• -Kerendia contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Kerendia contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +Des doses multiples de 40 mg de finérénone une fois par jour n'avaient pas d'effet cliniquement pertinent sur l'ASC ou la Cmax de la rosuvastatine, un substrat de la BCRP et de l'OATP.
• +
• -La sécurité de Kerendia chez les patients présentant une néphropathie chronique et un diabète de type 2 a été évaluée dans l'étude pivot de phase III FIDELIO-DKD. Dans cette étude, 2 827 patients ont reçu Kerendia (10 mg ou 20 mg une fois par jour) et 2 831 un placebo. Chez les patients du groupe Kerendia, la durée moyenne du traitement était de 2.2 années.
• +La sécurité de Kerendia chez les patients présentant une néphropathie chronique et un diabète de type 2 a été évaluée dans deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques: respectivement 2827 et 3683 patients ont reçu Kerendia (10 mg ou 20 mg une fois par jour) dans les études FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD, la durée moyenne du traitement était respectivement de 2.2 et 2.9 années.
• -Tableau 2: Effets indésirables
• +Tableau 2: Effets indésirables rapportés dans le cadre des études de phase III (données cumulées des études FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD)
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperkaliémie1 Hyponatrémie2
• -Affections vasculaires Hypotension3, 4
• -Investigations Débit de filtration glomérulaire diminué5
• -1Comprend un taux de potassium sanguin élevé et une hyperkaliémie 2 Comprend un taux de sodium sanguin diminué et une hyponatrémie 3 Comprend une pression artérielle réduite, une pression artérielle diastolique réduite, une hypotension diastolique et une hypotension 4 Chez les patients traités par Kerendia, la pression artérielle systolique (PAS) moyenne a baissé après 1 mois de 3 mmHg et la pression artérielle diastolique (PAD) moyenne de 1 à 2 mmHg puis s'est stabilisée. La majorité des événements d'hypotension étaient d'intensité légère à modérée et ont disparu spontanément. Les événements associés à une hypotension, tels que vertiges, syncope ou chute, ne sont pas survenus plus fréquemment sous Kerendia que sous placebo. 5 Une baisse initiale du DFGe (en moyenne de 2 ml/min/1.73 m2) s'est atténuée au fil du temps comparativement au placebo. À l'arrêt du traitement, cette baisse s'est avérée réversible (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperkaliémie1 Hyponatrémie2 Hyperuricémie3, 4
• +Affections vasculaires Hypotension5, 6
• +Investigations Débit de filtration glomérulaire diminué7
• +1Comprend un taux de potassium sanguin élevé et une hyperkaliémie 2 Comprend un taux de sodium sanguin diminué et une hyponatrémie 3 Comprend un taux élevé d'acide urique dans le sang et une hyperuricémie 4 Une hyperuricémie asymptomatique a été observée. Dans l'étude FIGARO-DKD, une augmentation du taux d'acide urique dans le sérum allant jusqu'à 0.3 mg/dl par rapport à la valeur de départ, qui s'est atténuée au fil du temps, a été constatée dans le groupe Kerendia en comparaison avec le groupe placebo. Des arrêts de traitement en lien avec une hyperuricémie n'ont pas été signalés. 5 Comprend une pression artérielle réduite, une pression artérielle diastolique réduite, une hypotension diastolique et une hypotension 6 Chez les patients traités par Kerendia, la pression artérielle systolique (PAS) moyenne a baissé après 1 mois de 3 mmHg et la pression artérielle diastolique (PAD) moyenne de 1 à 2 mmHg puis s'est stabilisée. La majorité des événements d'hypotension étaient d'intensité légère à modérée et ont disparu spontanément. Les événements associés à une hypotension, tels que vertiges, syncope ou chute, ne sont pas survenus plus fréquemment sous Kerendia que sous placebo. 7 Une baisse initiale du DFGe (en moyenne de 2 ml/min/1.73 m2) s'est atténuée au fil du temps comparativement au placebo. À l'arrêt du traitement, cette baisse s'est avérée réversible (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Dans l'étude FIDELIO-DKD, des événements d'hyperkaliémie ont été rapportés chez 18.3 % des patients traités par Kerendia, contre 9.0 % des patients recevant le placebo. Chez les patients traités par Kerendia, la majorité des événements d'hyperkaliémie étaient d'intensité légère à modérée. La proportion des hospitalisations pour hyperkaliémie était de 1.4 % dans le groupe finérénone contre 0.3 % dans le groupe placebo. La fréquence des hyperkaliémies ayant entraîné un arrêt définitif du médicament étudié était de 2.3 % chez les patients sous finérénone contre 0.9 % dans le groupe placebo.
• -Une augmentation du taux moyen de potassium sérique d'environ 0.2 mmol/l par rapport à la valeur de départ a été observée durant le premier mois de traitement dans le bras Kerendia par rapport au placebo et la différence maximale observée entre les deux groupes était de 0.23 mmol/l après 4 mois; cette différence s'est ensuite stabilisée (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Pour des recommandations spécifiques, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
• +Dans l'étude FIDELIO-DKD menée chez des patients présentant une néphropathie chronique (DFGe moyen de 44.3 ml/min/1.73 m2) et un diabète de type 2, des événements d'hyperkaliémie ont été rapportés chez 18.3 % des patients traités par Kerendia, contre 9.0 % des patients recevant le placebo. Une augmentation du taux moyen de potassium sérique d'environ 0.2 mmol/l par rapport à la valeur de départ a été observée durant le premier mois de traitement dans le bras Kerendia par rapport au placebo; ce taux est ensuite resté stable (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +La proportion des hospitalisations pour hyperkaliémie était de 1.4 % dans le groupe Kerendia contre 0.3 % dans le groupe placebo. La fréquence des hyperkaliémies ayant entraîné un arrêt définitif du médicament étudié était de 2.3 % chez les patients sous Kerendia contre 0.9 % dans le groupe placebo.
• +Dans l'étude FIGARO-DKD menée chez des patients présentant une néphropathie chronique (DFGe moyen de 67.8 ml/min/1.73 m2) et un diabète de type 2, des événements d'hyperkaliémie ont été rapportés chez 10.8 % des patients traités par Kerendia contre 5.3 % des patients recevant le placebo. Une augmentation du taux moyen de potassium sérique d'environ 0.15 mmol/l par rapport à la valeur de départ a été observée durant le premier mois de traitement dans le bras Kerendia par rapport au placebo; ce taux est ensuite resté stable (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). La proportion des hospitalisations pour hyperkaliémie était de 0.6 % dans le groupe Kerendia contre <0.1 % dans le groupe placebo. La fréquence des hyperkaliémies ayant entraîné un arrêt définitif du médicament étudié était de 1.2 % chez les patients sous Kerendia contre 0.4 % dans le groupe placebo.
• +Dans les deux études, chez les patients traités par Kerendia, la majorité des événements d'hyperkaliémie étaient d'intensité légère à modérée. Pour des recommandations spécifiques, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
• -La finérénone (doses multiples de 10 mg et 20 mg deux fois par jour ou 40 mg une fois par jour pendant 10 jours) n'avait pas d'effet durable sur la natriurèse ni sur le potassium urinaire chez les sujets masculins sains. Ces schémas posologiques ont entraîné une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), c.-à-d. des hausses réversibles de l'activité rénine plasmatique et des concentrations sériques d'aldostérone, avec un retour aux valeurs de départ dans les 48 heures suivant l'administration de la dernière dose.
• -Après l'activation du RM par l'antagoniste du RM fludrocortisone (0.5 mg), la finérénone (doses uniques de solution de PEG à 2.5, 5, 10, 20 mg ou comprimés de 20 mg) a toutefois mis en évidence des effets natriurétiques dose-dépendants chez les sujets masculins sains. En outre, la finérénone (à des doses de 5 à 20 mg) a abaissé considérablement l'excrétion de potassium dans les urines par rapport au placebo.
• +Les schémas à doses multiples (doses journalières de 20 mg ou 40 mg de finérénone pendant 10 jours) ont entraîné une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), c.-à-d. des hausses réversibles de l'activité rénine plasmatique et des concentrations sériques d'aldostérone, avec un retour aux valeurs de départ dans les 48 heures suivant l'administration de la dernière dose.
• +Après l'activation du RM par son agoniste fludrocortisone, des doses uniques de finérénone allant jusqu'à 20 mg ont mis en évidence des effets natriurétiques dose-dépendants et une excrétion de potassium diminuée dans les urines par rapport au placebo.
• -Dans l'étude FIDELIO-DKD, une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, menée chez des adultes présentant une néphropathie chronique et un diabète de type 2, la réduction relative du rapport albuminurie/créatininurie (RAC) corrigée par rapport au placebo chez les patients qui avaient été affectés par randomisation au groupe finérénone était de 31 % après 4 mois et le RAC est resté à un niveau inférieur pendant toute la durée de l'étude.
• +Dans les deux études de phase III FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD, la réduction relative du rapport albuminurie/créatininurie (RAC) corrigée par rapport au placebo chez les patients qui avaient été affectés par randomisation au groupe finérénone était de respectivement 31 % et 32 % après 4 mois. La diminution du RAC a persisté dans les deux études.
• +Dans l'étude ARTS DN, une étude de phase IIb de détermination de la dose randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique menée chez des patients adultes présentant une néphropathie chronique et un diabète de type 2, la réduction relative du RAC corrigée par rapport au placebo après 90 jours était respectivement de 25 % et 38 % chez les patients traités par 10 mg et 20 mg de finérénone une fois par jour.
• -L'étude FIDELIO-DKD était une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique qui portait sur l'effet de la finérénone par rapport au placebo sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez des patients adultes présentant un diabète de type 2 et une néphropathie chronique (critères d'inclusion: a) albuminurie modérée [RAC ≥30 à < 300 mg/g] et DFGe 25 à 60 ml/min/1.73 m2 avec présence concomitante d'une rétinopathie diabétique OU b) d'albuminurie sévère [RAC ≥300 mg/g] et DFGe 25 à 75 ml/min/1.73 m2). Les patients inclus dans l'étude devaient présenter un taux de potassium sérique ≤4.8 mmol/l et avoir reçu un traitement préalable par une thérapie standard, y compris une dose maximale tolérée d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteur de l'ECA [34 %]) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA [66 %]). Les patients qui présentaient une insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV étaient exclus de l'étude.
• +La finérénone a été évaluée dans les deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD.
• +L'étude FIDELIO-DKD portait sur l'effet de la finérénone par rapport au placebo sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez des patients adultes présentant un diabète de type 2 et une néphropathie chronique (critères d'inclusion: a) albuminurie modérée [RAC ≥30 à < 300 mg/g] et DFGe 25 à 60 ml/min/1.73 m2 avec présence concomitante d'une rétinopathie diabétique OU b) d'albuminurie sévère [RAC ≥300 mg/g] et DFGe 25 à 75 ml/min/1.73 m2). Les patients inclus dans l'étude devaient présenter un taux de potassium sérique ≤4.8 mmol/l et avoir reçu un traitement préalable par une thérapie standard, y compris une dose maximale tolérée d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteur de l'ECA [34 %]) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA [66 %]). L'indication d'un traitement par un ARM selon les directives (telle qu'une insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d'éjection réduite) était un critère d'exclusion.
• -De plus, la finérénone a réduit significativement le risque pour le critère d'évaluation secondaire (cardiovasculaire) composite (HR 0.86, IC à 95 % 0.75 à 0.99, p = 0.0339; voir Tableau 3 et Figure 2). Dans le bras finérénone, les taux d'incidence de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde non mortel et du décès d'origine cardiovasculaire étaient inférieurs à ceux du bras placebo. Des AVC non mortels sont survenus dans les deux bras de traitement à une incidence comparable (voir Tableau 3).
• +De plus, la finérénone a réduit significativement le risque pour le critère d'évaluation secondaire (cardiovasculaire) composite (HR 0.86, IC à 95 % 0.75 à 0.99, p = 0.0339; voir Tableau 3 et Figure 2). Dans le bras finérénone, les taux d'incidence de l'insuffisance cardiaque, de l'IM non mortel et du décès d'origine cardiovasculaire étaient inférieurs à ceux du bras placebo. Des AVC non mortels sont survenus dans les deux bras de traitement à une incidence comparable (voir Tableau 3).
• -Finérénone* 10 ou 20 mg 1x par jour n = 2 833 Placebo* n = 2 841 Effet du traitement Finérénone/placebo
• + Finérénone* 10 ou 20 mg 1x par jour n = 2 833 Placebo* n = 2 841 Effet du traitement Finérénone/placebo
• +
• +L'étude FIGARO-DKD portait sur l'effet de la finérénone par rapport au placebo sur la survenue d'événements cardiovasculaires et rénaux chez des patients adultes présentant un diabète de type 2 et une néphropathie chronique (critères d'inclusion: a) albuminurie modérée [RAC ≥30 à < 300 mg/g] et DFGe de 25 à 90 ml/min/1.73 m2 OU b) albuminurie sévère [RAC ≥300 mg/g] et DFGe de 60 ml/min/1.73 m2). Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient présenter, en outre, un taux de potassium sérique ≤4.8 mmol/l et avoir déjà reçu un traitement préalable par une thérapie standard, y compris une dose maximale tolérée d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteur de l'ECA [43 %]) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA [57 %]). L'indication d'un traitement par un ARM selon les directives (telle qu'une insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d'éjection réduite) était un critère d'exclusion.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude FIGARO-DKD était un critère cardiovasculaire (CV) composite constitué du délai jusqu'à la survenue d'un décès CV, d'un IM non mortel, d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Le critère d'évaluation secondaire clé était un critère rénal composite constitué du délai jusqu'à la défaillance rénale, de la baisse du DFGe de ≥40 % par rapport à la valeur de départ pendant au moins 4 semaines ou du décès d'origine rénale.
• +L'étude évaluait 7352 patients qui ont été randomisés selon un rapport de 1/1 en vue de recevoir la finérénone (n = 3686) ou le placebo (n = 3666). La dose initiale était soit de 10 mg [si DFGe compris entre 25 et < 60 ml/min/1.73 m2], soit de 20 mg [si DFGe ≥60 ml/min/1.73 m2]. Le dosage a été ajusté à 10 mg ou 20 mg une fois par jour au cours de l'étude, principalement en raison du taux de potassium sérique. La durée de suivi médiane était de 3.4 années. La population de l'étude était composée à 72 % de Blancs, à 20 % d'Asiatiques et à 4 % de Noirs. L'âge moyen au moment du recrutement était de 64 ans, et 69 % des patients étaient de sexe masculin. Le DFGe moyen à l'inclusion était de 67.8 ml/min/1.73 m2 et 62 % des patients avaient un DFGe ≥60 ml/min/1.73 m2. Le RAC médian était de 308 mg/g, le taux moyen d'hémoglobine glyquée A1c (HbA1c) était de 7.7 %. Environ 45 % des participants de l'étude avaient des antécédents d'athérosclérose cardiovasculaire et 8 % des antécédents d'insuffisance cardiaque. La tension artérielle moyenne était de 136/77 mmHg. La durée moyenne du diabète de type 2 à l'inclusion dans l'étude était de 14.5 années et, au début de l'étude, la quasi-totalité des participants (98 %) recevait un ou plusieurs antidiabétiques (insuline [54 %], biguanides [69 %], agonistes du récepteur GLP-1 [7 %], inhibiteurs du SGLT2 [8 %]). De plus, au début de l'étude, respectivement 31 % et 28 % des patients présentaient une rétinopathie diabétique préexistante et une neuropathie diabétique préexistante. La majorité des patients avaient reçu en complément une statine (71 %).
• +La finérénone a réduit significativement le risque pour le critère d'évaluation primaire (cardiovasculaire) composite (HR 0.87, IC à 95 % 0.76 à 0.98, p = 0.0264) (voir Figure 3 et Tableau 4). L'effet du traitement pour le critère d'évaluation primaire était homogène dans tous les sous-groupes, dont les sous-groupes région, DFGe, RAC, pression artérielle systolique et HbA1c à l'inclusion. Dans le bras finérénone, le taux d'incidence du critère d'évaluation secondaire (rénal) composite constitué de la défaillance rénale, de la baisse durable du DFGe de ≥40 % ou du décès d'origine rénale était inférieur à celui du bras placebo; cette différence n'atteignait toutefois pas le seuil de signification statistique (HR 0.87, IC à 95 % 0.76 à 1.01, p = 0.0689) (voir Figure 4 et Tableau 4).
• +Tableau 4: Analyse du critère d'évaluation primaire et des critères d'évaluation secondaire (et de ses composantes) de l'étude de phase III FIGARO-DKD
• + Patients atteints de néphropathie chronique et de diabète de type 2
• + Finérénone* 10 ou 20 mg 1x par jour n = 3686 Placebo* n = 3666 Effet du traitement Finérénone/placebo
• +Critères d'évaluation primaire et secondaire de l'étude: n (%) Taux d'événements (100 pat.-an.) n (%) Taux d'événements (100 pat.-an.) Hazard ratio (IC à 95 %) Valeur p
• +Critère d'évaluation primaire composite «Décès CV, IM non mortel, AVC non mortel ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque» 458 (12.4 %) 3.87 519 (14.2 %) 4.45 0.87 [0.76; 0.98] 0.0264
• +Décès CV 194 (5.3 %) 1.56 214 (5.8 %) 1.74 0.90 [0.74; 1.09] -
• +IM non mortel 103 (2.8 %) 0.85 102 (2.8 %) 0.85 0.99 [0.76; 1.31] -
• +AVC non mortel 108 (2.9 %) 0.89 111 (3.0 %) 0.92 0.97 [0.74; 1.26] -
• +Hospitalisation pour insuffisance cardiaque 117 (3.2 %) 0.96 163 (4.4 %) 1.36 0.71 [0.56; 0.90] -
• +Critère d'évaluation composite «Défaillance rénale, baisse durable du DFGe ≥40 % ou décès d'origine rénale» 350 (9.5 %) 3.15 395 (10.8 %) 3.58 0.87 [0.76; 1.01] 0.0689**
• +Défaillance rénale 46 (1.2 %) 0.40 62 (1.7 %) 0.54 0.72 [0.49; 1.05] -
• +Baisse durable du DFGe ≥40 % 338 (9.2 %) 3.04 385 (10.5 %) 3.49 0.87 [0.75; >1.00] -
• +Décès d'origine rénale 0 - 2 (<0.1 %) - - -
• +* Traitement en plus de doses maximales tolérées autorisées d'inhibiteur de l'ECA ou d'ARA. ** Non significative.
• +
• +Figure 3: Délai jusqu'à la survenue d'un décès CV, d'un IM non mortel, d'un AVC non mortel ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans l'étude FIGARO-DKD
• +(image)
• +Figure 4: Délai jusqu'à la survenue d'une défaillance rénale, d'une baisse durable du DFGe ≥40 % vs valeur de départ ou d'un décès d'origine rénale dans l'étude FIGARO-DKD
• +(image)
• +Dans le cadre d'une analyse combinée prédéfinie des études FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD, la finérénone a réduit le risque pour le critère d'évaluation cardiovasculaire composite constitué du «délai jusqu'à la survenue d'un décès CV, d'un IM non mortel, d'un AVC non mortel ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque» par rapport au placebo (HR 0.86 [IC à 95 % 0.78; 0.95]) (voir Figure 5). Le risque pour le critère rénal composite constitué du «délai jusqu'à la survenue d'une défaillance rénale, de la baisse du DFGe de ≥40 % par rapport à la valeur de départ ou le décès d'origine rénale» était également réduit avec la finérénone par rapport au placebo (HR 0.85 [IC à 95 % 0.77; 0.93]), tout comme le critère d'évaluation composite constitué du délai jusqu'à la survenue d'une défaillance rénale, de la baisse du DFGe de ≥57 % (correspondant environ à un doublement du taux de créatinine sérique) par rapport à la valeur de départ ou du décès d'origine rénale (HR 0.77 [IC à 95 % 0.67; 0.88]) (voir Figure 5).
• +Figure 5: Critères d'évaluation cardiovasculaire et rénal composites dans l'analyse combinée des études FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD
• +(image)
• +
• -58 % des 2 827 patients qui ont reçu la finérénone dans le cadre de l'étude FIDELIO-DKD étaient âgés de 65 ans ou plus et 15 % de 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, aucune différence quant à la sécurité ou l'efficacité du médicament n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.
• +58 % des 2827 patients qui ont reçu la finérénone dans le cadre de l'étude FIDELIO-DKD étaient âgés de 65 ans ou plus et 15 % de 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, aucune différence quant à la sécurité ou l'efficacité du médicament n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.
• +52 % des 3683 patients qui ont reçu la finérénone dans le cadre de l'étude FIGARO-DKD étaient âgés de 65 ans ou plus et 13 % de 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, aucune différence quant à la sécurité ou l'efficacité du médicament n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.
• +
• -Dans des analyses pharmacocinétiques de populations, le poids corporel s'est avéré être une covariante de Vc/F, ce qui a entraîné des valeurs de Cmax supérieures chez les sujets d'un poids corporel plus faible. La Cmax d'une personne d'un poids corporel de 50 kg était estimée comme étant 43 % à 51 % supérieure à celle d'une personne de 100 kg. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du poids corporel (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans des analyses pharmacocinétiques de populations, le poids corporel s'est avéré être une covariante de Vc/F, ce qui a entraîné des valeurs de Cmax supérieures chez les sujets d'un poids corporel plus faible. La Cmax d'une personne d'un poids corporel de 50 kg était estimée comme étant 38 % à 51 % supérieure à celle d'une personne de 100 kg. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du poids corporel (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Août 2021
• +Juillet 2022