prise concomitante des médicaments suivants:
• +·Suppléments potassiques
• +·Triméthoprime ou association triméthoprime-sulfaméthoxazole Une interruption temporaire du traitement par Kerendia peut être nécessaire.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Le risque d'hyperkaliémie augmente avec le déclin de la fonction rénale. Au besoin, une surveillance continue de la fonction rénale doit être mise en place conformément à la pratique standard (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En raison d'une expérience clinique limitée, il n'est pas recommandé d'instaurer un traitement par Kerendia chez les patients ayant un DFGe < 25 ml/min/1.73 m2 (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +En raison d'une expérience clinique limitée, le traitement par Kerendia doit être poursuivi avec prudence en surveillant le taux de potassium sérique chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1.73 m2) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ont pas fait l'objet d'études (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Une augmentation importante de l'exposition à la finérénone étant attendue, l'utilisation de Kerendia chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est à éviter (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En raison d'une augmentation de l'exposition à la finérénone, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), une surveillance supplémentaire du potassium sérique doit être envisagée et être adaptée aux caractéristiques du patient (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Utilisation concomitante de substances ayant une influence sur l'exposition à la finérénone
• +Inhibiteurs faibles et modérés du CYP3A4
• +Lorsque Kerendia est utilisé en concomitance avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine et vérapamil) ou des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (p.ex. amiodarone et fluvoxamine), une augmentation de l'exposition à la finérénone est attendue (voir la rubrique «Interactions»). Par conséquent, le taux de potassium sérique est à surveiller, en particulier à l'instauration du traitement par Kerendia ou en cas de modifications de la posologie de Kerendia ou de l'inhibiteur du CYP3A4 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inducteurs modérés et puissants du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante de Kerendia avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. éfavirenz), qui abaissent fortement les concentrations plasmatiques de finérénone et entraînent une réduction de l'effet thérapeutique, est à éviter (voir la rubrique «Interactions»). Le recours à un autre traitement concomitant sans effet inducteur ou à effet inducteur faible sur le CYP3A4 doit être envisagé.
• +Pamplemousse
• +La prise concomitante de pamplemousse ou de jus de pamplemousse est à éviter, car celle-ci augmente la concentration plasmatique de la finérénone (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Informations sur les excipients
• +Kerendia contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Kerendia contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Des études d'interaction ont uniquement été menées chez l'adulte. La finérénone est presque exclusivement éliminée par le métabolisme oxydatif médié par les cytochromes P450 (CYP) (principalement par le CYP3A4 [90 %] et dans une faible proportion par le CYP2C8 [10 %]).
• +Effet d'autres médicaments sur Kerendia
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante de Kerendia avec l'itraconazole, la clarithromycine et d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, ritonavir, nelfinavir [non autorisé en Suisse], cobicistat, télithromycine [non autorisée en Suisse] ou néfazodone [non autorisée en Suisse]) est contre-indiquée, car une hausse importante de l'exposition à la finérénone est attendue (voir la rubrique «Contre-indications»). Les simulations montrent que l'utilisation concomitante de Kerendia avec l'itraconazole (200 mg deux fois par jour) augmente l'exposition à la finérénone (rapport des moyennes géométriques [RMG] et intervalle de population à 90 % pour l'ASC et la Cmax: 6.31 [3.36 à 11.41] et 2.37 [1.76 à 3.31]). La clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a également entraîné une hausse de l'exposition à la finérénone conforme aux attentes (RMG et intervalle de population à 90 % pour l'ASC et la Cmax: 5.28 [2.88 à 10.48] et 2.25 [1.76 à 2.98]).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante de l'érythromycine (500 mg trois fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, a augmenté l'exposition moyenne à la finérénone (RMG et intervalle de confiance à 90 % pour l'ASC et la Cmax: 3.48 [3.02 à 4.02] et 1.88 [1.63 à 2.17]). L'utilisation concomitante d'un autre inhibiteur modéré du CYP3A4, le vérapamil (comprimé de 240 mg à libération prolongée, une fois par jour) a augmenté l'exposition moyenne à la finérénone (RMG et intervalle de confiance à 90 % pour l'ASC et la Cmax: 2.70 [2.43 à 3.01] et 2.22 [1.88 à 2.62]). Ceci pouvant entraîner une augmentation du potassium sérique, le taux de potassium sérique est à surveiller (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs faibles du CYP3A4
• +Les simulations indiquent que la fluvoxamine (100 mg deux fois par jour), un inhibiteur faible du CYP3A4, augmente l'exposition à la finérénone (RMG et intervalle de population à 90 % pour l'ASC et la Cmax: 1.57 [1.25 à 2.08] et 1.38 [1.18 à 1.64]). Ceci pouvant entraîner une augmentation du potassium sérique, le taux de potassium sérique est à surveiller (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Pamplemousse
• +La prise concomitante de pamplemousse ou de jus de pamplemousse augmente vraisemblablement la concentration plasmatique de la finérénone et est à éviter (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Inducteurs enzymatiques
• +L'utilisation concomitante de Kerendia avec la rifampicine et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) ou avec l'éfavirenz et d'autres inducteurs modérés du CYP3A4 n'est pas recommandée. Ces inducteurs du CYP3A4 font nettement baisser les concentrations plasmatiques de finérénone et entraînent une réduction de l'effet thérapeutique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les simulations indiquent que la rifampicine (600 mg une fois par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, diminue l'exposition à la finérénone (RMG et intervalle de population à 90 % pour l'ASC et la Cmax: 0.07 [0.05 à 0.11] et 0.14 [0.11 à 0.21]). L'éfavirenz (600 mg une fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4, diminue l'exposition à la finérénone (RMG et intervalle de population à 90 % pour l'ASC et la Cmax: 0.19 [0.14 à 0.27] et 0.32 [0.23 à 0.43]).
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Médicaments qui augmentent le taux de potassium sérique
• +Il faut s'attendre à ce que les médicaments qui augmentent le taux de potassium sérique accroissent le risque d'hyperkaliémie en cas d'utilisation concomitante avec Kerendia.
• +L'utilisation concomitante de Kerendia avec les médicaments suivants doit être évitée:
• +·Diurétiques d'épargne potassique (p.ex. amiloride, triamtérène [non autorisé en Suisse])
• +·Autres antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM) (p.ex. éplérénone, spironolactone, esaxérénone [non autorisée en Suisse], canrénone [non autorisée en Suisse])
• +Lorsqu'il est associé avec les médicaments suivants, Kerendia doit être utilisé avec prudence et le taux de potassium sérique doit faire l'objet d'une surveillance durant le traitement:
• +·Suppléments potassiques
• +·Triméthoprime ou association triméthoprime-sulfaméthoxazole. Une interruption temporaire du traitement par Kerendia peut être nécessaire (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Effet de Kerendia sur d'autres médicaments
• +In vivo, un schéma à doses multiples de 20 mg de finérénone une fois par jour n'avait aucun effet sur l'ASC du midazolam utilisé comme substrat témoin du CYP3A4. L'activité du CYP3A4 n'est ni inhibée ni induite par la finérénone.
• +Une dose unique de 20 mg de finérénone n'avait pas non plus d'effet sur l'ASC et sur la Cmax du répaglinide utilisé comme substrat témoin du CYP2C8. L'activité du CYP2C8 n'est pas inhibée par la finérénone.
• +Aucune interaction pharmacocinétique réciproque entre la finérénone et la warfarine, un substrat du CYP2C9, ainsi qu'entre la finérénone et la digoxine, un substrat de la P-gp, n'a été mise en évidence.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes qui pourraient être enceintes doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Kerendia.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de Kerendia chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont révélé une toxicité sur le développement embryofÅ“tal après des expositions qui étaient supérieures à l'exposition maximale chez l'être humain (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Kerendia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par la finérénone.
• +Allaitement
• +On ignore si la finérénone ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Les données pharmacocinétiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que la finérénone et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir la rubrique «Données précliniques»). Un risque ne peut être exclu pour les nouveau-nés et les enfants en bas âge allaités. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Kerendia, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée relative aux effets de Kerendia sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas fourni d'indices cliniquement pertinents quant à un risque d'altération de la fertilité par la finérénone (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Sur la base du profil de sécurité de Kerendia, aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'est attendue.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de Kerendia chez les patients présentant une néphropathie chronique et un diabète de type 2 a été évaluée dans l'étude pivot de phase III FIDELIO-DKD. Dans cette étude, 2 827 patients ont reçu Kerendia (10 mg ou 20 mg une fois par jour) et 2 831 un placebo. Chez les patients du groupe Kerendia, la durée moyenne du traitement était de 2.2 années.
• +L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (≥10 %) pour Kerendia était l'hyperkaliémie (voir «Description d'effets indésirables spécifiques» ci-dessous et la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables observés avec Kerendia sont récapitulés dans le Tableau 2 ci-dessous par classe de système d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes et par fréquence décroissante selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
• +Tableau 2: Effets indésirables
• +Classe de système d'organe MedDRA Très fréquents Fréquents
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperkaliémie1 Hyponatrémie2
• +Affections vasculaires Hypotension3, 4
• +Investigations Débit de filtration glomérulaire diminué5
• +1Comprend un taux de potassium sanguin élevé et une hyperkaliémie 2 Comprend un taux de sodium sanguin diminué et une hyponatrémie 3 Comprend une pression artérielle réduite, une pression artérielle diastolique réduite, une hypotension diastolique et une hypotension 4 Chez les patients traités par Kerendia, la pression artérielle systolique (PAS) moyenne a baissé après 1 mois de 3 mmHg et la pression artérielle diastolique (PAD) moyenne de 1 à 2 mmHg puis s'est stabilisée. La majorité des événements d'hypotension étaient d'intensité légère à modérée et ont disparu spontanément. Les événements associés à une hypotension, tels que vertiges, syncope ou chute, ne sont pas survenus plus fréquemment sous Kerendia que sous placebo. 5 Une baisse initiale du DFGe (en moyenne de 2 ml/min/1.73 m2) s'est atténuée au fil du temps comparativement au placebo. À l'arrêt du traitement, cette baisse s'est avérée réversible (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• -Hyperkaliämie
• -In der Studie FIDELIO-DKD wurden bei 18.3 % der mit Kerendia behandelten Patienten Hyperkaliämie-Ereignisse berichtet, verglichen mit 9.0 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei den mit Kerendia behandelten Patienten waren die meisten Hyperkaliämie-Ereignisse leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Der Anteil an Hospitalisierungen wegen Hyperkaliämie lag für die Finerenon-Gruppe bei 1.4 % versus 0.3 % in der Placebogruppe. Die Häufigkeit von Hyperkaliämie, die zum dauerhaften Absetzen des Prüfpräparates führte, betrug bei Patienten unter Finerenon 2.3 % versus 0.9 % in der Placebogruppe.
• -Ein Anstieg des mittleren Serumkaliumspiegels von ca. 0.2 mmol/l gegenüber dem Ausgangswert wurde im ersten Behandlungsmonat im Kerendia-Arm verglichen mit Placebo beobachtet, wobei ein maximaler Unterschied von 0.23 mmol/l zwischen den Gruppen nach 4 Monaten beobachtet wurde, der danach stabil blieb (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu besonderen Empfehlungen siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit Ãœberdosierung von Kerendia beim Menschen berichtet. Als wahrscheinlichstes Anzeichen einer Ãœberdosierung ist Hyperkaliämie zu erwarten. Bei Entwicklung einer Hyperkaliämie sollte die Standardbehandlung gemäss lokalen Leitlinien eingeleitet werden. Die Behandlung mit Kerendia sollte gemäss Tabelle 1 weitergeführt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Es ist unwahrscheinlich, dass Finerenon durch Hämodialyse effizient eliminiert wird, da die an Plasmaproteine gebundenen Fraktion etwa 90 % beträgt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Hyperkaliémie
• +Dans l'étude FIDELIO-DKD, des événements d'hyperkaliémie ont été rapportés chez 18.3 % des patients traités par Kerendia, contre 9.0 % des patients recevant le placebo. Chez les patients traités par Kerendia, la majorité des événements d'hyperkaliémie étaient d'intensité légère à modérée. La proportion des hospitalisations pour hyperkaliémie était de 1.4 % dans le groupe finérénone contre 0.3 % dans le groupe placebo. La fréquence des hyperkaliémies ayant entraîné un arrêt définitif du médicament étudié était de 2.3 % chez les patients sous finérénone contre 0.9 % dans le groupe placebo.
• +Une augmentation du taux moyen de potassium sérique d'environ 0.2 mmol/l par rapport à la valeur de départ a été observée durant le premier mois de traitement dans le bras Kerendia par rapport au placebo et la différence maximale observée entre les deux groupes était de 0.23 mmol/l après 4 mois; cette différence s'est ensuite stabilisée (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Pour des recommandations spécifiques, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun événement indésirable en lien avec un surdosage de Kerendia n'a été rapporté à ce jour chez l'être humain. Il est attendu que le signe le plus probable d'un surdosage soit une hyperkaliémie. Si une hyperkaliémie survient, le traitement standard doit être instauré conformément aux directives locales. Le traitement par Kerendia doit être poursuivi conformément au Tableau 1 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il est peu probable que la finérénone soit éliminée efficacement par hémodialyse, car la fraction liée aux protéines plasmatiques est d'environ 90 %.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Finerenon ist ein nichtsteroidaler, selektiver Antagonist des Mineralokortikoid-Rezeptors (MR) und schwächt die durch eine MR-Ãœberaktivierung vermittelte Entzündung und Fibrose wirksam ab. Der MR wird in Nieren, Herz und Blutgefässen exprimiert, wo Finerenon auch der Natriumretention und hypertrophen Prozessen entgegenwirkt. Finerenon hat aufgrund seiner nichtsteroidalen Struktur und seines sperrigen Bindungsmodus eine hohe Potenz und Selektivität für den MR. Finerenon hat keine relevante Affinität für Androgen-, Progesteron-, Östrogen- sowie Glukokortikoidrezeptoren und verursacht daher keine geschlechtshormonbedingten Nebenwirkungen (wie z.B. Gynäkomastie). Seine Bindung an den MR führt zu einem spezifischen Rezeptor-Ligand-Komplex, der die Rekrutierung von transkriptionellen Koaktivatoren blockiert, die an der Expression von proinflammatorischen und profibrotischen Mediatoren beteiligt sind.
• -Pharmakodynamik
• -Wirkungen bei gesunden Probanden
• -Finerenon (Mehrfachdosen von 10 mg und 20 mg zweimal täglich oder 40 mg einmal täglich über 10 Tage) hatte bei gesunden männlichen Probanden keine anhaltende Wirkung auf die Natriurese oder das Kalium im Urin. Diese Anwendungsschemata führten zur Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), d.h. zu reversiblen Anstiegen der Plasma-Renin-Aktivität und der Serumaldosteronkonzentrationen, wobei innerhalb von 48 Stunden nach der letzten Dosis wieder die Ausgangswerte erreicht wurden.
• -Nach Aktivierung des MR mit dem MR-Agonisten Fludrocortison (0.5 mg) zeigte Finerenon (Einzeldosen von 2.5, 5, 10, 20 mg PEG-Lösung oder 20-mg-Tabletten) jedoch dosisabhängige natriuretische Wirkungen bei gesunden männlichen Probanden. Darüber hinaus verringerte Finerenon (in Dosen von 5 bis 20 mg) erheblich die Kaliumausscheidung im Urin verglichen mit Placebo.
• -Einzel- oder Mehrfachdosen von Finerenon hatten bei gesunden Probanden keinen Einfluss auf die Vitalzeichen.
• -Wirkungen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes
• -In FIDELIO-DKD, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie der Phase III an Erwachsenen mit chronischer Nierenkrankheit und Typ-2-Diabetes betrug die placebokorrigierte relative Reduktion des Albumin-Kreatinin-Quotienten im Urin (UACR) bei Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit Finerenon zugeteilt waren, nach 4 Monaten 31 %, und der UACR blieb während der gesamten Studie auf niedrigerem Niveau.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Eine eingehende QT-Studie mit 57 gesunden Probanden ergab keine Hinweise auf eine QT/QTc-verlängernde Wirkung von Finerenon nach Einzeldosen von 20 mg (therapeutisch) oder 80 mg (supratherapeutisch), was darauf hindeutet, dass Finerenon keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation hat.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die FIDELIO-DKD Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirkung von Finerenon verglichen mit Placebo auf renale und kardiovaskuläre Ergebnisse bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (Einschlusskriterien: a) moderate Albuminurie [UACR ≥30 - < 300 mg/g] und eGFR 25 - 60 ml/min/1.73 m2 bei gleichzeitigem Vorliegen einer diabetischen Retinopathie ODER b) schwere Albuminurie [UACR ≥300 mg/g] und eGFR 25 – 75 ml/min/1.73 m2). In die Studie eingeschlossene Patienten mussten einen Serumkaliumspiegel von ≤4.8 mmol/l aufweisen und eine Vorbehandlung mit einer Standardtherapie, inklusive einer maximal verträglichen Dosis eines Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmers (ACEI [34 %]) oder eines Angiotensinrezeptorblockers (ARB [66%]) erhalten. Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in den NYHA Klassen II – IV waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Der primäre Endpunkt der FIDELIO-DKD-Studie war zusammengesetzt aus der Zeit bis zum ersten Auftreten eines Nierenversagens (definiert als chronische Dialyse, Nierentransplantation oder Abfall der eGFR auf < 15 ml/min/1.73 m2 über mindestens vier Wochen), einer Abnahme der eGFR um ≥40 % gegenüber dem Ausgangswert über mindestens vier Wochen oder eines nierenbedingten Todes. Sekundärer Schlüsselendpunkt war ein zusammengesetzter kardiovaskulärer Endpunkt bestehend aus der Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem (KV) Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt (MI), nichttödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz.
• -Die Studie untersuchte 5674 Patienten, welche im Verhältnis 1:1 für die Behandlung mit Finerenon einmal täglich (n = 2833) oder Placebo (n = 2841) randomisiert wurden. Die Anfangsdosis betrug entweder 10 mg [bei einer eGFR von 25 - < 60 ml/min/1.73 m2] oder 20 mg [bei einer eGFR von ≥60 ml/min/1.73 m2]. Die Dosisstärke wurde im Verlauf der Studie auf 10 mg oder 20 mg QD, hauptsächlich auf Grund des Serumkaliumspiegels, angepasst. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 2.6 Jahre. Die Studienpopulation war zu 63 % weisser, zu 25 % asiatischer und zu 5 % schwarzer Abstammung. Das mittlere Alter bei der Rekrutierung betrug 66 Jahre, und 70 % der Patienten waren Männer. Der mittlere eGFR-Ausgangswert betrug 44.3 ml/min/1.73 m2 und 55 % der Patienten hatten eine eGFR < 45 ml/min/1.73 m2. Der mediane UACR betrug 852 mg/g, das mittlere glykierte Hämoglobin A1c (HbA1c) betrug 7.7 %. Zirka 46 % der Studienteilnehmer hatten eine atherosklerotische kardiovaskuläre Vorerkrankung, 30 % eine koronare Herzkrankheit und 8 % eine Herzinsuffizienz in der Anamnese. Der mittlere Blutdruck betrug 138/76 mmHg. Die mittlere Dauer seit Diagnose des Typ-2-Diabetes bei Aufnahme in die Studie betrug 16.6 Jahre, und bei Studienbeginn erhielten nahezu alle Studienteilnehmer (97%) ein oder mehrere Antidiabetika (Insulin [64 %], Biguanide [44 %], Glucagon-like-Peptid-1-[GLP-1-]Rezeptoragonisten [7 %], Natrium-Glukose-Cotransporter-2-[SGLT2-]Inhibitoren [5 %]). Ausserdem wiesen 47 % bzw. 26 % der Patienten zu Studienbeginn eine vorbestehende diabetische Retinopathie und diabetische Neuropathie auf. Der Grossteil der Patienten erhielt zusätzlich ein Statin (74 %) und/oder einen Calciumantagonisten (63 %).
• -Die FIDELIO-DKD Studie zeigte eine Ãœberlegenheit der Behandlung mit Finerenon gegenüber Placebo für den kombinierten (renalen) primären Endpunkt (HR 0.82, 95%-KI 0.73–0.93, p = 0.0014; siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).
• -Ferner reduzierte Finerenon signifikant das Risiko für den kombinierten (kardiovaskulären) sekundären Schlüsselendpunkt (HR 0.86, 95%-KI 0.75–0.99, p = 0.0339; siehe Tabelle 3 und Abbildung 2). Im Finerenon-Arm ergaben sich im Vergleich zum Placebo-Arm niedrigere Inzidenzraten in Bezug auf Herzinsuffizienz, nichttödlichem Myokardinfarkt und kardiovaskulär bedingtem Tod. Nichttödliche Schlaganfälle traten in beiden Behandlungsarmen mit ähnlicher Inzidenz auf (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Analyse der primären und wichtigsten sekundären Ereigniszeit-Endpunkte (und ihrer Einzelkomponenten) in der Phase-III-Studie FIDELIO-DKD
• - Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes
• -Finerenon* 10 oder 20 mg 1x täglich n = 2833 Placebo* n = 2841 Behandlungseffekt Finerenon/Placebo
• -Primäre und sekundäre Ereigniszeit-Endpunkte: n (%) Ereignisrate (100 Pt.j.) n (%) Ereignisrate (100 Pt.j.) Hazard Ratio (95%-KI) p-Wert
• -Primärer kombinierter Endpunkt «Nierenversagen, anhaltende eGFR-Abnahme ≥40 % oder nierenbedingter Tod» 504 (17.8 %) 7.59 600 (21.1 %) 9.08 0.82 [0.73; 0.93] 0.0014
• -Nierenversagen 208 (7.3 %) 2.99 235 (8.3 %) 3.39 0.87 [0.72; 1.05] -
• -Anhaltende eGFR-Abnahme ≥40 % 479 (16.9 %) 7.21 577 (20.3 %) 8.73 0.81 [0.72; 0.92] -
• -Nierenbedingter Tod 2 (< 0.1 %) - 2 (< 0.1 %) - - -
• -Sekundärer kombinierter Endpunkt «KV Tod, nichttödlicher MI, nichttödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz» 367 (13.0 %) 5.11 420 (14.8 %) 5.92 0.86 [0.75; 0.99] 0.0339
• -KV Tod 128 (4.5 %) 1.69 150 (5.3 %) 1.99 0.86 [0.68; 1.08] -
• -Nichttödlicher MI 70 (2.5 %) 0.94 87 (3.1 %) 1.17 0.80 [0.58; 1.09] -
• -Nichttödlicher Schlaganfall 90 (3.2 %) 1.21 87 (3.1 %) 1.18 1.03 [0.76; 1.38] -
• -Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz 139 (4.9 %) 1.89 162 (5.7 %) 2.21 0.86 [0.68; 1.08] -
• +Mécanisme d'action
• +La finérénone est un antagoniste sélectif non stéroïdien du récepteur des minéralocorticoïdes (RM) et atténue efficacement l'inflammation et la fibrose induites par une hyperactivation du RM. Le RM est exprimé dans les reins, le cÅ“ur et les vaisseaux sanguins, où la finérénone agit également contre la rétention de sodium et les processus hypertrophiques. Compte tenu de sa structure non stéroïdienne et de son mode de liaison massif, la finérénone est très puissante et a une haute sélectivité pour le RM. La finérénone n'a aucune affinité pertinente pour les récepteurs des androgènes, de la progestérone, des Å“strogènes et des glucocorticoïdes et n'occasionne par conséquent aucun effet secondaire lié aux hormones sexuelles (gynécomastie p. ex.). Sa liaison au RM donne lieu à un complexe récepteur-ligand spécifique qui bloque le recrutement des coactivateurs de transcription qui participent à l'expression des médiateurs pro-inflammatoires et profibrotiques.
• +Pharmacodynamique
• +Effets chez les sujets sains
• +La finérénone (doses multiples de 10 mg et 20 mg deux fois par jour ou 40 mg une fois par jour pendant 10 jours) n'avait pas d'effet durable sur la natriurèse ni sur le potassium urinaire chez les sujets masculins sains. Ces schémas posologiques ont entraîné une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), c.-à-d. des hausses réversibles de l'activité rénine plasmatique et des concentrations sériques d'aldostérone, avec un retour aux valeurs de départ dans les 48 heures suivant l'administration de la dernière dose.
• +Après l'activation du RM par l'antagoniste du RM fludrocortisone (0.5 mg), la finérénone (doses uniques de solution de PEG à 2.5, 5, 10, 20 mg ou comprimés de 20 mg) a toutefois mis en évidence des effets natriurétiques dose-dépendants chez les sujets masculins sains. En outre, la finérénone (à des doses de 5 à 20 mg) a abaissé considérablement l'excrétion de potassium dans les urines par rapport au placebo.
• +Des doses multiples ou uniques de finérénone n'ont pas eu d'effets sur les signes vitaux chez les sujets sains.
• +Effets chez les patients présentant une néphropathie chronique et un diabète de type 2
• +Dans l'étude FIDELIO-DKD, une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, menée chez des adultes présentant une néphropathie chronique et un diabète de type 2, la réduction relative du rapport albuminurie/créatininurie (RAC) corrigée par rapport au placebo chez les patients qui avaient été affectés par randomisation au groupe finérénone était de 31 % après 4 mois et le RAC est resté à un niveau inférieur pendant toute la durée de l'étude.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Une étude QT approfondie portant sur 57 sujets sains n'a mis en évidence aucun indice d'effet d'allongement de l'intervalle QT/QTc de la finérénone après des doses uniques de 20 mg (doses thérapeutiques) ou de 80 mg (doses suprathérapeutiques), ce qui indique que la finérénone n'a aucun effet sur la repolarisation cardiaque.
• +Efficacité clinique
• +L'étude FIDELIO-DKD était une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique qui portait sur l'effet de la finérénone par rapport au placebo sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez des patients adultes présentant un diabète de type 2 et une néphropathie chronique (critères d'inclusion: a) albuminurie modérée [RAC ≥30 à < 300 mg/g] et DFGe 25 à 60 ml/min/1.73 m2 avec présence concomitante d'une rétinopathie diabétique OU b) d'albuminurie sévère [RAC ≥300 mg/g] et DFGe 25 à 75 ml/min/1.73 m2). Les patients inclus dans l'étude devaient présenter un taux de potassium sérique ≤4.8 mmol/l et avoir reçu un traitement préalable par une thérapie standard, y compris une dose maximale tolérée d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteur de l'ECA [34 %]) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA [66 %]). Les patients qui présentaient une insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV étaient exclus de l'étude.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude FIDELIO-DKD était un critère composite constitué du délai jusqu'à la survenue d'une défaillance rénale (définie par une dialyse chronique, une transplantation rénale ou une baisse du DFGe à < 15 ml/min/1.73 m2 pendant au moins 4 semaines), de la baisse du DFGe de ≥40 % par rapport à la valeur de départ pendant au moins 4 semaines ou du décès d'origine rénale. Le critère d'évaluation secondaire était un critère cardiovasculaire composite constitué du délai jusqu'à la survenue d'un décès cardiovasculaire (CV), d'un infarctus du myocarde (IM) non mortel, d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
• +L'étude évaluait 5 674 patients qui ont été randomisés selon un rapport de 1/1 en vue de recevoir la finérénone une fois par jour (n = 2 833) ou le placebo (n = 2 841). La dose initiale était soit de 10 mg [si DFGe compris entre 25 et < 60 ml/min/1.73 m2], soit de 20 mg [si DFGe ≥60 ml/min/1.73 m2]. Le dosage a été ajusté à 10 mg ou 20 mg une fois par jour au cours de l'étude, principalement en raison du taux de potassium sérique. La durée de suivi médiane était de 2.6 années. La population de l'étude était composée à 63 % de Blancs, à 25 % d'Asiatique et à 5 % de Noirs. L'âge moyen au moment du recrutement était de 66 ans, et 70 % des patients étaient de sexe masculin. Le DFGe moyen à l'inclusion était de 44.3 ml/min/1.73 m2 et 55 % des patients avaient un DFGe < 45 ml/min/1.73 m2. Le RAC médian était de 852 mg/g, le taux moyen d'hémoglobine glyquée A1c (HbA1c) était de 7.7 %. Environ 46 % des participants de l'étude présentaient une athérosclérose cardiovasculaire préexistante, 30 % une coronaropathie et 8 % des antécédents d'insuffisance cardiaque. La tension artérielle moyenne était de 138/76 mmHg. Le délai moyen écoulé entre le diagnostic de diabète de type 2 et l'inclusion dans l'étude était de 16.6 années et, au début de l'étude, la quasi-totalité des participants (97 %) recevait un ou plusieurs antidiabétiques (insuline [64 %], biguanides [44 %], agonistes du récepteur du glucagon-like-peptide-1 [GLP-1] [7 %], inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 [SGLT2] [5 %]). De plus, au début de l'étude, respectivement 47 % et 26 % des patients présentaient une rétinopathie diabétique préexistante et une neuropathie diabétique préexistante. La majorité des patients avaient reçu en complément une statine (74 %) et/ou un antagoniste du calcium (63 %).
• +L'étude FIDELIO-DKD a mis en évidence une supériorité du traitement par la finérénone par rapport au placebo pour le critère d'évaluation primaire (rénal) composite (HR 0.82, IC à 95 % 0.73 à 0.93, p = 0.0014; voir Tableau 3 et Figure 1).
• +De plus, la finérénone a réduit significativement le risque pour le critère d'évaluation secondaire (cardiovasculaire) composite (HR 0.86, IC à 95 % 0.75 à 0.99, p = 0.0339; voir Tableau 3 et Figure 2). Dans le bras finérénone, les taux d'incidence de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde non mortel et du décès d'origine cardiovasculaire étaient inférieurs à ceux du bras placebo. Des AVC non mortels sont survenus dans les deux bras de traitement à une incidence comparable (voir Tableau 3).
• +Tableau 3: Analyse du critère d'évaluation primaire et des principaux critères d'évaluation secondaire (et de ses composantes) de l'étude de phase III FIDELIO-DKD
• + Patients atteints de néphropathie chronique et de diabète de type 2
• +Finérénone* 10 ou 20 mg 1x par jour n = 2 833 Placebo* n = 2 841 Effet du traitement Finérénone/placebo
• +Critères d'évaluation primaire et secondaires de l'étude n (%) Taux d'événements (100 pat.-an.) n (%) Taux d'événements (100 pat.-an.) Hazard ratio (IC à 95 %) Valeur p
• +Critère d'évaluation primaire composite «Défaillance rénale, baisse durable du DFGe ≥40 % ou décès d'origine rénale» 504 (17.8 %) 7.59 600 (21.1 %) 9.08 0.82 [0.73; 0.93] 0.0014
• +Défaillance rénale 208 (7.3 %) 2.99 235 (8.3 %) 3.39 0.87 [0.72; 1.05] -
• +Baisse durable du DFGe ≥40 % 479 (16.9 %) 7.21 577 (20.3 %) 8.73 0.81 [0.72; 0.92] -
• +Décès d'origine rénale 2 (< 0.1 %) - 2 (< 0.1 %) - - -
• +Critère d'évaluation secondaire composite «Décès CV, IM non mortel, AVC non mortel ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque» 367 (13.0 %) 5.11 420 (14.8 %) 5.92 0.86 [0.75; 0.99] 0.0339
• +Décès CV 128 (4.5 %) 1.69 150 (5.3 %) 1.99 0.86 [0.68; 1.08] -
• +IM non mortel 70 (2.5 %) 0.94 87 (3.1 %) 1.17 0.80 [0.58; 1.09] -
• +AVC non mortel 90 (3.2 %) 1.21 87 (3.1 %) 1.18 1.03 [0.76; 1.38] -
• +Hospitalisation pour insuffisance cardiaque 139 (4.9 %) 1.89 162 (5.7 %) 2.21 0.86 [0.68; 1.08] -
• -* Behandlung zusätzlich zu maximal verträglichen zugelassenen Dosen von ACEI oder ARB.
• -Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten von Nierenversagen, anhaltender eGFR-Abnahme ≥40 % vs. Ausgangswert oder nierenbedingtem Tod in der FIDELIO-DKD-Studie
• +* Traitement en plus de doses maximales tolérées autorisées d'inhibiteur de l'ECA ou d'ARA.
• +Figure 1: Délai jusqu'à la survenue d'une défaillance rénale, d'une baisse durable du DFGe ≥40 % vs valeur de départ ou d'un décès d'origine rénale dans l'étude FIDELIO-DKD
• -Abbildung 2: Zeit bis zum ersten Auftreten von KV Tod, nichttödlichem MI, nichttödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz in der FIDELIO-DKD-Studie
• +Figure 2: Délai jusqu'à la survenue d'un décès CV, d'un IM non mortel, d'un AVC non mortel ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans l'étude FIDELIO-DKD
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Finerenon wird nach oraler Verabreichung fast vollständig absorbiert. Die Absorption erfolgt rasch, und die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) stellen sich 0.5 bis 1.25 Stunden nach Einnahme der Tablette im Nüchternzustand ein. Die absolute Bioverfügbarkeit von Finerenon beträgt 43.5 % aufgrund eines First-Pass-Metabolismus in Darmwand und Leber. Finerenon ist kein Substrat des Efflux-Transporters P-gp in vivo.
• -Die Aufnahme mit fett- und kalorienreicher Nahrung erhöhte die AUC von Finerenon um 21 %, reduzierte Cmax um 19 % und verlängerte die Zeit bis zum Erreichen von Cmax auf 2.5 Stunden. Dies ist klinisch nicht relevant. Daher kann Finerenon unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Après administration orale, la finérénone est absorbée pratiquement en totalité. L'absorption est rapide et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 0.5 à 1.25 heure après la prise à jeun du comprimé. La biodisponibilité absolue de la finérénone est de 43.5 % en raison d'un effet de premier passage intestinal et hépatique. In vivo, la finérénone n'est pas un substrat du transporteur d'efflux P-gp.
• +La prise avec des aliments à haute teneur lipidique et calorique a augmenté l'ASC de la finérénone de 21 %, a réduit la Cmax de 19 % et a allongé le délai nécessaire pour atteindre la Cmax, porté à 2.5 heures. Cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Par conséquent, la finérénone peut être prise indépendamment des repas (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Das Verteilungsvolumen von Finerenon im Steady State (Vss) beträgt 52.6 l. Die menschliche Plasmaproteinbindung von Finerenon in vitro beträgt 91.7 %; das Hauptbindungsprotein ist Serumalbumin.
• -Metabolismus
• -Etwa 90 % des Finerenon-Stoffwechsels werden durch CYP3A4 und 10 % durch CYP2C8 vermittelt. Vier Hauptmetaboliten (M-1a, M-1b, M-2a und M-3a) wurden im Plasma gefunden. Alle Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv.
• -Elimination
• -Die Elimination von Finerenon aus dem Plasma erfolgt rasch mit einer Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von etwa 2 bis 3 Stunden. Die Ausscheidung von unverändertem Finerenon stellt einen untergeordneten Ausscheidungsweg dar (< 1 % der Dosis im Urin durch glomeruläre Filtration, < 0.2 % in den Fäzes). Etwa 80 % der verabreichten Dosis wurden über den Urin und rund 20 % der Dosis wurden über die Fäzes ausgeschieden, und zwar fast ausschliesslich in Form von Metaboliten. Angesichts einer systemischen Clearance von etwa 25 l/h kann Finerenon als Wirkstoff mit niedriger Clearance eingestuft werden.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Finerenon ist über den untersuchten Dosisbereich von 1.25 bis 80 mg linear.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Zirrhosepatienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh A) zeigte sich keine Veränderung der Finerenon-Exposition.
• -Bei Zirrhosepatienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) war die mittlere AUC von Finerenon um 38 % erhöht und Cmax war unverändert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) vor (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLCR] 60 bis < 90 ml/min) hatte keinen Einfluss auf die AUC und Cmax von Finerenon. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLCR ≥90 ml/min) war die Auswirkung einer mittelschweren (CLCR 30 bis < 60 ml/min) oder schweren (CLCR < 30 ml/min) Niereninsuffizienz auf die AUC von Finerenon mit Anstiegen von 34–36 % ähnlich hoch. Eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die Cmax (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung ist zu erwarten, dass Finerenon nicht dialysierbar ist.
• -Ältere Patienten
• -58 % der 2827 Patienten, die Finerenon in der FIDELIO-DKD-Studie erhielten, waren 65 Jahre alt oder älter, und 15 % waren 75 Jahre alt oder älter. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre) wiesen höhere Plasmakonzentrationen von Finerenon auf als jüngere Patienten (≤45 Jahre), wobei die mittleren AUC- und Cmax-Werte bei den Älteren um 34 % bzw. 51 % höher waren (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Körpergewicht
• -In populationspharmakokinetischen Analysen erwies sich das Körpergewicht als Kovariate für Vc/F, was bei Probanden mit geringerem Körpergewicht zu höheren Finerenon Cmax-Werten führte. Die Cmax einer Person mit einem Körpergewicht von 50 kg war schätzungsweise um 43 % bis 51 % höher als bei einer Person mit 100 kg. Eine Dosisanpassung auf Basis des Körpergewichts ist nicht erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität und Phototoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren bei klinisch relevanten Konzentrationen für den Menschen erkennen.
• -Wirkungen, die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung beobachtet wurden, waren hauptsächlich auf übersteigerte pharmakodynamische Aktivitäten von Finerenon und sekundäre adaptive Reaktionen zurückzuführen.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Ratten wurde die männliche Fertilität durch Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag Finerenon nicht beeinflusst (16-fach die AUCunbound beim Menschen). Finerenon verursachte eine reduzierte Fertilität in weiblichen Ratten (verringerte Anzahl an Corpora lutea und Implantationsstellen) sowie Zeichen einer frühen embryonalen Toxizität (erhöhte Postimplantationsverluste und verminderte Anzahl an lebensfähigen Feten) bei etwa dem 21-Fachen der AUCunbound beim Menschen. Ausserdem wurden bei etwa dem 17-Fachen der humanen AUCunbound reduzierte Ovarialgewichte festgestellt. Beim 10-Fachen der humanen AUCunbound wurden keine Wirkungen auf die weibliche Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung beobachtet.
• -In den Studien zur embryofetalen Toxizität bei Ratten führte die orale Gabe von Finerenon zu reduziertem Plazentagewicht und Zeichen von embryofetaler Toxizität, darunter reduziertes Fetalgewicht und verzögerte Ossifikation ab der maternal toxischen Dosis von 10 mg/kg/Tag. Dies entsprach einer AUCunbound, die 19-fach über der klinischen Exposition liegt. Bei 30 mg/kg/Tag war die Inzidenz von viszeralen und skelettalen Veränderungen erhöht (leichtes Ödem, verkürzte Nabelschnur, leicht vergrösserte Fontanelle), und ein Fetus zeigte komplexe Fehlbildungen, einschliesslich einer seltenen Fehlbildung (doppelter Aortenbogen). Die AUCunbound liegt etwa 25-fach über der klinischen Exposition. Der NOAEL von 3 mg/kg/Tag (niedrige Dosis) bei Ratten ergab eine Sicherheitsspanne, die dem 10-Fachen der AUCunbound entsprach. Bei Kaninchen ergab der NOAEL von 2.5 mg/kg/Tag (hohe Dosis) eine Sicherheitsspanne, die dem 13-Fachen der AUCunbound entsprach.
• -In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität an Ratten wurden bei einer Dosis ab 3 mg/kg/Tag eine erhöhte Jungtiersterblichkeit und andere adverse Befunde (niedrigeres Jungtiergewicht, verzögerte Ohrmuschelentfaltung) beobachtet. Ausserdem zeigten die Jungtiere in diesen Dosisgruppen eine leicht gesteigerte lokomotorische Aktivität, jedoch keine weiteren neurologisch-verhaltensbezogenen Veränderungen ab einer AUCunbound, die etwa 4-fach über der klinischen Exposition lag. Der NOAEL von 1 mg/kg/Tag ergab eine Sicherheitsspanne, die etwa dem Zweifachen für die AUCunbound entsprach. Die erhöhte lokomotorische Aktivität bei Nachkommen könnte auf ein potenzielles Risiko für den Fetus hinweisen.
• -Genotoxizität
• -Im bakteriellen Mutagenesetest (Ames-Test) induzierte Finerenon keine Mutationen. Finerenon induzierte in vitro keine Chromosomenaberrationen in V79-Lungenzellen des Chinesischen Hamsters. Im Mikrokerntest bei männlichen Mäusen in vivo war Finerenon intraperitoneal in Konzentrationen von bis zu 1000 mg/kg/Tag nicht klastogen. Insgesamt zeigte Finerenon kein genotoxisches Potenzial.
• -Kanzerogenität
• -In 2-jährigen Kanzerogenitätsstudien zeigte eine orale Gabe von Finerenon kein kanzerogenes Potenzial bei männlichen und weiblichen Ratten sowie bei weiblichen Mäusen. Bei männlichen Mäusen führte Finerenon zu einem Anstieg von Leydigzelladenomen in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag, welche einer AUCunbound entsprach, die 26-fach über der klinischen Exposition lag. Eine Dosis von 10 mg/kg/Tag, welche einer AUCunbound entsprach, die 17-fach über der klinischen Exposition lag, verursachte keine Tumore. Aufgrund der bekannten Empfindlichkeit von Nagern für die Entwicklung dieser Tumore sowie des pharmakologisch basierten Mechanismus bei supratherapeutischen Dosen und der ausreichenden Sicherheitsspannen wird die Zunahme von Leydigzelltumoren bei männlichen Mäusen nicht als klinisch relevant bewertet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution de la finérénone à l'état d'équilibre (Vss) est de 52.6 l. In vitro, le taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines de la finérénone est de 91.7 %; la protéine de liaison principale est l'albumine sérique.
• +Métabolisme
• +Environ 90 % du métabolisme de la finérénone est médié par le CYP3A4 et 10 % par le CYP2C8. Quatre métabolites principaux (M-1a, M-1b, M-2a et M-3a) ont été mis en évidence dans le plasma. Tous les métabolites sont pharmacologiquement inactifs.
• +Élimination
• +La finérénone est rapidement éliminée du plasma, avec une demi-vie d'élimination (t1/2) d'environ 2 à 3 heures. L'excrétion de la finérénone sous forme inchangée constitue une voie d'excrétion secondaire (< 1 % de la dose dans les urines par filtration glomérulaire, < 0,2 % dans les selles). Environ 80 % de la dose administrée sont excrétés via les urines et environ 20 % de la dose via les selles, et ce en quasi-totalité sous forme de métabolites. Avec une clairance systémique de l'ordre de 25 l/h, la finérénone constitue un principe actif de faible clairance.
• +Linéarité/non-linéarité
• +La pharmacocinétique de la finérénone est linéaire sur la plage de dose étudiée de 1.25 à 80 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), aucune modification de l'exposition à la finérénone n'a été observée.
• +Chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC moyenne de la finérénone a augmenté de 38 % et la Cmax était inchangée par rapport aux sujets témoins sains (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Un trouble de la fonction rénale léger (clairance de la créatinine [CLCR] 60 à < 90 ml/min) n'avait aucune influence sur l'ASC et la Cmax de la finérénone. Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CLCR ≥90 ml/min), l'effet d'une insuffisance rénale modérée (CLCR 30 à < 60 ml/min) ou sévère (CLCR < 30 ml/min) sur l'ASC de la finérénone se situait à des niveaux similaires, avec des hausses de 34 à 36 %. Un trouble de la fonction rénale modéré ou sévère n'avait pas d'effet sur la Cmax (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Étant donné sa forte liaison aux protéines plasmatiques, la finérénone n'est probablement pas dialysable.
• +Patients âgés
• +58 % des 2 827 patients qui ont reçu la finérénone dans le cadre de l'étude FIDELIO-DKD étaient âgés de 65 ans ou plus et 15 % de 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, aucune différence quant à la sécurité ou l'efficacité du médicament n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.
• +Les patients âgés (≥65 ans) présentaient des concentrations plasmatiques de finérénone supérieures à celles des patients plus jeunes (≤45 ans), avec des valeurs moyennes d'ASC et de Cmax supérieures respectivement de 34 % et 51 % chez les patients âgés (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Poids corporel
• +Dans des analyses pharmacocinétiques de populations, le poids corporel s'est avéré être une covariante de Vc/F, ce qui a entraîné des valeurs de Cmax supérieures chez les sujets d'un poids corporel plus faible. La Cmax d'une personne d'un poids corporel de 50 kg était estimée comme étant 43 % à 51 % supérieure à celle d'une personne de 100 kg. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du poids corporel (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité aiguë et la phototoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme aux concentrations cliniquement pertinentes.
• +Les effets qui ont été observés dans les études de toxicité en cas d'administration répétée étaient principalement dus à une exacerbation des activités pharmacodynamiques de la finérénone et à des réactions adaptatives secondaires.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez le rat, la fertilité chez le mâle n'a pas été affectée par des doses de finérénone allant jusqu'à 30 mg/kg/jour (16 fois l'ASCnon liée chez l'être humain). La finérénone a entraîné une baisse de la fertilité chez la ratte (baisse du nombre de corps jaunes et des sites d'implantation) ainsi que des signes d'embryotoxicité précoce (pertes post-implantation accrues et baisse du nombre de fÅ“tus viables) à des doses équivalant à environ 21 fois l'ASCnon liée chez l'être humain. Par ailleurs, à des doses équivalant à environ 17 fois l'ASCnon liée chez l'être humain, une diminution du poids des ovaires a été constatée. À des doses équivalant à 10 fois l'ASCnon liée chez l'être humain, aucun effet n'a été observé sur la fertilité chez la femelle ni sur le développement embryonnaire précoce.
• +Dans les études portant sur la toxicité embryofÅ“tale chez le rat, l'administration orale de finérénone a entraîné une diminution du poids placentaire et des signes de toxicité embryofÅ“tale dont une réduction du poids fÅ“tal et un retard de l'ossification à partir de la dose toxique maternelle de 10 mg/kg/jour, correspondant à une ASCnon liée 19 fois supérieure à l'exposition clinique. À 30 mg/kg/jour, l'incidence des variations viscérales et squelettiques (léger Å“dème, cordon ombilical raccourci, fontanelle légèrement plus volumineuse) était accrue, et un fÅ“tus présentait des malformations complexes dont une malformation rare (double arc aortique). L'ASCnon liée était environ 25 fois supérieure à l'exposition clinique. La NOAEL de 3 mg/kg/jour (dose faible) chez le rat a permis d'établir une marge de sécurité qui équivalait à 10 fois l'ASCnon liée. Chez le lapin, la NOAEL de 2.5 mg/kg/jour (dose élevée) a permis d'établir une marge de sécurité qui équivalait à 13 fois l'ASCnon liée.
• +Dans l'étude sur la toxicité sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, une mortalité accrue des ratons et d'autres effets indésirables (ratons de poids plus faible, retard du déploiement du pavillon de l'oreille) ont été observés à une dose à partir de 3 mg/kg/jour. De plus, les ratons de ces groupes de doses présentaient une activité locomotrice légèrement accrue, mais aucune autre altération neuro-comportementale à partir d'une ASCnon liée environ 4 fois supérieure à l'exposition clinique. La NOAEL de 1 mg/kg/jour a permis d'établir une marge de sécurité équivalant à environ 2 fois l'ASCnon liée. L'augmentation de l'activité locomotrice chez les descendants pourrait indiquer un risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Génotoxicité
• +La finérénone n'a pas induit de mutations lors du test de mutagenèse sur des souches bactériennes (test d'Ames). In vitro, la finérénone n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans les cellules pulmonaires V79 de hamster chinois. Au test du micronoyau pratiqué in vivo chez des souris mâles, la finérénone administrée par voie intrapéritonéale n'était pas clastogène à des concentrations allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour. Dans l'ensemble, il n'a pas été mis en évidence de potentiel génotoxique de la finérénone.
• +Carcinogénicité
• +Dans des études de carcinogénicité de 2 ans, une administration de finérénone par voie orale n'a pas mis en évidence de potentiel carcinogène chez les rats mâles et femelles ainsi que chez les souris femelles. Chez les souris mâles, la finérénone a entraîné une augmentation des adénomes à cellules de Leydig à une dose de 30 mg/kg/jour qui correspondait à une ASCnon liée 26 fois supérieure à l'exposition clinique. Une dose de 10 mg/kg/jour qui correspondait à une ASCnon liée 17 fois supérieure à l'exposition clinique n'a pas provoqué de tumeurs. Sachant que les rongeurs sont prédisposés à développer ces tumeurs et compte tenu du mécanisme pharmacologique aux doses suprathérapeutiques et des marges de sécurité suffisantes, l'incidence accrue de tumeurs à cellules de Leydig chez les souris mâles n'est pas considérée comme étant cliniquement pertinente.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -10 mg Filmtabletten: Packungen zu 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 1 × 100 Filmtabletten (B)
• -20 mg Filmtabletten: Packungen zu 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 1 × 100 Filmtabletten (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Bayer (Schweiz) AG, Zürich
• -Stand der Information
• -August 2021
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés de 10 mg: Emballages de 28 ou 98 comprimés pelliculés et conditionnements hospitaliers de 1 × 100 comprimés pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés de 20 mg: Emballages de 28 ou 98 comprimés pelliculés et conditionnements hospitaliers de 1 × 100 comprimés pelliculés (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Bayer (Schweiz) AG, Zurich
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2021